Grundlagen • Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom

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12. Tag der Organkrebszentren 30.4.2016
Immuncheckpoint-Inhibitoren – ein neues Therapieprinzip
in der Onkologie
Prof. Dr. Michael Heike
• Immunantwort gegen Tumoren – Grundlagen
• Immuncheckpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom
• Immuncheckpoint-Inhibitoren bei nicht-kleinzelligen
Bronchialkarzinomen
• Weitere Tumoren
• Einflussfaktoren auf die Wirkung
• Nebenwirkungen und deren Therapie
Grundlagen
Das Immunsystem dient der Abwehr
körperfremder und damit potentiell
schädlicher Zellen und muß daher zwischen
„Selbst“ und „Fremd“ diskriminieren können.
Das menschliche Immunsystem besteht aus
einem angeborenen unspezifischen
Abwehrsystem und aus einem spezifischem
adaptivem Abwehrsystem.
Grundlagen
Das spezifische adaptive System besteht aus:
• B-Lymphozyten, die spezifische Eiweiße
nämlich Antikörper als Abwehrstoffe
produzieren
• T-Zellen, die mit spezifischen Rezeptoren auf
der Oberfläche fremde Zellen erkennen und
abtöten können.
Antigenprozessierung und
Präsentation
Erkennung von fremden z.B.
viralen oder mutierten
Peptidantigenen
Immuntoleranz gegenüber
eigenen Peptidantigenen
bei Embryonalentwicklung
Bei der Krebsentwicklung kommt es zu multiplen
genetischen Veränderungen und damit multiplen
veränderten Eiweißstrukturen (Peptidantigenen) in
Krebszellen
DNA-ReparaturNatürliche Karzinogene, mechanismen
kaum beeinflussbar
Wachstumssignale
Genetisch
bedingte
Veranlagung
Mutationen,
chromosomale
Aberrationen
Verhaltensbedingte
Karzinogenbelastung
Krebs,
genetische
Instabilität
natürlicher Zelltod
Apoptose
Aktive Impfung gegen Krebs Tumortransplantationsexperimente
Immunität ist
tumorspezifisch
Übertragbarkeit
durch T-Zellen, nicht
durch B-Zellen oder
Antikörper
In vitro Evidenz: tumorspezifische T-Zellklone
T-Zelle erkennt Antigen auf Tumorzelle und tötet Tumorzelle
Ko-Signale auf der Zielzelle bestimmen, ob eine T-Zelle
aktiviert oder abgeschaltet wird
Topalian et al. JCO 2012
Klinische Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Melanom
Phase 3 Studie von Ipilimumab (anti CTLA-4) beim metastasierten Melanom
Hodi et al. NEJM 2010 , 363, 711
Nivolumab vs. Docetaxel als 2.Linientherapie bei
fortgeschrittenen PECA der Lunge
Brahmer et al. N Engl J Med 2015;373:123
Nivolumab vs. Docetaxel als 2.Linientherapie bei fortgeschrittenen PECA
der Lunge (Brahmer et al. N Engl J Med 2015;373:123)
Vor Nivolumab
2 Jahre unter Nivolumab
2 Jahre ohne Nivolumab
Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab in Patients With Previously
Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer, Scott N. Gettinger et al. JCO 2015
Topalian et al. 2012
Nivolumab (PD1) im Vgl. zu Everolimus beim klarzelligen
Nierenzellkarzinom, Zweitlinientherapie (Motzer et al. NEJM 2015)
Keine Abhängigkeit von der PD-L1-Expression
Safety, Activity, and
Immune Correlates
of Anti–PD-1 Antibody in
Cancer
Suzanne L. Topalian et al.
NEJM 2012
Erkrankung
Antikörper
M. Hodgkin,
Nivolumab
refraktär nach PD-1, Phase I
4-5 Linien
Remissions- Autor
rate
87%
Ansell et al.
NEJM 2015
Pembrolizumab, 65%
PD-1, Phase i
Weitere Tumoren mit präliminär positiven Daten: Kopf-HalsKarzinome, Urothelkarzinome, Magen-, Ösophagusca.,
Kolorektale Karzinome (MSI-pos.), Glioblastom
Latest Stories
Mutational landscape determines
sensitivity to PD-1 blockade in non–small cell lung
cancer By Naiyer A. Rizvi, Matthew D. Hellmann, et
al. Science 2015
Mutationslast der Tumoren (Exom-Sequenzierung)
sagt Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren
voraus.
Ansprechrate und Überlebenszeit von Patienten mit metastasierten
kolorektalen Karzinomen unter Therapie mit einem PD1-Antikörper
(Pembrolizumab) korreliert mit DNA-Mismatch-Reparatur-Defizienz und der
Mutationsrate und damit mit der Zahl von Tumorantigenen
(Le et al. N Engl J Med 2015;372:2509-20).
Abhängigkeit der Remissionsrate von Patienten mit metastasierten
Urothelkarzinomen unter Therapie mit Atezolizumab von der Mutationshäufigkeit.
Rosenberg et al. Lancet 2015
Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–
Small-Cell Lung Cancer
H. Borghaei et al. N. Engl.J. Med. 2015, 373, 1627
Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive , advanced
non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial
Roy S Herbst et al. Lancet Published Online December 19, 2015
Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1positive , advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a
randomised controlled trial
Roy S Herbst et al. Lancet Published Online December 19, 2015
Pembrolizumab
versus docetaxel
for previously
treated, PD-L1positive , advanced
non-small-cell lung
cancer (KEYNOTE010): a randomised
controlled trial
PD-L1 50% oder mehr
Roy S Herbst et al. Lancet
Published Online
December 19, 2015
Alle Patienten
Immunvermittelte Nebenwirkungen von Ipilimumab (Weber et al. JCO 2012)
Weitere seltenere immunvermittelte NW:
Nephritis, Thyreoiditis, Adrenalitis, Sarkoid-ähnliches
Krankheitsbild, Pankreatitis, Pneumonitis
Nivolumab
vs.vs.
Docetaxel
Brahmer
et al. N Engl J Med bei
2015;373:123
Nivolumab
Docetaxel
als 2.Linientherapie
fortgeschrittenen
Nebenwirkungen
PECA der Lunge – Nebenwirkungen Brahmer et al. N Engl J Med 2015;373:123
PD-1 Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab) induzieren
weniger immunvermittelte schwere Nebenwirkungen:
•
•
•
•
Colitis 1-2%
Pneumonitis 1-2%
Hauttox. 0,8%
Selten andere immunvermittelte NW.
Therapie schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von
Immuncheckpoint-Inhibitoren (Weber et al. JCO 2012, )
Colitis (cave Perforation!) :
• Kortikoid 2 mg /kg i.v. 3 Tage, dann oral 1-2 mg/kg, bei
Ansprechen Ausschleichen über 6-8 Wochen.
• Bei Nichtansprechen nach 72 Stunden Infliximab 5 mg /KG alle
14 Tage bis zur Besserung, Kortikoid weiterführen, langsam
ausschleichen
Hauttoxizität:
• Je nach Schweregrad topische oder systemische Kortikoide
• Cave selten toxische epidermale Nekrolyse !
Hepatitis
• Bei > 8 x Transaminasenerhöhung iv Kortikoid 2 mg/kg iv. für 48
bis 72 Stunden, dann oral, Ausschleichen über 6-8 Wochen
• Bei Nichtansprechen nach 72 Stunden Mycophenolat Mofetil
500mg alle 12 Stunden
Therapie schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von
Immuncheckpoint-Inhibitoren (Weber et al. JCO 2012, )
Hypophysitis:
• Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Persönlichkeitsveränderungen, Sehstörungen im Durchschnitt 6 Wochen nach
Therapiebeginn
• Diagnostik: MRT, endokrine Tests
• 1-2 mg/kg Kortikoid iv, nach 72 Stunden p.o., Ausschleichen über
4 Wochen
• Häufig dauerhafte Hypophysenunterfunktion
• Hormonsubstitution
• Cave Addison !
Zusammenfassung:
• Immuncheckpointinhibitoren – klinischer Durchbruch der
Tumorimmunologie
• Deblockierung der Tumorimmunantwort auf
Primäraktivierungs-Ebene (anti-CTLA-4) oder
Effektorzellebene (anti-PD1, anti-PD-L1)
• Wirksamkeit prinzipiell bei jeder Tumorerkrankung
• Korrelation mit hoher Tumormutationsrate
(Tumorneoantigene) und Ligandenexpression (PD-L1)
• Autoimmunerkrankungen als Nebenwirkungen
Releasing the Brakes on Cancer Immunotherapy
Antoni Ribas, M.D., Ph.D.
N. Engl. J. Med. 373;16, October 15, 2015
Checkpoint-blockade immunotherapy has arguably
been the most exciting advance made in cancer
treatment in recent years.
High on the list of scientific achievements in the fight
against cancer, it has joined the ranks of radical
surgery, radiation therapy, chemotherapy, endocrine
therapy, and targeted oncogene therapies.
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