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Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen
zur Bekämpfung der Demenz
Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung
der Demenz
Early diagnosis of Neurodegenerative Diseases to Prevent Dementia
Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter
Max-Planck-Institut für Stoffw echselforschung, Köln
Korrespondierender Autor
E-Mail: w [email protected]
Zusammenfassung
Die Vermeidung einer Demenz durch Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkankungen, insbesondere des M.
Alzheimer,
mit
der
Möglichkeit
einer
effizienten
Testung
möglicherw eise
neuroprotektiv
w irksamer
Medikamente ist w egen der Verlängerung der Lebenserw artung in den Industrieländern von außerordentlicher
Bedeutung. Bei nicht dementen Patienten mit leichten kognitiven Störungen gelingt es durch die PositronenEmission-Tomographie (PET), eine Hochrisikogruppe von Patienten zu identifizieren, die mit sehr hoher
W ahrscheinlichkeit im Verlauf der nächsten 1-2 Jahre eine Demenz entw ickeln w erden. Mit dieser Technik ist es
auch
möglich,
Tiermodelle
neurodegenerativer
Erkankungen
durch
unmittelbaren
Vergleich
mit
der
menschlichen Erkrankung zu validieren und spezifische therapeutische Ansatzpunkte zu prüfen.
Summary
Prevention of dementia by early diagnosis of neurodegenerative disease, in particular Alzheimer’s disease,
and efficient testing of neuroprotective drugs is an important goal in all industrialized countries because of the
prolongation of life span. W ith positron emission tomography (PET) w e can identify a high-risk group of nondemented patients w ith mild cognitive impairment w ho have a very high likelihood to progress to dementia
w ithin 1-2 years. W ith this technique, one can also directly compare and validate animal models of
neurodegenerative disease w ith human disease and test specific therapeutic approaches.
Mit der Verlängerung der Lebenserw artung in den meisten Ländern, insbesondere
den w estlichen
Industrieländern, w ird die Belastung von Individuen und der Gesellschaft durch demenzielle Erkrankungen des
höheren Lebensalters immer größer. Es w urde geschätzt, dass in Deutschland 900.000 Patienten, bzw . 7,2%
der über 65-jährigen und 35% der über 90-jährigen, an mittelschw erer oder schw erer Demenz erkrankt sind
[1]. Neben zerebrovaskulären Störungen, insbesondere einer zunehmenden Beeinträchtigung kognitiver
Funktionen durch einen oder mehrere Schlaganfälle, der so genannten Multi-Infarkt-Demenz, spielen dabei die
neurodegenerativen Erkrankungen w ie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson eine dominierende Rolle.
Wenn bei diesen Erkrankungen eine Demenz eingetreten ist, sind bereits große Teile des Gehirns so schw er
gestört, dass es kaum Hoffnung gibt, diese Veränderungen durch irgendeine Art von Therapie noch w esentlich
zurückzubilden. Ein brennendes Thema ist die Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung zu einem
frühen Zeitpunkt, zu dem es noch nicht zu irreversiblen schw eren Schäden des Gehirns gekommen ist,
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frühen Zeitpunkt, zu dem es noch nicht zu irreversiblen schw eren Schäden des Gehirns gekommen ist,
sondern sich die Demenz möglicherw eise noch aufhalten lässt. Dabei spielen die modernen funktionellen
bildgebenden Verfahren w ie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die an unserem Institut zur
Erforschung der Hirnfunktion eingesetzt w erden, w egen ihrer hohen Sensitivität und Spezifität eine zentrale
Rolle [2].
Bevor es zur Ausbildung einer Demenz kommt, w ird eine klinische Phase mit leichten kognitiven Störungen
(englisch: mild cognitive impairment, MCI) durchschritten [3]. Die in dieser Phase bestehenden leichten
Symptome können mittels neuropsychologischer Testung objektiv erfasst w erden. Allerdings gibt es bei der
Bew ertung der Symptome häufig Schw ierigkeiten in der Abgrenzung von altersbedingten Störungen, v.a. des
Gedächtnisses, die noch als nahezu normal angesehen w erden können und kein w esentlich erhöhtes Risiko
für die Entw icklung einer Demenz innerhalb einiger Jahre mit sich bringen. Neben den neurodegenerativen
Erkrankungen treten in höherem Lebensalter auch depressive Erkrankungen vermehrt auf, die häufig ebenfalls
mit leichten kognitiven Einbußen einhergehen. Sie können mit Rückbildung der Depression, spontan oder in
Folge antidepressiver Behandlung, vollständig reversibel sein, können aber auch in die Entw icklung einer
Demenz münden. Mit klinischen Mitteln sind w ir also durchaus in der Lage, leichte kognitive Störungen zu
identifizieren. Es ist jedoch häufig nicht ohne w eiteres möglich vorherzusagen, ob es sich dabei bereits um den
Beginn einer demenziellen Erkrankung handelt. Dies hat auch die Konsequenz, dass gegenw ärtig klinische
Studien von potenziell neuroprotektiven Medikamenten w egen der geringen Spezifität der klinischen
Diagnostik in dieser Phase keine gute Effizienz aufw eisen.
Der erste Tracer, der in der PET breite Anw endung fand und in der Demenz-Diagnostik bis heute einen hohen
Stellenw ert hat, ist die 18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG). Sie bildet den Glukosemetabolismus im
Hirngew ebe (englisch: cerebral metabolic rate of glucose, CMRGlc) ab und eignet sich gut zur Einschätzung des
zerebralen Funktionszustandes, da der Energiebedarf des Gehirns unter physiologischen Bedingungen fast
ausschließlich durch oxidativen Glukose-Abbau gedeckt w ird. Das Verfahren ist nicht invasiv, bis auf das Legen
der intravenösen Kanülen zur Injektion und für die Blutentnahmen mit keinen Unannehmlichkeiten verbunden.
Die Untersuchung dauert maximal 1 Stunde und findet unter Ruhebedingungen in einer ruhigen Umgebung
statt.
Bei der Alzheimer-Demenz (AD) findet sich ein charakteristisches Verteilungsmuster der funktionellen
Störungen
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Unte rsuchungsse rie m it FDG P ET be i e ine m P a tie nte n m it AD
im Ve rla uf von 2 Ja hre n. Be i de r e rste n Unte rsuchung k linisch
nur Ge dä chtnisstörung, noch nicht die k linische n Krite rie n
e ine r De m e nz e rfülle nd, je doch be re its de utliche
Stoffwe chse lstörung m it typische r Ve rte ilung. Im Ve rla uf
P rogre ssion de r Stoffwe chse lstörung und Übe rga ng in k linische
De m e nz.
©
Die Durchblutungs- und Stoffw echselminderungen betreffen hauptsächlich den
• temporo-parietalen Assoziationskortex (v.a. G. angularis und der hintere Anteil des G. cinguli)
• fronto-lateralen Assoziationskortex (in w echselnd starker Ausprägung)
Relativ lange unbeeinträchtigt sind
• Gebiete des Primärkortex, z.B. die primäre Sehrinde (Brodmann Area 17)
• Basalganglien
• Zerebellum
Diese Veränderungen im Stoffw echselmuster decken sich gut mit den klinischen Befunden, bei denen
Gedächtnisverluste und Defizite im assoziativen Denken im Vordergrund stehen, w ährend Funktionen der
primären motorischen und sensorischen Rinde lange erhalten bleiben
Im Rahmen einer Europäischen Kooperation koordinierten w ir das "Netw ork for Efficiency and Standardisation
of Dementia Diagnosis (NEST-DD)", das sich mit finanzieller Unterstützung durch die Europäische Kommission
zum Ziel gesetzt hat, die Frühdiagnostik der Demenz in Europa auf objektive und reproduzierbare Verfahren
zu gründen. W ir entw ickelten automatisierte Ausw erteverfahren für FDG-PET und zeigten, dass damit die
Abgrenzung der AD von gesunden Kontrollpersonen zu 84% gelingt, selbst w enn diese Patienten nur so leicht
beeinträchtigt sind, dass die üblichen neuropsychologischen Screeningverfahren (z.B. die "Mini-Mental Status
Examination") noch Normalw erte liefern [4]. Bei einer Längsschnitt-Untersuchung von Patienten mit klinisch
noch nicht zu sichernder Demenz aber signifikanten Gedächtnisstörungen fanden w ir bei etw a einem Drittel
bereits Veränderungen w ie bei AD und es zeigte sich, dass diese Patienten ein Risiko von 65% hatten,
innerhalb von 2 Jahren eine erhebliche Progression ihrer Symptome zu erleiden, w ährend sich lediglich 14%
der
Patienten
ohne
diese
Stoffw echselveränderungen
signifikant
verschlechterten
[5].
Aktuelle
Zw ischenergebnisse unserer prospektiven Studie zeigen bei MCI-Patienten für FDG-PET sehr hohe positive
und negative Prädiktionsw erte (über 90%) für Progression zu Demenz innerhalb eines Jahres, w ährend ein
Gedächtnistest zw ar ebenfalls eine gute negative Prädiktion, aber nur 48% positive Prädiktion erlaubt. FDGPET scheint also sehr gut geeignet, um Patienten mit hohem Risiko für die Entw icklung einer Demenz zu
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identifizieren und einer vorbeugenden Behandlung zuzuführen.
Die Veränderungen des zerebralen Stoffw echsels bei AD und MCI mit hohem Risiko konnten w ir ganz klar von
altersbedingten Verminderungen des zerebralen Stoffw echsels abgrenzen, die vorw iegend den frontalen
Assoziationskortex betreffen [4;6]. Es kann also keinesfalls von einer Altersdemenz als unvermeidlicher
physiologischer Prozess gesprochen w erden, sondern die neurodegenerative Demenz ist auch in höherem
Lebensalter eine klar zu definierende Erkrankung.
Auch primär depressive Erkrankungen führen zu frontalen Stoffw echselveränderungen, insbesondere der
ventrolateralen Assoziationsfelder, die sich nach unseren Befunden jedoch auch nach Abklingen der
Depression nicht immer zurückbilden [7]. Die frontale Lokalisation der Störung ist von den typischen
Veränderungen bei AD gut abgrenzbar. Gegenw ärtig führen w ir noch Verlaufsuntersuchungen durch, inw iew eit
sie in höherem Lebensalter trotzdem einen Risikofaktor für Demenz darstellen.
Bei der Entstehung einer AD spielen genetische Faktoren eine w ichtige Rolle. Die betrifft insbesondere
familiäre Erkrankungsformen mit Manifestation vor dem 65. Lebensjahr (sog. präsenile Demenz), w obei in
einzelnen Familien Mutationen in den Genen für Präsenilin, Präsenilin 2 oder dem Amyloid-Precursor-Protein
(APP) gefunden w urden. Bezogen auf die viel größere Anzahl von sporadischen und senilen AD-Erkrankungen
sind dies jedoch sehr seltene Befunde. Der einzige bisher reproduzierbar identifizierte genetische Risikofaktor
für
diese
Erkrankungsform
Stoffw echselmusters
von
ist
das
familiären
ε4-Allel
und
des
Apolipoprotein
sporadischen
E
(ApoE4).
Erkrankungsformen
Bei
fand
Vergleichen
sich
in
des
unseren
Untersuchungen, dass die Stoffw echselveränderungen bei familiären Erkrankungen oder bei Vorliegen des
genetischen Risikofaktors ApoE4 jew eils fokal stärker ausgeprägt w aren als bei sporadischen Erkrankungen
[8;9], w as dafür spricht, dass bei letzteren auch andere Faktoren, w ie z.B. das ganze Gehirn betreffende
mikrovaskuläre Veränderungen, eine w esentliche Rolle in der Entstehung spielen.
Im Rahmen der Netzw erk-Kooperation w ar es auch möglich, seltenere Demenzformen in größeren Fallzahlen
zu
untersuchen.
Bei
der
Fronto-temporalen
Demenz
(FTD),
einer
histopathologisch
uneinheitlichen
Krankheitsgruppe bei der es vorw iegend zu ausgeprägten Persönlichkeits- und Verhaltensänderungen
(Apathie oder Enthemmung) kommt, konnten w ir so eine bestimmte Region des supramodalen frontalen
Assoziationskortex nahe der Mittellinie als eine allen FTD-Manifestationen gemeinsame Störung identifizieren
[10]. Diese mittelliniennahe Lokalisation unter Einbeziehung des vorderen Knies des Gyrus cinguli bei FTD stellt
ein Gegenstück zur zentralen Beeinträchtigung des hinteren Anteils des Gyrus cinguli und des benachbarten
Präcuneus bei AD dar.
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P ET-MR T-Fusionsbild m it Lok a lisa tion de r ze ntra le r
funk tione lle r Störunge n be i Alzhe im e r De m e nz (hinte re r Ante il
de s Gyrus cinguli a nd P rä cune us, ge lbe Ma rk ie rung) und
Frontote m pora le r De m e nz (vorde re r Ante il de s Gyrus cinguli
und frontom e sia le r Korte x , rote Ma rk ie rung).
©
Diese Hirnareale w erden bei vielen komplexen Aufgaben aktiviert, die episodisches Gedächtnis aber auch die
Bew ertung komplexer sozialer Situationen erfordern [11]. Möglicherw eise kommt eine funktionelle Störung
dieser Areale für die Entstehung der beiden klinischen Hauptmanifestationsformen einer Demenz (AD und FTD)
eine ähnliche zentrale Bedeutung zu, w ie eine Störung des Broca- oder des Wernickeareals für die Entstehung
der beiden Hauptmanifestationen von Sprachstörungen, nämlich der motorischen und der sensorischen
Aphasie.
Auch bei M. Parkinson, der primär durch Muskelsteifheit, Verlangsamung der Bew egungsabläufe und Zittern
gekennzeichnet ist, kann es zu einer Demenz kommen. Mit FDG-PET-Untersuchungen w urde schon vor vielen
Jahren gezeigt, dass die damit assoziierten Veränderungen des kortikalen Glukosestoffw echsels denen der AD
sehr ähnlich sind, aber über die temporoparietalen Assoziationsfelder hinaus häufig auch der visuelle
Assoziationskortex im Okzipitallappen beeinträchtigt ist [12]. Auch eine mit M. Parkinson eng verw andte
Demenzform, die Demenz mit Lew y-Körperchen (DLB), bei der die Bew egungsstörung sehr gering ist oder erst
später im Verlauf auftritt, und die Demenz mit erheblichen Schw ankungen der Bew usstseinslage und mit
visuellen Halluzinationen einhergeht, w eist ein ganz ähnliches Muster im Hinblick auf die Störung des
Glukosestoffw echsels auf [13]. W ährend eine deutliche Rückbildung der kortikalen Stoffw echselstörung bei AD
bisher nicht beobachtet w urde, haben w ir dies jedoch bei Patienten mit M. Parkinson (noch ohne Manifestation
einer Demenz) unter elektrischer Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus beobachten können [14].
Die Befunde zeigen, dass funktionelle Störungen des Kortex reversibel sein können, sodass frühzeitige
Therapieansätze möglicherw eise auch bei MCI und beginnender AD erfolgreich sein könnten.
Bei neurodegenerativen Erkrankungen bestehen nicht nur neokortikale Funktionsstörungen, sondern vielfach
auch eine Degeneration phylogenetisch älterer Hirnstrukturen, w ie z.B. des Hippokampus und des Nucleus
basalis bei AD und der Substantia nigra bei M. Parkinson. Bisher konnten sich diese basalen Strukturen
aufgrund ihrer geringen Ausdehnung mit der verfügbaren räumlichen Auflösung von PET-Geräten nicht
befriedigend untersucht w erden. Dies ändert sich nun durch die Einführung einer neuen Generation von PETGeräten, deren Prototyp eines High Resolution Research Tomograph (HRRT) von den Physikern unseres
Instituts in Zusammenarbeit mit der Herstellerfirma CTI (Knoxville, TE, USA) entw ickelt w urde [15-18]. Damit ist
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es
möglich, den
Stoffw echsel w ichtiger basaler Hirnkerne, limbischer Strukturen
sow ie
atrophischer
Kortexareale und ihre Interaktion präzise zu bestimmen [19]
P ET-MR T-Fusionsbild m it Lok a lisa tion hippok a m pa le r
Struk ture n, die für Ge dä chtnisbildung e ntsche ide nd sind.
©
Mit
dem
neuen
Tomographen
w ird
voraussichtlich
geklärt
w erden
können,
ob
die
zellulären
Strukturveränderungen mit Ausbildung pathologischer Neurofibrillen im Bereich des Hippokampus und des
benachbarten entorhinalen Kortex, die als neuropathologisch früheste Veränderung in der Entw icklung einer
AD beschrieben w urden [20] dort auch mit messbaren neuronalen Funktionsveränderungen einhergehen, oder
ob die frühesten Funktionsstörungen w eiterhin im neokortikalen posterioren Gyrus cinguli gefunden w erden.
Neben charakteristischen regionalen Veränderungen des Energiestoffw echsels kommt es bei Demenz auch zu
spezifischen Störungen von Neurotransmittersystemen. Dabei spielt die cholinerge Innervation des Kortex, die
hauptsächlich vom Nucleus basalis Meynert ausgeht, eine entscheidende Rolle. Auch diese Störungen können
mittels PET in vivo untersucht und nachgew iesen w erden. Die kortikale Aktivität die Acetylcholinesterase
(AChE), die von cholinergen Neuronen exprimiert w ird und für den Abbau von Acetylcholin verantw ortlich ist,
kann mittels C-11-N-Methyl-4-Piperidyl-Acetat (MP4A) gemessen w erden. W ir haben dafür ein Messverfahren
entw ickelt, das ohne Gew innung von Blutproben präzise quantitative Werte liefert [21;22]. Damit konnten w ir
nachw eisen, dass bereits bei leichter AD eine ausgeprägte kortikale Verminderung der AChE-Aktivität besteht,
w ährend im Ursprung der cholinergen Innervation, im Nucleus basalis Meynert, noch die normale Aktivität
aufrecht erhalten bleibt [23]
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Na chwe is de r Störung de s choline rge n Syste m s in Am ygda la
und Korte x m it C -11-MP 4A und P ET be i be ginne nde r
Alzhe im e r-De m e nz.
©
Offenbar handelt es sich primär um eine Störung im Bereich der Axone der cholinergen Neurone, die zu einer
retrograden Degeneration mit letztendlichem Absterben der Neurone selbst führt, so w ie sie in früheren
neuropathologischen Studien bei fortgeschrittener AD nachgew iesen w urde.
Transgene Tiermodelle spielen eine immer w ichtigere Rolle beim Verständnis der molekularen Mechanismen
und der Entw icklung innovativer Therapieansätze bei neurodegenerativen Erkrankungen. Es ist häufig unklar,
in w elchem Umfang diese Tiermodelle tatsächlich die molekularen und pathophysiologischen Mechanismen der
menschlichen Erkrankungen zutreffend w iedergeben. Mit der molekularen Bildgebung durch PET können
w esentliche Aspekte, w ie die Veränderung des Stoffw echsels, der Transmitter und Rezeptoren, und schließlich
auch molekularer Schlüsselprozesse w ie die Amyoid-Ablagerung bei AD nicht nur beim Menschen [24] sondern
auch in unmittelbar vergleichbarer Weise im Tiermodell mittels MicroPET untersucht w erden [25]. In
transgenen APP23-Mäusen untersucht die Arbeitsgruppe Molecular Imaging an unserem Institut gegenw ärtig
so den Verlauf neurodegenerativer Veränderungen.
Gegenw ärtig gibt es noch keine gesicherte Therapie zur Beeinflussung des Verlaufs neurodegenerativer
Erkrankungen. PET mit F-18-Fluorodopa hat bereits w esentlich dazu beigetragen, den günstigen Einfluss von
Dopamin-Agonisten im Vergleich zu L-DOPA in der Frühbehandlung des M. Parkinson nachzuw eisen [26]. Bei
AD gibt es Hinw eise aus epidemiologischen Studien, dass Antiphlogistika oder hoch dosierte Vitamin-E-Gaben
möglicherw eise einen günstigen Einfluss haben, der Effekt konnte jedoch bisher in prospektiven Studien nicht
zw eifelsfrei nachgew iesen w erden. Es ist zu erw arten, dass künftige Studien mit Selektion von Patienten noch
ohne Demenz aber mit einem hohen Risiko aufgrund bereits mit PET nachw eisbaren beginnenden funktionellen
Veränderungen mit w esentlich geringeren Patientenzahlen aussagefähige Ergebnisse erzielen. Dadurch sollte
es möglich w erden auch für gegenw ärtig in Entw icklung befindliche Pharmaka, die z.T. sehr spezifisch für
bestimmte molekulare Prozesse sind (z.B. die Beeinflussung von Sekretasen zur Verringerung der Ablagerung
von Amyoid oder die Hemmung der Phosphorylierung von Protein tau), eine raschen und effizienten
W irkungsprüfung bei noch nicht dementen Patienten zu ermöglichen [27].
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