Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz Early diagnosis of Neurodegenerative Diseases to Prevent Dementia Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter Max-Planck-Institut für Stoffw echselforschung, Köln Korrespondierender Autor E-Mail: w [email protected] Zusammenfassung Die Vermeidung einer Demenz durch Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkankungen, insbesondere des M. Alzheimer, mit der Möglichkeit einer effizienten Testung möglicherw eise neuroprotektiv w irksamer Medikamente ist w egen der Verlängerung der Lebenserw artung in den Industrieländern von außerordentlicher Bedeutung. Bei nicht dementen Patienten mit leichten kognitiven Störungen gelingt es durch die PositronenEmission-Tomographie (PET), eine Hochrisikogruppe von Patienten zu identifizieren, die mit sehr hoher W ahrscheinlichkeit im Verlauf der nächsten 1-2 Jahre eine Demenz entw ickeln w erden. Mit dieser Technik ist es auch möglich, Tiermodelle neurodegenerativer Erkankungen durch unmittelbaren Vergleich mit der menschlichen Erkrankung zu validieren und spezifische therapeutische Ansatzpunkte zu prüfen. Summary Prevention of dementia by early diagnosis of neurodegenerative disease, in particular Alzheimer’s disease, and efficient testing of neuroprotective drugs is an important goal in all industrialized countries because of the prolongation of life span. W ith positron emission tomography (PET) w e can identify a high-risk group of nondemented patients w ith mild cognitive impairment w ho have a very high likelihood to progress to dementia w ithin 1-2 years. W ith this technique, one can also directly compare and validate animal models of neurodegenerative disease w ith human disease and test specific therapeutic approaches. Mit der Verlängerung der Lebenserw artung in den meisten Ländern, insbesondere den w estlichen Industrieländern, w ird die Belastung von Individuen und der Gesellschaft durch demenzielle Erkrankungen des höheren Lebensalters immer größer. Es w urde geschätzt, dass in Deutschland 900.000 Patienten, bzw . 7,2% der über 65-jährigen und 35% der über 90-jährigen, an mittelschw erer oder schw erer Demenz erkrankt sind [1]. Neben zerebrovaskulären Störungen, insbesondere einer zunehmenden Beeinträchtigung kognitiver Funktionen durch einen oder mehrere Schlaganfälle, der so genannten Multi-Infarkt-Demenz, spielen dabei die neurodegenerativen Erkrankungen w ie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson eine dominierende Rolle. Wenn bei diesen Erkrankungen eine Demenz eingetreten ist, sind bereits große Teile des Gehirns so schw er gestört, dass es kaum Hoffnung gibt, diese Veränderungen durch irgendeine Art von Therapie noch w esentlich zurückzubilden. Ein brennendes Thema ist die Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung zu einem frühen Zeitpunkt, zu dem es noch nicht zu irreversiblen schw eren Schäden des Gehirns gekommen ist, © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 1/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz frühen Zeitpunkt, zu dem es noch nicht zu irreversiblen schw eren Schäden des Gehirns gekommen ist, sondern sich die Demenz möglicherw eise noch aufhalten lässt. Dabei spielen die modernen funktionellen bildgebenden Verfahren w ie die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die an unserem Institut zur Erforschung der Hirnfunktion eingesetzt w erden, w egen ihrer hohen Sensitivität und Spezifität eine zentrale Rolle [2]. Bevor es zur Ausbildung einer Demenz kommt, w ird eine klinische Phase mit leichten kognitiven Störungen (englisch: mild cognitive impairment, MCI) durchschritten [3]. Die in dieser Phase bestehenden leichten Symptome können mittels neuropsychologischer Testung objektiv erfasst w erden. Allerdings gibt es bei der Bew ertung der Symptome häufig Schw ierigkeiten in der Abgrenzung von altersbedingten Störungen, v.a. des Gedächtnisses, die noch als nahezu normal angesehen w erden können und kein w esentlich erhöhtes Risiko für die Entw icklung einer Demenz innerhalb einiger Jahre mit sich bringen. Neben den neurodegenerativen Erkrankungen treten in höherem Lebensalter auch depressive Erkrankungen vermehrt auf, die häufig ebenfalls mit leichten kognitiven Einbußen einhergehen. Sie können mit Rückbildung der Depression, spontan oder in Folge antidepressiver Behandlung, vollständig reversibel sein, können aber auch in die Entw icklung einer Demenz münden. Mit klinischen Mitteln sind w ir also durchaus in der Lage, leichte kognitive Störungen zu identifizieren. Es ist jedoch häufig nicht ohne w eiteres möglich vorherzusagen, ob es sich dabei bereits um den Beginn einer demenziellen Erkrankung handelt. Dies hat auch die Konsequenz, dass gegenw ärtig klinische Studien von potenziell neuroprotektiven Medikamenten w egen der geringen Spezifität der klinischen Diagnostik in dieser Phase keine gute Effizienz aufw eisen. Der erste Tracer, der in der PET breite Anw endung fand und in der Demenz-Diagnostik bis heute einen hohen Stellenw ert hat, ist die 18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glukose (FDG). Sie bildet den Glukosemetabolismus im Hirngew ebe (englisch: cerebral metabolic rate of glucose, CMRGlc) ab und eignet sich gut zur Einschätzung des zerebralen Funktionszustandes, da der Energiebedarf des Gehirns unter physiologischen Bedingungen fast ausschließlich durch oxidativen Glukose-Abbau gedeckt w ird. Das Verfahren ist nicht invasiv, bis auf das Legen der intravenösen Kanülen zur Injektion und für die Blutentnahmen mit keinen Unannehmlichkeiten verbunden. Die Untersuchung dauert maximal 1 Stunde und findet unter Ruhebedingungen in einer ruhigen Umgebung statt. Bei der Alzheimer-Demenz (AD) findet sich ein charakteristisches Verteilungsmuster der funktionellen Störungen © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 2/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz Unte rsuchungsse rie m it FDG P ET be i e ine m P a tie nte n m it AD im Ve rla uf von 2 Ja hre n. Be i de r e rste n Unte rsuchung k linisch nur Ge dä chtnisstörung, noch nicht die k linische n Krite rie n e ine r De m e nz e rfülle nd, je doch be re its de utliche Stoffwe chse lstörung m it typische r Ve rte ilung. Im Ve rla uf P rogre ssion de r Stoffwe chse lstörung und Übe rga ng in k linische De m e nz. © Die Durchblutungs- und Stoffw echselminderungen betreffen hauptsächlich den • temporo-parietalen Assoziationskortex (v.a. G. angularis und der hintere Anteil des G. cinguli) • fronto-lateralen Assoziationskortex (in w echselnd starker Ausprägung) Relativ lange unbeeinträchtigt sind • Gebiete des Primärkortex, z.B. die primäre Sehrinde (Brodmann Area 17) • Basalganglien • Zerebellum Diese Veränderungen im Stoffw echselmuster decken sich gut mit den klinischen Befunden, bei denen Gedächtnisverluste und Defizite im assoziativen Denken im Vordergrund stehen, w ährend Funktionen der primären motorischen und sensorischen Rinde lange erhalten bleiben Im Rahmen einer Europäischen Kooperation koordinierten w ir das "Netw ork for Efficiency and Standardisation of Dementia Diagnosis (NEST-DD)", das sich mit finanzieller Unterstützung durch die Europäische Kommission zum Ziel gesetzt hat, die Frühdiagnostik der Demenz in Europa auf objektive und reproduzierbare Verfahren zu gründen. W ir entw ickelten automatisierte Ausw erteverfahren für FDG-PET und zeigten, dass damit die Abgrenzung der AD von gesunden Kontrollpersonen zu 84% gelingt, selbst w enn diese Patienten nur so leicht beeinträchtigt sind, dass die üblichen neuropsychologischen Screeningverfahren (z.B. die "Mini-Mental Status Examination") noch Normalw erte liefern [4]. Bei einer Längsschnitt-Untersuchung von Patienten mit klinisch noch nicht zu sichernder Demenz aber signifikanten Gedächtnisstörungen fanden w ir bei etw a einem Drittel bereits Veränderungen w ie bei AD und es zeigte sich, dass diese Patienten ein Risiko von 65% hatten, innerhalb von 2 Jahren eine erhebliche Progression ihrer Symptome zu erleiden, w ährend sich lediglich 14% der Patienten ohne diese Stoffw echselveränderungen signifikant verschlechterten [5]. Aktuelle Zw ischenergebnisse unserer prospektiven Studie zeigen bei MCI-Patienten für FDG-PET sehr hohe positive und negative Prädiktionsw erte (über 90%) für Progression zu Demenz innerhalb eines Jahres, w ährend ein Gedächtnistest zw ar ebenfalls eine gute negative Prädiktion, aber nur 48% positive Prädiktion erlaubt. FDGPET scheint also sehr gut geeignet, um Patienten mit hohem Risiko für die Entw icklung einer Demenz zu © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 3/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz identifizieren und einer vorbeugenden Behandlung zuzuführen. Die Veränderungen des zerebralen Stoffw echsels bei AD und MCI mit hohem Risiko konnten w ir ganz klar von altersbedingten Verminderungen des zerebralen Stoffw echsels abgrenzen, die vorw iegend den frontalen Assoziationskortex betreffen [4;6]. Es kann also keinesfalls von einer Altersdemenz als unvermeidlicher physiologischer Prozess gesprochen w erden, sondern die neurodegenerative Demenz ist auch in höherem Lebensalter eine klar zu definierende Erkrankung. Auch primär depressive Erkrankungen führen zu frontalen Stoffw echselveränderungen, insbesondere der ventrolateralen Assoziationsfelder, die sich nach unseren Befunden jedoch auch nach Abklingen der Depression nicht immer zurückbilden [7]. Die frontale Lokalisation der Störung ist von den typischen Veränderungen bei AD gut abgrenzbar. Gegenw ärtig führen w ir noch Verlaufsuntersuchungen durch, inw iew eit sie in höherem Lebensalter trotzdem einen Risikofaktor für Demenz darstellen. Bei der Entstehung einer AD spielen genetische Faktoren eine w ichtige Rolle. Die betrifft insbesondere familiäre Erkrankungsformen mit Manifestation vor dem 65. Lebensjahr (sog. präsenile Demenz), w obei in einzelnen Familien Mutationen in den Genen für Präsenilin, Präsenilin 2 oder dem Amyloid-Precursor-Protein (APP) gefunden w urden. Bezogen auf die viel größere Anzahl von sporadischen und senilen AD-Erkrankungen sind dies jedoch sehr seltene Befunde. Der einzige bisher reproduzierbar identifizierte genetische Risikofaktor für diese Erkrankungsform Stoffw echselmusters von ist das familiären ε4-Allel und des Apolipoprotein sporadischen E (ApoE4). Erkrankungsformen Bei fand Vergleichen sich in des unseren Untersuchungen, dass die Stoffw echselveränderungen bei familiären Erkrankungen oder bei Vorliegen des genetischen Risikofaktors ApoE4 jew eils fokal stärker ausgeprägt w aren als bei sporadischen Erkrankungen [8;9], w as dafür spricht, dass bei letzteren auch andere Faktoren, w ie z.B. das ganze Gehirn betreffende mikrovaskuläre Veränderungen, eine w esentliche Rolle in der Entstehung spielen. Im Rahmen der Netzw erk-Kooperation w ar es auch möglich, seltenere Demenzformen in größeren Fallzahlen zu untersuchen. Bei der Fronto-temporalen Demenz (FTD), einer histopathologisch uneinheitlichen Krankheitsgruppe bei der es vorw iegend zu ausgeprägten Persönlichkeits- und Verhaltensänderungen (Apathie oder Enthemmung) kommt, konnten w ir so eine bestimmte Region des supramodalen frontalen Assoziationskortex nahe der Mittellinie als eine allen FTD-Manifestationen gemeinsame Störung identifizieren [10]. Diese mittelliniennahe Lokalisation unter Einbeziehung des vorderen Knies des Gyrus cinguli bei FTD stellt ein Gegenstück zur zentralen Beeinträchtigung des hinteren Anteils des Gyrus cinguli und des benachbarten Präcuneus bei AD dar. © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 4/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz P ET-MR T-Fusionsbild m it Lok a lisa tion de r ze ntra le r funk tione lle r Störunge n be i Alzhe im e r De m e nz (hinte re r Ante il de s Gyrus cinguli a nd P rä cune us, ge lbe Ma rk ie rung) und Frontote m pora le r De m e nz (vorde re r Ante il de s Gyrus cinguli und frontom e sia le r Korte x , rote Ma rk ie rung). © Diese Hirnareale w erden bei vielen komplexen Aufgaben aktiviert, die episodisches Gedächtnis aber auch die Bew ertung komplexer sozialer Situationen erfordern [11]. Möglicherw eise kommt eine funktionelle Störung dieser Areale für die Entstehung der beiden klinischen Hauptmanifestationsformen einer Demenz (AD und FTD) eine ähnliche zentrale Bedeutung zu, w ie eine Störung des Broca- oder des Wernickeareals für die Entstehung der beiden Hauptmanifestationen von Sprachstörungen, nämlich der motorischen und der sensorischen Aphasie. Auch bei M. Parkinson, der primär durch Muskelsteifheit, Verlangsamung der Bew egungsabläufe und Zittern gekennzeichnet ist, kann es zu einer Demenz kommen. Mit FDG-PET-Untersuchungen w urde schon vor vielen Jahren gezeigt, dass die damit assoziierten Veränderungen des kortikalen Glukosestoffw echsels denen der AD sehr ähnlich sind, aber über die temporoparietalen Assoziationsfelder hinaus häufig auch der visuelle Assoziationskortex im Okzipitallappen beeinträchtigt ist [12]. Auch eine mit M. Parkinson eng verw andte Demenzform, die Demenz mit Lew y-Körperchen (DLB), bei der die Bew egungsstörung sehr gering ist oder erst später im Verlauf auftritt, und die Demenz mit erheblichen Schw ankungen der Bew usstseinslage und mit visuellen Halluzinationen einhergeht, w eist ein ganz ähnliches Muster im Hinblick auf die Störung des Glukosestoffw echsels auf [13]. W ährend eine deutliche Rückbildung der kortikalen Stoffw echselstörung bei AD bisher nicht beobachtet w urde, haben w ir dies jedoch bei Patienten mit M. Parkinson (noch ohne Manifestation einer Demenz) unter elektrischer Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus beobachten können [14]. Die Befunde zeigen, dass funktionelle Störungen des Kortex reversibel sein können, sodass frühzeitige Therapieansätze möglicherw eise auch bei MCI und beginnender AD erfolgreich sein könnten. Bei neurodegenerativen Erkrankungen bestehen nicht nur neokortikale Funktionsstörungen, sondern vielfach auch eine Degeneration phylogenetisch älterer Hirnstrukturen, w ie z.B. des Hippokampus und des Nucleus basalis bei AD und der Substantia nigra bei M. Parkinson. Bisher konnten sich diese basalen Strukturen aufgrund ihrer geringen Ausdehnung mit der verfügbaren räumlichen Auflösung von PET-Geräten nicht befriedigend untersucht w erden. Dies ändert sich nun durch die Einführung einer neuen Generation von PETGeräten, deren Prototyp eines High Resolution Research Tomograph (HRRT) von den Physikern unseres Instituts in Zusammenarbeit mit der Herstellerfirma CTI (Knoxville, TE, USA) entw ickelt w urde [15-18]. Damit ist © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 5/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz es möglich, den Stoffw echsel w ichtiger basaler Hirnkerne, limbischer Strukturen sow ie atrophischer Kortexareale und ihre Interaktion präzise zu bestimmen [19] P ET-MR T-Fusionsbild m it Lok a lisa tion hippok a m pa le r Struk ture n, die für Ge dä chtnisbildung e ntsche ide nd sind. © Mit dem neuen Tomographen w ird voraussichtlich geklärt w erden können, ob die zellulären Strukturveränderungen mit Ausbildung pathologischer Neurofibrillen im Bereich des Hippokampus und des benachbarten entorhinalen Kortex, die als neuropathologisch früheste Veränderung in der Entw icklung einer AD beschrieben w urden [20] dort auch mit messbaren neuronalen Funktionsveränderungen einhergehen, oder ob die frühesten Funktionsstörungen w eiterhin im neokortikalen posterioren Gyrus cinguli gefunden w erden. Neben charakteristischen regionalen Veränderungen des Energiestoffw echsels kommt es bei Demenz auch zu spezifischen Störungen von Neurotransmittersystemen. Dabei spielt die cholinerge Innervation des Kortex, die hauptsächlich vom Nucleus basalis Meynert ausgeht, eine entscheidende Rolle. Auch diese Störungen können mittels PET in vivo untersucht und nachgew iesen w erden. Die kortikale Aktivität die Acetylcholinesterase (AChE), die von cholinergen Neuronen exprimiert w ird und für den Abbau von Acetylcholin verantw ortlich ist, kann mittels C-11-N-Methyl-4-Piperidyl-Acetat (MP4A) gemessen w erden. W ir haben dafür ein Messverfahren entw ickelt, das ohne Gew innung von Blutproben präzise quantitative Werte liefert [21;22]. Damit konnten w ir nachw eisen, dass bereits bei leichter AD eine ausgeprägte kortikale Verminderung der AChE-Aktivität besteht, w ährend im Ursprung der cholinergen Innervation, im Nucleus basalis Meynert, noch die normale Aktivität aufrecht erhalten bleibt [23] © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 6/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz Na chwe is de r Störung de s choline rge n Syste m s in Am ygda la und Korte x m it C -11-MP 4A und P ET be i be ginne nde r Alzhe im e r-De m e nz. © Offenbar handelt es sich primär um eine Störung im Bereich der Axone der cholinergen Neurone, die zu einer retrograden Degeneration mit letztendlichem Absterben der Neurone selbst führt, so w ie sie in früheren neuropathologischen Studien bei fortgeschrittener AD nachgew iesen w urde. Transgene Tiermodelle spielen eine immer w ichtigere Rolle beim Verständnis der molekularen Mechanismen und der Entw icklung innovativer Therapieansätze bei neurodegenerativen Erkrankungen. Es ist häufig unklar, in w elchem Umfang diese Tiermodelle tatsächlich die molekularen und pathophysiologischen Mechanismen der menschlichen Erkrankungen zutreffend w iedergeben. Mit der molekularen Bildgebung durch PET können w esentliche Aspekte, w ie die Veränderung des Stoffw echsels, der Transmitter und Rezeptoren, und schließlich auch molekularer Schlüsselprozesse w ie die Amyoid-Ablagerung bei AD nicht nur beim Menschen [24] sondern auch in unmittelbar vergleichbarer Weise im Tiermodell mittels MicroPET untersucht w erden [25]. In transgenen APP23-Mäusen untersucht die Arbeitsgruppe Molecular Imaging an unserem Institut gegenw ärtig so den Verlauf neurodegenerativer Veränderungen. Gegenw ärtig gibt es noch keine gesicherte Therapie zur Beeinflussung des Verlaufs neurodegenerativer Erkrankungen. PET mit F-18-Fluorodopa hat bereits w esentlich dazu beigetragen, den günstigen Einfluss von Dopamin-Agonisten im Vergleich zu L-DOPA in der Frühbehandlung des M. Parkinson nachzuw eisen [26]. Bei AD gibt es Hinw eise aus epidemiologischen Studien, dass Antiphlogistika oder hoch dosierte Vitamin-E-Gaben möglicherw eise einen günstigen Einfluss haben, der Effekt konnte jedoch bisher in prospektiven Studien nicht zw eifelsfrei nachgew iesen w erden. Es ist zu erw arten, dass künftige Studien mit Selektion von Patienten noch ohne Demenz aber mit einem hohen Risiko aufgrund bereits mit PET nachw eisbaren beginnenden funktionellen Veränderungen mit w esentlich geringeren Patientenzahlen aussagefähige Ergebnisse erzielen. Dadurch sollte es möglich w erden auch für gegenw ärtig in Entw icklung befindliche Pharmaka, die z.T. sehr spezifisch für bestimmte molekulare Prozesse sind (z.B. die Beeinflussung von Sekretasen zur Verringerung der Ablagerung von Amyoid oder die Hemmung der Phosphorylierung von Protein tau), eine raschen und effizienten W irkungsprüfung bei noch nicht dementen Patienten zu ermöglichen [27]. © 2004 Max-Planck-Gesellschaft w w w .mpg.de 7/9 Jahrbuch 2003/2004 | Herholz, Karl & Heiss. W olf-Dieter | Frühdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen zur Bekämpfung der Demenz W irkungsprüfung bei noch nicht dementen Patienten zu ermöglichen [27]. (1) Bickel H. Dementia syndrome and Alzheimer disease: an assessment of morbidity and annual incidence in Germany. Gesundheitsw esen 2000; 62(4):211-218. (2) Herholz K, Herscovitch P, Heiss W -D. NeuroPET. Berlin/Heidelberg/New York: Springer, 2004. (3 ) Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV et al. 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