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Hals – Nasen – Ohren – Klinik Kopf- und Halschirurgie Friedrich – Alexander – Universität Erlangen – Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Heinrich Iro Atypisches Fibroxanthom Tumorentität und Therapiekonzepte ‒ Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Anne Julia Lang aus Heilbronn 2 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler Referent: Priv.-Doz. Dr. M. Koch Korreferent: Prof. Dr. H. Iro Prof. Dr. C. Alexiou Tag der mündlichen Prüfung: 30. Mai 2012 3 Meinen Eltern und meinem Freund Carsten Freundl in Dankbarkeit gewidmet 4 1 ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................ 1 2 EINLEITUNG ......................................................................................................... 7 3 MATERIAL/METHODEN .................................................................................. 10 3.1 EIGENE PATIENTEN ......................................................................................... 10 3.1.1 Anamnese .................................................................................................... 11 3.1.2 Klinische Untersuchung .............................................................................. 11 3.1.3 Histopathologische Untersuchung .............................................................. 11 3.1.4 Immunhistochemische Untersuchung ......................................................... 11 3.1.5 Parameter für Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms ....................... 14 3.1.6 Therapie ...................................................................................................... 15 3.1.7 Patientennachsorge ..................................................................................... 15 3.2 DATENERFASSUNG DER LITERATUR ................................................................ 16 3.2.1 Auswahl der Literatur ................................................................................. 16 3.2.1.1 Eingeschlossene Fälle ......................................................................... 16 3.2.1.2 Fragliche Fälle .................................................................................... 17 3.2.1.3 Ausgeschlossene Fälle ........................................................................ 17 3.2.1.4 Unter anderem Namen veröffentlichte atypische Fibroxanthome .................................................................................... 17 3.2.1.5 Atypisches Fibroxanthom in außergewöhnlicher Lokalisation ........................................................................................ 18 3.2.1.6 Andere Tumoren mit Anteilen eines atypischen Fibroxanthoms .................................................................................... 18 3.2.1.7 Weitere Publikationen ......................................................................... 19 3.2.2 Spezifische Datenerfassung aus der recherchierten Literatur ..................... 20 3.2.2.1 Diagnostik ........................................................................................... 20 3.2.2.2 Parameter für die Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms .................................................................................... 20 3.2.2.3 Therapie .............................................................................................. 21 3.2.2.4 Beobachtungszeitraum und Überlebenszeitraum ................................ 23 3.2.3 Datenanalyse / Auswertung ........................................................................ 23 4 EIGENE PATIENTEN ......................................................................................... 24 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 PATIENT NR. 1 ................................................................................................. 24 PATIENT NR. 2 ................................................................................................. 27 PATIENT NR. 3 ................................................................................................. 28 PATIENT NR. 4 ................................................................................................. 28 PATIENT NR. 5 ................................................................................................. 29 PATIENT NR. 6 ................................................................................................. 30 PATIENT NR. 7 ................................................................................................. 31 PATIENT NR. 8 ................................................................................................. 31 PATIENT NR. 9 ................................................................................................. 32 PATIENT NR. 10 ............................................................................................... 33 PATIENT NR. 11 ............................................................................................... 33 5 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.17 4.18 5 PATIENT NR. 12 ............................................................................................... 35 PATIENT NR. 13 ............................................................................................... 36 PATIENT NR. 14 ............................................................................................... 37 PATIENT NR. 15 ............................................................................................... 38 PATIENT NR. 16 ............................................................................................... 38 PATIENT NR. 17 ............................................................................................... 39 PATIENT NR. 18 ............................................................................................... 40 ERGEBNISSE ....................................................................................................... 41 5.1 EIGENE PATIENTEN ......................................................................................... 41 5.1.1 Geschlechterverteilung und Altersverteilung.............................................. 41 5.1.2 Lokalisation ................................................................................................. 42 5.1.3 Anamnestische Daten .................................................................................. 42 5.1.3.1 Entwicklungszeitraum ......................................................................... 42 5.1.3.2 Ätiologie ............................................................................................. 42 5.1.3.3 Andere Hauttumoren in der Anamnese ............................................... 44 5.1.4 Verdachtsdiagnose bei Erstvorstellung ....................................................... 44 5.1.5 Klinische Morphologie ............................................................................... 44 5.1.5.1 Infiltration von tieferen Gewebeschichten .......................................... 45 5.1.6 Histologie .................................................................................................... 45 5.1.7 Immunhistochemie ...................................................................................... 48 5.1.8 Klinischer Verlauf des atypisches Fibroxanthoms...................................... 55 5.1.8.1 Satellitenherde..................................................................................... 55 5.1.8.2 Rezidiventwicklung ............................................................................ 56 5.1.8.3 Metastasierung .................................................................................... 56 5.1.9 Mögliche Parameter für die Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms ............................................................................................ 56 5.1.10 Therapie ...................................................................................................... 57 5.1.11 Verlauf und Status ....................................................................................... 58 5.2 ERGEBNISSE DER LITERATURRECHERCHE........................................................ 60 5.2.1 Geschlechterverteilung................................................................................ 60 5.2.2 Altersverteilung........................................................................................... 60 5.2.3 Lokalisation ................................................................................................. 62 5.2.3.1 Lokalisation im Kopf- und Halsbereich .............................................. 62 5.2.3.2 Lokalisation im Extremitäten- und Stammbereich ............................. 63 5.2.3.3 Ungewöhnliche Lokalisationen .......................................................... 64 5.2.4 Anamnestische Daten .................................................................................. 65 5.2.4.1 Entwicklungszeitraum ......................................................................... 65 5.2.4.2 Phänotyp ............................................................................................. 66 5.2.4.3 Ätiologie ............................................................................................. 66 5.2.4.4 Andere Hauttumoren oder Hauterkrankungen in der Anamnese ........................................................................................... 67 5.2.5 Verdachtsdiagnose ...................................................................................... 68 5.2.6 Klinische Morphologie ............................................................................... 68 6 5.2.6.1 Infiltration von tieferen Gewebeschichten .......................................... 69 5.2.7 Histologie .................................................................................................... 69 5.2.7.1 Besonderheiten .................................................................................... 69 5.2.8 Immunhistochemie ...................................................................................... 70 5.2.9 Besonderheiten im klinischen Verlauf des atypischen Fibroxanthoms ............................................................................................ 73 5.2.9.1 Satellitenherde..................................................................................... 73 5.2.9.2 Rezidiventwicklung ............................................................................ 73 5.2.9.3 Metastasierung .................................................................................... 74 5.2.9.4 Mortalität............................................................................................. 74 5.2.10 Parameter für Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms ....................... 75 5.2.11 Therapie ...................................................................................................... 77 5.2.12 Beobachtungszeitraum ................................................................................ 80 5.2.13 Überlebenszeitanalyse ................................................................................. 80 5.2.14 Bezug zwischen Aggressivität und Überlebenszeit aus der Literatur ....................................................................................................... 83 5.3 VERGLEICH DER ERGEBNISSE DER BEIDEN KOLLEKTIVE ................................. 84 6 DISKUSSION ........................................................................................................ 90 6.1 ZIELSETZUNG DER ARBEIT .............................................................................. 90 6.2 INTERPRETATION DER BEOBACHTUNGEN DES ERGEBNISTEILS ........................ 90 6.2.1 Kritische Betrachtung der Patientenkollektive ........................................... 90 6.2.2 Diagnose des atypischen Fibroxanthoms .................................................... 91 6.2.3 Abgrenzung vom malignen fibrösen Histiozytom ...................................... 91 6.2.4 Immunhistochemische Marker .................................................................... 94 6.2.5 Risikofaktoren des atypischen Fibroxanthoms ........................................... 95 6.2.6 Verlauf des atypischen Fibroxanthoms ....................................................... 96 6.2.7 Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms.............................................. 97 6.2.7.1 Kriterien für Aggressivität .................................................................. 97 6.2.7.2 Immunhistochemische Marker als mögliche Prognosefaktoren ................................................................................ 97 6.2.8 Therapie des atypischen Fibroxanthoms ..................................................... 99 6.3 SCHLUSSFOLGERUNG .................................................................................... 101 6.3.1 Diagnostik ................................................................................................. 101 6.3.2 Therapie .................................................................................................... 102 6.3.3 Prognose und Nachbeobachtung ............................................................... 103 7 LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................... 104 8 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ...................................................................... 127 9 ABBILDUNGS – TABELLEN – VERZEICHNIS .......................................... 130 10 ANHANG ............................................................................................................. 133 10.1 10.2 DEFINITION DER IN DER LITERATUR VERWENDETEN IMMUNHISTOCHEMISCHEN MARKER .............................................................. 133 DETAILLIERTE LITERATURANGABEN ZUR LOKALISATION ............................. 141 7 10.2.1 Kopf-Halsbereich ...................................................................................... 141 10.2.2 Stamm-Extremitätenbereich...................................................................... 142 10.3 DETAILLIERTE LITERATURANGABEN ZUM AGGRESSIVEN VERHALTEN .................................................................................................. 144 10.3.1 Primär vorhandene Kriterien für einen aggressiven Verlauf .................... 144 10.3.2 Sekundär vorhandene Kriterien für einen aggressiven Verlauf ................ 144 11 DANKSAGUNG .................................................................................................. 145 1 1 Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Das atypische Fibroxanthom (AFX) zählt zur Kategorie der niedrig-malignen mesenchymalen Tumoren der Haut. Ob es sich um eine eigene Tumorvariante oder um die oberflächliche Variante eines undifferenzierten pleomorphen Sarkoms bzw. um ein malignes fibröses Histiozytom handelt, wird derzeit kontrovers diskutiert. Da es keine allgemeinen Leitlinien für die Diagnostik und Therapie des AFX gibt, ist das Ziel dieser Arbeit die Tumorentität detailliert zu analysieren sowie die bislang beschriebenen Diagnose- und Therapiemethoden zu evaluieren. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Diagnosesicherung mittels Tumormarkern und auf Prognosefaktoren gelegt. Methoden 18 Patienten mit AFX wurden im Zeitraum von Dezember 1994 bis Januar 2009 in der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie und der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen therapiert. Des Weiteren wurden die in der medizinischen Literatur veröffentlichten Fälle des AFX bis einschließlich Februar 2009 ausgewertet. Die Literaturrecherche erfolgte unter Verwendung der Datenbank PubMed und anhand der Auswertung der im Anhang aufgeführten Publikationen. Im Fokus standen hierbei die Anamnese, die klinische Untersuchung, die histopathologische Aufarbeitung des gewonnenen Gewebes, die immunhistochemische Reaktion auf bestimmte Marker, die Therapie sowie die Analyse von potentiellen Prognosefaktoren. Ergebnisse und Beobachtungen Im Rahmen der Literaturrecherche wurden mehr als 300 Veröffentlichungen im Zeitraum von der Erstbeschreibung 1962 bis einschließlich Februar 2009 gefunden. Erhöhte UV-Exposition, Traumata, Verbrennungen und Immunsuppression waren potentielle Ursachen für die Entstehung des AFX. Klinisch zeigte sich ein erhabener Knoten im Bereich der Dermis an lichtexponierter Stelle. Insgesamt konnten 1676 Tumoren bei 1655 Patienten erhoben werden, da bei 14 Patienten 2 multiple AFX aufgetreten sind. 78,2% der Tumoren (902/11541) waren im KopfHalsbereich und 21,8% (252/11541) im Extremitäten-Stammbereich lokalisiert. Das Geschlechterverhältnis weiblich zu männlich lag bei 3:7, das Durchschnittsalter bei 68,7 Jahren (Median = 72; Range = 3-107). Das AFX zeigte insgesamt einen wenig aggressiven Verlauf, obwohl sich histologische Malignitätskriterien wie z. B. Zellpleomorphien und atypische Mitosen fanden. Immunhistochemisch zeigten sich in der eigenen Studiengruppe positive Reaktionen auf die Marker α1Antitrypsin/α1-Antichymotrypsin (AAT/ACT; 95,2%), CD10 (90,5%), CD68 (95,2%), CD74 (95,2%), CD99 (90,5%), NK1/C3 (100,0%), Vimentin (95,0%), Stromelysin (100,0%) und Cathepsin B (100,0%) sowie negative Reaktionen auf die Marker S100 (95,0%), Desmin (100,0%) und Panzytokeratin (94,7%). Bei der Färbung mit dem Proliferationsmarker Ki67 und dem Marker p53 konnte bei 81,8% bzw. 100,0% der Tumoren eine erhöhte Expression nachgewiesen werden. Die Satellitenherdrate lag bei 0,4% (6/16752), die Rezidivrate bei 4,7% (79/16752) und die Metastasenrate bei 1,9% (31/16752). Die Primärtumoren konnten je nach Vorliegen von Infiltration in umliegendes Gewebe, perineuralem Wachstum, primären oder sekundären Metastasen3, primären oder sekundären Satellitenherden3 und Rezidiven in Tumoren mit Kriterien für aggressives und weniger aggressives Verhalten eingeteilt werden. 6,3% der AFX (106/16752) erwiesen sich als Tumoren mit Kriterien für aggressives Verhalten. 85,7% der atypischen Fibroxanthome (713/8324) wurden mittels einer einfachen Exzision mit Sicherheitsabstand therapiert, 11,3% (94/8324) mittels der „Mohs„ Micrographic Surgery“ (MMS). Die krankheitsspezifische 5- und 10-Jahres-Überlebensrate nach Kaplan-Meier betrug 97,3%. Die Mortalitätsrate lag bei 2,1% (7/3295). Die 5- und 10-JahresÜberlebensrate nach Kaplan-Meier betrug nach einer Exzision mit Sicherheitsabstand 98,0%, die 5-Jahres-Überlebenszeitrate nach MMS 95,0%. Die krankheitsspezifischen 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier für Patienten 1 Von insgesamt 1154 Tumoren lagen Angaben zur Lokalisation vor. 1676 Tumoren konnten insgesamt erhoben werden. Zu einer Patientin des eigenen Patientenkollektivs lagen keine Daten zum Follow Up vor, so dass die Kriterien Satellitenherde, Metastasen, Rezidive und aggressives Verhalten auf ein Gesamtkollektiv von nur 1675 Tumoren bezogen werden konnten. 3 Primäre Metastasen bzw. Satellitenherde sind solche, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, aber noch vor der primären Therapie diagnostiziert wurden. Sekundäre Metastasen/Satellitenherde treten erst im Verlauf auf. 4 Von insgesamt 832 Tumoren lagen Angaben zur Therapie vor. 5 Von insgesamt 329 Tumoren lagen Angaben zur Überlebenszeit vor. 2 3 mit weniger aggressivem AFX (284/3296) betrugen jeweils 100,0%, für Patienten mit aggressiverem AFX (45/3296) jeweils 81,5% (es traten sieben Todesfälle ein). Ein Vergleich dieser beiden Gruppen mithilfe des Log-Rank-Tests zeigte einen hoch signifikanten Unterschied (p = 0,001). Praktische Schlussfolgerung Das Ergebnis der vorliegenden Arbeit zeigt, dass für die Diagnose eines AFX das klinische Bild, die Anamnese und Ätiologie, die oberflächliche Lokalisation und typische Histologie sowie die Immunhistochemie von großer Bedeutung sind. Außerdem könnten folgende immunhistochemische Marker hilfreich sein: Die Marker AAT/ACT, CD10, CD68, CD74, CD99, NK1/C3, Vimentin, Stromelysin und Cathepsin B sind nicht spezifisch für das AFX, weisen aber bei einer positiven Reaktion auf die Diagnose des AFX hin. Anhand einer negativen Reaktion auf die Marker S100, Desmin und Panzytokeratin können die häufigsten Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden. Die Marker CD74, Stromelysin und Cathepsin B helfen nicht bei der Unterscheidung von Aggressivitätsgraden. Die Exzisionstherapie mit einem Sicherheitsabstand von mind. 1 cm ist die Therapiemethode der ersten Wahl. Eine suffiziente Therapie des AFX bietet bei einer krankheitsspezifischen 5- und 10-Jahres-Überlebensrate nach Kaplan-Meier von 97,3% eine gute Chance auf eine lebenslange Heilung. Dennoch ist aufgrund der beobachteten Rezidive und Metastasen eine regelmäßige Kontrolle nach dem Routineschema für Kopf-Halstumoren zu empfehlen. Bei Vorliegen von pathohistologischen Kriterien, die mit einem aggressiven Verlauf assoziiert werden, könnten eine großzügigere Exzision sowie engmaschigere Nachkontrollen das Entstehen von Rezidiven und Metastasen reduzieren bzw. zu einer frühzeitigen Erkennung führen. Dies könnte die Prognose des Patienten verbessern. 6 Von insgesamt 329 Tumoren lagen Angaben zur Überlebenszeit vor. 4 Background Atypical fibroxanthoma (AFX) is a rare entity belonging to the category of lowgrade neoplasms of the skin. It is currently controversial discussed if it is a proper tumor variant or a superficial variant of an undifferentiated pleomorphic sarcoma respectively a malignant fibrous histiocytoma. Due to the lack of general guidelines for diagnosis and therapy of the AFX, the aim of the present study is a detailed data analysis of this tumor entity as well as the evaluation of the diagnosis and therapies that have been delineated so far. Special attention is paid to the evaluation of tumor markers in order to confirm the diagnosis as well as to prognostic factors. Methods 18 patients suffering from AFX have been treated in the period from December 1994 to January 2009 at the Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery and the Department of Dermatology of the university hospital Erlangen. All AFX cases published in medical literature and cited in PubMed as well as the reference lists of the publications found through these sources until February 2009 have been evaluated and re-investigated. Thereby, the research focus of this work was on the clinical history, the clinical examination, the histopathology, the immunohistochemistry, the therapy and the potential prognostic factors of this tumor. Results In a detailed literature research, more than 300 publications about AFX from its first reference in 1962 to February 2009 were detected. Solar radiation, traumatas, burns and immunosuppression seemed to be predisposing factors in the pathogenesis of this disease. Clinically, the AFX occured as a solitary convex nodule in a sun-exposed part of the dermis. We found 1676 examined tumors in 1655 patients since 14 patients showed multiple AFX. 78.2% of the tumors (902/11547) appeared in the head and neck area and 21.8% of the tumors (252/11547) in the trunk area. The distribution between the sexes was 3:7 female to male, the average age 68.7 years (median = 72, range = 2-107). Malignant histological criteria such as 7 In 1154 cases the localisation of the tumor is known. 5 cell pleomorphism and atypical mitotic figures were contradictory to the less aggressive development of the tumor. The tumors of the study group showed a positive reaction with the immunohistochemical panel of α1-antitrypsin/α1antichymotrypsin (AAT/ACT; 95.2%), CD10 (90.5%), CD68 (95.2%), CD74 (95.2%), CD99 (90.5%), NK1/C3 (100.0%), vimentin (95.0%), stromelysin (100.0%) und cathepsin B (100.0%) as well as negative reactions with S-100 protein (95.0%), desmin (100.0%) and pancytokeratin (94.7%). The reaction with the monoclonal antibody Ki67 and tumor protein p53 showed an increased expression in 81.8% and 100.0% of the AFX. 0.4% of the tumors developed satellite lesions (6/16758), 4.7% recurrences (79/16758) and 1.9% metastasic disease (31/16758). The primary tumors were classified into more and less aggressive tumors. Prognostic factors for more aggressive behavior of the AFX were deep tissueinfiltration, perineural growth as well as developing of primary or secondary metastases9, primary or secondary satellite lesions9 and recurrences. 6.3% of all AFX (106/16758) seemed to be more aggressive tumors. 85.7% of all cases (713/83210) have been treated with simple excision with safety margins, 11.3% of the cases (94/83210) with “Mohs‟ Micrographic Surgery” (MMS). The statistical survival rate after five and ten years (Kaplan-Meier) resulted in 97.3%. The mortality was 2.1% (7/32911). The five and ten year survival time (Kaplan-Meier) with surgical therapy was 98.0%, the five year survival time (Kaplan-Meier) with MMS 95.0%. Less aggressive tumors (284/32911) had a five and ten year survival time (KaplanMeier) of 100.0% and more aggressive tumors (45/32911) of 81.5% (seven events). By means of the log rank test there was seen a significant difference (p = 0,001). 8 As there is one patient of the study group lost to follow up the data are referred to1675 tumors instead of 1676 tumors. 9 Primary metastases and satellite lesions are diagnosed at the same time as the primary tumor before a treatment. Secondary metastases and satellite lesions develop within the observation period. 10 In 832 cases data for therapy is available. 11 In 329 cases data for survival time is available. 6 Conclusion The current investigation provides evidence that the clinical appearance, the clinical history and etiology, the superficial localization and the typical histology as well as the immunhistochemistry are of great importance. Furthermore the following immunohistochemical markers could be helpful for the diagnosis of the AFX: The markers AAT/ACT, CD10, CD68, CD74, CD99, NK1/C3, vimentin, stromelysin and cathepsin B are not specific for the AFX, but refer to the diagnosis of an AFX in case of a positive reaction. A negative reaction with the markers S100, desmin and pancytokeratin helps to exclude the common differential diagnosis. CD74, Stromelysin and cathepsin B are not helpful in the differentiation of more and less aggressive tumors. A surgical excision therapy with safety margins of at least 1 cm appears to be the best way of treating this kind of tumor. A sufficient therapy of the AFX provides a good chance of lifelong cure with a disease specific five and ten year survival rate (Kaplan-Meier) of 97.3%. Nevertheless, regular controls following the routine schema for head and neck tumors are recommended due to the observed recurrences and possible metastases. If there are pathohistological criteria that can be associated with a more aggressive development, more bounteous excision and more frequent controls are recommended to reduce recurrences and metastases and to upgrade the prognosis of the patients. 7 2 Einleitung Das atypische Fibroxanthom (AFX)12 ist ein seltener Hauttumor, der zur Kategorie der niedrig-malignen mesenchymalen Tumoren der Haut gerechnet wird. In einer umfangreichen Recherche wurden am Pathologischen Institut der Universität Würzburg über einen Fünf-Jahres-Zeitraum (1972-1976) vier AFX bei insgesamt 7189 Weichgewebstumoren diagnostiziert, das entspricht einer Häufigkeit von 0,1%. Der Anteil des AFX bezogen auf alle malignen Weichgewebstumoren lag bei 2,4%, bezogen auf alle malignen Weichgewebstumoren samt Weichgewebstumoren unklarer Dignität bei 2,2% [169]. Die Erstbeschreibung des „Atypischen Fibroxanthoms“ wurde vielfach Helwig im Jahre 1963 zugeschrieben [124], geht aber offenbar auf Lund und Kraus zurück, die schon im Jahre 1962 über das Auftreten eines gleichnamigen Tumors berichteten [200]. Der Name „Fibroxanthom“ wurde gewählt, da die bizarren Zellen in diesem von „Fibro-“zyten geprägten Tumor ein „xanthomatöses“ Aussehen hatten [98]. „Xanthos“ kommt aus dem Griechischen und bedeutet „gelb“. Das „xanthomathöse“ Aussehen kommt durch die gelblich erscheinenden Einlagerungen von Plasmalipoproteinen in den bizarren Zellen zustande. Das „atypische Fibroxanthom“ zeigt neben histologischen Malignitätskriterien klinisch in der Regel einen eher gutartiger Verlauf [323]. In der Vergangenheit wurden diese Tumoren unter verschiedenen Namen wie z. B. „pseudosarcoma of the skin“ [93,338], „paradoxical fibrosarcoma“ [31], „pseudosarcomatous dermatofibroma“ [191] und „pseudosarcomatous reticulohistiocytoma“ [110] veröffentlicht. Aufgrund der Seltenheit des Tumors beschränkten sich Veröffentlichungen zumeist auf Kasuistiken sowie Patientenstudien, welche sich mit der Charakterisierung, Differentialdiagnose und Therapiebeschreibung des AFX befassen. In der Literatur wurden bisher keine allgemeinen Richtlinien zu Diagnostik und Therapie des AFX beschrieben. In den Bänden der aktuellen WHO-Klassifikation 12 Im weiteren Verlauf der Arbeit wird das „atypische Fibroxanthom“ zur besseren Lesbarkeit als „AFX“ abgekürzt. 8 wurde das AFX weder in dem Band „Pathology and Genetics of Skin Tumours“ aus dem Jahre 2006 [182], noch in dem Band „Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone“ aus dem Jahre 2002 [96] als gesonderte Entität abgehandelt [26]. Die WHO unterschied in der vorhergehenden Klassifikation drei verschiedene Kategorien innerhalb der „fibrösen Histiozytome“ [163], wobei das AFX zu den intermediären fibrösen Histiozytomen gerechnet wurde (s. Tabelle 1), die lokal aggressiv sein können und nur sehr selten metastasieren [322]. Histologisch ist das AFX ein undifferenziertes pleomorphes Sarkom, wie auch das maligne fibröse Histiozytom [321]. Im Vergleich zum malignen fibrösen Histiozytom kommt das AFX jedoch ausschließlich im Bereich der Dermis vor [163, 214, 325]. 1. Benigne Tumoren Dermales fibröses Histiozytom Dermatofibrom Fibroxanthom Dermales Histiozytom Hämosiderotisches (sklerosierendes Hämangiom) Histiozytom Zelluläres Histiozytom Epithelioides Histiozytom Aneurysmales (angiomatoides) Histiozytom Palisadenförmiges Histiozytom Atypisches Histiozytom Subkutanes und tiefes benignes fibröses Histiozytom Juveniles Xanthogranulom Retikulohistiozytom Xanthom 2. Intermediäre Tumoren Atypisches Fibroxanthom Dermatofibrosarcoma protuberans Riesenzellfibroblastom Plexiformer fibrohistiozytärer Tumor Angiomatoides fibröses Histiozytom 9 3. Maligne Tumoren Pleomorphes malignes fibröses Histiozytom Myxoides malignes fibröses Histiozytom (Myxofibrosarkom) Riesenzelliges malignes fibröses Histiozytom Nicht-differenzierte Variante Gut-differenzierte Variante (Riesenzelltumor des Weichteilgewebes) Entzündliches malignes fibröses Histiozytom Tabelle 1: Formenkreis der fibrösen Histiozytome nach Kempson et al. 2001 [163], übernommen aus dem „Atlas of tumor pathology“ Das AFX trat zu 78,2%13 in lichtgeschädigter Haut des Kopf-Halsbereichs von älteren Menschen, besonders im Bereich der 7. bis 8. Lebensdekade, auf. Ein zweiter Häufigkeitsgipfel mit 21,8% zeigte sich im Bereich der 5. bis 7. Lebensdekade, wobei der Tumor hier nicht zwingend an lichtexponierten Stellen des Stamms und der Extremitäten zu finden war. In seltenen Fällen wurden auch Tumoren außerhalb der Haut beschrieben [25, 77, 102, 127, 190]. Es erkrankten mehr Männer als Frauen (7:3). Viele Patienten gaben berufliche Tätigkeiten im Freien, wie z. B. in der Landwirtschaft, oder Hobbys im Freien mit starker Sonnenexposition an, wie etwa Gartenarbeit [98]. Klinisch findet man einen ca. bis zu 2 cm großen, solitären, exophytischen, kalottenförmigen, grau bis rötlich-lividen, derben Knoten im Bereich der Dermis [63, 98, 267], wobei der subkutane Tumoranteil des AFX fünfzig Prozent des gesamten Tumorvolumens nicht überschreiten sollte („Oberflächenregel“ nach Meister) [214]. Histologisch waren ein extremer Zellpleomorphismus, viele bizarre Zellen mit großen multiplen Zellkernen, eine Zellkernhyperchromasie, atypische Mitosefiguren und reichlich eosinophiles Zytoplasma nachzuweisen [124, 125, 163, 317]. Trotz dieser histologischen Malignitätskriterien zeigte sich aber nur selten ein aggressiver Verlauf [170, 214], was von Goette et al. 1976 als „Pseudomalignität“ bezeichnet worden ist [106]. Helwig propagierte im Jahre 1963 einen Übergang von Fibroblasten über Vorläufer-Fibroblasten zu Histiozyten [124]. Zur immunhistochemischen Aufarbeitung des AFX beschrieben Weiss et al. in Kapitel 14 des Werkes „Enzinger & Weiss´s 13 Im weiteren Verlauf der Arbeit werden alle Prozentzahlen auf die erste Stelle nach dem Komma gerundet, die Wahrscheinlichkeit p wird weiterhin mit drei Stellen nach dem Komma angegeben. 10 Soft Tissue Tumors“ zwei Diagnostikschritte [321]: Zunächst wurde das zu untersuchende Gewebe mit Panzytokeratinen und dem S-100-Protein gefärbt um die wichtigsten Differenzialdiagnosen auszuschließen. Im zweiten Schritt wurden dann unterschiedliche Marker wie Actin, Desmin, CD31 sowie melaninspezifische Marker verwendet [163, 321]. Das Ziel dieser Arbeit ist es, eine detaillierte Analyse dieses fibrohistiozytären Tumors samt der bislang angewandten Diagnostik und Therapie anhand eines eigenen Patientengutes (18 Patienten) sowie anhand einer umfangreichen statistischen Aufarbeitung der in der medizinischen Literatur beschriebenen Fälle des AFX bis einschließlich Februar 2009 darzulegen. Im Anhang dieser Arbeit befindet sich unter Kapitel 8 ein Abkürzungsverzeichnis. 3 Material/Methoden 3.1 Eigene Patienten In der Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie und in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen wurden im Zeitraum von Dezember 1994 bis Januar 2009 bei 15 Patienten ein AFX und bei drei Patienten zwei AFX diagnostiziert. Bei den drei Patienten mit zwei AFX, sogenannten multiplen AFX wurde unterschieden in „Fall a“ für den zuerst diagnostizierten Tumor und in „Fall b“ für den zweiten auftretenden Tumor. In fünf Fällen stellten sich Patienten in einer dermatologischen Praxis vor. Das dort entnommene Gewebe wurde an die Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen zur histopathologischen Befundung gesendet. Von Februar bis Juni 2009 wurden die noch lebenden Patienten zu einer Wiedervorstellung und Evaluation in die jeweiligen Ambulanzen einbestellt, soweit dies aufgrund des Alters und der Komorbidität zugemutet werden konnte. Mit Erfassung der detaillierten Patientendaten - von der Erstvorstellung über die Therapie bis hin zur Nachkontrolle - entstanden ausführliche Patientenberichte, die über die Datenerhebung aus der Patientendarstellung der ausgewerteten Literatur hinausgehen. Die Datenerhebung und Sicherung der Diagnose eines AFX wurde bei allen Patienten nach folgender Art und Weise durchgeführt: 11 3.1.1 Anamnese Bei allen Patienten erfolgte eine ausführliche Anamneseerhebung unter besonderer Einbeziehung der beruflichen und privaten UV-Exposition sowie anamnestischer Traumata mit Narbenbildung, Verbrennungen, vorhergegangener Radiotherapien oder immunsuppressiver Therapien. Der Entwicklungszeitraum des Tumors und Veränderungen in der Wachstumsgeschwindigkeit waren wichtige Kriterien. Eine besondere Aufmerksamkeit wurde anamnestischen Tumoren der Haut sowie sich im Beobachtungszeitraum entwickelnden Tumoren geschenkt. 3.1.2 Klinische Untersuchung Die gesamte Haut der Patienten, besonders aber die verdächtige Raumforderung wurde genau inspiziert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung war die Lokalisation des Hauttumors im Kopf-Halsbereich bzw. im Stamm-Extremitätenbereich von Bedeutung. Hierbei wurde untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der Lokalisation und lichtexponierten Regionen des Körpers besteht. Des Weiteren wurden Konsistenz, Mobilität, Farbe, Effloreszenzen, Begrenzung, Form und Größe beschrieben sowie Begleiterscheinungen wie z. B. Pruritus, Schmerzen oder andere Entzündungszeichen erfragt. Außerdem wurden die Lymphknoten des betroffenen Areals untersucht. 3.1.3 Histopathologische Untersuchung Die Probebiopsien bzw. Exzisionen aus den verdächtigen Arealen wurden histopathologisch aufgearbeitet und bewertet. Veränderungen in der Epidermis, in der Basalzellschicht und im Korium wurden untersucht wie auch die Zellularität, die Zellmorphologie mit Atypien, die Zelldifferenzierung, die Zellkernmorphologie, die Mitoserate und die Infiltration in tiefere Gewebeschichten. 3.1.4 Immunhistochemische Untersuchung Im Rahmen der pathologischen Diagnostik spielt die Immunhistochemie (IHC) seit ca. 1985 eine wichtige Rolle bei der Aufarbeitung von Gewebe. Die Immunhistochemie ist eine Methode zur spezifischen Markierung von Proteinen mittels monoklonaler Antikörper, die mit Detektoren kombiniert werden und somit lichtmikroskopisch auswertbar sind [244]. 12 Insgesamt 29 Gewebeproben wurden aus den histologischen Archiven der Hautklinik sowie des Pathologischen Institutes (für die Tumoren aus der Hals-NasenOhren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie) des Universitätsklinikums Erlangen gewonnen. Alle Proben wurden zunächst in Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Mittels eines Mikrotoms wurden von den Paraffinblöcken 1-2 µm dicke Schnitte abgetragen und auf Objektträger aufgezogen. Für die lichtmikroskopische Beurteilung der Gewebeschnitte wurden diese in Xylol entparaffinisiert, in einer absteigenden Alkoholreihe rehydriert, ggf. enzymatisch oder mit Dampf vorbehandelt und mit Tris-Puffer gespült. Es folgte eine fünf-minütige Inkubation mit einer „Blocking Solution“, die erneute Spülung mit Tris-Puffer und anschließende Inkubation mit einem Primär-Antikörper über Nacht bei Raumtemperatur. Zwischen weiteren Spülungen mit dem Tris-Puffer wurden die Schnitte dann jeweils 30 Minuten mit einem „Post Block“-Reagens und einem „AP-Polymer“Reagens bei Raumtemperatur in Kontakt gebracht, woraufhin nach weiteren 15 Minuten eine „Fast-Red-Farbreaktion“ mit Naphtol-As-Mx-Phosphat, N,N-Dimethylformamid, Tris-HCL-Puffer, Levamisol und Fast Red (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) angeschlossen wurde. Es folgte nach einer Wässerung eine Gegenfärbung mit Hämalaun/Hämatoxylin. In der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen wurde die Färbung der Gewebeschnitte mithilfe des Färbeautomaten Benchmark XT der Firma Ventana Medical Systems SA (Illkrich, Frankreich) durchgeführt. Die Inkubationszeit mit dem Antikörper betrug hierbei nur ca. 30 Minuten, der restliche Vorgang verlief weitgehend analog zur manuellen Färbung. Für CD74 (Klon LN-2, DAKO, Glostrup, Dänemark) wurde eine andere Färbemethode angewendet: Von dem in Paraffin eingebetteten Gewebe wurden 4 µm dicke Schnitte für 30 Minuten entparaffinisiert, rehydriert, mit einem Citrat-Puffer bis zu einem pH von 6 gespült und dann jeweils 15 Minuten bei 800 Watt und 500 Watt mit Mikrowellen vorbehandelt. Anschließend wurden die Schnitte mit dem Mausantikörper anti-CD74 über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert und die Antikörperbindung mittels eines biotinylierten KaninchenAntikörpers und eines Streptavidin-biotinylierten Alkalin-Phosphasekomplexes detektiert. Ab der „Fast-Red-Farbreaktion“ wurde wie oben fortgefahren. 13 Die in Tabelle 2 folgenden monoklonalen Antikörper wurden verwendet: Antikörper Klon Firma Ort Land α1-Antitrypsin(AAT) DAKO Glostrup Dänemark α1-Antichymotrypsin (ACT) CD10 DakoCytomation Glostrup Dänemark Klon 56C6 Klon JC70A Newcastle Upon Tyne Glostrup U. K. CD31 Novocastra Laboratories Ltd. DakoCytomation CD34 Beckman Coulter/ DakoCytomation DakoCytomation Marseille/ Glostrup Glostrup Frankreich/ Dänemark Dänemark CD74 Klon QBEnd10 Klon PG-M1 Klon LN-2 DakoCytomation Glostrup Dänemark CD99 (MIC2) Klon 12E7 DakoCytomation Glostrup Dänemark DAKOPATTS Glostrup Dänemark DakoCytomation Glostrup Dänemark CD68 MAC387 (Myeloid/ Histiocyte antigen) S100 Dänemark Anti-Melanosoma assoziiertes Antigen Melan-A Klon NK1C3 Klon A103 Zymed Laboratories Inc. DakoCytomation San Francisco Glostrup CA, USA Anti- Melanoma SMA Klon HMB45 Klon 1A4 Enzo/ DakoCytomation DakoCytomation New York/ Glostrup Glostrup USA/ Dänemark Dänemark Desmin Klon D33 DakoCytomation Glostrup Dänemark Ki67 Klon MIB-1 DakoCytomation Glostrup Dänemark p53 Klon DO-7 DakoCytomation (Wildtyp) KlonV9 DakoCytomation Glostrup Dänemark Glostrup Dänemark Klon KL1/ MNF116/ A/E 1/3 Immunotech/ DakoCytomation/ DakoCytomation Marseille/ Glostrup/ Glostrup Frankreich/ Dänemark/ Dänemark Klon 34ßE12 Faktor VIII/ Von Klon F8/86 Willebrand Faktor Stromelysin Klon (MMP-11) SL3.05/ 3F268 DakoCytomation Glostrup Dänemark DakoCytomation Glostrup Dänemark Lab Vision/ LifeSpan Biosciences Fermont/ Seattle,Washington CA, USA/ USA Herford Deutschland Glostrup Dänemark Vimentin Cytokeratin Cytokeratin HMW Cathepsin B EMA Tabelle 2: Klon CB131 Acris Antibodies GmbH Klon E29 DakoCytomation Dänemark Auflistung der verwendeten monoklonalen Antikörper samt Klon (soweit vorhanden), Herstellungsfirma, Stadt und Land Die Beurteilung der Gewebeschnitte wurde lichtmikroskopisch mit den Vergrößerungen 1:40, 1:50, 1:100 und 1:200 durchgeführt. Es standen 29 Gewebeproben 14 von 21 Tumoren zur Verfügung. Keine Reaktion des Gewebes auf einen bestimmten Marker wurde durch „–“, eine positive Reaktion durch „1+“ für schwach positiv, „2+“ für stark positiv und „3+“ für sehr stark positiv gekennzeichnet. Bei dem Proliferationsmarker Ki67 und dem Marker p53 wurde eine Expression von 10,0% bis 33,4% der Zahl „1+“, von 33,5% bis 66,4% der Zahl „2+“ und von 66,5% bis 100,0% der Zahl „3+“ zugeordnet. Eine kurze Definition der hier verwendeten immunhistochemischen Marker findet sich im Anhang unter Kapitel 10.1. 3.1.5 Parameter für Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms Zu Beginn der Datenerhebung wurde festgelegt, die AFX des Patientenkollektivs in zwei Klassen zu unterteilen: in Tumoren mit Kriterien für aggressives und weniger aggressives Verhalten. Innerhalb der Gruppe der Tumoren mit Kriterien für aggressives Verhalten wurden primär und sekundär vorhandene Kriterien für Aggressivität unterschieden (s. Tabelle 3). Primär vorhandene Kriterien wurden definiert als histopathologische und klinische Kriterien, die nach der Diagnosestellung, aber noch vor der primären Therapie erhoben werden konnten. Dazu gehörten eine Infiltration in das tiefe Subkutangewebe sowie in umliegende Strukturen z. B. Knochen, Knorpel, Nerven und Gefäße, ein perineurales Wachstum sowie das Auftreten von primären Satellitenherden und primären Metastasen. Satellitenherde sind Ansammlungen von Tumorzellen, die im Umkreis von ca. 2 cm um den Tumor herum entstehen [7]. Außerdem wurde, basierend auf einer Veröffentlichung von Lazova et al., der Zusammenhang zwischen einer positiven Reaktion mit dem Leukozyten-Marker CD74 und einem primär aggressiven klinischen Verlauf untersucht [181]. Einerseits wurden CD74-positive Tumoren im Hinblick auf mögliche aggressive Verläufe betrachtet, andererseits wurden aggressiv verlaufende Tumoren auf eine mögliche Reaktion auf den Marker CD74 überprüft. Es lagen 21 eigene Gewebeproben vor, deren Reaktionen auf CD74 untersucht werden konnte. Bei zwei Patienten konnte aus Mangel an Gewebeproben keine Analyse von CD74 durchgeführt werden. Sekundär erkennbare Kriterien für ein aggressives Verhalten wurden definiert als Kriterien, die erst nach der Primärtherapie im weiteren Verlauf der Erkrankung erhoben werden konnten. Hierbei handelte es sich um sekundär entstandene Metastasen und Satellitenherde sowie um Rezidive. Ob ein Rezidiv infolge einer insuffizienten Therapie (R1-Resektion) oder 15 infolge eines aggressiven Tumorwachstums entstanden war, war retrospektiv nicht in allen Fällen sicher zu unterscheiden. Falls keine R0-Resektion des Primärtumors vorlag, wurden die Rezidive nicht zu der aggressiven Variante gezählt. Kriterien für aggressives Verhalten primär sekundär Infiltration umliegender Strukturen Sekundärer Satellitenherd Perineurales Wachstum Sekundäre Metastase Primärer Satellitenherd Rezidiv Primäre Metastase Positivität auf den Marker CD74 Tabelle 3: Primäre und sekundäre Kriterien für ein aggressives Verhalten 3.1.6 Therapie Alle Patienten wurden operativ mittels einer lokalen Exzision und einem Sicherheitsabstand behandelt, wobei einige Primärtumoren und Rezidive ein- oder mehrfach nachreseziert werden mussten bis eine R0-Situation erreicht wurde. Ziel der chirurgischen Entfernung mit Sicherheitsabstand war eine Tumorexzision in sano mit ausreichendem Sicherheitsabstand > 1 cm. Nach der Entfernung der jeweiligen Tumoren wurden die entstandenen Defekte entweder primär oder innerhalb von drei Wochen sekundär mittels Hautverschiebelappen, Spalt- bzw. Vollhauttransplantaten gedeckt. Ein Patient mit multiplen AFX erhielt nach wiederholten Rezidiven eine adjuvante perkutane, fraktionierte Radiotherapie mit dem Linearbeschleuniger Mevatron XE der Siemens AG (Erlangen, Deutschland) in der Strahlenklinik des Universitätsklinikums Erlangen. Ein weiterer Patient lehnte die em-pfohlene Radiotherapie ab. In einem Fall wurde bei einer Lymphknotenmetastase im Bereich der Parotis eine zervikale Lymphknotendissektion sowie eine Parotidektomie durchgeführt. 3.1.7 Patientennachsorge Die Patienten stellten sich nach dem Nachsorgeschema für Kopf- und Halstumoren zunächst alle drei Monate, dann mit absteigender Häufigkeit über einen Zeitraum von insgesamt bis zu 72 Monaten in den Ambulanzen der Hals-NasenOhren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie und der Hautklinik des Universitätsklini- 16 kums Erlangen vor. Es wurden die Wund- bzw. die Narbenverhältnisse sowie das Auftreten von neuen Tumoren im Bereich von bereits lichtgeschädigter Haut kontrolliert und die angrenzenden Lymphknoten untersucht. Bei Patienten, denen aufgrund des Alters und der Komorbidität der Weg in die jeweilige Klinik zu beschwerlich geworden war, wurde die Nachsorge von einem heimatnahen Hausoder Facharzt übernommen. Hier wurden telefonische Auskünfte über das Befinden des Patienten eingeholt. 3.2 Datenerfassung der Literatur Es erfolgte eine Auswertung der in der medizinischen Literatur veröffentlichten Fälle des AFX bis einschließlich Februar 2009. Die Literaturrecherche wurde mithilfe der Datenbank PubMed unter dem Schlagwort “atypical fibroxanthoma“ und der Auswertung der im Anhang der recherchierten Publikationen veröffentlichten Referenzlisten durchgeführt. 3.2.1 Auswahl der Literatur Da sich nicht alle unter dem Schlagwort “atypical fibroxanthoma“ gefundenen Publikationen zur genaueren Analyse eigneten, hat sich bei der Durchsicht der Literatur die Einteilung in verschiedene Kategorien als sinnvoll erwiesen. Die ab Kapitel 5.2.1 folgende, genauere Analyse der Daten schließt nur die unter Kapitel 3.2.1.1 genannten 1641 Patientenfälle aus insgesamt 214 Publikationen ein, die der Definition eines AFX entsprechen. 3.2.1.1 Eingeschlossene Fälle 214 Veröffentlichungen mit 1655 AFX-Fällen konnten zur genaueren Analyse gewonnen werden, da sie Tumoren beschrieben, die durch die dokumentierten Beschreibungen sowie histologische und immunhistochemische Ergebnisse einem AFX zugeordnet werden konnten. Es lagen jeweils mehr oder weniger detaillierte Informationen zu Alter, Geschlecht, genauer Lokalisation, Durchmesser, Entwicklungszeitraum, Ätiologie, Erstdiagnose, Morphologie, Histologie, Immunhistochemie, Infiltration, Therapie, Rezidiventwicklung, Metastasierung, aggressivem Verhalten und Vorerkrankungen vor. Ein Beispiel ist eine Publikation von Davis et al. aus dem Jahre 1997 [60]. Neben der Erkrankung an einem einzelnen AFX wurden in der Literatur Patienten mit synchronen und/oder metachronen multiplen 17 AFX beschrieben. Somit ergab sich neben einer Patientenzahl von insgesamt 1641 eine Tumorgesamtanzahl von 1655. 3.2.1.2 Fragliche Fälle Im Rahmen der Literaturrecherche wurden in fünf Publikationen sechs als AFX veröffentlichte Fälle gefunden, die aufgrund der dokumentierten Beschreibungen, der histologischen und immunhistochemischen Ergebnisse nicht eindeutig der Diagnose eines AFX zugeordnet werden konnten bzw. von den Autoren selber umklassifiziert wurden [19, 23, 111, 130, 201]. Ein Beispiel ist die Veröffentlichung „Metastasierendes atypisches Fibroxanthom oder malignes fibröses Histiocytom“ von Hödl, wobei der beschriebene Tumor zunächst als AFX bezeichnet, nach Durchsicht der klinischen und histologischen Eigenschaften jedoch als malignes fibröses Histiozytom umklassifiziert wurde [130]. Diese Veröffentlichungen wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt. 3.2.1.3 Ausgeschlossene Fälle Drei Publikationen mit insgesamt drei AFX-Fällen wurden aus der detaillierten Analyse ausgeschlossen, da durch eine ungenügende Beschreibung der histologischen und immunhistochemischen Ergebnisse die Diagnose eines AFX nicht sicher gestellt werden konnte [157, 240, 339]. Ausgeschlossen wurden außerdem Veröffentlichungen, die keine exakten Fallzahlangaben aufwiesen wie z. B. eine von Heintz 1999 publizierte Arbeit: Hier wurde von einer Serie von 48 spindelzellulären Neoplasien gesprochen, deren häufigste Diagnose ein AFX war [123]. Koch et al. veröffentlichten 2008 einen Fall mit zwei Satellitenherden, zwei Rezidiven sowie einer Parotismetastase [170]. Hierbei handelt es sich um einen Fall aus dem eigenen Patientenkollektiv der Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen, der in den Kapiteln 4 und 5.1 Erwähnung findet. Um eine Verfälschung der Statistik durch eine doppelte Nennung dieses seltenen metastasierten Falles zu verhindern, wurde der Fall aus der Literaturaufarbeitung ausgeschlossen. 3.2.1.4 Unter anderem Namen veröffentlichte atypische Fibroxanthome Sowohl vor als auch nach der erstmaligen Erwähnung des Begriffs „atypisches Fibroxanthom“ im Jahre 1962 wurden Tumoren mit vergleichbaren Eigenschaften unter unterschiedlichen anderen Namen veröffentlicht. Schon im Jahre 1933 wur- 18 de von Dupont ein Tumor unter dem Namen „Histiocytome xanthélasmisé malin de la peau“ beschrieben [71], welcher 1977 bei Camacho Martínez et al. in deren Einführung zur Publikation „Fibroxantoma atípico“ als Vorläuferbezeichnung des AFX zitiert wurde [43]. Weitere Beispiele waren „pseudosarcoma of the skin“ [93, 116, 203, 219, 243, 253, 277, 308, 338], „paradoxical fibrosarcoma“ [31], „pseudosarcomatous dermatofibroma“ [191,299], „pseudosarcomatous reticulohistiocytoma“ [110, 146], „pseudosarkomatöses Xanthofibrom“ [131] oder „malignant fibroxanthoma“ [179]. Es wird vermutet, dass die hier beschriebenen Tumoren heute als AFX bezeichnet werden würden [292]. Dies bleibt aber eine Vermutung, da eine immunhistochemische Untersuchung in der Vergangenheit noch nicht möglich war und somit nur auf die makroskopischen und mikroskopischen Beschreibungen zurückgegriffen werden konnte. Diese Arbeiten wurden daher nicht berücksichtigt. 3.2.1.5 Atypisches Fibroxanthom in außergewöhnlicher Lokalisation Unter dem Begriff „atypisches Fibroxanthom“ wurden fünf Fälle gefunden, die sich nicht im Bereich der Haut befinden, dennoch aber im Rahmen einer Veröffentlichung als AFX klassifiziert wurden [25, 77, 102, 127, 190]. Da das AFX per definitionem ein Hauttumor ist, fanden auch diese Veröffentlichungen keine Berücksichtigung in der weiteren Auswertung. 3.2.1.6 Andere Tumoren mit Anteilen eines atypischen Fibroxanthoms Im Rahmen der Literaturrecherche unter dem Schlagwort „atypisches Fibroxanthom“ fanden sich fünf Veröffentlichungen über andersartige Raumforderungen, die anteilig einem AFX gleichende Gewebsverbände aufwiesen. Auch diese wurden nicht in die detaillierte Literaturaufarbeitung der Fälle mit einbezogen, sollen aber kurz Erwähnung finden [32, 111, 137, 264, 304, 340]: Boutilier et al. veröffentlichten im Jahre 2001 eine Publikation über ein Merkelzellkarzinom, welches im Verlauf mehrfach lokal rezidivierte. Ein Rezidiv erinnerte aufgrund seines morphologischen Erscheinungsbildes mit Riesenzellen und pleomorphen Zellen an ein AFX, auch wenn sich das immunhistochemische Muster davon unterschied [32]. Im Jahre 2005 publizierten Youker et al. ebenfalls einen Fall von einem rezidivierenden und metastasierenden Merkelzellkarzinom, welches in Verbindung mit ei- 19 nem AFX auftrat. Der AFX-ähnliche Bereich des Tumors zeigte pleomorphe, bizarre Spindelzellen, die mit CD68 und Vimentin positiv sowie mit S100 negativ reagierten [340]. Im Jahre 2002 wurde von Roetman et al. ein „ekkrines Spiradenokarzinom mit ungewöhnlicher histiozytärer Riesenzellkomponente“ vorgestellt, welches histologisch aus drei verschiedenen Tumorarealen bestand: Spiradenom, Spiradenokarzinom und AFX [264]. Zu wenig histologische Details verhinderten eine sichere Klassifizierung dieses Tumors als AFX und somit die Aufnahme dieses Falles in die detaillierte Auswertung. Inaloz beschrieb 2003 in einer Veröffentlichung einen exophytischen Hauttumor mit einem gemischten Zellmuster. Klinisch, histologisch und immunhistochemisch glich ein Teil des Tumors einem AFX, welches mit den Zellen eines Basalzellkarzinom verflochten war. Aufgrund der beiden ineinander übergehenden Zellkomponenten wurde der Tumor als sarkomatoides Karzinom der Haut bezeichnet und die jeweiligen Bestandteile nicht als eigenständige Entität betrachtet [137]. 2005 veröffentlichten Tran et al. eine Arbeit über das Karzinosarkom der Haut. Vier Fälle zeigten pleomorphe Spindelzellverbände, die dem AFX klinisch, anamnestisch und histologisch ähnlich waren. Eine unzureichende immunhistochemische Aufarbeitung verhinderte eine exakte Zuordnung dieser Tumoren zu einem AFX [304]. 3.2.1.7 Weitere Publikationen Im Rahmen der Literaturrecherche fanden sich mithilfe der Datenbank PubMed unter dem Schlagwort „atypical fibroxanthoma“ und der Auswertung der Referenzlisten 72 Veröffentlichungen14, die in dieser Arbeit ausschließlich als Hintergrundinformation verwendet wurden. Hierbei handelte es sich um Publikationen, die keinen Fall beschrieben oder im Rahmen einer anderen Tumorbeschreibung das AFX nur als Differentialdiagnose nannten. Außerdem handelte es sich um Kommentare und Antworten zu vorherigen Veröffentlichungen aber auch um Verweise zu Kapiteln in Sammelwerken. 14 Die dazugehörigen Quellen befinden sich im Anhang unter Kapitel 7. 20 3.2.2 Spezifische Datenerfassung aus der recherchierten Literatur Neben den einzelnen Schritten der Diagnostik und den unterschiedlichen Therapieoptionen wurde ein besonderes Augenmerk auf die Färbung mit immunhistochemischen Markern, die Parameter für aggressives Verhalten sowie die Überlebenszeitanalyse gelegt. 3.2.2.1 Diagnostik Klinisches Bild des AFX und Anamnese: Lokalisation: Kopf-Halsbereich und Stamm- Extremitätenbereich Geschlecht Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Größe des Tumors Beobachteter Entwicklungszeitraum Ätiologie Hauttumoren in der Anamnese Erstdiagnose Histologische und immunhistochemische Aufarbeitung: Klinische Morphologie Histologie Reaktion auf immunhistochemische Marker (s. Kapitel 10.1) 3.2.2.2 Parameter für die Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms Die folgenden primären und sekundären Kriterien für aggressives oder weniger aggressives Verhalten des AFX wurden zu Beginn der Datenerhebung festgelegt (Definition von primären und sekundären Kriterien s. Kapitel 3.1.5). Es erfolgt die Prüfung auf Beschreibung von: 1. Kriterien für primär vorhandenes aggressives Verhalten: Infiltration in tiefe Gewebsschichten sowie in umliegende Strukturen z. B. Knochen, Knorpel, Nerven und Gefäße Perineurales Wachstum Auftreten von primären Satellitenherden Auftreten von primären Metastasen Positivität auf den Immunmarker CD74 21 2. Kriterien für sekundär erkennbares aggressives Verhalten: Auftreten von sekundären Satellitenherden Auftreten von sekundären Metastasen Auftreten von Rezidiven: Hierbei wurden nur Rezidive berücksichtigt, die auf eine aggressive Natur des Primarius und nicht auf eine inadäquate Primärtherapie des Primarius zurückzuführen waren. Des Weiteren wurde eine Hypothese von Lazova et al. überprüft, die besagt, dass der immunhistochemische Leukozyten-Marker CD74 zur Unterscheidung von Tumoren mit Kriterien für aggressives und weniger aggressives Verhalten sowie zur Abgrenzung vom MFH herangezogen werden könnte [181]. Im Falle einer Bestätigung dieser Hypothese, könnte CD74 als weiteres primär vorhandenes Kriterium zur Unterscheidung von Tumoren mit aggressivem Verhalten von Tumoren mit weniger aggressivem Verhalten herangezogen werden. 3.2.2.3 Therapie Die Therapie des Primarius wurde in der Literatur in operative und nichtoperative Verfahren gegliedert. Bei operativen Verfahren wurden resezierende und nicht-resezierende beschrieben. Alleinige chirurgische Exzision mit Sicherheitsabstand „Mohs„ Micrographic Surgery“ (MMS; mikrographisch kontrollierte Resektionstechnik nach Mohs): Hierbei handelt es sich um eine chirurgische Methode, bei der Hauttumoren unter mikroskopischer Kontrolle entfernt werden (Abb. 1). Nachdem ein schlüssellochförmiger umgekehrter Kegelstumpf herausgeschnitten worden ist, kommt heute das Kryostatschnellschnitt-Verfahren zur Anwendung. Je nach Größe des Präparates kann es gegebenenfalls geteilt werden und steht nach 20 Minuten zur Beurteilung zur Verfügung [156, 198]. Falls der Kegelstumpf non-in-sano ist, werden so lange Schichten abgetragen und untersucht, bis mikroskopisch kein suspektes Gewebe mehr zu finden ist. 22 Abb. 1: Mohs-Chirurgie im Kryostatverfahren nach Professor Breuninger [198] Leshin beschreibt in einem Kommentar eine weitere Behandlungsmethode, die als „slow Mohs“ bezeichnet wird und eine Abwandlung der MMS darstellt [189]. Im Gegensatz zur MMS wird die Probe in Paraffin eingebettet und erst am folgenden Tag untersucht. Die Paraffinschnitte sind bleibende Gewebeschnitte, die bei der Rezidiverkennung helfen und bei Bedarf auch immunhistochemisch angefärbt werden können. Elektrodesikkation: Die Elektrodesikkation, auch Elektrodehydratation genannt, ist eine eng umschriebene elektrochirurgische Zerstörung oberflächlicher Gewebebezirke durch Hochfrequenzstrom mithilfe von Nadelelektroden [256]. Ablation und Diathermie: Die Diathermie, auch Kurzwellentherapie oder Elektrokauterisation genannt, ist eine Elektrotherapie, die durch elektromagnetische Wellen eine Erwärmung von Gewebe bis in tiefe Schichten hinein bewirkt und zu einer lokalen Zerstörung des Gewebes führt [327]. Kryotherapie: Bei der Kryotherapie, auch Kryochirurgie genannt, handelt es sich um einen lokalen Einsatz von Kälte. Ziel ist eine Zerstörung von krankhaft verändertem Gewebe mithilfe von Gefriertechniken [329]. Radiotherapie 23 3.2.2.4 Beobachtungszeitraum und Überlebenszeitraum Zur Erfassung der Überlebenszeit nach Erstdiagnose wurden der Beobachtungszeitraum sowie die Überlebenszeit in Monaten bzw. die 5- und 10-JahresÜberlebensrate nach Kaplan-Meier bestimmt. 3.2.3 Datenanalyse / Auswertung Die statistische Auswertung und Analyse wurde mit dem Tabellenkalkulationsprogramm Excel von Microsoft Office 200715 und dem Datenverarbeitungsprogramm PASW Statistics 1816 durchgeführt. Bei der Auswertung der Überlebenszeitanalyse wurde die Darstellung nach Kaplan-Meier gewählt. Hierbei „… muss am Ende des Beobachtungszeitraums das Ereignis nicht eingetreten sein; dann wird von einer zensierten Beobachtungszeit gesprochen, oder kurz: Einer zensierten Beobachtung. Zensierung kann auch dadurch entstehen, dass der Patient in der Beobachtung verloren geht, also »lost to follow up« ist. Eine Zensierung ist auch durch das Eintreten eines konkurrierenden Risikos (engl.: competing risk) möglich, wenn z. B. der Patient durch einen fremdverursachten Verkehrsunfall verstirbt und nicht an seinem Tumor, und das interessierende Ereignis der tumorbedingte Tod ist.“ [7]. Als „Ereignis“ wurde im Rahmen der krankheitsspezifischen Überlebenszeitanalyse das AFX-bedingte Versterben (AFX-bedingte Todesfälle), im Rahmen der Gesamtüberlebenszeitanalyse das Versterben allgemein gewählt. Mithilfe des Log-Rank-Tests (Signifikanzniveau ≤ 0,05) wurden die unterschiedlichen Therapien verglichen, mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests wurde die Signifikanz der Übereinstimmung der Verteilung der beiden Haupttherapieoptionen im Hinblick auf die Entwicklung von Rezidiven und Metastasen überprüft (Signifikanzniveau ≤ 0,05) und mithilfe des Fisher-Exact-Test wurde der Einfluss der beiden Haupttherapieoptionen auf die Mortalität innerhalb der Gruppe von Tumoren mit Kriterien für aggressives Verhalten untersucht (Signifikanzniveau ≤ 0,05). Bei der Berechnung von Häufigkeiten wurde folgende Darstellung gewählt: (x/y), wobei x für die jeweilige Fallzahl des zu erhebenden Kriteriums steht und y für die Gesamtfallzahl des Bezugskollektivs. 15 Microsoft Corporation, Microsoft Deutschland GmbH, Konrad-Zuse-Straße 1, 85716 Unterschleißheim, Deutschland 16 SPSS Inc., Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11thfloor, Chicago, Illinois 60606, USA 24 4 Eigene Patienten Im folgenden Abschnitt werden die Patientenkasuistiken des Patientenkollektivs aus der Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie und der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen beschrieben. 4.1 Patient Nr. 1 Im September 2001 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 81-jähriger männlicher Patient mit einem seit ca. sechs Monaten bestehenden Knoten im Bereich der rechten Ohrhelix vor. Klinisch zeigte sich ein 1,2 x 1,5 cm großer, krustiger, teigiger, blutiger und nässender Tumor im Bereich der rechten Ohrhelix. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Basaliom, als Differentialdiagnose ein Plattenepithelkarzinom geäußert. Anamnestisch gab der Patient an durch viel Gartenarbeit zeitlebens einer erhöhten Lichtexposition ausgesetzt gewesen zu sein. Die Haut zeigte einen chronischen Lichtschaden mit aktinischer Keratose sowie einer Sebostase. Der Patient befand sich in einem guten Allgemeinzustand, ein Diabetes mellitus Typ II sowie eine Hypertonie waren bekannt. Ende Oktober 2001 wurde eine Exzision des Tumors sowie eine zweimalige Nachresektion durchgeführt, gefolgt von einer primären Defektdeckung im November 2001. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, MAC387, S-100-Protein, HMB45, Vimentin, MIB1 und A/E1/3 ergab die Diagnose eines AFX, der Sicherheitsabstand betrug < 1 cm. Ein konsequenter Lichtschutz und fachdermatologische Kontrollen wurden empfohlen. Im Juni 2002 stellte sich der Patient in der Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopfund Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen mit einem seit ca. eineinhalb Monaten bestehenden Knoten im Bereich der alten Narbe vor (Abb. 2). Klinisch zeigte sich ein 3,5 cm großer, ulzerierter, exophytischer Tumor. Der Tumor wurde im Juni 2002 exzidiert und musste aufgrund einer non-in-sanoHelixinfiltration zweimalig nachreseziert werden, bis die Randproben tumorfrei waren. Der Sicherheitsabstand betrug < 1 cm. Die Defektdeckung erfolgte primär im Rahmen der letzten Nachresektion. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, S-100-Protein, Vimentin, Desmin, Aktin und Zytokeratinen ergab die Diagnose eines den Knorpel infiltrierenden AFX-Rezidivs. Die Latenzzeit zur Operation des Primarius betrug acht Monate. 25 Abb. 2: Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: leicht blutender nodulärer Tumor der rechten Ohrmuschel, Größe ca. 3,5 cm Im September 2002 stellte sich der mittlerweile 82-jährige Patient wiederum mit einem seit zwei Wochen bestehenden Tumor im Bereich der alten Narbe (Abb. 3) sowie einer Schwellung im Bereich der rechten Parotis vor. Klinisch zeigte der Tumor im Bereich der alten Narbe einen Durchmesser von 4,5 cm, die neu aufgetretene Raumforderung war derb, mobil, aber indolent. Abb. 3: Patient Nr. 1, zweites Rezidiv: rötlich knotiger Tumor mit zentraler Ulzeration der rechten Ohrmuschel 26 Zur Abklärung der Raumforderung im Bereich der Parotis rechts wurden eine BBild- und Dopplersonographie des Hals-Status angefertigt (Abb. 4). Es zeigte sich im Bereich der Glandula parotis rechts eine unscharf begrenzte, regelmäßige, echoleere Raumforderung (1,5 x 1,4 cm) mit distaler Schallverstärkung. Eine im Rahmen des Stagings durchgeführte Röntgen-Thorax-Untersuchung war unauffällig. Abb. 4: Patient Nr. 1, Ultraschall (SIEMENS Sonoline Elegra, Erlangen) der Glandula parotidea rechts: echoarme bis echoleere, unregelmäßige, teils unscharf begrenzte Raumforderung intraparenchymal mit dorsaler Schallverstärkung Im September 2002 erfolgte die Ablatio auris rechts mit gleichzeitiger Parotidektomie und selektiver anterolateraler Neck Dissection rechts. Die histologische Aufarbeitung ergab die Diagnose eines 2,5 cm großen AFX mit Destruktion und Infiltration des Ohrknorpels. Der Sicherheitsabstand zum AFX betrug > 0,1 cm, zur Parotismetastase > 1 cm. Es zeigten sich zusätzlich zwei Satellitenherde mit bis zu 0,7 cm im Durchmesser (Abb. 19) und sieben tumorfreie Lymphknoten im Präparat der Neck Dissection. Immunhistochemisch wurde eine Färbung mit den Markern CD34, S-100-Protein, Vimentin, Desmin, Aktin und Zytokeratinen zur Diagnosesicherung durchgeführt. Die Aufarbeitung des Parotisexzidats ergab eine 1 cm große Metastase eines AFX, welche immunhistochemisch eine hohe MIB1-positive Fraktion (60,0%) zeigte. Bei in- 27 sano-Resektionsrändern erfolgte eine sekundäre Defektdeckung mittels Spalthaut aus dem Oberschenkel. Die Latenzzeit des Rezidivs und der Metastase zur ersten Operation betrug 11 Monate. Im Rahmen der Tumorkonferenz der Hals-NasenOhrenklinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen wurde eine Radiotherapie der Parotisloge rechts empfohlen und die Versorgung mit einer Epithese angeboten. Radiotherapie und Epithese wurden von dem Patienten abgelehnt. Die Kontrolle der Wundverhältnisse sowie die Nachsorge wurden von der Hausärztin übernommen. Bei der letzten Kontaktaufnahme im März 2009 zeigte der Patient aufgrund der Komorbidität einen reduzierten Allgemeinzustand, war aber tumorfrei. 4.2 Patient Nr. 2 Im Oktober 2007 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 87-jähriger männlicher Patient mit einem seit ca. sechs Monaten bestehenden weichen Knoten im Bereich des rechten Nasenaugenwinkels nahe dem Tränenkanal vor. Klinisch zeigte sich ein 3 x 1 cm großer, ovaler, fibrinbelegter Tumor. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Basaliom vermutet. Anamnestisch gab der Patient an durch Freizeitaktivitäten zeitlebens einer erhöhten Lichtexposition ausgesetzt gewesen zu sein. Der Patient befand sich in einem guten Allgemeinzustand, eine Hypertonie war bekannt. Wegen der Lokalisation des Tumors in Tränenkanalnähe wurde der Patient nach einer Probeexzision im Oktober 2007 in die Augenklinik des Universitätsklinikums Erlangen zur mikroskopisch kontrollierten Nachresektion des medialen Lidwinkels sowie Deckung mit Epigard überwiesen. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, CD68, CD71, CD74, α1-Antitrypsin (AAT) und Melan A ergab die Diagnose eines AFX mit tumorfreien Schnitträndern (Sicherheitsabstand < 1 cm). Zwei Tage nach der Nachresektion wurde bei dem Vorliegen von tumorfreien Schnitträndern eine plastische Rekonstruktion durch eine V-Y-Glabella-Plastik und ein freies Hauttransplantat durchgeführt. Postoperativ kam es allmählich zur Rückbildung von Schwellung und Hämatom. Die Verlaufskontrolle erfolgte nach sechs Monaten durch die Ambulanz der Augenklinik, zu regelmäßigen fachärztlichen Kontrollen wurde geraten. Bei der letzten Kontaktaufnahme im April 2009 war der Patient tumorfrei. 28 4.3 Patient Nr. 3 Im Juli 2004 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen eine 81-jährige weibliche Patientin mit einem seit ca. sechs Monaten bestehenden Knoten temporal rechts vor. Klinisch zeigte sich ein Tumor mit einem Durchmesser von 0,6 cm. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Fibrosarkom oder Basaliom vermutet. Bei der Patientin waren eine Hypertonie, eine koronare Herzkrankheit, eine Herzinsuffizienz, ein Diabetes mellitus Typ II, eine rheumatische Arthritis, sowie eine Harninkontinenz bekannt. Im Rahmen der dermatologischen Untersuchung war eine seborrhoische Keratose zu erheben. Die Histologie einer Probeexzision ergab eine spindelzellreiche, myofibroblastäre, mesenchymale Proliferation, welche mit einem AFX zu vereinbaren wäre. Bei einer zervikalen Lymphknotenschwellung zeigte sich sonographisch kein Anhalt für eine regionale Metastasierung. Mitte August 2004 wurde der Tumor exzidiert und primär gedeckt. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD31, S-100-Protein und Vimentin ergab die Diagnose eines AFX. Im Januar 2005 verstarb die Patientin im Alter von 82 Jahren nicht tumorbedingt an einem kardialen Hinterwandinfarkt. 4.4 Patient Nr. 4 Im Januar 2005 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen eine 73-jährige weibliche Patientin mit einem seit ca. fünf Monaten bestehenden Ulkus im Bereich der linken Wange vor. Klinisch zeigte sich ein derber, ulzerierter Tumor von 3 cm im Durchmesser. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Plattenepithelkarzinom vermutet. Die Patientin befand sich in einem guten Allgemeinzustand. Aus dem Randbereich des Ulkus wurde eine Probebiopsie entnommen. Der histologische Verdacht auf einen malignen fibrohistiozytären Tumor wurde nach der immunhistochemischen Aufarbeitung mittels CD31, CD45, S-100-Protein, NK1/C3, Melan A, Vimentin und MNF116 zur konkrete Diagnose AFX. Die komplette Exzision des Tumors wurde empfohlen. Die Patientin wünschte dies heimatnah durchführen zu lassen und ist unbekannt verzogen. 29 4.5 Patient Nr. 5 Im Februar 2005 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 71-jähriger männlicher Patient mit einem Knoten parietal links vor. Der Patient befand sich in einem guten Allgemeinzustand, ein Diabetes mellitus sowie eine koronare Herzkrankheit waren bekannt. In der dermatologischen Anamnese fanden sich vier Plattenepithelkarzinome in den Jahren 2000, 2001, 2004 und innerhalb des Beobachtungszeitraums im Jahre 2006 sowie Zeichen eines schweren Lichtschadens. Mitte Februar 2005 wurde eine Exzision des Tumors mit primärer Defektdeckung durchgeführt. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD31, S-100-Protein, Vimentin und Panzytokeratin ergab die Diagnose eines AFX mit einem Sicherheitsabstand < 1 cm. Aufgrund der dermatologischen Anamnese fand sich der Patient zu regelmäßigen Kontrollen in der Ambulanz ein. Im September 2006 stellte sich der Patient in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen mit einem seit längerer Zeit bestehenden Knoten im Bereich der alten Narbe vor. Klinisch zeigte sich ein 3 cm großer, kugeliger, derber, fleischroter Tumor. Eine Probeentnahme aus dem Bereich der alten Narbe bestätigte die Verdachtsdiagnose eines Rezidivs. Die Latenzzeit zur ersten Operation betrug 19 Monate. Bei nuchal und zervikal vergrößerten Lymphknoten zeigte sich sonographisch kein Anhalt für eine regionale Metastasierung. Mitte Oktober 2006 wurde der Tumor in einem 4 x 4 cm großen Hautexzidat entfernt, gefolgt von einer parietookzipitalen Nachresektion zwei Tage später. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, CD68, CD74, S-100-Protein, Vimentin und Faktor XIII lautete AFX-Rezidiv. Bei sehr knapper R0-Resektion wurde eine weitere Nachresektion durch den Patienten abgelehnt. Bei frei liegender Kalotte wurde eine temporäre Weichteildeckung durchgeführt. Nach Granulierung des Wundgrundes wurde der Defekt im Januar 2007 sekundär mit einem Vollhauttransplantat aus dem medialen Oberarm verschlossen. Bis Mai 2008 stellte sich der Patient in kurzen Abständen aufgrund der dermatologischen Komorbidität in der Ambulanz vor. Eine geplante PDT wurde von der Krankenkasse abgelehnt. Bei der letzten Kontaktaufnahme im Mai 2009 befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand und war klinisch tumorfrei. 30 4.6 Patient Nr. 6 Im März 2003 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 76-jähriger männlicher Patient mit einem derben, sich rasch vergrößernden Knoten im Bereich des rechten Ohres vor, der wenige Monate zuvor das erste Mal bemerkt worden war. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Basaliom vermutet. Anamnestisch war zeitlebens, im Rahmen seines Berufs als Landwirt, eine über das normale Maß hinaus erhöhte Lichtexposition zu erheben. Nebendiagnosen waren eine koronare Herzkrankheit, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, eine chronisch venöse Insuffizienz Grad III sowie eine Adipositas. Die dermatologische Anamnese beinhaltete eine Mycosis fungoides mit progressiver Pigmentpurpura, aktinische Keratosen, multiple Basaliome, zwei Plattenepithelkarzinome, ein Morbus Bowen, eine Psoriasis vulgaris sowie eine Chondrodermatitis im Bereich der Ohrhelix links. Mitte März 2003 wurde eine Exzision des Tumors samt Nachresektion und Ohrmuschelreduktionsplastik durchgeführt. Die Histologie ergab den Verdacht auf einen zellreichen, fibrohistiozytären Tumor; im Nachresektat befand sich nur tumorfreies Knorpelgewebe. Im Rahmen der immunhistochemischen Aufarbeitung des Tumors wurde mittels S-100-Protein, Melan A und Actin per Ausschlussdiagnose ein AFX diagnostiziert. Bei einem Sicherheitsabstand < 1 cm fand sich der Patient zu regelmäßigen dermatologischen Kontrollen ein. Mitte Februar 2005 stellte sich dieser Patient erneut mit einem seit ca. einem Monat bestehenden Knoten im Bereich der alten Narbe vor. Klinisch zeigte sich ein rundlicher, derber, rot-livider und exophytisch ulzerierter Tumor von 2 cm Durchmesser mit Teleangiektasien. Im März 2005 erfolgte eine Exzision der Helixkante in sano ohne Anthelix-/Helixplastik (Sicherheitsabstand < 1 cm). Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, CD74, AAT, S-100-Protein, MAC387, NK1/C3, Actin und Vimentin ergab die Diagnose eines AFX-Rezidivs. Die Latenzzeit zur Ersttherapie betrug 23 Monate. Anfang Mai war innerhalb des operierten Gebietes noch ein kleiner erosiver Bereich zu sehen, bei der Kontrolle eine Woche später zeigte sich ein reizloses Narbenareal. Der Patient stellte sich in regelmäßigen Abständen zu Nachsorgeuntersuchungen vor. Bei der letzten Vorstellung in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen im April 2009 befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand und war tumorfrei. 31 4.7 Patient Nr. 7 Im September 2005 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen eine 92-jährige weibliche Patientin mit einem seit ca. 24 Monaten bestehenden Knoten im Bereich der rechten Stirnseite vor. Der Knoten war in den acht Tagen vor der Kontaktaufnahme mit einem Arzt vermehrt gewachsen. Klinisch zeigte sich ein 2,5 x 2 cm großer, exulzerierter, nässender Tumor. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Bowen-Karzinom vermutet. Anamnestisch war eine erhöhte Lichtexposition im Zusammenhang mit einer früheren Tätigkeit in der Landwirtschaft zu erheben. Bei der Patientin waren eine Hypertonie, ein Schwindel und eine Inkontinenz bekannt. Seit 2001 wurden Hautveränderungen bemerkt, gleichzeitig mit dem hier beschriebenen Tumor wurde ein weiterer Tumor diagnostiziert, der sich später als Lentigo-malignes Melanom (LMM) herausstellte. Aus dem Tumor an der rechten Stirnseite wurde eine Probebiopsie entnommen. Die Histologie zeigte eine ausgeprägte perineurale Ausbreitung. Nach der immunhistochemischen Aufarbeitung des Tumors mittels CD31, CD34, CD68, S100-Protein, NK1/C3, Melan A, Actin, Vimentin MNF16, A/E1/3 und Zytokinen wurde die Diagnose eines AFX gestellt. Anfang Oktober 2005 wurde der Tumor exzidiert, gefolgt von einer zweimaligen Nachresektion mit einem Sicherheitsabstand von ≥ 1 cm. Im Rahmen der zweiten Nachresektion wurde eine primäre Defektdeckung mittels Spalthaut durchgeführt. Bei zervikal vergrößerten Lymphknoten zeigte sich sonographisch kein Anhalt für eine regionale Metastasierung. Die Patientin stellte sich anfangs wöchentlich zur Wundkontrolle bei einem Dermatologen vor. Bei der letzten Kontaktaufnahme im April 2009 zeigte die mittlerweile 95-jährige Patientin einen schlechten Allgemeinzustand, war aber tumorfrei. 4.8 Patient Nr. 8 Im März 1999 stellte sich in der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen ein 83-jähriger männlicher Patient mit einem seit einer Woche bestehenden Knoten im Bereich der Ohrhelix links vor. Klinisch zeigte sich ein 1 x 1 cm großer, roter, kugeliger, über das Hautniveau erhabener, ulzerierter Tumor mit Keratinschuppung. Die Verdachtsdiagnose lautete Histiozytom. Durch seinen Beruf als Maurer und viel Gartenarbeit war der Patient zeitlebens einer erhöhten Lichtexposition ausgesetzt. Anamnestisch fanden sich eine aurikuläre Erfrierung beidseits während des zweiten Weltkrieges 1942 sowie 32 ein Plattenepithelkarzinom der Ohrmuschel rechts. Darüber hinaus befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand. Anhand der Probebiopsie wurde ein nicht-epithelialer Tumor unklarer Dignität diagnostiziert, eine Exzision in toto wurde empfohlen. Im April 1999 wurde der Tumor exzidiert und der Defekt primär verschlossen. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD10, CD34, CD68, CD99, S-100-Protein, Melan A, HMB45, Actin, Desmin, Vimentin, Zytokinen und Eisenreaktion ergab die Diagnose eines in-sano-exzidierten, exulzerierten AFX. Der Sicherheitsabstand betrug 0,8 cm. Der Patient nahm regelmäßig an Nachsorgeuntersuchungen teil und verstarb im Jahre 2004 im Alter von 89 Jahren an einer Magenulkusblutung bei Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika wegen einer rheumatologischen Erkrankung, unabhängig vom AFX. 4.9 Patient Nr. 9 Im Februar 2003 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 83-jähriger männlicher Patient mit einem seit mehreren Monaten bestehenden Knoten okzipital vor. Klinisch zeigte sich eine ca. 2 cm große, rote, teils bräunlich pigmentierte, flache, unscharfe Makula. Die Verdachtsdiagnose lautete AFX. Eine anamnestisch erhöhte Lichtexposition war bekannt und sichtbar. Eine aktinische Keratose, ein Morbus Bowen und ein Plattenepithelkarzinom waren in der Vorgeschichte zu erheben. Die allgemein lichtgeschädigte Haut wurde 2001 mit einer photodynamischen Therapie (PDT) behandelt. Der Patient befand sich in einem relativ guten Allgemeinzustand, eine koronare Herzkrankheit, ein Prostatakarzinom sowie eine Niereninsuffizienz waren bekannt. Es wurde eine Probebiopsie aus dem Tumor entnommen. Histologisch war ein AFX nicht sicher auszuschließen, woraufhin der Tumor knapp in sano exzidiert wurde (Sicherheitsabstand < 1 cm). Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD31, CD34, CD68, AAT, MAC387 und Vimentin bestätigte die Diagnose AFX. Nach vier Wochen wurde eine unauffällige Verlaufskontrolle durchgeführt. Im Oktober des gleichen Jahres stellte sich der Patient mit einem weiteren, seit eineinhalb Monaten bestehenden Knoten links parietal vor. Klinisch zeigte sich ein erbsengroßer, mobiler, pigmentierter Tumor. Auch diesmal wurde die Verdachtsdiagnose eines AFX geäußert. Zunächst wurde eine Probebiopsie entnommen. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung der Biopsie mit- 33 tels CD31, CD68, CD69 und Vimentin bestätigte die Diagnose AFX. Es erfolgte eine Exzision des Tumors in sano (Sicherheitsabstand < 1 cm) mit einer primären Defektdeckung. Eine unauffällige Verlaufskontrolle wurde nach drei Monaten durchgeführt. In diesem Fall handelte es sich um einen Patienten mit „multiplen“ AFX. Der Patient verstarb im November 2004 im Alter von 84 Jahren an den Knochenmetastasen eines Prostatakarzinoms und nicht aufgrund der AFXErkankung. 4.10 Patient Nr. 10 Im August 2001 stellte sich in der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen ein 68-jähriger männlicher Patient mit einem Knoten im Bereich des Crus superior der Ohrmuschel links vor. Der Patient wurde von einem niedergelassenen Arzt vorbehandelt, laut dessen Aussage sich ein 1,2 x 0,5 x 0,5 cm großer, druckdolenter Tumor gezeigt hatte. Die Verdachtsdiagnose lautete AFX. Der Patient befand sich in einem guten Allgemeinzustand und gab an, einen Zeckenbiß an eben dieser Stelle gehabt zu haben, in dessen Folge sich über ca. eine Woche ein Knoten ausgebildet hatte, welcher ihn zu dem Arztbesuch veranlasst hat. Extern in der Praxis wurde eine Probebiopsie entnommen, dabei war der Tumor zerfallen. Histologisch zeigte sich ein AFX, das im November 2001 exzidiert und kaudal nachreseziert wurde, gefolgt von einer sekundären Defektdeckung mit retroaurikulärer Vollhaut im Dezember 2001. Die histologische Aufarbeitung ergab die Diagnose eines AFX ohne Infiltration des Knorpels (Sicherheitsabstand < 1 cm). Der Patient stellte sich in größeren Abständen HNO-ärztlich vor. Bei der letzten Vorstellung in der Hals-Nasen-OhrenKlinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen im Juni 2009 befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand und war tumorfrei. 4.11 Patient Nr. 11 Im Dezember 1994 stellte sich in der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen ein 49-jähriger männlicher Patient mit einem seit drei Monaten bestehenden Knoten im Bereich der Ohrhelix links vor. Klinisch zeigte sich ein ca. 1 cm großer Tumor mit Teleangiektasien. Eine erhöhte Lichtexposition im Rahmen von Freizeitaktivitäten war anamnestisch zu erheben. Die Verdachtsdiagnose lautete Basaliom. Der Patient befand sich in ei- 34 nem guten Allgemeinzustand. Die Spiegelbefunde bei der HNO-ärztlichen Untersuchung waren unauffällig. Aus dem Knoten wurde eine Probeexzision entnommen. Mitte Januar 1995 wurde der Tumor exzidiert und temporär mit Epigard gedeckt. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD10 und CD99 ergab die Diagnose eines AFX non in sano. Anfang Februar folgte eine Nachresektion mit Knorpelentfernung (Sicherheitsabstand < 1 cm) sowie eine Deckung mittels retroaurikulärer Vollhaut. Nach zwei Jahren stellte sich der Patient im Januar 1997 mit einer rechtsseitigen Ohrmuschelerfrierung zweiten Grades in der Poliklinik der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen vor. Die Narbe an der linken Ohrmuschel war reizlos. Im Januar 1999, stellte sich dieser Patient in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen mit einem weiteren, seit zwei Wochen bestehenden Knoten parietookzipital links im Bereich des Capillitiums vor. Klinisch zeigte sich ein gering erhabener, bräunlicher, scharf begrenzter, schnell wachsender, 1,2 cm großer Tumor mit Erosion und Krustenbildung. Die Verdachtsdiagnose lautete AFX. In der dermatologischen Anamnese fanden sich mittlerweile, neben dem bereits bekannten AFX, eine Alopezia androgenetica Grad III im Bereich des Capillitiums, ein virales Papillom frontal links sowie eine Pityriasis versicolor. Aus dem Knoten wurde eine Probeexzision entnommen. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung ergab die Diagnose eines AFX. Hier handelte es sich um einen Patienten mit „multiplen“ AFX. Anschließend wurde der Tumor mit einem Sicherheitsabstand < 1 cm exzidiert. Bei der Nachkontrolle im Juni 1999 zeigten sich reizlose Wundverhältnisse und keine subjektiven Symptome. Im Juli 1999 rezidivierte das AFX, wurde exzidiert, nachreseziert (Sicherheitsabstand < 1 cm) und mittles Rotationsverschiebeplastik gedeckt. Die immunhistochemische Aufarbeitung des ersten Rezidivs erfolgte mittels CD34, S-100Protein, Desmin, Vimentin und Faktor VIII. Im Oktober 1999 trat ein zweites Rezidiv auf, welches exzidiert wurde. Bei zervikal vergrößerten Lymphknoten zeigte sich sonographisch kein Anhalt für eine regionale Metastasierung. Außerdem wurden eine MRT und eine kraniale CT durchgeführt, die im Bereich der Schädelkalotte Stanzdefekte aufwiesen. Eine empfohlene Knochenszintigraphie wurde durch den Patienten abgelehnt. Ein drittes Rezidiv folgte Anfang November 1999, wurde exzidiert und nachreseziert (Sicherheitsabstand < 1 cm). Die immunhisto- 35 chemische Aufarbeitung des dritten Rezidivs erfolgte mittels CD34, S-100Protein, MAC387, Vimentin, NSE, KL-1, und Faktor VIII. Ende November 1999 rezidivierte der Tumor ein viertes Mal und wurde wiederum exzidiert (Sicherheitsabstand < 1 cm). Aufgrund der mehrfachen Rezidiventwicklung nach mehrfacher lokaler Exzision wurde die postoperative perkutane Strahlentherapie der Rezidivregion indiziert und von Mitte Januar bis Mitte Februar 2000 durchgeführt. Ende Januar 2001 trat ein fünftes Rezidiv auf, welches bei Beteiligung der Tabula externa von den plastischen Chirurgen des Universitätsklinikums Erlangen behandelt wurde. Nach einer Tabula-externa-Resektion wurde der Defekt mit einem Rotationslappen und Spalthauttransplantat gedeckt. Bei der letzten Kontaktaufnahme im Mai 2009 war der Patient wohlauf und tumorfrei. 4.12 Patient Nr. 12 Im Oktober 2007 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 72-jähriger männlicher Patient mit einem histologisch gesicherten AFX im Bereich des Capillitiums links lateral vor. Klinisch zeigte sich ein 1 x 1 cm großer, unscharfer, schwer abgrenzbarer Tumor mit Krusten. Nach einer Nephrektomie bei Nierenzellkarzinom gefolgt von einer Nierentransplantation im Juni 2006 erhielt der Patient folgende immunsuppressive Medikation: Sandimmun Optoral 100 mg 1-0-1, Prednisolon 100 5 mg 1-0-0 und Myfortic 720 mg 1-0-1. Anamnestisch waren außerdem ein Diabetes mellitus Typ II, eine Hypertonie, ein Klappenvitium, ein Morbus Parkinson und eine Adipositas bekannt. Im Bereich der dermatologischen Vorgeschichte fanden sich ein Morbus Bowen im Oberarmsegment links, eine aktinische Keratose im Bereich des Capillitiums, eine Pityriasis versicolor, eine Xerosis cutis, ein Analekzem, ein Gesäßulkus und Hämorrhoiden. Die Diagnose AFX war ein Zufallsbefund im Rahmen einer Probeexzision bei aktinischer Keratose. Der Tumor wurde Mitte Oktober 2007 exzidiert und Mitte November mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm nachreseziert. Die Defektdeckung erfolgte primär mittels eines supraklavikulären Vollhauttransplantats (Abb. 5). Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels AAT, CD68 und Vimentin bestätigte die histologische Diagnose AFX. Ein postoperativ durchgeführtes Staging (Röntgen-Thorax) zeigte einen unauffälligen Befund. Aufgrund der dermatologischen Komorbidität stellte sich der Patient in regelmäßigen Abständen von ca. sechs Monaten in der Ambulanz der 36 Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen vor, zuletzt im Dezember 2008 mit einem Knoten im Bereich der Ohrhelix links. Die Probeentnahme im Februar 2009 ergab kein weiteres AFX, zu diesem Zeitpunkt war der Patient wohlauf und tumorfrei. Abb. 5: Patient Nr. 12, Capillitium, 19 Monate nach primärer Defektdeckung mittels supraklavikulärem Vollhauttransplantat; kein Anhalt für ein Rezidiv 4.13 Patient Nr. 13 Im Juli 2000 stellte sich in der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen ein 89-jähriger männlicher Patient mit einem seit ca. sechs Monaten bestehenden Tumor links parietal im Bereich einer alten Narbe vor. Ein AFX wurde an dieser Stelle im August 1998 auswärts entfernt und mittels eines Rotationslappens gedeckt. Klinisch zeigte sich eine 2 x 3 cm doppelt kirschgroßer, teigiger, rotlivider, pilzförmiger Tumor mit exophytischen Krusten, einem prominenten Randwall, Teleangiektasien und einer Blutung. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Basaliom, differenzialdiagnostisch ein Plattenepithelkarzinom vermutet. Anamnestisch waren eine koronare Herzkrankheit und eine Hypertonie bekannt. Im dermatologischen Bereich konnten eine chronische Lichtdermatose, ein solides Basaliom an der linken Wange und ein hoch-differenziertes Plattenepithelkarzinom links parietal erhoben werden. Der oben genannte Tumor wurde im August 2000 mit einem Sicherheitsabstand von > 1 cm exzidiert. Eine Sonographie der 37 zervikalen Lymphknoten zeigte einen unauffälligen Befund. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des parietalen Tumors mittels AAT, S100-Protein, HMB45 und Vimentin ergab die Diagnose eines AFX. Die Latenzzeit zur ersten Operation betrug 23 Monate. Der parietale Defekt wurde mittels eines Vollhauttransplantats aus der Leiste sekundär gedeckt. Neben regelmäßigen Kontrollen beim Hausarzt stellte sich der Patient nach 16 Monaten zu einer Kontrolle in der Poliklinik der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen mit unauffälligen Wundverhältnissen vor. Der Patient verstarb im Mai 2004 im Alter von 93 Jahren nicht AFX-bedingt an einem Herz-Kreislaufversagen bei Pneumonie. 4.14 Patient Nr. 14 Ende September 2007 stellte sich in einer dermatologischen Praxis ein 81-jähriger männlicher Patient mit einem seit ca. drei Wochen bestehenden Knoten im Bereich der Stirn parietal links vor. Klinisch zeigte sich ein 6 bis 8 mm großer, roter, über das Hautniveau erhabener, verkrusteter Tumor. Die Verdachtsdiagnose lautete Plattenepithelkarzinom. Anamnestisch waren ein superfizielles Basaliom im Bereich der linken Flanke sowie aktinische Keratosen bekannt. Außerdem waren ein Diabetes mellitus und eine Hypertonie zu erheben. Darüber hinaus befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand. Eine Probebiopsie wurde zur histologischen Abklärung an die Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen übersendet. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels AAT, CD34, CD68, Melan A, Actin und Vimentin ergab die Diagnose eines AFX. Es wurde eine Exzision in sano (Sicherheitsabstand < 1 cm) durchgeführt und der entstandene Defekt sekundär nach einer Woche mittels einer Verschiebeplastik gedeckt. Der Patient stellte sich in Abständen von drei Monaten zur Kontrolle der Wundränder in der Praxis vor. Bei der letzten Kontaktaufnahme im Mai 2009 war der Patient wohlauf und tumorfrei. 38 4.15 Patient Nr. 15 Mitte Dezember 2003 stellte sich in einer dermatologischen Praxis ein 77-jähriger männlicher Patient mit einem seit mehreren Monaten bestehenden, nicht juckenden Tumor über dem Schlüsselbein rechts vor. Die Verdachtsdiagnose lautete superfizielles Basaliom. Der Patient gab an zunächst im Rahmen der russischen Gefangenschaft während des Zweiten Weltkriegs und schließlich durch viel Gartenarbeit zeitlebens einer erhöhten Lichtexposition ausgesetzt gewesen zu sein. Anamnestisch waren außerdem eine koronare Herzkrankheit, eine Hypertonie, eine pAVK, eine Depression, eine kompensierte Niereninsuffizienz und eine Darmresektion nach einem Karzinom zu erheben. Im dermatologischen Bereich waren ein Plattenepithelkarzinom am Naseneingang, ein weiteres an der Hinterwand des Oropharynx und multiple Basaliome bekannt. Der Patient befand sich aufgrund der Komorbidität in einem reduzierten Allgemeinzustand. Der Tumor wurde in sano exzidiert (Sicherheitsabstand < 1 cm) und der Defekt primär verschlossen. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, CD68, Vimentin, MNF116, A/E1/3 und 34ßE12 ergab die Diagnose eines AFX. Der Patient stellte sich in Abständen von drei bis sechs Monaten zur Kontrolle der Wundränder in der Praxis vor. Bei der letzten Kontaktaufnahme im Mai 2009 zeigte der Patient aufgrund der Komorbidität einen reduzierten Allgemeinzustand, war aber tumorfrei. 4.16 Patient Nr. 16 Im Mai 2006 stellte sich in einer dermatologischen Praxis ein 77-jähriger männlicher Patient mit einer seit längerer Zeit bestehenden Erosion im Bereich des Capillitiums vor. Die Verdachtsdiagnose lautete Spinaliom. Der Patient gab eine über das normale Maß erhöhte Sonnenexposition in seiner Jugend an. Anamnestisch ließ sich eine Hypertonie erheben, darüber hinaus befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand. Der Tumor wurde exzidiert und der Defekt primär verschlossen. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels AAT, CD34, CD68, CD74, Melan A und MIB1 ergab die Diagnose eines in-sano-resezierten AFX (Sicherheitsabstand < 1 cm). Die Wundränder wurden in Abständen von ein bis zwei Monaten in der Praxis kontrolliert. Im Januar 2007 stellte sich der Patient erneut mit einer gelblich belegten Erosion an einer anderen Stelle im Bereich des Capillitiums vor. Diesmal wurde als Verdachts- 39 diagnose eine aktinische Keratose geäußert und eine Flachabtragung durchgeführt. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Gewebes mittels AAT, CD34, CD68, Melan A, Actin, Vimentin und NK1C3 ergab die Diagnose eines zentral erodierten AFX non in sano. Die empfohlene Nachresektion erfolgte knapp in sano (Sicherheitsabstand < 1 cm). Die Wunde verheilte gut, es zeigten sich fünf Wochen postoperativ eine residuelle Schuppung und eine Rötung. Aufgrund ausgedehnter aktinischer Lichtschäden stellte sich der Patient in regelmäßigen Abständen zur Kontrolle in der Praxis vor. In diesem Fall handelte es sich um einen Patienten mit „multiplen“ AFX. Bei der letzten Kontaktaufnahme im Juni 2009 war der Patient wohlauf und tumorfrei. 4.17 Patient Nr. 17 Im Mai 2007 stellte sich in einer dermatologischen Praxis ein 54-jähriger männlicher Patient mit einem seit vier bis fünf Jahren bestehenden Knoten hinter dem linken Ohr vor. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Basaliom, differenzialdiagnostisch ein irritierter dermaler Nävuszellnävus vermutet. Der Patient war südamerikanischer Herkunft und gab in der Vergangenheit sowohl privat als auch beruflich eine erhöhte Lichtexposition an. Darüber hinaus befand sich der Patient in einem guten Allgemeinzustand. Es wurde eine Probebiopsie entnommen und an die Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen zur histopathologischen Befundung gesendet. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels CD34, CD68, S-Protein-100, Melan A, NK1C3, Actin, Desmin und MNF116 ergab die Diagnose eines erodierten AFX non in sano. Eine vollständige Exzision wurde empfohlen und durchgeführt (Sicherheitsabstand < 1 cm). Der Patient fand sich bei Beschwerdefreiheit nicht zu Nachsorgeuntersuchungen ein. Bei der letzten Kontaktaufnahme im April 2009 war der Patient wohlauf und tumorfrei. 40 4.18 Patient Nr. 18 Anfang Juni 2006 stellte sich in einer dermatologischen Praxis ein 74-jähriger männlicher Patient mit einem seit ca. vier Monaten bestehenden Knoten im Bereich der rechten Schläfe vor. Klinisch zeigte sich eine knotige Hautveränderung in Form einer weißlich derben Plaque. Als Verdachtsdiagnose wurde ein Spinaliom, differentialdiagostisch eine irritierte seborrhoische Keratose vermutet. Anamnestisch konnte ein Schilddrüsenleiden erhoben werden. Aus dem Tumor wurde eine Probebiopsie entnommen und an die Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen zur histopathologischen Befundung gesendet. Die histologische und immunhistochemische Aufarbeitung des Tumors mittels AAT, CD34, CD68, CD74, S-Protein-100, Melan A, Actin und Desmin ergab die Diagnose eines AFX non in sano. Es erfolgte eine Exzision des Tumors samt Nachresektion (Sicherheitsabstand < 1 cm) und primärer Defektdeckung. Bei zervikal vergrößerten Lymphknoten zeigte sich sonographisch kein Anhalt für eine regionale Metastasierung. Der Patient fand sich nicht zu Nachsorgeuntersuchungen in der Praxis ein. Bei der letzten Kontaktaufnahme im Mai 2009 war der Patient wohlauf und tumorfrei. 41 5 Ergebnisse 5.1 Eigene Patienten In den Polikliniken der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie und der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen wurden in einem Zeitraum von Dezember 1994 bis Januar 2009 bei fünfzehn Patienten ein AFX und bei drei Patienten (16,7%, Patient Nr. 9, 11, 16) multiple AFX diagnostiziert. Hieraus ergaben sich 21 zu untersuchende Tumoren. Von insgesamt 18 Patienten konnte bei 17 Patienten bzw. 20 Tumoren eine Therapie mit Follow-Up erhoben werden. Eine Patientin war nach der Diagnosestellung unbekannt verzogen. 5.1.1 Geschlechterverteilung und Altersverteilung Von den achtzehn Patienten mit AFX waren 16,7% weiblich (3/18) und 83,3% männlich (15/18). Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung lag bei 75,8 Jahren (Median = 77,0; Range 49-92). Daraus ergab sich eine Geschlechterverteilung von männlich zu weiblich von 5:1. Abb. 6: Altersverteilung der eigenen Fälle des AFX (im Säulendiagramm) 42 5.1.2 Lokalisation 95,2% der primären Tumoren (20/21) befanden sich im Kopf-Halsbereich, 4,8% (1/21) im Stamm-Extremitätenbereich. Die genauere Lokalisation zeigt Tabelle 4. Lokalisation Fallzahl n/nges Prozent % Behaarte Kopfhaut 10/21 47,6 Ohrmuschel 5/21 23,8 Schläfe 2/21 9,5 Wange 1/21 4,8 Stirn 1/21 4,8 Nasenaugenwinkel 1/21 4,8 Schlüsselbein 1/21 4,8 Tabelle 4: Lokalisation mit Fallzahlen und prozentualer Verteilung (n = Anzahl der jeweils erhobenen Tumoren, nges= Anzahl des Bezugskollektivs) Der einzige Tumor im Stamm-Extremitätenbereich befand sich über dem Schlüsselbein, wobei in diesem Fall anamnestisch eine erhöhte Lichtexposition zu erheben war (Patient Nr. 15). 5.1.3 Anamnestische Daten 5.1.3.1 Entwicklungszeitraum Bei 17 der 21 Fälle konnten Angaben zur Entwicklungszeit des Tumors ausfindig gemacht werden. Die durchschnittliche Entwicklungszeit lag im Mittel bei 7,5 Monaten (Median = 4; Range = 0,25-48). 5.1.3.2 Ätiologie Anamnestisch war bei 52,9% der Patienten des Kollektivs (9/17; Patient Nr. 1, 2, 6, 7, 9, 11, 15, 16 und 17) eine über das normale Maß erhöhte private oder berufliche UV-Exposition zu erheben, was außerdem durch weitere Zeichen eines chronischen Lichtschadens wie z. B. anhand einer aktinischen Keratose objektivierbar war. Ein Patient (5,9%, Patient Nr. 9) erhielt im Vorfeld aufgrund eines chronischen Lichtschadens eine PDT (photodynamische Therapie) und ein weiterer (5,9%, Patient Nr. 12) nach einer Nierentransplantation die immunsupprimierenden Medikamente Sandimmun Optoral 100 mg, Prednisolon 5 mg und Myfortic 720 mg. Zwei Patienten (11,8%, Patient Nr. 8 und 11) gaben aurikuläre 43 Erfrierungen beidseits an. Ein anderer Patient (5,9%, Patient Nr. 10) berichtete von einem Trauma (Zeckenbiss), kurz bevor an derselben Stelle ein Tumor sichtbar wurde. Bei den verbleibenden fünf Patienten (29,4%) waren keine weiteren Risikofaktoren ermittelbar, die die Entstehung eines AFX nach dem aktuellen Wissensstand begünstigt haben könnten. Tabelle 5 zeigt die genaue Lokalisation der einzelnen Tumoren samt jeweiliger Risikofaktoren. Patient Nr. Alter/ Geschlecht Lokalisation Erhöhte UV- Exposition 1 81/m Ohrhelix rechts ja 2 87/m ja 3 81/w Nasenaugenwinkel rechts Schläfe rechts 4 73/w Wange links unbekannt 5 71/m Scheitelmitte links nein 6 86/m Ohr rechts ja 7 92/w Stirn rechts ja 8 83/m Ohrhelix links nein (aurikuläre Erfrierung) 9a 83/m okzipital ja PDT 9b 83/m parietal links ja PDT 10 68/m Ohrmuschel links nein (Zeckenbiss) 11a 49/m Ohrhelix links ja (aurikuläre Erfrierung) 11b 53/m parietookzipital rechts ja (aurikuläre Erfrierung) 12 72/m Capillitium lateral links nein Immunsuppression 13 89/m parietal links nein 14 81/m parietal links nein 15 77/m Schlüsselbein rechts ja 16a 77/m Capillitium ja 16b 77/m Capillitium ja 17 54/m okzipital links ja 18 74/m Schläfe nein Tabelle 5: Weitere Risikofaktoren nein Lokalisation, erhöhter UV-Exposition und weitere Risikofaktoren der AFX des eigenen Patientenkollektivs (w = weiblich; m = männlich; PDT = photodynamische Therapie; Capillitium = behaarte Kopfhaut) 44 5.1.3.3 Andere Hauttumoren in der Anamnese Weitere Hauttumoren, bei denen eine Assoziation mit UV-Licht-Exposition bekannt ist, konnten anamnestisch bei 52,9% der Patienten (9/17) erhoben werden. Ein Patient (5,9%) zeigte anamnestisch ein Spinaliom (Patient Nr. 16), drei Patienten (17,6%) zeigten Plattenepithelkazinome (Patient Nr. 5, 8, 9) und vier weitere Patienten (23,5%) ein oder multiple Basaliome (Patient Nr. 6, 13, 14, 15). Bei einem Patienten (5,9%, Patient Nr. 7) wurde gleichzeitig mit dem AFX ein lentigo-malignes Melanom diagnostiziert. 5.1.4 Verdachtsdiagnose bei Erstvorstellung Die Verdachtsdiagnose konnte in 85,7% der Fälle (18/21) aus der Patientenakte bei Erstvorstellung bzw. aus dem mit der Probeentnahme eingesendeten Histologieschein entnommen werden, in 14,3% der Fälle (3/21) waren keine Verdachtsdiagnosen dokumentiert. In 22,2% der Fällen (4/18) wurde die Verdachtsdiagnose AFX gestellt. Weitere Verdachtsdiagnosen sind in Tabelle 6 dargestellt. Erstdiagnose Anzahl der Tumoren n/nges Prozent % Atypisches Fibroxanthom 4/18 22,2 Basaliom 6/18 33,3 Spinaliom 2/18 11,1 Plattenepithelkarzinom 2/18 11,1 Bowen-Karzinom 1/18 5,5 Histiozytom 1/18 5,5 Fibrosarkom 1/18 5,5 Aktinische Keratose 1/18 5,5 Tabelle 6: Verdachtsdiagnose bei Erstvorstellung bzw. bei Probeentnahme (n = Anzahl der jeweils erhobenen Erstdiagnosen, nges= Anzahl des Bezugskollektivs, hier 18 Fälle mit Erstdiagnose) 5.1.5 Klinische Morphologie Morphologisch präsentierte sich das AFX oval bis rundlich, flach oder halbkugelig bis kugelig mit einem Durchmesser zwischen 0,6 und 4,5 cm. Meist waren die 45 Tumoren scharf, gelegentlich aber auch unscharf vom umliegenden Gewebe abgegrenzt und mobil. Die Angaben zur Konsistenz reichten von teigig bis derb. Teils waren die Tumoren exophytisch gewachsen, teils war die Oberfläche zentral erodiert oder ulzeriert. Im Rahmen der Effloreszenzenlehre zeigten sich in einem Fall eine Makula, sonst Nodi, Krusten, Ulzerationen, Blutungen und Keratinschuppungen. Begleiterscheinungen waren Nässen, Teleangiektasien und in einem Fall ein prominenter Randwall. 5.1.5.1 Infiltration von tieferen Gewebeschichten In einem Fall (4,8%, Patient Nr. 1) wurde im Rahmen eines Rezidivs eine Infiltration von tiefen Subkutangewebeschichten bzw. Destruktion von Knorpelgewebe beschrieben (Abb. 7). Abb. 7: Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: Epidermis, darunter Dermis mit Hautanhangsgebilden, zur Tiefe angrenzende, ins Fettgewebe reichende Infiltrate des AFX (schwarzer Pfeil) (HE-Färbung, Vergrößerung 1:40, Ohrmuschel rechts). 5.1.6 Histologie Im Umfeld des Tumors zeigten sich Hyperkeratosen, Akanthosen oder Akantholysen sowie aktinische Elastosen, ein Zeichen der Hautalterung. Der Tumor selbst befand sich innerhalb der Dermis ohne direkten Kontakt zur Epidermis (Abb. 9 und 10). Eine umschriebene Kapsel fand sich nicht. Unter der Oberfläche 46 zeigten sich longitudinal (Abb. 10) oder faszikulär angeordnete Zellverbände (Abb. 9) mit oft fischzugartigen Spindelzellen, fibroblastenähnliche Zellen, histiozytäre Zellen sowie schaumzellartige Elemente. Außerdem fanden sich bizarre multinukleäre Riesenzellen, unter anderem vom Fremdkörpertyp mit einem Einschluss von Siderophagen und einer granulomatösen Fremdkörperreaktion in der Umgebung. Die Zellen waren teils pleomorph, zeigten Kernheterochromasien und Hyperchromasien, prominente und plumpe Nucleoli, diskrete nukleäre Atypien und atypische Mitosen sowie eine Verschiebung der Kern-Plasmarelation (Abb. 11). Manche Bereiche wiesen großflächige Nekrosen auf. Bei zehn von 21 Tumoren wurden atypische Zellen im Histologiebefund beschrieben. Von einer erhöhten Mitoserate wurde bei 15 von 21 Primärtumoren berichtet. Abb. 8: Anschnitt einer gesunden Dermis zum Vergleich (HE-Färbung, Vergrößerung 1:200, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen) 47 Abb. 9: Anschnitt von Epidermis, darunter liegende intradermale Infiltrate eines AFX (schwarzer Pfeil), longitudinal und faszikulär angeordnete Zellverbände (weißer Pfeil), eingeschlossene Hautanhangsgebilde werden nicht destruiert (HE-Färbung, Vergrößerung 1:50, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen) Abb. 10: Anschnitt von hyperkeratotischer Epidermis mit darunter liegenden intradermalen Infiltraten eines AFX mit fibroblastenähnlichen Spindelzellen (schwarzer Pfeil) und polygonalen Zellen, longitudinal angeordnete Zellverbände (weißer Pfeil) (HE-Färbung, Vergrößerung 1:100, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen) 48 Abb. 11: Intradermales Infiltrat eines AFX, pleomorphe Tumorriesenzelle mit atypischen multipolaren Mitosen (schwarzer Pfeil) (HE-Färbung, Vergrößerung 1:200, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen) 5.1.7 Immunhistochemie Das Patientenkollektiv aus der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie und der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen wurde mit den in Abschnitt 3.1.4 genannten immunhistochemischen Markern gefärbt und zeigte die in Tabelle 7 aufgezeichneten Ergebnisse. Eine Definition der einzelnen Marker ist im Anhang unter Kapitel 10.1 nachzulesen. 49 - 1+ - 1+ 1+ 1+ 2+ - 3+ 3+ 1+ 3+ 2+ 1+ 1+ 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 3+ 2+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ - - - - 1+ 2+ 2+ 1+ 2+ 1+ 3+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ - 2+ 2+ 2+ - 3+ 3+ - 1+ 1+ 1+ 2+ - 1+ 2+ 2+ 3+ - 1+ 1+ 1+ 3+ 1+ 3+ 3+ 2+ 2+ 2+ 2+ - - 1+ 1+ 1+ - - 2+ 1+ - - 1+ 1+ - 2+ 2+ 2+ - 2+ - 2+ - 2+ 2+ 2+ 2+ - 2+ 2+ - 2+ - 1+ 1+ - 2+ 2+ 1+ 1+ - - 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ - 2+ 2+ 2+ 1+ 2+ 1+ 3+ 2+ 2+ 3+ - 1+ 1+ 1+ - - 2+ 2+ EMA Cathepsin - 2+ 2+ 2+ 2+ - Cathepsin B 1+ 2+ 2+ 2+ - Stromelysin - 3+ 3+ 1+ 3+ FVIII 2+ 1+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 1+ 1+ 1+ 2+ 2+ 2+ 2+ 34ßE12 2+ 2+ 2+ 1+ A/E 1/3 1+ 1+ 1+ - 1+ 1+ MNF116 2+ - 3+ 2+ 1+ - - KL-1 2+ 1+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 1+ 3+ 2+ 3+ 2+ Vimentin 1+ p53 1+ - Ki67/MIB1 2+ - 2+ 3+ 2+ - Desmin Tabelle 7: 1+ 2+ 2+ 1+ 1+ 3+ 1+ 2+ 1+ 2+ Actin 2+ 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ 3+ 2+ 3+ 2+ 1+ 3+ 3+ 1+ 3+ 2+ 1+ - HMB45 1+ - 2+ 2+ 2+ 1+ 2+ MelanA 1+ 1+ 1+ NK1/C3 2+ 2+ - 2+ 1+ S100 - 1+ 1+ MAC387 1+ 2+ 1+ - - CD99 2+ - CD74 2+ 1+ 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ 2+ 1+ - CD68 2+ 1+ 2+ CD34 - CD31 2+ 2+ 2+ 1+ CD10 2+ 1+ ACT P R1 R2 M P P P P R1 P R1 P P P1 P2 P P1 P2 R2.1 R2.3 R2.5 P R P P P1 P2 P P AAT Tumorart Patient Nr. 1 1 1 1 2 3 4 5 5 6 6 7 8 9 9 10 11 11 11 11 11 12 13 14 15 16 16 17 18 - Reaktion der einzelnen Tumoren mit immunhistochemischen Markern (P = Primarius; R = Rezidiv; M = Metastase; „–“ = keine Reaktion, „1+“ = schwach positive Reaktion; „2+“ = stark positive Reaktion; „3+“ = sehr stark positive Reaktion > Einteilung s. auch Kapitel 3.1.4) 2+ 2+ - 50 Eine Aufstellung der immunhistochemischen Marker, die mit den getesteten Gewebeproben positiv reagierten, zeigt Tabelle 8. Positive Reaktion des AFX auf folgende immunhistochemische Marker Immunhistochemische Anzahl nges Marker der getesteten Proben Anzahl n der positiv reagierenden Proben Positiv reagierende Proben in Prozent AAT 21 20 95,2% CD10 (Abb. 12) 21 19 90,5% CD68 21 20 95,2% CD74 (Abb. 13/14) 21 21 100,0% CD99 (Abb. 15) 21 19 90,5% NK1/C3 17 17 100,0% Vimentin 20 19 95,0% Actin 21 19 90,5% Stromelysin (Abb.16) 17 17 100,0% Cathepsin B 16 16 100,0% Tabelle 8: Positive Reaktion der Gewebeproben des eigenen Patientenkollektivs auf immunhistochemische Marker Abb. 12: Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: Ausschnitt aus der infiltrierten Dermis mit stark positiver Reaktion auf CD10 (CD10-Färbung, Vergrößerung 1:400, Ohrmuschel rechts) 51 Abb. 13: Abb. 14: Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: AFX mit longitudinal und faszikulär angeordneten Zellverbänden, CD74-einfach-positive Tumorzellen (schwarzer Pfeil) (CD74-Färbung, Vergrößerung 1:100, Ohrmuschel rechts) Patient Nr. 11b, fünftes Rezidiv: AFX mit pleomorphen, teils mehrkernigen Zellen (weißer Pfeil), multiplen Nukleolen, Lymphozyten, Makrophagen, sowie vereinzelte CD74-einfach-positive Tumorzellen (schwarzer Pfeil) (CD74-Färbung, Vergrößerung 1:200, Capillitium) 52 Abb. 15: Patient Nr. 1, Metastase: Ausschnitt aus der infiltrierten Dermis mit deutlich positiver Reaktion auf CD99 (CD99-Färbung, Vergrößerung 1:200, Parotis rechts) Abb. 16: Patient Nr. 3, Primarius: AFX mit zweifach positiver Reaktion der Tumorzellen (weißer Pfeil) und dreifach positiver Reaktion der Riesenzellen (schwarzer Pfeil) mit Stromelysin (MMP11-Färbung, Vergrößerung 1:200, temporal rechts) 53 Eine Aufstellung der immunhistochemischen Marker, die mit den getesteten Gewebeproben negativ reagierten, zeigt Tabelle 9. Negative Reaktion des AFX auf folgende immunhistochemische Marker Immunhistochemische Marker Anzahl nges der getesteten Proben Anzahl n der negativ reagierenden Proben Negativ reagierende Proben in Prozent Zytokeratine (Abb. 17) 19 18 94,7% Protein S-100 20 19 95,0% Desmin 23 23 100,0% CD34 22 19 86,4% EMA 18 18 100,0% Tabelle 9: Negative Reaktion der Gewebeproben des eigenen Patientenkollektivs auf immunhistochemische Marker Abb. 17: Stark positive Anfärbung der Epidermis (schwarzer Pfeil) durch einen Keratinmarker und negative Reaktion der intradermal gelegenen AFX-Tumorzellen (weißer Pfeil) (KL-1-Färbung, Vergrößerung 1:100, Pathologisches Institut des Universitätskliniums Erlangen) 54 Der Proliferationsmarker Ki67 reagierte vorwiegend schwach positiv (14/22), nur in vier Fällen (4/22) stark positiv (Abb. 18) und in keinem Fall sehr stark positiv. Stark positive Reaktionen auf Ki67 zeigten eine Metastase (Patient Nr. 1) und ein ein Rezidiv (Patient Nr. 13) sowie zwei Primärtumoren ohne Hinweis für Kriterien eines aggressiven Verlaufs. Die Proliferationsraten lagen zwischen 2,0% und 50,0%. Zwei Rezidive (Pat. Nr. 5 und 11) wiesen keine erhöhte Proliferationsaktivität auf. Abb. 18: Patient Nr. 8, Primarius: AFX mit zweifach positiver Reaktion der Tumorzellen auf Ki67 (schwarzer Pfeil) (MIB-1-Färbung, Vergrößerung 1:400, Ohrhelix links) Das Tumor-Suppressoronkogen p53 wurde bei 100,0% der getesteten Proben nachgewiesen, wobei 57,9% der Proben (11/19) eine sehr stark positive, 31,6% (6/19) eine stark positive und 10,5% (2/19) eine schwach positive Reaktion zeigten. Bei Patient Nr. 1 reagierte die Metastase sehr stark positiv, der dazu gehörige Primärtumor stark positiv. Darüber hinaus zeigten sowohl Primärtumoren unabhängig von einer Rezidiventwicklung im Verlauf, als auch Rezidive eine sehr stark positive Reaktion. Drei Rezidive reagierten dagegen nur schwach positiv auf p53 (Pat. Nr 1, 5 und 11). 55 5.1.8 Klinischer Verlauf des atypisches Fibroxanthoms 20 Fälle des AFX von insgesamt 17 Patienten konnten über einen längeren Zeitraum beobachtet werden. Fünf Patienten (Patient Nr. 6, 7, 8, 10, 11) gaben an, dass der Tumor rasch an Größe zunahm, was sie zur Vorstellung bei einem Arzt veranlasste. Es sich handelte dabei in drei Fällen um einen Primarius (Patient Nr. 7, 8 und 10) sowie um ein erstes (Patient Nr. 11b) und ein zweites Rezidiv (Patient Nr. 1). Eine Patientin (Patient Nr. 7) gab eine plötzliche rasche Größenprogredienz eines bereits seit ca. zwei Jahren bestehenden Knotens innerhalb von einer Woche an. 5.1.8.1 Satellitenherde Bei 5,0% der Fälle (1/20, Patient Nr. 1) fielen 11 Monate nach der Erstdiagnose des Primarius zwei sekundäre Satellitenherde von 0,5 und 0,7 cm Durchmesser auf, welche sich in der Umgebung eines zweiten Rezidivs befanden (Abb. 19). Der Abstand vom Rezidiv betrug ca. 0,3 cm. Abb. 19: Patient Nr. 1, Rezidiv-Satellitenherd: Das Rezidiv befindet sich am rechten oberen (Stern), der Satellitenherd am linken unteren Bildrand (schwarzer Pfeil), Abstand 0,3 cm (HE-Färbung, Vergrößerung 1:12,5; Ohrmuschel rechts). 56 5.1.8.2 Rezidiventwicklung 25,0% der Primärtumoren (5/20) entwickelten Rezidive: Zwei Tumoren (Patient Nr. 5 und 6) ein Rezidiv, ein Tumor (Patient Nr. 1) zwei Rezidive und ein Tumor fünf Rezidive (Patient Nr. 11). Ein Patient (Patient Nr. 13) stellte sich mit einem vermeintlichen Rezidiv das erste Mal in der Poliklinik der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen vor, der Primarius wurde 23 Monate zuvor in einer externen Klinik entfernt. Alle Erstrezidive traten innerhalb der ersten 24 Monate nach dem Primarius auf, im Durchschnitt nach 15,6 Monaten (Median = 19; Range = 5-23). 5.1.8.3 Metastasierung 5,0% der Primärtumoren (1/20, Patient Nr. 1) entwickelte nach 11 Monaten gleichzeitig mit einem Lokalrezidiv eine lokoregionäre Metastase im Bereich der Parotis. 5.1.9 Mögliche Parameter für die Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms Bei der Untersuchung des klinischen Verlaufs zeigten sich AFX mit Kriterien für einen aggressiven und einen weniger aggressiven Verlauf (Einteilung s. Kapitel 3.1.5). 30,0% der Primärtumoren (6/20) ließen Kriterien für einen aggressiven Verlauf erkennen (Patient Nr. 1, 5, 6, 7, 11, 13). Tumoren mit primär vorhandenen Kriterien für Aggressivität lagen nur in 5,0% der Fälle (1/20, Patient Nr. 7) vor. Hierbei handelte es sich um ein perineurales Wachstum des Primarius. Tumoren mit sekundär erkennbaren Kriterien für Aggressivität waren in 25,0% der Fälle (5/20) zu erheben: Die Patienten Nr. 1, 5, 6, 11 und 13 zeigten ein oder mehrere sekundäre Rezidive, wobei Patient Nr. 1 zusätzlich noch sekundäre Satellitenherde und eine sekundäre Metastase entwickelte. Es wurde geprüft, ob bei diesen Tumoren immunhistochemische Parameter mit dem klinisch aggressiven Verlauf korrelierten, wobei insbesondere der Marker CD74 untersucht wurde. Insgesamt waren 100,0% der getesteten Proben (21/21) positiv für CD74 (Abb. 10 und 11). Davon stammten 13 Gewebeproben von einem Primarius und acht Gewebeproben von einem Rezidiv oder einer Metastase. Eine Korrelation zwischen der Höhe der positiven Reaktion auf CD74 und einem aggressiven Verlauf der jeweiligen Tumoren war nicht erkennbar. 57 5.1.10 Therapie Bei 100,0% der AFX (20/20), die im Universitätsklinikum Erlangen therapiert wurden, erfolgte primär eine Exzision mit einem Sicherheitsabstand (Tabelle 10). Angaben zu resektionsfreien Rändern lagen bei elf Gewebeproben (Patient Nr. 1, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16) vor, wobei sieben von einem Primärtumor stammen. In der histologischen Aufarbeitung von sechs Proben (Patient Nr. 1, 5, 7, 12, 13) waren konkrete Sicherheitsabstände der Exzisionsränder von größer 0,1 cm bis größer 1 cm beschrieben (ein Mittelwert und ein Median konnten aufgrund von zwei ungenauen Wertangaben wie „größer 0,1 cm“ und „größer 1 cm“ nicht berechnet werden). Fünf Befunde (Patient Nr. 9a, 10, 15, 16a, 16 b) enthielten nur die Angabe „in sano“-Exzision. Bei acht Tumoren musste ein- oder mehrfach nachreseziert werden (Patient Nr. 1, 5, 7, 10, 11, 12, 16, 18). Ein Patient (Patient Nr. 1) unterzog sich im Rahmen des zweiten Rezidivs einer Ohrmuschelamputation, eine lokoregionäre Metastase im Bereich der Parotis wurde mittels einer Parotidektomie behandelt. Bei Patient Nr. 10 wurde im Rahmen der Exzision des Tumors im Bereich des Ohres Knorpel mit entfernt, eine Infiltration war nicht nachzuweisen. Die durch die Exzision entstandenen Defekte von 11 Tumoren (Patient Nr. 1, 3, 7, 8, 9b, 12, 15, 16, 17, 18), inklusive der Rezidive und Metastasen, konnten primär gedeckt werden, bei sieben Patienten (Patient Nr. 1, 2, 5, 10, 11, 13, 14) mussten die Defekte sekundär verschlossen werden. Zur plastischen Deckung der Defekte wurden Spalthaut (Patient Nr. 1 und 7) sowie retroaurikuläre (Patient Nr. 10), supraklavikuläre (Patient Nr. 12 – s. Abb. 5) und inguinale Vollhaut (Patient Nr. 13) verwendet. Außerdem konnten Defekte mittels einer V-Y-Glabella-Plastik samt einem freien Hauttransplantat im Bereich des Nasenaugenwinkels (Patient Nr. 2), einer Anthelix-/Helixplastik (Patient Nr. 6), einer gegenläufige Rotationsverschiebeplastik samt Spalthaut (Patient Nr. 11) sowie einer H-förmigen Verschiebeplastik (Patient Nr. 14) verschlossen werden. Ein Patient (Patient Nr. 11) erhielt 12 Monate nach der Erstdiagnose des Primarius, nachdem der Tumor viermal rezidivierte und nachreseziert werden musste, eine adjuvante Radiotherapie: Hierbei wurde der betroffene Bereich in 22 Sitzungen über einen Zeitraum von fünf Wochen zunächst mit 10 MeV-Elektronen über ein Stehfeld bis zu einer Referenzdosis von 37,5 Gy, anschließend mit 6 MeV- 58 Photonen über zwei tangentiale Gegenfelder bis zu einer Referenzdosis von 16,1 Gy bestrahlt. Eine weitere im Rahmen der Tumorkonferenz empfohlene adjuvante Radiotherapie bei einem Patienten mit Rezidiv und Metastase (Patient Nr. 1) wurde abgelehnt. Eine Chemotherapie wurde in keinem Fall indiziert. 5.1.11 Verlauf und Status Die Kontaktaufname mit den Patienten erfolgte zuletzt im zweiten Quartal 2009, gefolgt von einer HNO-ärztlichen bzw. dermatologischen Untersuchung in den Polikliniken des Universitätsklinikums Erlangen, soweit dies zumutbar war. Zu diesem Zeitpunkt betrug das Gesamtüberleben 76,5% der Patienten (13/17). Die verbliebenen 23,5% der Patienten (4/17) waren jedoch nicht tumorbedingt verstorben (Tabelle 10). Die krankheitsspezifische Überlebensrate betrug folglich 100,0%, bei einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 51,6 Monaten (Median = 39,5; Range = 6-171). Vier Tumoren (Patient Nr. 1, 5, 6, 11) rezidivierten einmal oder mehrfach. Bei Patient Nr. 1 trat eine lokoregionäre Metastase in der Parotis auf. Keiner der Patienten zeigte im Verlauf einen Anhalt für eine Fernmetastasierung. Eine Patientin (Patient Nr. 3) verstarb im Alter von 82 Jahren, sechs Monate nach der erstmaligen Diagnose eines AFX, an einem Hinterwandinfarkt des Herzens, ein Patient (Patient Nr. 8) verstarb im Alter von 89 Jahren, 56 Monate nach erstmaliger Diagnose eines AFX, an einer Magenulkusblutung bei Einnahme von nicht-steroidalen Antiphlogistika aufgrund einer rheumatologischen Erkrankung, ein Patient (Patient Nr. 9) verstarb im Alter von 84 Jahren, 21 Monate nach erstmaliger Diagnose eines AFX, an den Knochenmetastasen eines Prostata-Karzinoms, ein weiterer Patient (Patient Nr. 13) verstarb im Alter von 93 Jahren, 46 Monate nach Erstvorstellung in der Poliklinik der Hautklinik, an einem Herz-Kreislaufversagen bei Pneumonie. 59 Patient Nr. Alter/ Geschlecht Therapie Anzahl der Rezidive Metastase Status Beobachtungszeitraum 1 81/m 2 89 Monate 87/m 81/w 73/w 0 0 unbekannt Parotis DD: regionäre Lymphknoten 0 0 unbekannt AND 2 3 4 5 6 71/m 86/m 1 1 0 0 AND DAD unbekannt AND AND 19 Monate 6 Monate Follow Up nicht möglich 51 Monate 59 Monate 7 8 9a 9b 10 11a 11b 92/w 83/m 83/m 83/m 68/m 49/m 53/m 0 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 AND DAD DAD DAD AND AND AND 42 Monate 56 Monate 21 Monate 13 Monate 94 Monate 171 Monate 122 Monate 12 13 14 15 16a 16b 17 18 72/m 89/m 81/m 77/m 77/m 77/m 54/m 74/m Exzision + Amputation der rechten Ohrmuschel im Verlauf Exzision Exzision nur Probeexzision Exzision Exzision + Ohrmuschelreduktionsplastik Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision + RT im Verlauf Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision Exzision 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 AND DAD AND AND AND AND AND AND 19 Monate 46 Monate 20 Monate 65 Monate 37 Monate 29 Monate 23 Monate 35 Monate Tabelle 10: Angaben zu Therapie, Rezidiven, Metastasen, Status und den jeweiligen Beobachtungszeiträumen der AFX der 18 eigenen Patienten (a = erster Primarius; b = zweiter Primarius; m = männlich; w = weiblich; RT = Radiotherapie; AND = „alive no disease“; DAD = „dead of another disease“) 60 5.2 Ergebnisse der Literaturrecherche Im Rahmen der detaillierten Literarturrecherche der bis einschließlich Februar 2009 erschienenen Publikationen wurden aus mehr als 300 Veröffentlichungen 214 nach der in 3.2.1 genannten Einteilung ausgewählt. Bei der Durchsicht der ausgewählten Publikationen konnten insgesamt 1641 Fälle mit insgesamt 1655 AFX identifiziert werden, da in 11 Fällen multiple AFX vorlagen. Neun Patienten wiesen zwei AFX und jeweils ein Patient drei und vier AFX auf [50, 64, 68, 84, 125, 132, 144, 160, 172, 281], so dass sich bei 11 Patienten mit multiplen AFX insgesamt 25 Tumoren zeigten. 5.2.1 Geschlechterverteilung Bei 1641 erfassten Fällen in der Literatur konnten im Rahmen der Auswertung der Geschlechterverteilung 1184 Fälle berücksichtigt werden, da in 457 Fällen keine Geschlechtsangaben gemacht wurden. Insgesamt erkrankten Männer häufiger an einem AFX (832/1184, 70,3%) als Frauen (352/1184, 29,7%). Daraus ergab sich eine Geschlechterverteilung von männlich zu weiblich von 7:3. 5.2.2 Altersverteilung In der Literatur wurden bei insgesamt 1046 Fällen Angaben zum Alter gemacht mit einem Mittelwert von 68,4 Jahren (Median = 72; Range = 3-107). An einem AFX des Kopf-Halsbereichs erkrankten hauptsächlich Menschen der 7. bis 8. Lebensdekade (Abb. 20a). Das Durchschnittsalter betrug 68,9 Jahre (Median = 72; Range = 3–107). An einem AFX des Stamm-Extremitätenbereich erkrankten besonders Menschen der 5. bis 7. Lebensdekade (Abb. 20b). Das Durchschnittsalter betrug 58,3 Jahre (Median = 64; Range = 19-88). Ein frühes Lebensalter bei der Erstdiagnose ist die Ausnahme und meist assoziiert mit anderen Erkrankungen wie im Falle einer 3-jährigen Patientin mit Xeroderma pigmentosa [245]. 61 Abb. 20: Altersverteilung des AFX im Kopf-Halsbereich (a) und im Stamm-Extremitätenbereich (b) aus der Literatur (im Säulendiagramm) 62 5.2.3 Lokalisation In der Literatur wurden die Fälle nach dem Auftreten im Kopf-Halsbereich einerseits und im Stamm-Extremitätenbereich andererseits eingeteilt. Insgesamt gab es bei 1133 Fällen Angaben zur Lokalisation, davon waren 77,8% der Fälle (882/1133) im Kopf-Halsbereich und 22,2% Fälle (251/1133) im Stamm- Extremitätenbereich lokalisiert (Abb. 21). Des Weiteren wurden fünf AFX außerhalb der Haut beschrieben, die hier genannt, aber nicht in die weitere Analyse mit einbezogen wurden. StammExtremitätenbereich 22,2% Kopf-Halsbereich 77,8% Abb. 21: Prozentuale Verteilung aller AFX im Kopf-Halsbereich und Stamm-Extremitätenbereich (im Kreisdiagramm) 5.2.3.1 Lokalisation im Kopf- und Halsbereich In Tabelle 11 wurden sämtliche Fälle des AFX im Kopf-Halsbereich aufgeführt, bei denen in der Literatur Angaben zur genaueren Lokalisation gemacht worden sind (525/882; 59,5%). Im Anhang (Kapitel 10.2, S. 140ff) sind die in der Literatur beschriebenen AFX des Kopf-Halsbereichs mit detaillierter Literaturangabe aufgeführt. Die erste Beschreibung fand sich bei Helwig im Jahre 1963 [124], die letzte in diese Arbeit aufgenommene bei Morgan et al. im Jahre 2008 [227]. 63 Lokalisation im Kopf-Halsbereich Anzahl der Patienten n/nges 9/525 Prozent % 1,7 Kopfhaut im Bereich der Haare 93/525 17,7 Stirn 43/525 8,2 Augenlid 4/525 0,8 Schläfe 36/525 6,9 Wange 105/525 20,0 Ohr 115/525 21,9 Nase 33/525 6,3 Lippe 10/525 1,9 Mundwinkel 1/525 0,2 Kinn 2/525 0,4 Nacken 29/525 5,5 Gesicht 6/525 1,1 Lokalisation nicht näher bezeichnet 39/525 7,4 Scheitel Tabelle 11: Ergebnis der Literaturrecherche: Lokalisation des AFX im Kopf-Halsbereich, Anzahl der jeweiligen Fälle und deren prozentuale Verteilung (n = Anzahl der jeweils erhobenen Tumoren, nges = Anzahl des Bezugskollektivs insgesamt) 5.2.3.2 Lokalisation im Extremitäten- und Stammbereich In Tabelle 12 wurden sämtliche Fälle des AFX im Stamm-Extremitätenbereich aufgeführt, bei denen in der Literatur Angaben zur genaueren Lokalisation gemacht worden sind (167/257; 66,5%). Im Anhang (Kapitel 10.2, S. 141 ff) sind die in der Literatur beschriebenen AFX des Stamm-Extremitätenbereichs mit detaillierter Literaturangabe aufgeführt. Die erste Beschreibung fand sich bei Kempson et al. im Jahre 1964 [164], die letzte in diese Arbeit aufgenommene bei Avshalumov et al. im Jahre 2008 [13]. 64 Lokalisation im Stamm-Extremitätenbereich Anzahl der Patienten n/nges Prozent % Obere Extremität Hand Handgelenk Unterarm Oberarm Keine genaue Lokalisation 80/167 7 1 3 1 68 47,9 Untere Extremität Fuß Zehe Oberschenkel Keine genaue Lokalisation 45/167 1 1 4 39 26,9 Stamm Schlüsselbein Brust Skrotum Rücken Keine genaue Lokalisation 37/167 1 3 2 2 29 22,2 Lokalisation nicht nährer bezeichnet 5/167 3,0 Tabelle 12: Ergebnis der Literaturrecherche: Lokalisation des AFX im Stamm-Extremitätenbereich, Anzahl der jeweiligen Fälle und deren prozentuale Verteilung (n = Anzahl der jeweils erhobenen Tumoren, nges = Anzahl des Bezugskollektivs) 5.2.3.3 Ungewöhnliche Lokalisationen Fünf Weichteiltumoren wurden in der Literatur als AFX außerhalb der Haut beschrieben. Da das AFX per definitionem ein Hauttumor ist, fanden diese Veröffentlichungen keine Berücksichtigung in der weiteren Auswertung (s. Kapitel 3.2.1.5), sollen an dieser Stelle aber kurz Erwähnung finden: Berschadzky et al. beschrieben im Jahre 1973 einen Tumor im Bereich des Pharynx, der aufgrund der ausschließlich klinischen Beschreibung ohne Angaben zur Histologie nicht eindeutig einem AFX zugeordnet werden konnte [25]. Ein weiterer Tumor in ungewöhnlicher Lokalisation außerhalb der Haut wurde 1975 von Lesica et al. im Bereich des Siebbeins beschrieben [190]. Histologisch wurden große fibroblastenähnliche Histiozyten beschrieben, deren Zellkerne in Größe und Form variierten und gelegentlich Mitosen aufwiesen. Andere Histiozyten waren lipidbeladen. Außerdem zeigten sich Entzündungszellen und 65 Nekroseherde innerhalb des Tumorgewebes. Diese Beschreibung schloß zwar ein AFX nicht aus, es konnte aber dadurch nicht sicher bewiesen werden. Im Jahre 1990 beschrieben High et al. einen Fall von AFX im Bereich der Mundschleimhaut 21 Jahre nach therapeutischer Strahlenexposition [127]. Histopathologisch zeigten sich Histiozyten, Entzündungszellen, zahlreiche große, pleomorphe, oft mehrkernige Zellen, normale und abnorme Mitosen sowie makrophagenähnliche Schaumzellen. Der Tumor lag oberflächlich, ohne die sublingualen Speicheldrüsen oder die Lamina propria zu infiltrieren. Immunhistochemisch zeigte sich eine positive Reaktion mit den Markern alpha-1-Antitrypsin, alpha-1-Antichymotrypsin sowie Vimentin. Diese Ergebnisse wären mit dem AFX vereinbar, waren jedoch unspezifisch, weshalb eine eindeutige Zuordnung zum AFX nicht möglich war. Ein weiteres Beispiel für eine ungewöhnliche Lokalisation war eine Veröffentlichung von Engelbrecht et al., die von einem AFX im Bereich der Kornea und des Limbus berichteten. Die histopathologischen Ergebnisse wurden nur sehr kurz beschrieben und könnten in dieser Form auch auf andere Tumoren hinweisen [77]. García López et al. beschrieben in einer im Jahre 2005 veröffentlichen Publikation ein AFX im Bereich des äußeren Gehörgangs ohne detaillierte histologische und immunhistochemische Angaben zu machen [102]. Aufgrund der fehlenden immunhistochemischen Angaben wurde auch dieser Fall nicht in die Studie eingeschlossen. 5.2.4 Anamnestische Daten 5.2.4.1 Entwicklungszeitraum Bei 204 Fällen gab es Daten zum Entwicklungszeitraum, also dem Zeitraum zwischen dem Bemerken der ersten Symptome bzw. meist einer optisch sichtbaren Raumforderung einerseits und der Vorstellung bei einem Arzt andererseits. Es wurden im Durchschnitt 16,3 Monate (Median = 6; Range = 0,5-240) angegeben. Hauptgrund für eine Vorstellung beim Arzt war die rasche Größenprogredienz der Tumoren. 66 5.2.4.2 Phänotyp Folgende angeborenen Eigenschaften waren unter den an einem AFX erkrankten Patienten häufig zu finden: blaue Augen, verschiedene Schattierungen von blondem und braunem Haar, sowie ein helles Hautkolorit [98, 153]. Es handelte sich laut Goette et al. fast ausschließlich um Menschen der kaukasischen Rasse [106]. In einer amerikanischen Studie von Fretzin et al. wurde beschrieben, dass die AFX-Fälle bei Patienten auftraten, die geographisch gesehen vorwiegend aus den Südstaaten kamen [98]. 5.2.4.3 Ätiologie Als Risikofaktoren für die Enstehung eine AFX galten in der Literatur eine über das normale Maß erhöhte private oder berufliche UV-Exposition, Traumata oder Narbenbildung an der Stelle des später auftretenden AFX, Strahlenexposition sowie eine immunsuppressive Therapie. Bei 12,3% der Patienten (202/1641) waren Angaben zu solchen Risikofaktoren vorhanden; teilweise waren pro Patient auch mehrere Risikofaktoren zu erheben: Von den 202 Patienten mit Angaben zu Risikofaktoren wiesen 68,3% (138/202) eine erhöhte private oder berufliche UV-Exposition auf [9, 34, 40, 46, 60, 62–64, 67, 68, 74, 75, 84, 89, 90, 104, 106, 107, 132, 141, 148, 151, 164, 175, 194, 196, 223, 231, 245–247, 254, 262, 267, 272, 273, 282, 293, 297, 312]. 3,5% der 202 AFX-Fälle (7/202) wurden bei Patienten mit der Hauterkrankung „Xeroderma pigmentosa“ beschrieben [68, 84, 245, 282, 289, 341] mit einem Durchschnittsalter von 7,5 Jahren (Median = 6, Range = 3-15). Bei 12,4% der Patienten mit Angaben zu Risikofaktoren (25/202) konnten anamnestisch Traumata oder Narben an der Stelle des später auftretenden AFX erhoben werden [1, 25, 42, 59, 89, 106, 121, 124, 160, 164, 196, 199, 224, 250, 254, 292, 298], bei 5,4% (11/202) gingen Verbrennungen voraus [74, 128, 176, 250, 254] sowie bei 0,5% (1/202) eine Verätzung mit Säure [164]. Bei 17,7% der Patienten mit Angaben zu Risikofaktoren (36/202) wurde eine Tumorentwicklung infolge einer Strahlenexposition vermutet [51, 72, 107, 125, 127, 132, 139, 160, 164, 175, 176, 188, 192, 254, 284, 313]. In der Literatur wurde bei 3,0% der Patienten mit Angaben zu Risikofaktoren (6/202) die Entwicklung eines AFX beschrieben, die nach einer Organtransplanta- 67 tion eine immunsuppressive Therapie erhielten: in je drei Fällen nach einer Nierentransplantation [113, 151, 247] und nach einer Herztransplantation [91, 172, 242]. 5.2.4.4 Andere Hauttumoren oder Hauterkrankungen in der Anamnese Anamnestisch konnten bei 7,9% der Patienten (130/1641) andere Hauttumoren bzw. Hauterkrankungen nachgewiesen werden: Hauttumor Fallzahl n/nges Prozent % Plattenepithelkarzinom 9/130 7,0 Multiple Plattenepithelkarzinome 5/130 3,9 Basalzellkarzinom 13/130 10,0 Multiple Basalzellkarzinome 5/130 3,9 Multiple Hauttumoren 72/130 55,4 Dermatofibroma protuberans 6/130 4,6 Malignes Melanom 3/130 2,3 Keratoakanthom 2/130 1,5 Hämangiom 2/130 1,5 Granuloma pyogenicum 1/130 0,8 Mycosis fungoides 1/130 0,8 Xeroderma pigmentosum 7/130 5,4 Akne 1/130 0,8 Psoriasis 1/130 0,8 Tabelle 13: Andere Hauttumoren und Hauterkrankungen in der Anamnese der AFX in der Literatur (n = Anzahl der jeweils erhobenen Tumoren, nges= Anzahl der Tumoren insgesamt) In zwei Publikationen wurde von einem Plattenepithelkarzinom [55, 151] und in einer von einem oberflächlichen malignen fibrösen Histiozytom [144] berichtet, welche nach dem AFX an anderer Stelle auftraten. 68 5.2.5 Verdachtsdiagnose In 21,3% der AFX-Fälle in der Literatur (352/1655) wurden Angaben zur Verdachtsdiagnose des Tumors gemacht. Davon wurde in 46,6% der Fälle (164/352) die richtige Diagnose gestellt, in 53,4% der Fälle (188/1655) musste die primäre Diagnose nach genauer Analyse des Tumors umklassifiziert werden (Tabelle 14). Erstdiagnose Fallzahl n/nges Prozent % Atypisches Fibroxanthom 164/352 46,6 Plattenepithelkarzinom 56/352 15,9 Sarkom 48/352 13,6 Malignes Melanom 22/352 6,3 Pseudosarkomatöses Dermatofibrom 18/352 5,1 Basalzellkarzinom 8/352 2,3 Pseudosarkomatöses Retikulohistiozytom 6/352 1,7 Dermatofibrosarkom 4/352 1,1 Pyogenes Granulom 4/352 1,1 Malignes fibröses Histiozytom 3/352 0,9 Rhabdomyosarkom 3/352 0,9 Granulom 2/352 0,6 Keratoakanthom 2/352 0,6 Epitheliom 2/352 0,6 Nävuszellnävus 2/352 0,6 Andere einzelne Fehldiagnosen 8/352 2,3 Tabelle 14: Angaben zur Verdachtsdiagnose der Fälle des AFX in der Literatur (n = Anzahl der jeweils erhobenen Erstdiagnose, nges = Anzahl des Bezugskollektivs) 5.2.6 Klinische Morphologie Klinisch wurden solitäre, exophytische, kalottenförmige, grau bis rötlich-livide, derbe Knoten beschrieben, die teilweise leicht bluteten [63, 98, 267]. Das Zentrum des Tumors war häufig ulzeriert, was zu einem über das Hautniveau erhabenen Knoten mit einem epithelialen Kragen führte [163]. Die Tumoren waren zwischen 69 0,02 cm und 5 cm groß, meist aber unter 2 cm. Häufig gaben die Patienten an, dass der Knoten, besonders in den letzten Wochen vor der Vorstellung bei einem Arzt, rasch an Größe zugenommen hatte [59, 163], aber nicht zu Schmerzen führte. Die verdächtige Raumforderung war häufig in eine solare Elastose, aber auch in eine aktinische Keratose gebettet, welches jeweils Zeichen für einen chronischen Lichtschaden der Epidermis sind (s. Kapitel 2) [163]. 5.2.6.1 Infiltration von tieferen Gewebeschichten 2,4% der Tumoren (39/1655) zeigten eine Infiltration mit Destruktion des umliegenden Gewebes. Teilweise waren auch mehrere unterschiedliche Strukturen betroffen: in 28 Fällen das tiefe subkutane Fettgewebe [9, 55, 59, 64, 107, 125, 178, 181, 223], in fünf Fällen Faszie [55, 59, 64], in je drei Fällen Knorpel [55, 59, 223] und Nerven bzw. Perineuralscheiden [64, 107], in zwei Fällen Muskel [61, 125] und in je einem Fall Knochen [194] bzw. Parotis [223]. 5.2.7 Histologie Das AFX ist im Bereich der Dermis lokalisiert (s. Kapitel 2), wobei die darüber liegende Epidermis meist ausgedünnt war und durch den Druck des Knotens atrophierte [100, 163]. Gelegentlich fand man eine sogenannte „Grenzzone“ von unbeteiligter Dermis [321]. Der Tumor konnte vom übrigen Gewebe meist gut abgegrenzt werden, wies aber keine Kapsel auf. Haarfollikel und Talgdrüsen wurden nur verdrängt, aber nicht infiltriert. Histologisch zeigte sich ein anaplastisches Erscheinungsbild mit einer Vielzahl von unterschiedlichen Zelltypen: plumpe, bündelförmig angeordnete, fibroblastäre und myofibroblastäre Zellen, große, polygonale, histiozytoide Zellen und mehrkernige Riesenzellen [164, 317]. Elektronenmikroskopische Studien wiesen auf einen mesenchymalen, genauer einen fibrohistiozytären Ursprung des AFX hin [17, 98]. 5.2.7.1 Besonderheiten In der Literatur wurden einige AFX genannt, die eine besondere Ausprägung haben und somit leicht zur einer Verwechslung mit anderen Tumoren führen könnten. Dazu gehörte das pigmentierte AFX [65], welches dem malignen Melanom ähnelt, das AFX mit osteoklasten-ähnlichen Riesenzellen [166, 303, 309, 332, 335], das AFX mit Osteoidproduktion [48], das AFX der sogenannten „granular cell variant“ [238, 262, 267], das myxoide AFX [74], das klarzellige AFX [159, 70 180, 199, 229, 246, 257] sowie das AFX mit S100-positiven „langerhansschen Histiozyten“ [258]. Die Bedeutung dieser Varianten ist noch unklar. 5.2.8 Immunhistochemie In 129 Veröffentlichungen zum AFX mit insgesamt 612 Fällen (612/1655; 37,0%) gab es Angaben zu einer immunhistochemischen Reaktion mit insgesamt 65 unterschiedlichen immunhistochemischen Markern (Tabelle 15). Marker, welche nur in einzelnen Fällen angewendet wurden, werden nicht aufgeführt. Eine Definition und Beschreibung der Marker ist im Anhang unter Kapitel 10.1 nachzulesen. Die häufigsten Differenzialdiagnosen wurden mittels folgender Marker ausgeschlossen: Eine negative Reaktion mit Panzytokeratin diente dem Ausschluss von epithelialen Tumoren, also Karzinomen, mit S-100-Protein dem Ausschluss von Melanomen und mit Desmin dem Ausschluss von Leiomyosarkomen [163, 321]. 71 Immunhistochemische Marker Anzahl n Patienten positiv % negativ % S-100 555 8,1 91,9 Zytokeratine 513 1,9 98,1 Vimentin 252 100,0 0 Actin 233 33,0 67,0 CD68 198 77,3 22,7 Desmin 192 2,6 97,4 Prokollagen 176 90,3 9,7 alpha-1-Antitrypsin/-Antichymotrypsin 132 78,0 22,0 CD34 118 5,9 94,1 HMB-45 117 7,6 92,3 CD10 114 97,4 2,6 Lysozym 93 51,6 48,4 Faktor XIIIa 90 46,7 53,3 PNA 59 17,0 83,0 EMA 57 3,5 96,5 NK1C3 54 66,7 33,3 CD99 52 82,7 17,3 p53 43 60,5 39,5 Ferritin 38 50,0 50,0 LeuM1 37 0 100,0 Ki67 35 100,0 0 CD117 34 73,5 26,5 PGP 9.5 30 30,0 70,0 CD1a 28 96,4 3,6 MelanA 28 3,6 96,4 CD74 26 46,2 53,8 MAC387 21 33,3 66,7 NSE 20 25,0 75,0 Cathepsin B 17 64,7 35,3 CD163 17 70,6 29,4 p63 14 21,4 78,6 HMB-50 12 0 100,0 KiM-1/-2/-6/-7/-8 12 16,7 83,3 Calponin 11 27,3 72,7 72 Immunhistochemische Marker Anzahl n Patienten positiv % negativ % Gadd 11 36,4 63,6 Neurofilament 11 0 100,0 NGFR 11 0 100,0 ApoD 10 90,0 10,0 Bax 10 30,0 70,0 Caldesmon 10 0 100,0 Faktor VIII 10 10,0 90,0 Mel-CAM 10 0 100,0 MiTF 10 10,0 90,0 Bcl-9 9 55,6 44,4 CD31 8 12,5 87,5 CD3 4 0 100,0 CEA 7 0 100,0 nm23 7 100,0 0 Cathepsin D 5 80,0 20,0 Cathepsin L 5 100,0 0 Stromelysin-3 5 40,0 60,0 S100A3 5 80,0 20,0 S100B 5 0 100,0 CD20 4 0 100,0 CD45 4 25,0 75,0 LCA 4 0 100,0 BerH2 3 0 100,0 Tenascin 3 100,0 0 BMA120 2 0 100,0 CD15 2 0 100,0 Fascin 2 100,0 0 Fibronectin 2 100,0 0 GFAP 2 0 100,0 Laminin 2 100,0 0 p75NGF-R 2 0 100,0 Tabelle 15: In der Literatur erfasste positive und negative Reaktionen des AFX mit unterschiedlichen immunhistochemischen Markern geordnet nach absteigender Fallzahl 73 5.2.9 Besonderheiten im klinischen Verlauf des atypischen Fibroxanthoms 6,9% der Fälle (114/1655) weisen im Verlauf ein oder mehrere Rezidive, Satellitenherde oder Metastasen auf. In einem Fall (1/1655) wurde von einer spontanen Regression im Verlauf ohne therapeutische Intervention berichtet [292]. 5.2.9.1 Satellitenherde In 0,3% der Fälle (5/1655) wurden Satellitenherde beschrieben: Barr et al. veröffentlichten einen Fall, bei dem ca. sechs Monate nach der Erstdiagnose in der Umgebung des ersten Rezidivs zwei Satellitenherde entdeckt wurden [17]. Fretzin et al. publizierten einen Fall mit zwei diskreten rezidivierenden Knoten nahe der Stelle, an der sich der Primarius befand [98]. Helwig et al. erwähnten in ihrer Publikation im Jahre 1986 einen Fall mit einem kleinen Satellitenknoten nahe der eigentlichen Tumormasse [125]. Giuffrida et al. beschrieben einen Fall, bei dem ca. acht Monate nach der Entfernung einer ersten Läsion neben einem Rezidiv zwei kleine solide Papeln entdeckt wurden, die sich als Satellitenherde herausstellten [103] und Sahn et al. veröffentlichten einen Fall mit einem lokalen Satellitenherd sechs Monate nach der Erstdiagnose des AFX, der als lokales Rezidiv beschrieben wurde [271]. Es ergab sich eine Latenzzeit zwischen Erstdiagnose des Primarius und der Entdeckung der jeweiligen Satellitenherde von durchschnittlich 6,7 Monaten (Median = 6; Range = 6-8). In keinem Fall wurden genaue Zentimeterangaben zum Abstand zwischen Satellitenherden und Haupttumor gemacht. 5.2.9.2 Rezidiventwicklung 4,5% der Primärtumoren (74/1655) rezidivierten. 3,6% der Tumoren (60/1655) entwickelten ein Rezidiv und 0,9% (14/1655) mehrere Rezidive. In der Gruppe mit einem Rezidiv (60/1655) rezidivierten 24 Tumoren innerhalb der ersten 24 Monate nach der Erstdiagnose [9, 42, 46, 59, 60, 103, 107, 113, 121, 125, 140, 151, 161, 178, 188, 192, 220, 228, 254, 309, 313], sechs Tumoren zwischen zwei und zehn Jahren nach der Erstdiagnose [1, 13, 60, 109, 188, 285] sowie ein Tumor nach über zehn Jahren [175]. Bei 28 Tumoren mit einem Rezidiv fehlten zeitliche Angaben [60, 67, 98, 132, 133, 164, 215, 242, 254, 271]. In der Gruppe mit mehreren Rezidiven (14/1655) rezidivierten zehn Tumoren innerhalb der ersten 24 Monate [34, 60, 115, 125, 139, 140, 254, 263, 313], zwei Tumoren zwischen zwei und zehn Jahren nach der Erstdiagnose [17, 34] und in zwei Fällen wurden keine zeitlichen Angaben gemacht [98, 279]. 74 5.2.9.3 Metastasierung Bei 1,8% der Primärtumoren (30/1655) wurden Metastasen diagnostiziert. 0,8% der Tumoren (14/1655) entwickelten Lymphknotenmetastasen [1, 55, 59, 112, 125, 139, 161, 179, 263] und 1,1% (19/1655) Organmetastasen (Fernmetastasen) [34, 55, 60, 103, 104, 121, 125, 141, 153, 179, 199, 228, 263, 278]. Sowohl lokoregionäre Lymphknotenmetastasen als auch Fernmetastasen zeigten sich bei 0,2% der Tumoren (3/1655) [125, 179, 263]. Lymphknotenmetastasen zeigten sich mit einer Latenzzeit von durchschnittlich 15 Monaten (Median = 7; Range = 3-67) und Fernmetastasen mit einer Latenzzeit von durchschnittlich 15,6 Monaten (Median = 9; Range = 2-60) nach der Erstdiagnose. In acht Fällen war die Lunge von Metastasen betroffen [34, 55, 104, 153, 179, 199, 263, 278]. In einem Fall wurde von einer Peritonealmetastase berichtet [199]. Eine Sonderstellung bei der Metastasierung nimmt die Parotis ein: Insgesamt waren in acht Fällen Metastasen im Bereich der Parotis lokalisiert [55, 125, 228]. In vier Fällen handelte es sich um eine Infiltration der Parotislymphknoten [55, 125], in drei Fällen wurde nur von einer Infiltration des Parotisbereichs gesprochen [125, 228] und in einem Fall von Lymphknoten- und Weichteilgewebsbeteiligung im Parotisbereich [125]. 13 Tumoren (0,8%) entwickelten sowohl Rezidive als auch Metastasen, wobei in acht Fällen eine Rezidiventwicklung vor dem Auftreten der Metastase zu erheben war [34, 59, 60, 103, 121, 125, 139, 228, 263] und in drei Fällen Rezidiv und Metastase gleichzeitig diagnostiziert wurden [60, 125, 161]. In einem Fall entwickelte sich ein Rezidiv sowohl vor als auch nach der Diagnose einer Metastase [34]. 5.2.9.4 Mortalität Von insgesamt 1641 Patienten waren bei 312 Patienten Angaben zur Überlebenszeit zu finden. Sieben von 312 Patienten verstarben an den Folgen des AFX, so dass sich eine Mortalitätsrate von insgesamt 2,2% ergibt [1, 55, 125, 153, 263]. Abulafia et al. berichteten in einem Fall von einer Generalisierung der Erkrankung und in einem anderen von einem „Versterben am Leiden“ ohne auf die genaue Todesursache einzugehen [1]. Helwig et al. nannten eine ausgedehnte Metastasierung als Todesursache [125]. In je zwei Fällen führten Lebermetastasierung gefolgt von Leberversagen [55, 125] bzw. Lungenmetastasierung zum Tod [55, 153]. Alle AFX-Fälle mit tödlichem Ausgang wiesen eine Metastasierung auf, zwei Fälle zeigten sowohl Rezidive als auch Metastasen [125, 263]. 75 5.2.10 Parameter für Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms 6,0% der Tumoren (100/1655) wurden in dieser Erhebung als Tumoren mit Kriterien für ein aggressives Verhalten (Definition der Kriterien s. Kapitel 3.1.5 und 3.2.2.2) eingestuft. Bei 40,0% der aggressiver eingestuften Primärtumoren (40/100) lagen primäre Kriterien für ein aggressives Verhalten vor [1, 9, 55, 59, 61, 64, 107, 125, 181, 194, 223], sekundäre Kriterien bei 60,0% (60/100) [1, 13, 23, 34, 46, 55, 59, 60, 98, 103, 104, 107, 112, 113, 115, 121, 125, 132, 133, 139– 141, 153, 161, 164, 175, 188, 192, 199, 215, 228, 242, 254, 263, 271, 278, 285, 313]. In Tabelle 16 werden den einzelnen Kriterien für ein aggressives Verhalten die in der Literatur erhobenen Fallzahlen zugeordnet. Im Anhang (Kapitel 10.3, S. 143ff) werden die einzelnen Kriterien mit der jeweiligen Literaturangabe aufgeführt. Kriterium Fallzahl Bezugskollektiv Prozent % Primär vorhandene Kriterien für einen aggressiven Verlauf Infiltration in umliegende Gewebestrukturen 35 40 87,5% Perineurales Wachstum 3 40 7,5% Primäre Satellitenherde 1 40 2,5% Primäre Metastasen 1 40 2,5% Sekundär vorhandene Kriterien für einen aggressiven Verlauf Sekundär entstandene Satellitenherde 3 60 5,0% Sekundär entstandene Metastasen 15 60 25,0% Rezidive 45 60 75,0% Tabelle 16: Primäre und sekundäre Kriterien für ein aggressives Verhalten mit Häufigkeiten 7,5% zeigten mehr als ein primäres Kriterium für ein aggressives Verhalten (3/40) [1, 64]. 16,7% zeigten mehr als ein sekundäres Kriterium für Aggressivität (10/60) [34, 59, 98, 103, 121, 125, 139, 228, 263, 271]. Bei der Erhebung der Tumoranzahl mit sekundär erkennbaren Kriterien für ein aggressives Verhalten konnten 19 rezidivierende AFX nicht berücksichtigt werden, weil von einer inadäquate Primärtherapie des Primarius (R1-Resektion) berichtet wurde und die Rezidivierung somit nicht eindeutig auf eine aggressive Natur des Primarius zurückgeführt werden konnte [9, 17, 42, 60, 67, 98, 140, 151, 178, 220, 223, 254, 76 279, 309]. In drei weiteren Fällen wurde von einer inadäquaten Exzision des Primarius gefolgt von einer Rezidivierung berichtet [59, 60, 161], die aufgrund einer sekundären Metastasierung im Verlauf in der Gruppe der Tumoren mit sekundären Kriterien berücksichtigt wurden. Positivität auf den immunhistochemischen Marker CD74 wurde in der Literatur mit einem aggressiven Verlauf assoziiert. Unter Berücksichtigung einer Positivität auf den immunhistochemischen Marker CD74 als mögliches primäres Kriterium für ein aggressives Verhalten des AFX ergab sich eine Rate von 6,4% der Tumoren (106/1655) mit Kriterien für ein aggressives Verhalten, unterteilt in 43,4% der Tumoren mit primär vorhandenen Kriterien (46/106) und 56,6% der Tumoren mit sekundär erkennbaren Kriterien für ein aggessives Verhalten (60/106). Tabelle 17 zeigt eine Gegenüberstellung der Tumoranzahl mit Kriterien für ein aggressives Verhalten mit und ohne Einbeziehung einer CD74-Positivität. Anzahl der Tumoren mit Kriterien für aggressives Verhalten ohne Einbeziehung des Markers CD74 (nges = 100) Anzahl der Tumoren mit Kriterien für aggressives Verhalten mit Einbeziehung einer CD74Positivität (nges = 106) Primäre Kriterien 40 46 Sekundäre Kriterien 60 60 Tabelle 17: Anzahl der Tumoren mit Kriterien für ein aggressives Verhalten mit und ohne Einbeziehung des Markers CD74 Es wurden in der Literatur 26 Tumoren beschrieben, die mit CD74 gefärbt wurden: Eine positive Reaktion zeigten 12 Tumoren [55, 181, 224], eine negative Reaktion 14 Tumoren [55, 181]. Von den 12 Tumoren, die positiv auf den Marker CD74 reagierten, handelt es sich in zwei Fällen um Metastasen eines AFX, wobei keine Angaben zu einer CD74-Färbung der dazu gehörigen Primärtumoren gemacht wurden. Entsprechend unserer Kategorisierung (s. Kapitel 3.1.5 und 3.2.2.2) lagen bei sechs Tumoren neben einer CD74-Positivität überlappend weitere Kriterien für ein aggressives Verhalten vor [55, 181], nur sechs Tumoren reagierten ausschließlich positiv mit CD74 ohne dass weitere Kriterien nachzuweisen waren, die auf einen aggressiven Verlauf schließen ließen (Tabelle 18) [181, 224]. 77 Fallnr. Tumoren mit CD74-positiver Reaktion Cooper 2005 [55] 1 Primarius LK-Metastasen Cooper 2005 [55] 2 Primarius Infiltration Fett/Faszie + LKMetastasen, Lebermetastase Cooper 2005 [55] 3 Metastase Hautmetastase Cooper 2005 [55] 4 Metastase LK-Metastase Lazova 1997 [181] 1 Primarius Lazova 1997 [181] 2 Primarius Lazova 1997 [181] 3 Primarius Lazova 1997 [181] 4 Primarius Lazova 1997 [181] 6 Primarius Lazova 1997 [181] 10 Primarius Lazova 1997 [181] 16 Primarius Mochizuki 2008 [224] 1 Primarius Autor Weitere Kriterien für ein aggressives Verhalten Infiltration von Fettgewebe/Muskel Infiltration von Fettgewebe/Muskel Tabelle 18: Tumoren, die in der Literatur positiv auf den Immunmarker CD 74 reagierten samt weiterer Kriterien für ein aggressives Verhalten (soweit vorhanden) 5.2.11 Therapie Bei 49,1% der Tumoren (812/1655) wurden in der Literatur Daten zur Therapie gefunden. Zur Behandlung des AFX wurden operative und nicht-operative Verfahren angewendet (Tabelle 19). In 98,5% der Fälle (800/812), bei denen Daten zur Therapie vorlagen, kamen operative, resezierende Verfahren zur Anwendung. 86,8% dieser Fälle (705/812) wurden durch eine Exzision mit Sicherheitsabstand behandelt, wobei in sechs Fällen initial eine Neck-Dissection [59, 164, 254, 340] und in 12 Fällen adjuvante Maßnahmen durchgeführt wurden. Eine alleinige Exzision mit Sicherheitsabstand ohne weitere Eingriffe wurde folglich in 85,3% der Fälle (693/812) angewendet. In 1,4% der Fälle (11/812) erfolgte eine adjuvante Radiotherapie [1, 59, 61, 132, 313], in 0,1% (1/812) eine adjuvante topische Therapie mit Fluorouracil- und Tretinoin-Creme [68]. Von den 11 Fällen, die zusätzlich zur Exzision bestrahlt wurden, gab es nur in einem Fall [61] genauere Angaben zur Methode und Dosis der durchgeführten Radiotherapie: Die Radiotherapie wurde in vier Sitzungen im Abstand von jeweils einer Woche mit einer Ionendosis 78 von 1.040 Röntgen (veraltete Einheit, entspricht 9,672 Gy) und 40 kV durchgeführt. In 11,7% der Fälle (95/812) wurde die MMS durchgeführt [13, 50, 52, 55, 60, 70, 72, 83, 103, 113, 115, 133, 144, 186, 194, 259, 267, 271, 281, 312], wobei in keinem Fall initial eine Neck-Dissection veranlasst wurde. Eine alleinige MMS wurde in 11,6% der Fälle (94/812) angewendet, in einem Fall erfolgte eine adjuvante Radiotherapie (0,1%; 1/812) [271]. 0,4% der AFX (3/812) wurden mit der „slow Mohs“ Technik behandelt, nachdem sie ein Rezidiv erlitten hatten [189]. Die Altersverteilung lag bei durchschnittlich 75,0 Jahren (Median = 76; Range = 47-91). Bezogen auf das Durchschnittsalter des Gesamtpatientenkollektivs von 68,2 Jahren (Median = 72; Range = 3-107) wurden mit Hilfe der MMS ältere Patienten behandelt. Von operativen, nicht-resezierenden Verfahren wurde in 1,0% der Fälle (8/812) berichtet: Elektrodesikkation (2/812; 0,2%) [17, 140], Diathermie (4/812; 0,5%) [42, 98, 175], Kürettage gefolgt von Kryochirurgie (2/812; 0,2%) [9, 140]. In 0,5% der Fälle (4/812) wurde von einer nichtoperativen Therapie berichtet: Radiotherapie [132, 164, 292]. Therapie Anzahl der Tumoren n/nges Prozent % 1. Operative Therapie 808/812 99,5 a) Resezierend 800/812 98,5 > Exzision mit Sicherheitsabstand 705/812 86,8 693/812 85,3 12/812 1,5 > MMS 95/812 11,7 b) Nicht-resezierend 8/812 1,0 > Kürettage und Kryotherapie 2/812 0,2 > Elektrodesikkation 2/812 0,2 > Diathermie 4/812 0,5 2. Nicht-operative Therapie 4/812 0,5 > Radiotherapie 4/812 0,5 Alleinige Exzision mit Sicherheitsabstand Exzision mit adjuvanten Maßnahmen Tabelle 19: Aus der Literatur erfasste Therapieformen des AFX (n = Anzahl der jeweils erhobenen Tumoren, nges = Anzahl des Bezugskollektivs) 79 Es wurden nun die Fälle mit Angaben zur Therapie des Primarius und Angaben zum Verlauf im Hinblick auf die beiden Haupttherapieformen, alleiniger Exzisionstherapie mit freien Resektionsrändern (693/812) und alleiniger MMS (94/812), genauer betrachtet: Nach alleiniger Exzisionstherapie mit freien Resektionsrändern (693/812) entwickelten 7,2% der Fälle (50/693) im Verlauf Rezidive [17, 34, 46, 60, 67, 98, 107, 109, 113, 115, 121, 125, 139, 140, 151, 161, 175, 188, 192, 220, 223, 228, 242, 254, 263, 279, 309, 313] und 2,6% der Fälle (18/693) Metastasen [1, 34, 55, 59, 60, 104, 112, 121, 125, 139, 153, 199, 228, 278]. Nach MMS (94/812) entwickelten jeweils 4,3% der Fälle (4/94) Rezidive [13, 103, 133, 144] und Metastasen [55, 103]. Mithilfe des Mann-Whitney-UTests wurde die Abhängigkeit der Entwicklung von Rezidiven und Metastasen von der durchgeführten operativen Therapie (Exzision vs. MMS) überprüft: Weder bei den AFX mit Rezidiven, noch bei den metastasierten AFX ergab sich im Hinblick auf die Therapie eine statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,062 bzw. p = 0,895). Bei 58 von 74 AFX, die Rezidive entwickelten, lagen Angaben zur Therapie des Primarius vor: 86,2% der Fälle (50/58) wurden durch eine Exzisionstherapie mit Sicherheitsabstand behandelt [17, 34, 46, 60, 67, 98, 107, 109, 113, 115, 121, 125, 139, 140, 151, 161, 175, 188, 192, 220, 223, 228, 242, 254, 263, 279, 309, 313], 6,9% der Fälle (4/58) ausschließlich mittels MMS [13, 103, 133], 3,4% der Fälle (2/58) mittels Kürettage gefolgt von Kryochirurgie [9,42] sowie jeweils 1,7% der Fälle (1/58) mittels Exzision und Radiotherapie [1] bzw. MMS und Radiotherapie [271]. Bei 22 von 30 AFX, die Metastasen entwickelten, lagen Angaben zur Therapie des Primarius vor: 81,8% der Fälle (18/22) wurden durch eine Exzisionstherapie mit Sicherheitsabstand behandelt [34, 55, 60, 104, 112, 121, 125, 153, 161, 199, 228], wobei in fünf Fällen anamnestisch Rezidive erhoben werden konnten [60, 125, 228]. 18,2% der Fälle (4/22) wurde mittels MMS therapiert [55, 103], wobei anamnestisch in einem Fall ein Rezidiv zu erheben war [103]. 11 Tumoren entwickelten sowohl Rezidive als auch Metastasen, wobei 90,9% der Primärtumoren (10/11) mit einer Exzisionstherapie mit Sicherheitsabstand [34, 59,60, 121, 125, 139, 161, 228] und 9,1% (1/11) initial mittels MMS [103] behandelt worden waren. 80 5.2.12 Beobachtungszeitraum Bei 537 Tumoren wurden Angaben zum Beobachtungszeitraum publiziert. Das Follow-Up betrug durchschnittlich 49,8 Monate (Median = 28,5; Range = 0,25456) [132, 267, 281]. 5.2.13 Überlebenszeitanalyse Bei 312 Patienten mit Angaben zur Überlebenszeit betrug das Gesamtüberleben (263/312) nach Kaplan-Meier nach fünf Jahren 81,8%, nach zehn Jahren 71,7%. Die krankheitsspezifischen 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier lagen jeweils bei 97,3% (Abb. 22). Die Mortalitätsrate belief sich auf 2,2% (7/312) [1, 55, 125, 153, 263]. 456 Monate war der längste in der Literatur dokumentierte Beobachtungs- und somit Überlebenszeitraum, der Patient war zum Zeitpunkt des Datenerhebungsschlusses wohlauf und wies keine Anzeichen eines Rezidivs auf [132]. Abb. 22: Krankheitsspezifisches Gesamtüberleben (nges = 312) nach Kaplan-Meier 81 In 301 von 312 Fällen mit Angaben zum Überlebenszeit konnten außerdem Angaben zur Therapie erhoben werden. Von den 301 Fällen wurde bei 280 Tumoren eine auswertbare Monotherapie durchgeführt: Die alleinige chirurgische Exzision mit Sicherheitsabstand (227/280) sowie die MMS (53/280) wurden genauer analysiert und im Vergleich betrachtet. Die krankheitsspezifische 5- und 10-JahresÜberlebensrate nach Kaplan-Meier betrug nach Exzision 97,3%, die 5-JahresÜberlebensrate nach MMS 95,0% (im Falle der MMS wies die Literatur nur Beobachtungszeiträume bis zu 67 Monaten auf; Abb. 23). Mit Hilfe des Log-RankTests wurden die krankheitsspezifischen Überlebenszeiten der Patienten der beiden häufigsten Monotherapiegruppen verglichen: Bei der chirurgischen Exzisionstherapie mit Sicherheitsabstand ergab sich im Vergleich zur MMS kein statistisch signifikantes Ergebnis (p = 0,416) im Log-Rank-Test. Die beiden häufigsten Monotherapieformen unterschieden sich nicht im Hinblick auf die Überlebenszeit. Abb. 23: Überlebenszeitkurven (nach Kaplan-Meier) der Patienten mit AFX bezüglich der beiden häufigsten Therapieformen, entsprechend der Literaturrecherche (nges = 280, nOP = 227, nMMS = 53) (OP = Exzision mit Sicherheitsabstand; MMS = Mohs Micrographic Surgery) 82 Die weiteren angewandten Therapien zur Behandlung des AFX (21/301) ergaben aufgrund ihrer im Einzelnen geringen Zahl keine repräsentative Aussage im Bezug auf die Überlebenszeitanalyse. Von 312 Tumoren mit Angaben zur Überlebenszeit entwickelten 45 Tumoren im Verlauf ein oder mehrere Rezidive: Bei den AFX-Patienten mit Rezidiv (45/312) lag die krankheitsspezifische 5- und 10-Jahres-Überlebensrate nach Kaplan-Meier bei 94,7% (es traten zwei Todesfälle ein), die krankheitsspezifische 5-JahresÜberlebensrate bei AFX-Patienten ohne Rezidiv (267/312) bei 97,7% (es traten fünf Todesfälle ein). Es zeigte sich keine Signifikanz im Log-Rank-Test (p = 0,268). Von 312 Tumoren mit Angaben zur Überlebenszeit entwickelten 23 Tumoren im Verlauf Metastasen: Die krankheitsspezifische 5- und 10-Jahres-Überlebensrate nach Kaplan-Meier lag bei den AFX-Patienten mit Metastase (23/312) bei 67,4% (es traten sieben Todesfälle ein) und ohne Metastase (289/312) bei 100,0% (Abb. 24). Es zeigte sich ein hoch signifikanter Unterschied im Log-Rank-Test (p = 0,001). Das Auftreten von Metastasen hat einen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Abb. 24: Überlebenszeitkurven (nach Kaplan-Meier) der AFX-Fälle mit (n = 23) und ohne (n = 289) Metastasen (Lymphknotenund Fernmetastasen; nges = 312) 83 5.2.14 Bezug zwischen Aggressivität und Überlebenszeit aus der Literatur Es wurden 312 AFX herausgefiltert mit direkten Angaben zum Follow-UpZeitraum und Verlauf. Veröffentlichungen wie z. B. von Huether konnten hierbei nicht berüchsichtigt werden, da keine direkte Zuordnung von Follow-Up-Zeiten zu den jeweils aggressiver verlaufenden Tumoren möglich war [133]. 12,5% der Tumoren (39/312) wurden nach den oben genannten Kriterien (s. Kapitel 3.1.5 und 3.2.2.2) als aggressiver eingestuft, unterteilt in primär aggressive (6/312, 1,9%) und sekundär aggressive Tumoren (33/312, 10,6%). 87,2% (273/312) wiesen keine Kriterien für ein aggressives Verhalten auf. Das Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier betrug für Patienten, die an einem AFX ohne Kriterien für ein aggressives Verhalten (273/312) erkrankten, nach fünf Jahren 83,2% und nach zehn Jahren 71,3%. Das Gesamtüberleben für Patienten, die an einem AFX mit Kriterien für ein aggressives Verhalten (39/312) erkrankten, betrug nach fünf und zehn Jahren 71,6%. Ein Vergleich der beiden Gruppen mithilfe des Log-Rank-Tests zeigte keinen signifikanten Unterschied (p = 0,107). Die krankheitsspezifischen 5und 10-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier für Patienten mit weniger aggressivem AFX (273/312) betrugen jeweils 100,0%, für Patienten mit aggressivem AFX (39/312) jeweils 79,2% (es traten sieben Todesfälle ein; Abb. 25). Ein Vergleich dieser beiden Gruppen mithilfe des Log-Rank-Tests zeigte einen hoch signifikanten Unterschied (p = 0,001). Betrachtete man die Tumoren mit Kriterien für Aggressivität im Hinblick auf die beiden am häufigsten angewendeten Therapien (38/39), so ergab sich eine Mortalitätsrate von 12,5% bei den Patienten (4/32), die mittels Exzision und von 33,3% bei den Patienten (2/6), die mittels MMS behandelt worden sind. Die Prüfung mit dem Fisher-Exact-Test zeigte keinen Einfluss der Therapien auf die Überlebenswahrscheinlichkeit (p = 0,234). 84 Abb. 25: Überlebenszeitkurve (nach Kaplan-Meier) der Patienten mit AFX: Vergleich der Überlebenswahrscheinlichkeit von Fällen mit (n = 39) und ohne Kriterien (n = 273) für Aggressivität (nges = 312) 5.3 Vergleich der Ergebnisse der beiden Kollektive Im folgenden Teil werden die Ergebnisse des eigenen Patientenkollektivs den Ergebnissen der Literaturrecherche gegenüber gestellt und ein Gesamtkollektiv berechnet. Tabelle 20 und 21 zeigen eine Zusammenfassung; auf wesentliche Unterschiede wird anschließend gesondert eingegangen. 85 Vergleichskriterien Eigenes Patientenkollektiv Literaturrecherche Gesamtkollektiv n/nges % n/nges % n/nges % Patientenzahl insgesamt 18 (17)* 100,0 1641 100,0 1659 (1658)* 100,0 Tumoranzahl insgesamt 21 (20)° 100,0 1655 100,0 1676 (1675)° 100,0 Häufigkeit des multiplen AFX Lokalisation im Kopf-Halsbereich Lokalisation im Extremitäten-Stammbereich 3/18 16,7 11/1641 0,7 14/1659 0,8 20/21 95,2 882/1133 77,8 902/1154 78,2 1/21 4,8 251/1133 22,2 252/1154 21,8 Erhöhte UV-Exposition 9/17 52,9 138/202 68,3 147/219 67,1 1/17 5,9 6/202 3,0 7/219 3,2 9/17 52,9 130/1641 7,9 139/1658 8,4 Richtige Erstdiagnose 4/18 22,2 164/352 46,6 168/370 45,4 Primäre Infiltration/Destruktion 0/20 0 39/1655 2,4 39/1675 2,3 Perineurales Wachstum 1/20 5,0 3/1655 0,2 4/1675 0,2 Rezidivrate 5/20 25,0 74/1655 4,5 79/1675 4,7 Metastasenrate 1/20 5,0 30/1655 1,8 31/1675 1,9 Satellitenherdrate 1/20 5,0 5/1655 0,3 6/1675 0,4 Tumoren mit aggressivem Verhalten 6/20 30,0 100/1655 6,0 106/1675 6,3 Primäre Aggressivität 1/20 5,0 40/1655 2,4 41/1675 2,4 Sekundäre Aggressivität 5/20 25,0 60/1655 3,6 65/1675 3,9 14/20 70,0 1555/1655 94,0 1569/1675 93,7 20/20 100,0 693/812 85,2 713/832 85,7 0/20 0 11/812 1,4 11/832 1,3 Alleinige MMS 0/20 0 94/812 11,6 94/832 11,3 Mortalität 0/17 0 7/312 2,2 7/329 2,1 Immunsuppression in Anamnese Weitere Hauttumoren in Anamnese Tumoren ohne aggressives Verhalten Alleinige Exzision mit Sicherheitsabstand Primäre Exzision mit adjuvanter Radiotherapie Tabelle 20: Vergleich der Ergebnisse des eigenen Patientenkollektivs mit den Ergebnissen der Literaturrecherche n steht für die Anzahl der jeweils erhobenen Daten nges steht für die Gesamtanzahl des jeweiligen Bezugskollektivs *18 Patienten wurden initial in die Studie aufgenommen, wobei eine Patientin unbekannt verzogen ist und somit nur von 17 Patienten ein Follow Up möglich war ° 21 Tumoren lagen initial zur Untersuchung vor, der Verlauf von 20 Tumoren konnte nachbeobachtet werden 86 Vergleichskriterien Geschlechterverhältnis weiblich zu männlich Durchschnitt des Alters in Jahren Median des Alters in Jahren Range des Alters in Jahren Durchschnittliche Entwicklungsdauer in Monaten Median der Entwicklungsdauer in Monaten Range der Entwicklungsdauer in Monaten Durchschnittliches Follow-Up in Monaten Follow-Up-Median in Monaten Follow-Up-Range in Monaten Tabelle 21: Eigenes Patientenkollektiv Literaturrecherche Gesamtkollektiv 1:5 3:7 3:7 75,8 68,4 68,7 77,0 72 72 49-92 3-107 3-107 7,5 16,3 15,5 4 6 6 0,25-48 0,5-240 0,25-240 51,6 49,8 49,9 39,5 28,5 29 6-171 0,25-456 0,25-456 Vergleich von Geschlechterverteilung und Zeiträumen des eigenen Patientenkollektivs mit der Literaturrecherche Multiple AFX traten in 16,7% der Fälle (3/18) des eigenen Patientenkollektivs versus in 0,7% der Literaturfälle (11/1641) auf. Der durchschnittliche Entwicklungszeitraum des AFX war im eigenen Patientenkollektiv mit 7,5 Monaten kürzer als der durchschnittliche Entwicklungszeitraum der Literatur von 16,3 Monaten. Bezogen auf die Histologie zeigte das eigene Patientengut ähnliche Ergebnisse wie die in der Literatur erfassten Fälle. Ein Vergleich der immunhistochemischen Reaktionen der Tumoren des eigenen Patientkollektivs (Tabelle 7) und der Literatur (Tabelle 15) ist in Tabelle 22 dargestellt. Unterschiedliche Ergebnisse erzielten die Färbungen mit den folgenden Markern: Die verschiedenen Aktine wurden zusammengefasst und wiesen in 90,5% der eigenen Fälle, aber nur in 33,3% der Literaturfälle eine positive Reaktion auf. Die Gewebeproben der eigenen Patienten reagierten zu 100,0% positiv auf dem Marker CD74, in der Literatur aber nur zu 46,2%. Auf Stromelysin zeigten alle Gewebeproben (100,0%) der eigenen Patienten eine positive Reaktion, in der Literatur waren es nur 40,0%. 87 Das eigene Patientgut wies eine zu 100,0% positive Reaktion auf den Marker Cathepsin B auf. In der Literatur hingegen waren neben positiven Reaktionen mit den Markern Cathepsin B (64,7%), auch positive Reaktionen mit Cathepsin D (80,0%) und Cathepsin L (100,0%) zu verzeichnen. In der Literatur wurde bei 28,7% aller mit immunhistochemischen Markern gefärbten Fälle (176/ 612) von einer Färbung mit dem Marker Prokollagen 1 (PC-1) berichtet, 90,3% davon (159/176) reagierten positiv. Dieser Immunmarker wurde bei den eigenen Patienten nicht untersucht. Vergleichskriterien Eigenes Patientenkollektiv Literaturrecherche Gesamtkollektiv Vergleichbar negative Reaktion auf Immunmarker CD34 86,4% 94,1% 92,9% S100 95,0% 91,9% 92,7% Desmin 100,0% 97,4% 97,2% Panzytokeratin 94,7% 98,1% 97,9% EMA 100,0% 96,5% 97,3% Vergleichbar positive Reaktion auf Immunmarker AAT/ACT 95,2% 78,0% 80,4% CD10 90,5% 97,4% 96,3% CD68 95,2% 77,3% 79,0% CD99 90,5% 82,7% 85,0% NK1/C3 100,0% 66,7% 74,6% Vimentin 95,0% 100,0% 99,6% Vergleichbar positive Reaktion auf Proliferationsmarker p53 100,0% 60,5% 72,6% Ki67 81,8% 100,0% 93,0% Unterschiede in der positiven Reaktion Actin 90,5% 33,3% 38,2% CD74 100,0% 46,2% 64,1% Stromelysin 100,0% 40,0% 86,4% Cathepsin B Cathepsin D Cathepsin L 100,0% - 64,7% 80,0% 100,0% 81,8% 80,0% 100,0% Tabelle 22: Vergleich der Reaktionen auf immunhistochemische Färbungen in beiden Kollektiven 88 25,0% der AFX (5/20) des eigenen Patientenkollektivs entwickelten ein oder mehrere Rezidive, dem gegenüber rezidivierten 4,5% der in der Literatur erfassten AFX (74/1655). In acht von 30 Metastasen der Literaturerhebung war die Prädilektionsstelle die Parotis, wie auch im eigenen Fall. 30,0% der Tumoren (6/20) des eigenen Patientenkollektivs und 6,0% der AFX in der Literatur (100/1655) zeigten mögliche Kriterien eines aggressiven AFX. 100,0% der Primärtumoren im eigenen Patientenkollektiv (20/20) wurden ausschließlich mittels Exzisionstherapie mit Sicherheitsabstand behandelt versus 85,2% Tumoren (693/812) in der Literatur. Eine MMS wurde im eigenen Patientenkollektiv nicht durchgeführt, in der Literatur hingegen bei 11,6% aller Tumoren (94/812). Kein Patient aus dem eigenen Patientengut (0/17) verstarb an den Folgen des AFX im Vergleich zu 2,2% der Fälle (7/312) aus der Literatur. Betrachtet man die Patienten des eigenen Patientenkollektivs (n = 17) und die Patienten aus den Literaturfällen (n = 312) als Gesamtkollektiv (nges = 17 + 312 = 32917) im Hinblick auf die krankheitsspezifische Überlebenszeit, so ergab sich eine gesamte 5- und 10-Jahres-Überlebensrate nach Kaplan-Meier von 97,3% (Abb. 26). Die krankheitsspezifische 5- und 10Jahres-Überlebensrate nach Exzision mit Sicherheitsabstand betrug im Gesamtkollektiv (nges = 17+227 = 24417) 98,0%, die krankheitsspezifische 5-JahresÜberlebensrate nach MMS (n = 53) 95,0%. Die Überlebenszeitraten der beiden Haupttherapieoptionen waren nicht signifikant unterschiedlich im Log-Rank-Test (p = 0,238). Bei insgesamt 329 Patienten mit Angaben zur Überlebenszeit betrug das Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier für Patienten, die an einem AFX ohne Kriterien für ein aggressives Verhalten (nges = 11+273 = 28417) erkrankten, nach fünf Jahren 82,7% und nach zehn Jahren 69,7%. Das Gesamtüberleben für Patienten, die an einem AFX mit Kriterien für ein aggressives Verhalten (nges = 6+39 = 4517) erkrankten, betrug nach fünf Jahren 74,9% (eine 10-Jahresüberlebensrate lag nicht vor). Ein Vergleich der beiden Gruppen mithilfe des Log-Rank-Tests zeigte keinen signifikanten Unterschied (p = 0,162). Die krankheitsspezifischen 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nach Kaplan-Meier für Patienten mit weniger aggressivem AFX (284/329) betrugen jeweils 100,0%, für Patienten mit aggressiverem AFX (45/329) jeweils 81,5% (es traten sieben Todesfälle ein). Ein Vergleich die- 17 nges ergibt sich aus der jeweiligen Anzahl der eigenen Patienten + der Patienten aus der Literatur 89 ser beiden Gruppen mithilfe des Log-Rank-Tests zeigte einen hoch signifikanten Unterschied (p = 0,001). Abb. 26: Krankheitsspezifisches Gesamtüberleben aus dem Literaturpatientenkollektiv und dem eigenen Patientenkollektiv (nges = 329) nach Kaplan-Meier 90 6 Diskussion 6.1 Zielsetzung der Arbeit Das Ziel dieser Arbeit war eine detaillierte Analyse des AFX samt der bislang angewandten Diagnostik und Therapie anhand von insgesamt 1676 Tumoren, um somit einen Beitrag zur Erweiterung des wissenschaftlichen Kenntnisstandes bezüglich des AFX zu leisten. 6.2 Interpretation der Beobachtungen des Ergebnisteils Die in dieser Arbeit gewonnenen Daten zeigen, dass das AFX als Entität schwierig zu diagnostizieren ist und teilweise auch seine Exsistenz in Frage gestellt wird. 6.2.1 Kritische Betrachtung der Patientenkollektive Die 18 Patienten, die aus der Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie und der Hautklinik des Universitätsklinikums Erlangen rekrutiert werden konnten, stellen ein verhältnismäßig kleines Patientkollektiv dar. Die Anzahl der eigenen Fälle im Stamm-Extremitätenbereich ist möglicherweise im Vergleich zur Literatur geringer, weil ein Teil des untersuchten Patientenkollektives aus der HalsNasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen stammt. Einer der Gründe könnte sein, dass unkomplizierte Tumoren im Stamm-Extremitätenbereich zunächst extern durch niedergelassene Kollegen versorgt werden und somit die Universitätsklinik nicht erreichen. Tumoren im KopfHalsbereich hingegen werden aufgrund der sichtbaren Lokalisation und in Erwartung eines guten kosmetischen Ergebnisses schneller an eine Universitätsklinik überwiesen. Der höhere Prozentsatz von rezidivierenden Tumoren innerhalb des eigenen Patientenkollektivs könnte darauf zurückgeführt werden, dass vorwiegend komplizierte Fälle in der Universitätsklinik vorgestellt werden, die in der Diagnose und Entfernung extern Schwierigkeiten bereitet haben könnten. Die Angaben zu den Patienten aus der Literaturrecherche waren in der Gesamtschau häufig lückenhaft. Nicht immer wurde bei der Analyse der einzelnen Kriterien, wie z. B. Lokalisation, Geschlecht und Ätiologie, die Gesamtzahl von 1641 Patienten bzw. 1655 Tumoren erreicht. Die angegebenen Häufigkeiten beziehen sich immer auf die für das jeweilige Kriterium vorliegende Gesamtpatienten- oder Gesamttumorzahl. In Veröffentlichungen mit größeren Patientenkollektiven fehlte 91 häufig eine genaue Aufschlüsselung der Fälle, wodurch ein Zusammenhang zwischen den einzelnen Kriterien nicht untersucht werden kann. Ein Beispiel ist eine Publikation von Leong et al.: Hier wurde von 37 AFX berichtet, wovon zwei Tumoren im Verlauf Rezidive zeigten. Außerdem wurde in einem Fall anamnestisch eine Radiotherapie beschrieben. Ob aber der Fall mit der Radiotherapie in der Anamnese einer der Fälle war, die im Verlauf rezidivierten, ist aus der Veröffentlichung nicht zu entnehmen. Somit konnten in diesem Fall keine Aussagen über einen Zusammenhang zwischen der Radiotherapie in der Anamnese und einer Rezidivwahrscheinlichkeit gemacht werden [188]. Wie in Kapitel 3.2.1.3 erwähnt, wurde eine Veröffentlichung von Koch et al. aus der Literaturanalyse ausgeschlossen, da es sich hierbei um einen Fall aus dem eigenen Patientenkollektiv der Hals-Nasen-Ohrenklinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen handelte, der im Rahmen des eigenen Patientenkollektivs aufgearbeitet wurde [170]. 6.2.2 Diagnose des atypischen Fibroxanthoms In der Literatur wird das AFX als Teil eines Spektrums von fibrohistiozytären Tumoren betrachtet [163]. Das Hauptproblem stellte in der Praxis die Diagnosefindung dar, da nur bei 45,4% der AFX die richtige Erstdiagnose (168/37018) und folglich bei 54,6% (202/37018) zunächst eine andere, nicht zutreffende Erstdiagnose gestellt wurde (s. Kapitel 5.3). Das unspezifische klinische und histopathologische Bild machte eine Abgrenzung von den Differentialdiagnosen schwierig. Die Diagnose des AFX ist bisher eine Ausschlussdiagnose, da es das histologische Kriterium oder den immunhistochemischen Marker bisher nicht gibt [163, 321]. Hilfreich für die Diagnosestellung erschien vielmehr ein Muster verschiedenster Antikörper zu sein. 6.2.3 Abgrenzung vom malignen fibrösen Histiozytom Das AFX zeigt eine große Ähnlichkeit zum pleomorphen malignen fibrösen Histiozytom (MFH) und unterscheidet sich hiervon alleine durch die typische klinische Präsentation, insbesondere durch die oberflächliche Lokalisation, was die Differenzierung der beiden Tumoren voneinander besonders schwierig gestaltet 18 In 370 Fällen insgesamt wurde eine Verdachtsdiagnose gestellt. 92 [148, 201, 263]. Befindet sich bei gleichem histologischen Befund mehr als fünfzig Prozent des Tumors subkutan, spricht dies nach Meister für einen hochgradig malignen Tumor, also für ein MFH und nicht mehr für ein AFX [214]. Vielfach wurde das AFX als eine oberflächliche Variante des MFH angesehen [94, 163]. Diese Behauptung basierte auf überlappenden histopathologischen, ultrastrukturellen und immunhistochemischen Befunden, die, wenn sie auch unspezifisch sind, bei der Unterscheidung von nicht verwandten pleomorphen Neoplasien helfen könnten. Ein Beispiel hierfür ist das Phänomen der Phagozytose in beiden Tumoren, was ein seltener Vorgang in malignen Weichteiltumoren ist [67]. Kempson et al. bezeichneten das AFX als ein superfizielles fibröses Histiozytom, welches histologisch identisch mit dem pleomorphen MFH ist, aber paradoxer Weise und im Gegensatz zum MFH nur ganz selten metastasierte [94, 163]. Andere Forschungsgruppen sahen das AFX als eine eigenständige Entität, wobei sich im Falle einer Infiltration in tiefere Schichten der Subkutis die Ansichten der auf diesem Gebiet arbeitenden Forschungsgruppen teilten: Die eine Gruppe hielt an der Diagnose des AFX fest, welches nun aggressive Züge aufwies [1, 9, 13, 17, 34, 42, 46, 55, 59, 60, 64, 67, 98, 103, 104, 107, 109, 112, 113, 115, 121, 125, 132, 133, 139–141, 151, 153, 161, 164, 170, 175, 176, 178, 179, 188, 192, 194, 199, 215, 220, 223, 228, 242, 254, 271, 278, 279, 285, 309, 313], die andere Gruppe stellte die Diagnose des AFX in Frage und klassifizierte den Tumor in ein superfizielles malignes fibröses Histiozytom um [19, 23, 130, 201, 214, 322]. Enzinger und Weiss hielten eine Tumorgröße über 2 cm sowie das Auftreten von Metastasen für weitere Gründe, ein AFX als oberflächliches MFH zu klassifizieren [322, 325]. Ferrara et al. sowie Ly et al. wiesen auf Unterschiede in der Inzidenz der beiden Tumoren hin: Das AFX zeigte zwei Altersgipfel (s. Kapitel 2), häufiger waren ältere Patienten im Kopf-Halsbereich betroffen, seltener jüngere Patienten im Stamm-Extremitätenbereich [90, 201]. Das MFH wies hingegen nur einen Altersgipfel auf (50-70 Jahre) [90, 201, 321]. Als alternative Hypothese hatten Ly et al. eine Umwandlung vom AFX zum MFH in den Raum gestellt, falls ein zunächst gutartig wirkender Tumor im Verlauf Rezidive oder Metastasen entwickelte [201]. Rizzardi et al. hingegen halten das AFX und das MFH für eine einzige Entität mit einer „gespaltenen Persönlichkeit“, nachdem viele Versuche, die beiden Tumoren zu unterscheiden, fehlschlugen [263]. In der Hoffnung ein weiteres objektives Unterscheidungskriterium zu finden wurde in einigen Publika- 93 tionen zu unterschiedlichen immunhistochemischen Markern und Veränderungen im Genom Stellung genommen [73, 148, 167, 181, 187, 196, 201, 209, 218, 221, 239, 242, 273, 324, 337]. Einige Ergebnisse wurden von anderen Autoren widerlegt, andere blieben einzelne Berichte, die bis jetzt weder bestätigt noch widerlegt worden sind. Im Folgenden seien ein paar Beispiele genannt: Lazova et al. versuchten mithilfe des Leukozyten-Markers CD74 das AFX vom MFH zu unterscheiden bzw. aggressive Formen des AFX herauszufiltern. Im Rahmen einer Studie zeigten die MFH vorwiegend eine stark positive Reaktion auf CD74, die AFX hingegen keine bzw. eine schwache Reaktion. Die beiden AFX, die eine stark positive Reaktion auf CD74 zeigten, waren ≥ 2 cm und reichten relativ tief in das subkutane Fettgewebe hinein [181, 187]. Falls ein AFX CD74 exprimiert, könnte dies laut Lazova zur Vorhersage eines aggressiven biologischen Verhaltens dieses Tumors verwendet werden [181]. Diese These wird durch die Ergebnisse dieser Arbeit nicht bestätigt, da eine positive Reaktion auf CD74 in allen eigenen getesteten AFX-Fällen nachweisbar war, unabhängig vom beobachteten Verlauf (s. auch Kapitel 6.2.7.2). H-ras- und K-ras-Onkogene konnten in einer Studie von Sakamoto et al. beim AFX nicht nachgewiesen werden hingegen aber beim MFH. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der günstigeren Prognose des AFX und dem Fehlen der oben genannten Ras-Proteine vermutet [273]. Ein anderer Ansatz war die Analyse des Ploidiegrades eines Tumors. Der Ploidiegrad einer Körperzelle ist in der Regel diploid, der einer Keimzelle haploid und bei numerischen Chromsomenaberrationen aneuploid. In vielen Fällen wies die Aneuploidie von Körperzellen innerhalb eines Tumors auf eine schlechte Prognose und einen aggressiven klinischen Verlauf hin: Worrell et al. zeigten 1993 in einer Studie bei 13 von 14 Fällen des AFX eine diploide und in einem Fall eine aneuploide Verteilung der nukleären DNA. Der Fall mit der aneuploiden nukleären DNA hatte die größten Tumormaße, die größte Invasionstiefe sowie viele Nekrosefoci. Im Gegensatz dazu standen vier MFH mit einer aneuploiden Verteilung der nukleären DNA. Dies führte zu der Annahme, dass trotz der histologischen Ähnlichkeit der beiden Tumoren möglicherweise eine Unterscheidung auf der Basis des DNAGehalts durchgeführt werden könnte [242, 337]. Außerdem würde dies auch das gutartige biologische Verhalten eines AFX erklären [201, 337]. Andere Ergebnisse in diesem Bereich erzielten McCalmont et al.: Acht von zehn Fällen des AFX waren aneusom für Chromosom 17, was vermuten lässt, dass die Veränderungen 94 im Ploidiegrad des AFX ähnlich denen des MFH sein könnten [209]. Eine Studie zur DNA-Gehaltquantifzierung von zehn AFX zeigte, dass die großen, für das AFX typischen Zellen aneuploid waren, die kleineren Spindelzellen allerdings diploid [218]. Mithilfe der komparativen Genomhybridisierung (CGH) wurden 24 Fälle des AFX mit 12 Fällen des pleomorphen MFH verglichen, wobei sich beim Letzteren eine signifikant höhere Anzahl an genomischen Veränderungen fand [221]. Weitere Versuche das AFX vom MFH zu unterscheiden waren nicht erfolgreich wie z. B. die Unterscheidung auf Basis der Proliferationsrate [239], auf Basis der Apoptose und der Regulatorgene wie p53 und bcl2 [324] sowie auf Basis weiterer immunhistochemischer Studien [73, 148, 167, 188, 196]. 6.2.4 Immunhistochemische Marker Es gibt viele Veröffentlichungen zur Immunhistochemie, aber keine klaren Vorgaben, welche Marker eine signifikante Bedeutung für die Diagnosestellung eines AFX haben. In der Literatur wurden teilweise nur unzureichende Angaben bezüglich der Untersuchung von Gewebeproben des AFX mittels einzelner immunhistochemischer Marker gemacht. Manche Autoren gaben an, dass die untersuchten AFX mit einer Auswahl an genannten immunhistochemischen Markern charakterisiert wurden; auf die einzelnen Ergebnisse wurde hierbei nicht eingegangen [117, 166, 258, 301]. Andere beschrieben nur eine Tendenz der Ergebnisse ohne genaue Zahlenangaben zu machen [67, 123, 221]. Dies erschwert einen direkten Vergleich von eigenen Patienten mit den Literaturfällen. Insgesamt lässt sich ein immunhistochemisches Reaktionsmuster herausarbeiten, welches den Schwerpunkt auf den Ausschluss der wichtigsten Differentialdiagnosen legt [163]. Folgende positive und negative Immunmarker wurden herausgearbeitet, bei denen entweder in der Literatur und/oder bei der Analyse der eigenen Patienten eine Reaktion ≥ 90,0% nachgewiesen werden konnte: Das AFX reagierte negativ auf die Marker S100, Desmin, Panzytokeratin, CD34 und EMA. Eine positive Reaktion zeigte sich auf die Marker AAT/ACT, CD10, CD68, CD74, CD99, NK1C3, Vimentin, Actin, Stromelysin und Cathepsin B. Bei der Färbung mit dem Proliferationsmarker Ki67 und dem Marker p53 konnte in 72,6% bis 93,0% der Fälle eine erhöhte Expression nachgewiesen werden (Tabelle 22). Nicht ein einzelner Marker, sondern ein Panel von genannten Markern kann die Sicherheit der Diagnose des AFX erheblich verbessern (Tabelle 23). 95 6.2.5 Risikofaktoren des atypischen Fibroxanthoms Von der Erkrankung des AFX sind Männer häufiger betroffen als Frauen (7:3). Der Tumor tritt besonders bei älteren Menschen an lichtexponierten Stellen des Körpers auf [125]. UV-Strahlung gilt als Risikofaktor für die Entstehung des AFX und wurde in 67,1% der Fälle mit der Entstehung des AFX in Zusammenhang gebracht. Diese These wird durch das Auftreten des Tumors im Bereich von lichtgeschädigter Haut sowie zusammen mit anderen strahlungsabhängigen Läsionen wie z. B. den „aktinischen Keratosen“, dem Basalzellkarzinom, dem Plattenepithelkarzinom und dem malignen Melanom unterstützt [231]. Unter anderem wurde eine Mutation des p53-Suppressoronkogens durch die UV-Strahlung vermutet, welche auch an der Entstehung anderer Karzinome beteiligt ist [144]. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen eine 100,0% positive Reaktion der getesteten AFX im eigenen Patientenkollektiv (n = 19) mit dem Marker p53 (Wildtyp). Der Verdacht eines Zusammenhangs zwischen Lichtexposition und der Entstehung eines AFX wird außerdem dadurch erhärtet, dass sieben AFX bei Patienten mit der Hauterkrankung „Xeroderma pigmentosa“ beschrieben worden sind [68, 84, 245, 282, 289, 341], bei der ein DNA-Reparaturenzymdefekt vorliegt, der eine Behebung von UV-bedingten DNA-Schäden verhindert. Die Risikofaktoren „höheres Alter“ und „erhöhte UV-Exposition“ könnten in einem direkten Zusammenhang zueinander stehen, was allerdings in dieser Arbeit nicht genauer untersucht wurde: Ein hohes Lebensalter geht mit einer kumulativen UV-Dosis und einem Versagen der Reparaturprozesse im Körper einher. Außerdem wurde die Bevölkerung erst im Laufe der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts für die Gefahren einer übermäßigen UV-Exposition sensibilisiert und die Prävention von Hautkrebserkrankungen mittels Sonnenschutz propagiert [307, 331]. Auch eine anamnestische Exposition gegenüber Röntgenstrahlen sowohl aus therapeutischen als auch aus beruflichen Gründen scheint zu den prädisponierenden Faktoren einer AFX-Entstehung zu gehören [132]. Kemmett et al. berichteten in einer Veröffentlichung von einer 74-jährigen Patientin, die zwei separate AFX in einem vernarbten Hautareal entwickelte, welches 50 Jahre zuvor mit Röntgenstrahlen aufgrund eines Lupus vulgaris bestrahlt worden war. Die Hypothese von Kemmett et al., dass ein Großteil der Rezidive und Metastasen bei AFX auftreten, die im Bereich von röntgenbestrahlter Haut entstanden sind, konnte anhand der 96 Literaturanalyse nicht nachvollzogen werden [160]. Bei nur 8,1% der Patienten (6/74) mit einer Rezidiventwicklung [107, 125, 132, 139, 175, 188, 192] und nur 3,3% (1/30) mit einer Metastaseentwicklung [125] konnte anamnestisch eine Röntgenbestrahlung nachgewiesen werden. Kein Patient des eigenen Patientenkollektivs berichtete von einer anamnestischen Strahlenexposition vor der Entstehung des AFX. Immunsuppressive Therapie wurde als weiterer Risikofaktor für die Entstehung des AFX genannt. Die Ergebnisse dieser Arbeit sowohl im eigenen Patientenkollektiv als auch in der Literatur [91, 113, 151, 172, 242, 247] unterstützen diese These. 6.2.6 Verlauf des atypischen Fibroxanthoms Trotz seines zytologisch malignen Erscheinungsbildes (extremer Zellpleomorphismus, viele bizarre Zellen mit großen multiplen Zellkernen, Zellkernhyperchromasie, atypische Mitosefiguren, reichlich eosinophiles Zytoplasma) [98] zeigte das AFX in 93,7% der Fälle (1569/1675) keinen typisch bösartigen Verlauf. Nur in 2,3% der Fälle (39/1675) traten Infiltration bzw. Destruktion von umliegendem Gewebe, in 0,4% Satellitenherde (6/1675), in 4,7% (79/1675) Rezidive und in 1,9% Metastasen (31/1675) auf (s. Kapitel 5.3). In einem einzigen Fall wurde von einer primären Lymphknotenmetastase gesprochen [1], die anderen Metastasen traten sekundär auf. Die Mortalität lag insgesamt bei 2,1%. Dies führt zu Schwierigkeiten in der Einschätzung der Natur der Tumorentität und könnte eventuell der Grund dafür sein, weshalb das AFX in der WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2002 bzw. 2006 nicht gesondert abgehandelt wurde [96, 182]. Unabhängig von der prognostisch günstigen Situation ist aufgrund der beobachteten Rezidive oder möglichen Metastasen eine regelmäßige Kontrolle nach dem Routineschema für Kopf-Halstumoren (Tabelle 24) zu empfehlen [158]. Alle Patienten sollten nach erfolgter Therapie über einen Zeitraum von 24 Monaten regelmäßig nachbeobachtet werden, da in diesem Zeitraum die meisten Rezidive und Metastasen auftreten, danach scheint das Rezidiv- und Metastaserisiko im Vergleich zu anderen Karzinomen im Kopf-Halsbereich stärker abzusinken. Ein besonderes Augenmerk sollte hierbei auf die Parotis gelegt werden, die sich als Prädilektionsstelle für Metastasen von im Kopf-Halsbereich lokalisierten Primärtumoren herauskristallisiert hat [55, 125, 228]. Dies lässt sich dadurch erklären, dass viele 97 Strukturen im Bereich des Kopfes wie z. B. das Ohr, die Kopfhaut, die Schläfen sowie der Wangenbereich in das Lymphsystem im Bereich der Parotis drainieren [125]. Auch wenn die Prognose der Überlebenszeit mit Metastase deutlich schlechter ist (5- und 10-Jahres-Überlebensrate von 67,4% im Vergleich zu 100,0% ohne Metastase), ist in 97,3% der Fälle ein Langzeitüberleben möglich (s. Kapitel 5.2.13 mit Abb. 24 und Kapitel 5.3). 6.2.7 Aggressivität des atypischen Fibroxanthoms 6.2.7.1 Kriterien für Aggressivität Als mögliche Prognosefaktoren für ein aggressives Verhalten des AFX wurden primäre und sekundäre Kriterien erhoben (s. Kapitel 3.1.5 und 3.2.2.2). Von den erfassten AFX waren bei 6,3% (106/1675) solche Faktoren beschrieben. Ob ein Rezidiv aufgrund einer inadäquaten Primärtherapie enstanden ist oder aufgrund eines aggressiven Verhaltens des Primärtumors wurde in der Literatur nicht immer eindeutig beschrieben. Helwig beschrieb in seiner Publikation 1986 insgesamt neun Tumoren, die mittels Exzisionstherapie behandelt worden waren, wobei in sieben Fälle die Exzisionsränder tumorfrei, in zwei Fällen nur knapp tumorfrei und in einem Fall inadäquat erschienen [125]. Eine Zuordung zu den jeweiligen Fällen fehlte, so dass kein sicherer Zusammenhang zwischen der Entstehung eines Rezidivs im Verlauf und dem knappen bzw. inadäquaten Exzisionsrand des Primarius hergestellt werden konnte. Es bleibt im Falle eines Rezidivs zu prüfen, ob es auf eine inadäquate Exzision des Primarius ohne ausreichenden Sicherheitsabstand oder auf die Natur des Tumors zurückzuführen ist. Bei drei Literaturfällen mit einer inadäquaten Exzision des Primarius wurden Rezide und Metastasen innerhalb des Beobachtungszeitraums beschrieben [59, 60, 161]. Zusammenfassend waren aus den klinischen und histologischen Kriterien keine weiteren möglichen Faktoren für ein aggressives Verhalten erkennbar. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass bei Tumoren mit Hinweisen auf ein aggressives Wachstumsverhalten eine aggressivere Therapiestrategie und besonders ein konsequentes Follow-Up zu besseren Krankheitsverläufen führen können. 6.2.7.2 Immunhistochemische Marker als mögliche Prognosefaktoren Lazova et al. hatten die Hypothese aufgeworfen, dass der immunhistochemische Leukozyten-Marker CD74 zur Unterscheidung von aggressiven und weniger ag- 98 gressiven AFX sowie zur Abgrenzung vom MFH herangezogen werden könnte [181]. Diese Hypothese bestätigte sich nach der Aufarbeitung des eigenen Patientenkollektivs nicht. 21 von 21 getestete Gewebeproben reagierten positiv auf CD74, davon stammten 13 Proben von Primärtumoren. Nur fünf AFX rezidivierten im Verlauf und nur ein Patient entwickelte zwei Satellitenherde sowie eine Metastase. Auch die Höhe der Markerexpression von CD74 korrelierte im untersuchten Patientenkollektiv nicht mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Rezidiven und Metastasen. Zusammenfassend ist hieraus keine Korrelation zwischen einem aggressiven Wachstum und einer positiven Reaktion mit dem Leukozytenmarker CD74 erkennbar und wurde in der vorliegenden Arbeit deshalb nicht als primäres Kriterium für Aggressivität gewertet. Dennoch kann CD74 zur Diagnostik des AFX herangezogen werden. Der Immunmarker Stromelysin (Abb. 16) reagierte mit allen getesteten Gewebeproben des eigenen Patientenkollektivs positiv (17/17), unabhängig von der Einstufung in aggressive und weniger aggressive Tumoren. Cathepsin B reagierte ebenfalls mit allen getesteten Gewebeproben positiv (16/16). Eine Analyse weitere Cathepsine wurde bei der Untersuchung des eigenen Patientenguts nicht durchgeführt. Ein Zusammenhang zwischen der Stärke der Reaktion und dem Rezidivoder Metastaseverhalten der Tumoren im eigenen Patientenkollektiv konnte anhand dieser beiden Immunmarker nicht hergestellt werden. Die Hypothesen von Rouyer et al. [266] und Leong et al. [187], dass Stromelysin bzw. Cathepsin als Parameter zur Erkennung von aggressivem Verhalten innerhalb einer Gruppe von Tumoren heran gezogen werden könnten, konnten im eigenen Kollektiv nicht bekräftigt werden. Das Verhalten von Cathepsin B bestätigt aber die Ergebnisse einer Veröffentlichung von Thewes et al., dass Cathepsine eher Marker für einen erhöhten Metabolismus als spezifische Marker für Malignität sind [300]. In der Literatur über das AFX wird von der Reaktion mit weiteren Cathepsinen (D; L) berichtet, deren unterschiedliche Eigenschaften im Rahmen dieser Erhebung nicht untersucht wurden [300]. Sowohl in der Literatur als auch im eigenen Patientenkollektiv wurde der Immunmarker Cathepsin B häufiger als die anderen Cathepsine verwendet. Stromelysin und Cathepsin B sind also mögliche Marker für die Diagnostik des AFX, deren Stellenwert für die Differentialdiagnostik im Rahmen dieser Datenerhebung nicht untersucht wurde. 99 Auch ein direkter Zusammenhang zwischen einer stark positiven Reaktion auf den Proliferationsmarker Ki67 und den Marker p53 sowie einem aggressiven Verlauf konnte anhand des immunhistochemischen Profils des eigenen Patientenguts nicht nachgewiesen werden. Betrachtet man im eigenen Patientenkollektiv die Tumoren mit Knorpelinfiltration, perineuralem Wachstum, Satellitenherden, Rezidiven und der Metastase von immunhistochemischer Seite, so kristallisieren sich keine weiteren Marker heraus, die bei der Differenzierung von aggressiven und weniger aggressiven Formen helfen könnten. Die Daten aus dem eigenem Patientenkollektiv und der Literaturrecherche weisen auf keinen immunhistochemischen Marker zur Identifizierung von aggressiven Verläufen hin. 6.2.8 Therapie des atypischen Fibroxanthoms Nach ausführlicher Literaturrecherche zeigte sich, dass es derzeit keine allgemein anerkannten Richtlinien zur Behandlung des AFX gibt. Die chirurgische Entfernung des Primarius mit ausreichendem Sicherheitsabstand zum Tumor scheint am wichtigsten zu sein um möglicherweise gleichzeitig vorhandene Satellitenherde zu erfassen und auf diese Weise Rezidive und eventuelle sekundäre Metastasen im Verlauf zu vermeiden. In der Literatur zum AFX wurde die „Mohs„ Micrographic Surgery“ (MMS) in einigen Publikationen besonders hervorgehoben. 11,3% aller AFX wurden auf diese Weise behandelt. Die MMS wurde hauptsächlich bei Tumoren angewendet, deren Ausmaße nicht gut abgeschätzt werden konnte bzw. bei Hochrisikotumoren, die bereits einmal rezidivierten, inkomplett entfernt worden waren, sich im Gesicht befanden, größer als 2 cm waren, aggressive histologische Kriterien aufwiesen oder eine perineurale Invasion zeigten [186]. Vorteile dieser Methode waren eine komplette Schnittrandkontrolle mit einer schonenden und Gewebesparenden, aber auch sicheren Tumorentfernung, wobei einer unerwarteten, irregulären Tumorausdehnung Rechnung getragen werden konnte [225] sowie der zeitnahe Wundverschluss, meist am selben Tag. Der entstandene Defekt ist nur so groß wie nötig, aber so klein wie möglich, was besonders bei Tumoren im KopfHalsbereich Voraussetzung für ein gutes kosmetisches Resultat ist. Nachteile wa- 100 ren die Vielzahl der möglichen Artefakte, die Fehleranfälligkeit aufgrund des komplexen und aufwendigen Ablaufes, der höhere Zeitaufwand, verbunden mit höheren Kosten im Vergleich zur herkömmlichen Exzision, die fehlende Reproduzierbarkeit, die eventuellen Qualitätseinbußen durch Kryostatschnitte sowie die erschwerte Adaptation der Wundränder durch die schräge Schnittführung [198]. Außerdem erforderte die MMS eine besondere Erfahrung des Dermatologen sowie des befundenden Pathologen. Ein weiterer Nachteil der MMS ist im Bezug auf Satellitenherden zu sehen [17, 98, 103, 125, 271], welche im Umkreis des AFX entstehen und im Rahmen der MMS bei dem angestrebten, möglichst knappen Sicherheitsabstand eventuell nicht erfasst werden würden. Die einfache Exzisionstherapie mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 1 cm, bei Verdacht auf einen aggressiveren Tumor mindestens 2 cm, erfordert hingegen keine spezielle Ausbildung des durchführenden Arztes, kann in jeder Praxis oder Klinik ohne eine besondere Ausstattung durchgeführt werden und ist nicht besonders zeit- oder kostenintensiv. Auch Satellitenherde würden durch den Sicherheitsabstand mit hoher Wahrscheinlichkeit miterfasst werden [170]. Der Vergleich der beiden Haupttherapieoptionen, der Exzisionstherapie mit Sicherheitsabstand (nges = 17+227 = 24419) und der MMS (nges = 0+53 = 5319), zeigt keinen signifikanten Unterschied im Hinblick auf die Überlebenszeit. Beide Verfahren erscheinen gleichwertig, die MMS ist aber teurer und komplizierter in der Anwendung. Bisher fehlen jedoch prospektive Langzeitstudien mit größeren Fallzahlen und gleich großen Fallgruppen. In Anbetracht der oben genannten Nachteile der MMS und der fehlenden flächendeckenden Praktikabilität erwies sich bei der Entfernung des AFX eine Exzision des Tumors mit adäquatem Sicherheitsabstand von ≥ 1 cm, bei Hinweisen auf einen Tumor mit Kriterien für einen aggressiven Verlauf bis zu 2 cm, als die Therapiemethode der Wahl. Kryo- und Elektrotherapie sind obsolet, da hierbei keine verwertbare Histologie gewonnen werden kann, die für die exakte Diagnose eines AFX unerlässlich ist. Die komplette Tumorentfernung wird nicht durchgeführt und ist somit weder gewährleistet noch verifizierbar. 19 nges ergibt sich aus der jeweiligen Anzahl der eigenen Patienten + der Patienten aus der Literatur mit Angaben zu Therapie und Überlebenszeit (s. Kapitel 5.3) 101 6.3 Schlussfolgerung 6.3.1 Diagnostik Die wichtigsten Kriterien, die auf ein AFX hinweisen, liegen in der Anamnese (UV-Exposition, Traumata, Verbrennung, Immunsuppression), dem klinischen Erscheinungsbild (Knoten an lichtexponierten Stelle im Kopf-Halsbereich), der Histologie und der Immunhistochemie. Die lichtmikroskopische histologische Aufarbeitung (oberflächlichen Lage innerhalb der Dermis, Zellpleomorphien, Kernheterochromasien und Hyperchromasien, prominente und plumpe Nucleoli, diskrete nukleäre Atypien und atypische Mitosen sowie eine Verschiebung der Kern-Plasmarelation) erlaubt keine spezifische Diagnose. Eine umfassende immunhistochemische Untersuchung mit einem Panel verschiedener Marker ist nötig um die Diagnosesicherheit zu erhöhen. Folgende positive und negative Immunmarker wurden herausgearbeitet, bei denen entweder in der Literatur und/oder bei der Analyse der eigenen Patienten eine Reaktion ≥ 90,0% nachgewiesen werden konnte: Reaktion mit immunhistochemischen Markern positiv negativ AAT/ACT S100 CD10 Desmin CD68 Panzytokeratin CD74 CD34 CD99 EMA NK1C3 Vimentin Actin Stromelysin Cathepsin B Tabelle 23: Auswahl von immunhistochemischen Markern zur Diagnose eines AFX mit zu erwartenden Reaktionen 102 Wichtig ist besonders der Ausschluss der häufigsten Differentialdiagnosen anhand einer negativen Reaktion auf die Marker S100, Desmin und Panzytokeratin. Die übrigen Marker sind nach jetzigem Stand der Wissenschaft nicht spezifisch für das AFX, helfen aber bei der Abgrenzung von anderen, ähnlichen Tumoren. Die Einteilung der AFX in Tumoren mit Kriterien für aggressives und weniger aggressives Verhalten kann eine Bedeutung für die Therapieplanung und Nachbeobachtungsstrategie haben. Primär vorhandene Kriterien für ein aggressives Verhalten der Tumoren sind eine tiefe Infiltration in umliegendes Gewebe, ein perineurales Wachstum sowie das Vorliegen von primären Satellitenherden oder primären Metastasen. Zu den sekundären Kriterien für ein aggressives Verhalten der Tumoren zählen das Auftreten von sekundären Metastasen, sekundären Satellitenherden und Rezidiven. Bei Rezidiven muss allerdings geprüft werden, ob es sich wirklich um einen aggressiven Tumor handelt oder ob der Primarius insuffizient therapiert wurde. Immunhistopathologische Marker erwiesen sich zur Differenzierung von Tumoren mit Kriterien für ein aggressives Verhalten von Tumoren mit weniger aggressivem Verhalten in Rahmen dieser Ergebung nicht als hilfreich. 6.3.2 Therapie Eine suffiziente Therapie des AFX bietet eine gute Chance auf eine lebenslange Heilung. In Anbetracht der oben genannten Nachteile der MMS, der Überlebenswahrscheinlichkeit (5-/10-Jahres-Überlebensrate nach Exzision mit Sicherheitsabstand 98,0%, 5-Jahres-Überlebensrate nach MMS 95,0%) und der Einbeziehung von ökonomischen Gesichtspunkten kann die Exzisionstherapie mit einem Sicherheitsabstand von mind. 1 cm zur regelhaft primären Behandlung eines AFX empfohlen werden. Bei Tumoren mit primär und sekundär vorhandenen Kriterien für ein aggressives Verhalten, sollte primär ein weiterer Sicherheitsabstand von insgesamt 2 cm für die Exzision bzw. Nachresektion gewählt werden. Hierdurch könnten auch mögliche Satellitenherde besser kontrolliert werden [170]. 103 6.3.3 Prognose und Nachbeobachtung Das AFX hat eine recht günstige Prognose: Insgesamt ergibt sich bei der Auswertung von 329 Fällen mit Follow Up ein krankheitsspezifisches Gesamtüberleben von 97,3%, mit einer Rezidivwahrscheinlichkeit von 4,7% sowie einer Metastasewahrscheinlichkeit von 1,9%. Die Mortalität beträgt 2,1%, wobei es sich dabei ausschließlich um metastasierte Fälle handelt. Unabhängig von der prognostisch günstigen Situation ist aufgrund der beobachteten Rezidive und Metastasen eine regelmäßige Kontrolle nach dem Routineschema für Kopf-Halstumoren (Tabelle 24) zu empfehlen, insbesondere falls Kriterien vorliegen, die einen aggressiven Verlauf wahrscheinlich werden lassen. Zeitraum nach Abschluss der Therapie Untersuchungsintervall 1. Jahr alle 3 Monate 2. Jahr alle 4-6 Monate 3. + 4. Jahr alle 6 Monate > 5. Jahr alle 12 Monate Tabelle 24: Nachuntersuchungsintervall nach Routineschema für Kopf-Halstumoren [158] 104 7 Literaturverzeichnis 1. Abulafia, J., Grinspan, D.,Casalá, A.M. (1968). [Atypical fibroxanthoma (atypical fibroxanthoma or true sarcoma?)]. Archivos argentinos de dermatología 18, 71–89. 2. Abulafia, J., Passaron, H., Lacentre, E., Mejja, M.,Grinspan, D. (1969). Fibroxantoma atípico. Archivos argentinos de dermatología 19, 122–124. 3. 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Abbildung ACT alpha-1-Antichymotrypsin AFX atypisches Fibroxanthom AND “alive no disease“ AWD “alive with disease” bzw. beziehungsweise CA Kalifornien ca. circa/zirka CD “cluster of differentiation“ cm Zentimeter CT Computertomographie DAD “dead of another disease“ DNA Desoxyribonukleinsäure DOD “dead of disease“ EMA “epithelial membrane antigen“ etc. et cetera, und so weiter FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ges Gesamtkollektiv ggf. gegebenenfalls Gy Gray HAM56 “human alveolar macrophage“ HE Hämatoxylin-Eosin-Färbung HMW “high molecular weight“ HNO Hals-Nasen-Ohren HPF “high power field“ i.e. id est, das heißt IHC Immunhistochemie, immunhistochemisch LAMP “lysosomal-associated membrane protein” LMM lentigo-malignes Melanom m männlich 128 M Metastase MFH malignes fibröses Histiozytom MIB1 Mindbomb homolob 1 MiTF “microphthalmia transcription factor“ µm Mikrometer mind. mindestens mm Millimeter MMP 11 Matrix-Metalloproteinase MMS “Mohs„ Micrographic Surgery“ MRT Magnetresonanztomographie MSA “muscle-specific actin“ NSE neuronenspezifische Enolase Nr. Nummer OP Operation p Wahrscheinlichkeit P Primarius pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit PC-1 Prokollagen 1 PCD “programmed cell death“ PDT photodynamische Therapie PGP9.5 anti-Protein Gene Produkt 9.5 PNA “peanut lectin“, “peanut agglutinin“ R Rezidiv RT Radiotherapie s. siehe SMA “smooth muscle actin“ ST-3 Stromelysin U. K. United Kingdom USA United States of America UV ultra-violett, Ultraviolettstrahlung Vim Vimentin w weiblich 129 WHO World Health Organization z. B. zum Beispiel Z. n. Zustand nach 130 9 Abbildungs – Tabellen – Verzeichnis Seite Abb. 1 Mohs-Chirurgie im Kyrostatverfahren 22 Abb. 2 Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: rechte Ohrmuschel 25 Abb. 3 Patient Nr. 1, zweites Rezidiv: rechte Ohrmuschel 25 Abb. 4 Patient Nr. 1, Ultraschall der Glandula parotidea 26 Abb. 5 Patient Nr. 12: Photo der Exzisionsnarbe 19 Monate postoperativ 36 Abb. 6 Altersverteilung der eigenen AFX-Fälle (Säulendiagramm) 41 Abb. 7 Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: Infiltrat Ohrmuschel rechts (HE) 45 Abb. 8 Anschnitt einer gesunden Dermis zum Vergleich (HE) 46 Abb. 9 AFX in HE-Färbung, Übersicht, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen 47 Abb. 10 AFX in HE-Färbung, Vergrößerung, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen 47 Abb. 11 AFX in HE-Färbung mit pleomorpher Tumorriesenzelle, Vergrößerung, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen 48 Abb. 12 Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: Ohrmuschel rechts (CD10) 50 Abb. 13 Patient Nr. 1, erstes Rezidiv: Ohrmuschel rechts (CD74) 51 Abb. 14 Patient Nr. 11b, fünftes Rezidiv: Capillitium (CD74) 51 Abb. 15 Patient Nr. 1, Metastase: Parotis (CD99) 52 Abb. 16 Patient Nr. 3, Primarius: temporal rechts (MMP11) 52 Abb. 17 AFX: KL-1-negative Reaktion der Tumorzellen, Vergrößerung, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Erlangen 53 Abb. 18 Patient Nr. 8, Primarius: Ohrhelix links (MIB-1) 54 Abb. 19 Patient Nr. 1, Rezidiv-Satellitenherd: rechte Ohrmuschel (HE) 55 Abb. 20 Altersverteilung im Kopf-Halsbereich und StammExtremitätenbereich (Säulendiagramm) 61 Prozentuale Tumorverteilung im Kopf-Halsbereich und Stamm-Extremitätenbereich (Kreisdiagramm) 62 Krankheitsspezifisches Überleben (nach Kaplan-Meier) in der Literatur 80 Überlebenszeitkurve (nach Kaplan-Meier) der Patienten mit AFX in der Literatur: Vergleich von OP mit MMS 81 Abb. 21 Abb. 22 Abb. 23 131 Abb. 24 Abb. 25 Abb. 26 Überlebenszeitkurve (nach Kaplan-Meier) der AFXPatienten in der Literatur mit Metastasen und Vergleichskurve 82 Überlebenszeitkurve (nach Kaplan-Meier) der Patienten mit AFX in der Literatur mit und ohne Kriterien für Aggressivität 84 Krankheitsspezifisches Überleben (nach Kaplan-Meier) der Literaturfälle und eigenen Patienten insgesamt 89 Tabelle 1 Formenkreis der fibrösen Histiozytome Tabelle 2 8/9 Auflistung der verwendeten monoklonalen Antikörper im eigenen Patientenkollektiv 13 Tabelle 3 Primäre und sekundäre Kriterien für aggressives Verhalten 15 Tabelle 4 Lokalisation mit Fallzahlen und prozentualer Verteilung 42 Tabelle 5 Lokalisation und Risikofaktoren der AFX innerhalb des eigenen Patientenguts 43 Tabelle 6 Verdachtsdiagnose bei Erstvorstellung der eigenen Fälle 44 Tabelle 7 Reaktion der eigenen Fälle mit IHC-Markern 49 Tabelle 8 Positive Reaktion der Gewebeproben des eigenen Patientenkollektivs auf immunhistochemische Marker 50 Negative Reaktion der Gewebeproben des eigenen Patientenkollektivs auf immunhistochemische Marker 53 Tabelle 9 Tabelle 10 Therapie, Rezidive, Metastase, Status und jeweiliger Beobachtungszeitraum innerhalb des eigenen Patientenguts 59 Tabelle 11 Lokalisationen des AFX im Kopf-Halsbereich 63 Tabelle 12 Lokalisationen des AFX im Stamm-Extremitätenbereich 64 Tabelle 13 Andere Hauttumoren und Hauterkrankungen in der Anamnese 67 Tabelle 14 Verdachtsdiagnose bei Erstvorstellung in der Literatur 68 Tabelle 15 IHC-Reaktionen des AFX in der Literatur 71/72 Tabelle 16 Primäre und sekundäre Kriterien für ein aggressives Verhalten mit Häufigkeiten 75 Tabelle 17 Anzahl der Tumoren mit Kriterien für ein aggressives Verhalten mit und ohne Positivität auf CD74 76 Tabelle 18 Tumoren mit positiver Reaktion auf CD74 in der Literatur samt weiterer Kriterien für ein aggressives Verhalten 77 132 Tabelle 19 Therapien des AFX in der Literatur 78 Tabelle 20 Vergleich der Ergebnisse aus Kapitel 5 85 Tabelle 21 Vergleich weiterer Ergebnisse aus Kapitel 5 86 Tabelle 22 Vergleich der Reaktionen auf immunhistochemische Färbungen in beiden Kollektiven 87 Tabelle 23 Empfohlene immunhistochemische Färbungen 101 Tabelle 24 Nachuntersuchungsintervall für Kopf-Halstumoren 103 133 10 Anhang 10.1 Definition der in der Literatur verwendeten immunhistochemischen Marker Alpha-1-Antitrypsin (AAT) und alpha-1-Antichymotrypsin (ACT) sind AkutPhase-Proteine und proteolytische Enzyme, die besonders in reaktiven und neoplastischen Histiozyten sowie in Retikulumzellen exprimiert werden. Sie schützen das Gewebe vor an Entzündungsprozessen beteiligten Enzymen [330]. Diagnostisch werden sie aufgrund ihrer Unspezifität nur in wenigen Bereichen eingesetzt [202], unter anderem zur Identifikation des AFX [27,187,188]. Die Abkürzung CD steht für „cluster of differentiation“ und bezeichnet unterschiedliche, meist membrangebundene Oberflächenmoleküle einer Zelle im Rahmen des Immunsystems. CD-Moleküle können von monoklonalen Antikörpern erkannt werden, wodurch verschiedene Differenzierungsstufen und Funktionszustände sowie die Herkunft von Zellen aufgedeckt werden können. Mittlerweile gibt es über 300 verschiedene Cluster, die teilweise noch weiter unterteilt werden: CD1a wird von einer Reihe von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert, unter anderem von Langerhanszellen und interdigitierenden Retikulumzellen. CD10, auch CALLA-Antigen („common acute lymphoblastic leukemia antigen“) genannt, findet man auf lymphatischen Vorläuferzellen und Granulozyten. Es handelt sich um eine Metalloprotease, die aktiv Peptide spaltet (Abb. 12) [187]. CD31 ist ein Glykoprotein, das auf benignen und malignen Endothelzellen sowie auf Thrombozyten exprimiert wird. Es ist beteiligt an der Zellsignalisierung und Zelladhäsion und ist hochspezifisch für eine vaskuläre Differenzierung der Zelle [187]. Das CD34-Antigen wird auf unreifen, hämatopoetischen Stammzellen, Kapillarendothelien, lymphatischen Endothelien und embryonalen Fibroblasten gebildet [187]. Bei den Weichteiltumoren reagieren besonders Gefäßtumoren auf diesen Marker. CD34 wird gerne in Kombination mit CD31 angewendet [306]. 134 NKI/C3, ein Klon des Antigens CD63, ist bekannt als Melanom-assoziiertes Antigen aus Glykoproteinen, welches ursprünglich als Melanommarker beschrieben wurde. Es findet sich in zytoplasmatischen Vakuolen von Melanosomen und in einigen Hauttumoren mit vermeintlich histiozytärem Ursprung wie auch dem AFX [270], was laut Ma et al. auf eine Kreuzreaktion zurückzuführen ist [202]. Außerdem ist es auf aktivierten Thrombozyten zu finden [126]. Zum Ausschluss der Diagnose „Spindelzellmelanom“ sollte z. B. der melanom-spezifische Antikörper HMB-45 verwendet werden, um die Spezifität der Färbung mit dem Protein S-100 zu bestätigen [202,238]. CD68 ist ein Transmembran-Antigen, das hauptsächlich in Lysosomen lokalisiert ist und mit dem monoklonalen Antikörper KP1 detektiert wird, welcher von Makrophagen und Gewebshistiozyten abstammt [196]. Der monoklonale Mausantikörper KP1 hat seine Hauptspezifität im Bereich der Monozyten und Makrophagen [332]. CD68 gehört zur Familie der LAMP (= lysosomal-associated membrane protein) Glykoproteine, die am lysosomalen Transport bzw. an der Endozytose beteiligt sind. KiM1p ist ein spezifischer Monozyten- und Makrophagenmarker [211], der als Pan-Monozytenmarker verwendet wird und dessen Antigen CD68 ist [268]. Laut Kempson et al. exprimiert die Hälfte aller AFX das unspezifische Leukozytenantigen CD68. Melanomzellen reagieren allerdings auch positiv [163]. CD74, auch als LN-2 bekannt, ist ein Protein, welches von Lymphozyten in Bzellreichen Bereichen von Lymphknoten und der Milz exprimiert wird (Abb. 13 und 14). Besonders lässt sich dadurch die Zellkernmembran anfärben [181]. Eine starke Expression zeigt sich mit Zellen des MFH [187]. CD99 bzw. sein Genprodukt MIC-2, wird von Leukozyten, besonders aber von Thymuszellen exprimiert (Abb. 15). Es scheint die T-Zell-Adhäsion und die Apoptose von doppeltpositiven T-Zellen zu fördern sowie an der Migration und Aktivierung von Zellen beteiligt zu sein. Es gilt als nicht-spezifischer Marker für Ewing-Sarkome und T-Zell-lymphoblastische Lymphome und zeigt eine variable Expression bei einzelnen fibrösen Tumoren [187]. 135 CD117, auch c-kit-Rezeptor genannt, ist ein Zytokin-Rezeptor und ein Protoonkogen, welches vor allem auf hämatopoetischen Stammzellen, besonders auf Vorläuferzellen im Knochenmark, exprimiert wird. CD163, auch unter der Abkürzung HbSR (= „hemoglobin-haptoglobin scavenger receptor protein“) bekannt, ist ein auf Monozyten und Makrophagen begrenztes transmembranes Glykoprotein aus der Familie der Cystein-reichen Fresszellrezeptoren. Zusätzlich enthält es einen Aufnahmerezeptor für die Eisenhomöostase und ist in antiinflammatorische Prozesse involviert. CD163 zeigt eine starke positive Reaktion auf Gewebsmakrophagen [251]. MAC 387 ist ein monoklonaler Mausantikörper, der mit einem L1 genannten Antigen, einem Calcium-bindenden Protein, auf myeloische und histiozytäre Zellen (Granulozyten, Monozyten und reaktive Makrophagen) sowie auf bestimmte epitheliale Zellen reagiert [47]. Das S100-Protein steht für eine Multigenfamilie von Calcium-bindenden Proteinen. Besonders reagiert es auf Gliazellen, Melanozyten, Chondrozyten und Adipozyten. Im Zusammenhang mit dem AFX dient es bei negativer Reaktion dem Ausschluss von Melanomen, Neurofibromen oder anderen differentialdiagnostisch erwägten Tumoren. Vereinzelt kann das AFX verstreute S-100-Proteinpositive, dendritische Zellen enthalten, diese sollten aber nicht als Tumorzellen interpretiert werden [163,321]. Melan-A, auch bekannt als MART-1 (= „Melanoma Antigen Recognised by Tcells“), zeigt eine Verknüpfung mit Melanosomen und dem endoplasmatischen Retikulum. Dieses Gen wird besonders in Melanozyten der Haut, der Retina und im Rahmen des malignen Melanoms exprimiert (siehe Produktbeschreibung zum Klon A103, DakoCytomation, Glostrup, Dänemark). HMB-45, auch bekannt unter der Abkürzung anti-gp100, ist ein monoklonaler Antikörper, der auf unreife Melanosomen reagiert. Eine positive Reaktion zeigt sich z. B. auf aktivierte oder neoplastische Melanozyten. Die Sensitivität dieses Antikörpers bei metastasiertem Melanom ist allerdings geringer als die von Melan-A. Bei den Actinen gibt es muskelspezifische wie z. B. das relativ unspezifische SMA (= smooth muscle actin) oder das spezifische HHF35 sowie nicht-myogene 136 Actine. SMA reagiert positiv auf die alpha-Isoform von glatten Muskelzellen inklusive der myoepithelialen Zellen und wird häufig ergänzend zu Desmin angewandt. HHF35 ist auch als „Muscle-specific actin“ (MSA) bekannt und erkennt alle vier Actin-Isoformen des Skelettmuskels, der Perizyten, der myoepithelialen Zellen sowie der Myofibroblasten [187]. Desmin, ein Intermediärfilament, zeigt eine positive Reaktion auf glatte Muskulatur, gestreifte Muskulatur, Herzmuskulatur sowie eine schwach-positive Reaktion auf Myofibroblasten. Es reagiert stärker auf glatte Parenchym- als auf glatte Gefäßmuskulatur, ist selten positiv beim AFX, dafür aber beim Leiomyosarkom [163]. Calponin und h-caldesmon sind Zytoskelett-assoziierte Proteine, die in der glatten Muskulatur und in myoepithelialen Zellen exprimiert werden. Calponin scheint ein wichtiges Regulationsprotein der Kontraktion der glatten Muskulatur zu sein und zeigt sich bei myofibroblastischen Läsionen. H-caldesmon ist ein spezifischer Marker für glatte Muskelzellen [275]. Ki-67 erkennt proliferationsspezifische nukleäre Antigene und wird in der späten G1-, S-, G2- und M-Phase des Zellzyklus exprimiert (Abb. 18). Dieser Proliferationsmarker könnte als Prognoseindikator für maligne Neoplasien inklusive Weichteiltumoren eine Rolle spielen [239]. MIB1, Mindbomb homolog 1, ist ein monoklonaler Antikörper zur immunhistochemischen Anfärbung des Ki-67 Proteins z. B. in Tumorzellen. Es handelt sich also auch um einen Proliferationsmarker, der als Proliferationsindex angegeben wird: MIB1 positive Zellen/100 Tumorzellen. Je niedriger dieser ist, desto geringer ist die Proliferationsaktivität des Tumorgewebes. Im Gegensatz zu dem älteren Ki-67, welches nur in Gefrierschnitten nachgewiesen werden kann, kann MIB1 in Formalin-fixiertem und in Paraffineingebettetem Material nachgewiesen werden [239]. MIB1 hilft z. B. bei der Abgrenzung des AFX vom „atypischen kutanen fibrösen Histiozytom“, da bei dem ersten eine höhere Proliferationsrate an atypischen Zellen aufgezeigt werden kann [333]. P53 (Wildtyp) ist ein Transkriptionsaktivator und Tumor-Suppressoronkogen, welches an der Zellzykluskontrolle, an DNA-Reparaturvorgängen, an der Apoptose sowie an der Chromosomen- oder Genominstabilität beteiligt ist [183]. 137 Mutationen in diesem Gen zählen zu den häufigsten genetischen Abweichungen bei Neoplasien des Menschen [27,276]. Hierbei kommt es zu einer Anreicherung des defekten Proteins im Zellkern, was immunhistologisch sichtbar gemacht werden kann. Beim AFX konnte eine UV-induzierte p53-Mutation nachgewiesen werden, was eine zentrale Rolle der UV-Strahlung in der Pathogenese des AFX vermuten lässt [62]. Die Höhe der p53-Expression korreliert mit der Malignität des untersuchten Tumors, spielt aber für die Diagnosefindung eine untergeordnete Rolle [187]. Bax und Gadd45 sind zwei Transkriptionseffektorproteine, welche die Funktionen des p53-Gens vermitteln. Bax ist ein pro-PCD (= programmed cell death) Protein aus der bcl-2-Familie und somit wichtig für den p53-abhängigen, programmierten Zelltod. Das bcl-2-Gen, eine Abkürzung für „B-cell leukemia/lymphoma-2-Gen“, bzw. sein Genprodukt inhibiert die Apoptose und verlängert somit das Überleben der Zelle. Viele Weichteilgewebstumoren zeigen eine positive Reaktion auf bcl-2 [27]. Zur bcl-2-Familie gehören auch Proteine, die die Apoptose fördern. Gadd45 ist ein Gen, welches durch einen DNA-Schaden schnell aktiviert wird [276]. P63 ist ein Mitglied der p53-Genfamilie, welches für die Regulierung der Zelldifferenzierung im Bereich der menschlichen Haut zuständig ist [69] und besonders ein sensitiver und spezifischer Marker der myoepithelialen Zellen zu sein scheint [27]. Ein Zusammenhang mit dem Plattenepithelkarzinom ist bekannt [241]. Nm23 ist ein Tumor- oder Metastase-Suppressorgen, dessen Expression im Gegensatz zu anderen Hauttumoren beim AFX vermindert, aber dennoch positiv ist [184]. H-ras- und K-ras-Onkogene sind Guanosin-Triphosphat-Bindungsproteine, die eine wichtige Rolle im Bereich der Signaltransduktion sowie der Kontrolle der Zellproliferation spielen und beim MFH, nicht aber beim AFX vorkommen [273]. Der „Microphthalmia transcription factor“, abgekürzt MiTF, ist ein nukleäres Regulationsprotein, welches essentiell für die embryonale Migration, das Überleben von Melanozyten sowie für die Expression des Tyrosinase-Genpromotors ist [171]. 138 Vimentin ist ein Zytoskelettprotein von mesenchymalen Zellen, einschließlich Fibroblasten, Chondrozyten, Osteozyten, Endothelien und weißer Blutkörperchen, und gehört zu den Intermediärfilamenten der Klasse III. Es gilt als übergeordneter Marker von Weichgewebstumoren [187]. Keratine, auch Zytokeratine genannt, gehören zu den Intermediärfilamenten der I. und II. Klasse, werden von Fibroblasten in die extrazelluläre Matrix sezerniert und machen innerhalb epithelialer Zellen den wichtigsten Teil des Zytoskeletts aus. Es gibt eine Reihe von Antikörpern mit einer Spezifität für einzelne Zytokeratine, mehrere Zytokeratine oder Zytokeratingruppen. Als Marker für Panzytokeratin bieten sich Antikörper, wie KL-1 (Abb. 17) oder MNF-116, aber auch das Gemisch aus zwei Antikörpern gegen saure und basische Zytokeratine AE1/AE3 an. Antikörper gegen einzelne Zytokeratine helfen bei der Klärung der Histogenese eines Tumors. Auch ein fehlender Nachweis von Zytokeratin-Antikörpern kann diagnostische Bedeutung haben. Der Antikörper CK134 (Klon 34ßE12) markiert Plattenepithelien und komplexe Epithelien in normalem Gewebe, dazu gehören auch die Basalzellen im Prostatagewebe [280]. Viele gut differenzierte Plattenepithelkarzinome und teilweise auch Spindelzellkarzinome enthalten Zellen, die Keratine exprimieren [163]. Mit dem AFX zeigen die Zytokeratine eine negative Reaktion. Prokollagen 1, abgekürzt durch PC1, ist die Vorläuferform von Kollagen, die von Fibroblasten und anderen epithelialen Zellen in die extrazelluläre Matrix sezerniert wird, wo durch Abspaltung Kollagen entsteht. Die Expression und Sekretion von PC1 ist wichtig für Wundheilung und Reparaturprozesse im Gewebe [145]. Aufgrund der Reparatur von UV-Schäden ist beim AFX eine erhöhte Prokollagenexpression nachvollziehbar [205]. Allerdings lassen sich auch desmoplastische Melanome und Plattenepithelkarzinome positiv mit PC-1 anfärben [145]. Faktor VIII, auch bekannt als „von Willebrand Faktor“, ist ein Antigen, welches ausschließlich von Endothelzellen synthetisiert wird. Es zeigt eine positive Reaktion auf Endothelzellen, Megakaryozyten, Thrombozyten sowie Mastzellen und wird zur Identifikation von Gefäßtumoren verwendet [27]. 139 Faktor XIII ist ein Proenzym, welches in der Blutgerinnung eine Rolle spielt. Diagnostisch wird es bei der Identifikation von fibrohistiozytären Läsionen angewendet. Besonders reagieren Monozyten, Makrophagen, Megakaryozyten, fibroblasten-ähnliche mesenchymale Zellen und dermale Dendrozyten auf den Faktor XIII [148, 196] Stromelysin (ST-3) ist eine Matrix-Metalloproteinase (MMP 11), welche im Vergleich zu anderen Matrix-Metalloproteinase an einer Aktivierung von gutartigen Fibroblasten und gutartigen Fibroblastentumoren beteiligt zu sein scheint (Abb. 16). In einer Studie über den Zusammenhang zwischen ST-3 und Hauttumoren zeigt Thewes, dass ST-3 ein Fibroblastenfaktor ist, der in Bindegewebszellen exprimiert wird, die an Karzinomzellen angrenzen [301]. Ferritin ist ein Antigen, welches in Histiozyten des Knochenmarks, der Leber und des Bindegewebes gefunden wird. Durch die Anwesenheit von Ferritin können Spindelzellen der Weichteiltumoren von Fibroblasten des Bindegewebes und der Fibrosarkome unterschieden werden [167]. Lysozym, auch Muramidase genannt, ist ein Enzym, welches die in den Zellwänden von Prokaryonten vorkommenden Polysaccharide spaltet und damit wichtig für die Abwehr von Bakterien ist. Außerdem ist es ein guter Marker für die Differenzierung von normalen Histiozyten, da er nur schwach auf neoplastisch veränderte Histiozyten von malignen Tumoren reagiert [167]. EMA (= „epithelial membrane antigen“), nach den Muzinen auch MUC1 benannt, ist eines von vielen Glykoproteinen, die in der Hülle von Fetttropfen der menschlichen Milch gefunden und besonders im Drüsenepithel nachgewiesen werden können [27,176]. Es gilt als sehr unspezifischer Marker der epithelialen Differenzierung [27]. PGP9.5, das monoklonale Anti-Protein-Gen-Produkt 9.5, ist eine UbiquitinHydrolase. Es handelt sich um ein neuronspezifisches Protein, welches besonders in Neuronen und Nervenfasern des zentralen und peripheren Nervensystems vorkommt und als neuroendokriner Marker bekannt ist [95]. Cathepsine (D; B) sind lysosomale Proteinasen, welche in vielen Geweben verantwortlich für den intrazellulären Katabolismus und Umsatz sind. Es scheinen Marker für einen erhöhten Metabolismus zu sein [300]. Laut Leong et al. ist 140 Cathepsin D das am besten untersuchte Cathepsin. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe des Cathepsins im Bindegewebe und einem höheren Tumorgrad, einer erhöhten Anzahl von Lokalrezidiven sowie einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für ein krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben der Patienten wird vermutet [187]. Cathepsin B scheint den Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator und gewisse MMPs zu aktivieren (siehe Produktbeschreibung zum Klon CB131, Acris Antibodies GmbH, Herford, Deutschland) und ist das am häufigsten verwendete Cathepsin im Rahmen der AFX-Diagnostik. PNA, auch „peanut lectin“ oder „peanut agglutinin“, ist eine Kohlenhydratsequenz in Blutgruppen, Gangliosiden, löslichen und membranassoziierten Glykoproteinen und Glykolipiden. Es wird diagnostisch zur Unterscheidung von normalem und Tumorgewebe verwendet und gilt als Maß für die Zellreife im Lymphgewebe [314]. Fascin ist ein Actin-Bindungsprotein, das besonders in dendritischen Zellen exprimiert wird. Es gilt als Marker für Reed-Sternbergzellen [27,108]. NSE ist eine Abkürzung für die neuronenspezifische Enolase, ein Enzym des Glukosestoffwechsels, welches in den Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems sowie in neuroendokrinen Geweben und deren Tumoren zu finden ist [328]. HAM56 (= „human alveolar macrophage“) ist ein monoklonaler Antikörper, der auf Makrophagen und Endothelzellen reagiert [49]. Fibronectin ist ein extrazelluläres Glykoprotein, welches eine Rolle in der Gewebsreparatur, der Embryogenese, der Hämostase, der Migration und Adhäsion von Zellen spielt. Es kann auch intrazellulär in Thrombozyten vorkommen [326]. 141 10.2 Detaillierte Literaturangaben zur Lokalisation 10.2.1 Kopf-Halsbereich Ohrregion: n = 115 (21,9%) [1, 2, 5, 17, 43, 50, 55, 60, 63, 67, 91, 106, 109, 115, 124, 125, 135, 154, 164, 175, 181, 208, 212, 215, 223, 226, 227, 229, 238, 239, 249, 250, 254, 258, 273, 281, 284, 289, 292, 300, 313, 315, 324] Wange: n = 105 (20,0%) [1, 14, 23, 44, 51, 55, 60, 67, 72, 74, 75, 84, 104, 107, 125, 132, 135, 140, 151, 154, 161, 164, 172, 175, 180, 181, 192, 194, 197, 202, 208, 215, 226, 228, 250, 254, 257–259, 262, 267, 279, 281, 284, 285, 298, 313, 315, 341] Kopfhaut: n = 93 (17,7%) [9, 14, 38, 42, 46, 55, 57, 60, 64, 81–83, 88, 103, 107, 135, 172, 181, 194, 199, 202, 208, 223, 226, 239, 252, 267, 272, 281, 284, 287, 292, 305, 313, 324] Stirn: n = 43 (8,2%) [1, 23, 42, 60, 88, 89, 107, 125, 132, 144, 154, 164, 175, 194, 202, 207, 254, 258, 284, 309, 313, 315, 324] Schläfe: n = 36 (6,9%) [1, 45, 57, 60, 61, 67, 68, 90, 107, 113, 125, 132, 135, 154, 166, 174, 175, 181, 200, 202, 208, 228, 242, 254, 257, 258, 271, 281, 303, 324] Nase: n = 33 (6,3%) [20, 42, 60, 72, 112, 132, 135, 139, 159, 175, 202, 204, 215, 245, 250, 254, 284, 300, 313] Nacken: n = 29 (5,5%) [24, 60, 107, 125, 128, 160, 164, 208, 223, 226, 232, 254, 258, 281, 303, 313, 315] Lippe: n = 10 (1,9%) [15, 34, 68, 175, 250, 254, 258, 281, 340] 142 Scheitel: n = 9 (1,7%) [9, 109, 207, 231, 293] Gesicht: n = 6 (1,1%) [135, 227, 262, 324] Augenlid: n = 4 (0,8%) [33, 121, 224, 282] Kinn: n = 2 (0,4%) [84, 284] Mundwinkel: n = 1 (0,2%) [292] Weitere Lokalisationen: n = 39 (7,4%) [52, 67, 132, 181, 223, 226, 254, 273, 281] 10.2.2 Stamm-Extremitätenbereich Hand: n = 8 (4,8%) [13, 55, 246, 273, 300, 317] Unterarm: n = 3 (1,8%) [208, 303, 317] Oberarm: n= 1 (0,6%) [55] Obere Extremität allgemein: n = 68 (40,7%) [4, 40, 48, 57, 59, 60, 92, 132, 135, 162, 178, 181, 194, 207, 222, 223, 226, 239] Fuß: n = 2 (1,2%) [72, 323] 143 Oberschenkel: n = 4 (2,4%) [249, 313] Untere Extremität: n = 34 (23,2%) [43, 59, 60, 153, 181, 202, 215, 220, 223, 226, 230, 239, 269, 273, 281, 292, 312, 313] Schlüsselbein: n = 1 (0,6%) [263] Brust: n = 3 (1,8%) [281, 288, 297] Skrotum: n = 2 (1,2%) [120, 230] Rücken: n = 2 (1,2%) [211, 258] Stamm allgemein: n = 29 (17,4%) [10, 51, 59, 60, 107, 202, 223, 226] 144 10.3 Detaillierte Literaturangaben zum aggressiven Verhalten 10.3.1 Primär vorhandene Kriterien für einen aggressiven Verlauf Infiltration in umliegende Gewebestrukturen: n = 35 (87,5%) [1, 9, 55, 59, 61, 64, 107, 125, 181, 194, 223] Perineurales Wachstum: n = 3 (7,5%) [64, 107] Primäre Satellitenherde: n = 1 (2,5%) [125] Primäre Metastasen: n = 1 (2,5%) [1] 10.3.2 Sekundär vorhandene Kriterien für einen aggressiven Verlauf Sekundär entstandene Satellitenherde: n = 3 (5,0%) [98, 103, 271] Sekundär entstandene Metastasen: n = 15 (25,0%) [55, 59, 60, 98, 104, 107, 112, 125, 141, 153, 161, 199, 254, 278] Rezidive: n = 45 (75,0%) [1, 13, 23, 34, 46, 59, 60, 98, 103, 107, 113, 115, 121, 125, 132, 133, 139, 140, 164, 175, 188, 192, 215, 228, 242, 254, 263, 285, 313] 145 11 Danksagung Herrn Prof. Dr. med. Heinrich Iro, Direktor der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopfund Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen, danke ich für die Möglichkeit, an seiner Klinik eine wissenschaftliche Arbeit zu verfassen. Herrn Prof. Dr. med. Christoph Alexiou, Oberarzt an der Hals-Nasen-OhrenKlinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen, Leiter der Sektion für Experimentelle Onkologie und Nanomedizin und Else KrönerFresenius-Stiftungsprofessor, danke ich für die Überlassung des Themas, für die Unterstützung, die Beratung, die Koordination sowie die Geduld während der Entstehung dieser Arbeit. Herrn PD Dr. med. Michael Koch, Oberarzt an der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen und mein akademischer Betreuer, danke ich ebenfalls für die Überlassung des Themas, für die wissenschaftliche Unterstützung und Beratung. Ein weiterer Dank gilt den Patienten, die an dieser Untersuchung teilgenommen haben. Außerdem bedanke ich mich bei Frau Maria Ursprung für die Hilfe bei der Literaturbeschaffung, bei den Herren PD Dr. med. Arno Dimmler, Dr. med. David Wachter und PD Dr. med. Abbas Agaimy vom Pathologischen Institut (Direktor Prof. Dr. med. Arndt Hartmann) für die Färbung und Interpretation der Gewebeproben, bei Frau Hildegard Dresel aus der Hautklinik (Direktor Prof. Dr. med. univ. G. Schuler) für die Koordination und Hilfe bei der Einbestellung der Patienten und Herrn Prof. Dr. med. Franklin Kiesewetter aus der Hautklinik, der mir weitere Patientendaten zur Verfügung stellte und mich wissenschaftlich unterstützte. Außerdem danke ich allen Mitarbeitern der genannten Institute, die auf unterschiedliche Weise an der Entstehung meiner Daten beteiligt waren. Ich danke meiner Freundin Dr. med. Tomma Claassen für die Begleitung durch Studium und Doktorarbeit und allen Freunden, die mich auf irgendeine Weise bei der Fertigstellung dieser Arbeit unterstützt haben. Einen besonderen Dank spreche ich meinem Freund Carsten Freundl für seine guten Anregungen und Aufmunterungen aus. Mein herzlicher Dank gilt meinen Eltern, die mir das Studium der Humanmedizin und die Fertigstellung der Dissertation ermöglicht haben.
