Kurzes Lehrbuch der Immunologie
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Kurzes Lehrbuch der Immunologie Ivan M. Roitt, Jonathan Brostoff, David K. Male Deutsche Übersetzung von Ihor Harabacz 3., neubearbeitete Auflage 707 Abbildungen 1995 Georg Thieme Verlag Stuttgart • New York IX Inhaltsverzeichnis 1 Einführung in das Immunsystem .. 1 David Male und Ivan Roitt Erworbene und angeborene Immunität Die Zellen des Immunsystems Phagozyten Lymphozyten Zytotoxische Zellen Weitere Zellen Lösliche Immunmediatoren Komplement Zytokine Antikörper Antigene Immunantworten Klonale Selektion Immuneffektormechanismen Entzündung Abwehr gegen extrazelluläre und intrazelluläre Pathogene Impfung Immunpathologie 2 2 2 3 4 4 4 5 5 6 7 7 7 8 9 10 10 11 2 Zellen der Immunantwort 12 Peter Lydyard und Carlo Grossi Lymphatische Zellen Morphologische Heterogenität der Lymphozyten Marker T-Zellen B-Zellen Natürliche Killerzellen Aktivierung von Lymphozyten Aktivierungsmarker Mononukleäre Phagozyten Mononukleäres Phagozytensystem Antigenpräsentierende Zellen (antigen presenting cells, APC) Polymorphkernige Granulozyten und Thrombozyten Neutrophile Eosinophile Basophile und Mastzellen Thrombozyten 13 26 27 28 29 30 3 Das lymphatische System 31 13 14 16 18 19 20 23 23 23 25 Peter Lydyard und Carlo Grossi Primäre und sekundäre lymphatische Gewebe Primäre lymphatische Organe Thymus Bursa Fabricii und ihr Säffgeräquivalent Sekundäre lymphatische Organe und Gewebe . . . Die systemischen lymphatischen Organe 31 31 31 32 33 33 Lymphknoten und lymphatisches System Das mukosaassoziierte lymphatische System . Wanderung der Lymphozyten 34 37 40 4 Rezeptormoleküle, die Antigene binden Malcolm Turner und Michael Owen 43 Immunglobuline Funktion der Antikörper Immunglobulinklassen und Subklassen Allgemeine Eigenschaften der Immunglobuline Struktur der Antikörper Genetische Grundlage der Antikörperheterogenität Effektorfunktionen der Antikörper Struktur und Funktion der Immunglobuline .. Die T-Zell-Antigenrezeptoren Der CD3-Komplex Struktur des aß-TCR-Heterodimers Struktur des TCR-Komplexes Struktur des yö-TCR-Heterodimers Verteilung der aß- und yö-Formen des TCR .. Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes Struktur der Klasse-I-Moleküle Struktur der Klasse-II-Moleküle Genomische Organisation des MHC MHC-Polymorphismus 5 Entstehung der Antikörperdiversität Frank Hay Theorien über die Antikörperbildung Variabilität von Immunglobulinen Genrekombination bei leichten Ketten Genrekombination bei schweren Ketten Zufälliges oder programmiertes Ablesen der V-Region? Rekombinationssequenzen Zusätzliche Diversität Variable Rekombination Somatische Mutation Diversität bei Haien, Vögeln und Hasen Pseudogene bei der humanen Diversifikation . Gene der konstanten Region der schweren Ketten Membranständiges und sezerniertes Immunglobulin Bildung von Immunglobulin Gene des T-Zell-Antigenrezeptors Größenordnung der Diversität 43 44 44 44 45 48 49 50 53 53 54 55 55 55 56 56 58 59 61 62 62 63 65 66 67 67 67 67 68 69 70 70 71 73 73 75 Inhaltsverzeichnis 6 Antigenerkennung 76 8 Zeil vermittelte Immunantwort Graham Rook 76 78 78 79 79 80 T-Zell-unabhängige zellvermittelte Abwehrmechanismen Phagozytose Freisetzung von Zytokinen T-Zell-abhängige zeilvermittelte Antworten Die regulatorische Bedeutung von T-Helferzellen Die Bedeutung von T-Helferzellen für die Auswahl von Effektormechanismen, die gegen Zielantigene gerichtet sind Zeilvermittelte Zytotoxizität Antikörperunabhängige zeilvermittelte Zytotoxizität Antikörperabhängige zeilvermittelte Zytotoxizität (ADCC) Mechanismus der zellvermittelten Zytotoxizität Lymphokinvermittelte Aktivierung von Makrophagen Heterogenität aktivierter Makrophagen Die Bedeutung von Calcitriol für die Aktivierung humaner Makrophagen Negative Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen Granulombildung Immunpathologie Das Zytokinnetzwerk Die Bedeutung des Zytokinnetzwerkes Michael Owen und Michael Steward Antigen-Antikörper-Bindung Affinität und Avidität Kinetik von Antikörper-Antigen-Reaktionen . Antikörperspezifität Designer-Antikörper Polyfunktionelle Bindungsstellen Physiologische Bedeutung von Antikörpern mit hoher und niedriger Affinität Bestimmung der Affinität und Avidität Heterogenität der Antikörperaffinität Die Struktur von Antigenen Antigenerkennung durch T-Zellen Prozessierung von Antigen und Antigenpräsentation Prozessieren von Antigenen Struktur der Klasse-I-Antigene MHC-Peptid-Assoziation Klasse-I-Peptid-Assoziation Prozessieren von zytoplasmatischem Antigen Transmembrantransporter Klasse-II-Peptid-Assoziation Bedeutung der akzessorischen Moleküle 7 Zellkooperation bei der Antikörperantwort Marc Feldman Zusammenwirken zwischen verschiedenen Zellarten Antigenpräsentierende Zellen (APC) und T-Zellen Antigenpräsentierende Zellen (APC) Welche wichtigen molekularen Interaktionen gibt es zwischen Antigenpräsentation und T-Zellen? Die Aufbereitung (Prozessierung) von Antigen Wechselwirkungen zwischen B-Zellen und T-Zellen Zytokinsekretion und -Wirkung Folgen der Interaktion von B- und T-Zellen .. T-abhängige und T-unabhängige Antigene Sekundärantwort in vitro Haptene und Carrier Zellaktivierung Antigenspezifische Lymphozytenaktivierung . Kostimulatorische Signale Zytokine Interleukine Zytokinrezeptoren Zytokinantagonisten Intrazelluläre Wege der Aktivierung Zellproliferation Antikörperreaktion in vivo Klassenwechsel Reifung der Affinität Immungedächtnis & 81 81 81 82 82 83 84 85 86 86 86 86 87 88 89 89 89 89 90 91 91 92 92 93 93 93 95 95 96 96 97 99 100 101 101 101 102 103 103 9 Regulation der Immunantwort 104 104 104 105 105^ 105 106 107 108 109 110 111 112 113 113 114 114 116 119 120 Anne Cooke Regulatorischer Effekt von Antigenen Regulatorischer Effekt von Antikörpern Antikörperunterdrückung Regulatorischer Effekt von Immunkomplexen .. Regulatorischer Effekt von Lymphozyten Idiotypische Modulation der Immunantworten .. Bedeutung der idiotypischen Interaktionen für die Immunregulation Neuroendokrine Modulation der Immunantworten Genetische Kontrolle der Immunantworten An den MHC gekoppelte Immunantwortgene . . . Positive Selektion im Thymus Negative Selektion im Thymus An den MHC gekoppelte Genkontrolle von Immunantworten gegen Infektionen An den MHC gekoppelte Geneffekte auf Autoimmunerkrankungen Immunantwortgene, die nicht an den MHC gekoppelt sind Effekt von Genen, die nicht an den MHC gekoppelt sind, auf die Immunantwort gegen Infektionen Effekt von Genen, die nicht an den MHC gekoppelt sind, auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen 120 120 120 121 122 123 123 124 125 125 128 128 130 131 131 132 132 Inhaltsverzeichnis 10 Immuntoleranz 133 Jaques Miller Historischer Hintergrund Experimentelle Methoden Wege zur Ausbildung einer Toleranz Toleranz von T-Zellen gegen Selbstantigene Intrathymische klonale Deletion Postthymische Toleranz Toleranz von B-Zellen gegen Selbstantigene Klonale Deletion Klonale Anergie Künstlich induzierte Toleranz in vivo Aufrechterhaltung der Toleranz Künstlich induzierte Toleranz in vitro Mögliche therapeutische Anwendungen der Toleranz 11 Die Entwicklung des Immunsystems 133 134 134 134 135 136 137 137 138 139 140 141 142 13 Zellmigration und Entzündung ... 171 171 172 174 David Male Zellmigration und Lokalisation Interzelluläre Adhäsionsmoleküle Familien von Adhäsionsmolekülen Funktionen der Adhäsionsmoleküle Entzündung Steuerung der Entzündung Chemotaxis 174 176 176 177 178 179 180 14 Evolution der Immunität 182 John Horton und Norman Ratcliffe 143 Peter Lydyard und Carlo Grossi Myeloische Zellen Entwicklung antigenpräsentierender Zellen .. Das Komplementsystem Lymphatische Zellen T-Zellen B-Zellen Diversität der Antikörperspezifität Diversität der Antikörperklassen Entwicklung von Gedächtniszellen 143 145 146 146 146 150 153 155 156 12 Komplement 158 Mark Walport Einleitung Geschichte Nomenklatur Aktivitäten der Komplementproteine Phylogenese des Komplements Aktivierung von Komplement C3 und Thioester enthaltende Proteine Der klassische Reaktionsweg Steuerung des klassischen Reaktionsweges . . . Aktivierung des alternativen Reaktionsweges Verstärkungsschleife Steuerung des alternativen Reaktionsweges und Aktivierung der Verstärkungsschleife Der Membranangriffskomplex Steuerung der Aktivierung Komplementrezeptoren C3-Rezeptoren Anaphylatoxinrezeptoren Andere Rezeptoren Aktivierung von Komplementrezeptoren Biologische Effekte von Komplement Komplement, Entzündung und Anaphylatoxine Membranangriffskomplex und Gewebezerstörung #. Komplement und die Induktion der Immunantwort Komplement und Immunkomplexe Komplement und Infektionsabwehr Komplement und Krankheitspathogenese XI 158 158 158 158 159 160 160 162 163 163 163 164 165 167 167 167 168 169 169 169 169 170 170 Evolution der Blutzellen und des Immunsystems bei Vertebraten 183 Immunsystem der Invertebraten 183 Immunozyten 183 Immunabwehr 184 Koagglutination und Wundheilung 185 Phagozytose und Abkapselung 185 Humorale Immunität 185 „Nichtselbst"-Erkennung und Zell-Zell-Kooperation 186 Zytokinähnliche Faktoren 186 Transplantationsimmunität 187 MHC und die Immunglobulin-Superfamilie .. 188 Immunität der Vertebraten 189 T-Zell-Funktionen und Evolution des MHC .. 189 Genetische Anordnung des MHC 190 T-Zell-Funktionen bei „primitiven" Fischen .. 191 B-Zellen und Evolution der Immunglobuline . 191 Nichtspezifische Mediatoren der Immunität .. 193 Lymphatische Gewebe bei niederen Vertebraten 194 Thymus 195 Milz 196 Lymphomyeloische Knoten 196 Darmassoziiertes lymphatisches Gewebe 198 Niere und Leber 198 Knochenmark 198 Immunologie der Amphibien 199 Entwicklung des Thymus und Thymektomieexperimente 199 Erziehung im Thymus 200 Ontogenese der Alloimmunität und der Allotoleranz 201 Immunologie der Metamorphose 202 Modelle zur Untersuchung des Ursprungs von lymphatischen Zellen 203 Evolution der Immunität: Zusammenfassung ... 203 15 Immunität g e g e n Viren, Bakterien und Pilze 204 Graham Rook Immunität gegen Viren Virusinfektion 204 205 XII Inhaltsverzeichnis Erkennung von viralen Antigenen durch T-Zellen Wirkung von Antikörpern Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität NK-Zellen und Immunität gegen Viren Zytotoxische T-Zellen und MHC-Restriktion . Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ gegen virale Antigene Interferon Antivirale Effekte des Tumornekrosefaktors .. Humanes Immundefizienzvirus Immunpathologie Viren und Autoimmunität Immunität gegen Bakterien Die Struktur der Bakterien Mechanismen der Pathogenität der Bakterien Antibakterielle Mechanismen, die nicht von der Erkennung des Antigens durch T-Zellen oder Antikörper abhängen Erkennung von Bakterienkomponenten Die Rolle von Antikörpern und Komplement . Interaktion mit Phagozyten Abtötungsmechanismen von phagozytierenden Zellen Aktivierung von Makrophagen Bakterizide Aktivitäten von nichtphagozytierenden Zellen Mechanismen der bakteriellen Immunpathologie Neue Themen in der bakteriellen Immunologie Immunität gegen Pilze Entwicklung von Impfstoffen Mikrobielle Antigene Ort der Wirkung Immunologische Mechanismen 16 Immunität gegen Einzeller und Würmer Janice Taverne Hauptmerkmale parasitärer Infektionen Effektormechanismen T-Zellen Zytokinfreisetzung durch T-Zellen Makrophagen Granulozyten Mastzellen Blutplättchen Antikörper Unspezifische Effektormechanismen Escape-Mechanismen Anatomische Unzulänglichkeit Täuschung der Erkennung Unterdrückung der Immunantwort des Wirtes Immunpathologische Folgen parasitärer Infektionen Impfstoffe Strategien für die Entwicklung von Impfstoffen 17 Tumorimmunologie 206 206 207 208 208 208 209 210 210 211 211 211 211 212 213 213 214 216 216 217 219 219 221 221 222 223 223 223 225 225 226 227 227 229 231 233 234 234 237 237 238 239 241 243 244 244 246 Peter Beverley Immunüberwachung Tumorantigene Tumorassoziierte Transplantationsantigene (TATA) Gemeinsame Tumorantigene Tumorspezifische Transplantationsantigene (TSTA) Tumorassoziierte Antigene Weitverbreitete Differenzierungsantigene Normale Differenzierungsantigene mit restringierter Verteilung Onkofetale Antigene Veränderte Antigene Immunantworten gegen menschliche Tumoren .. Die Immunantwort gegen Tumoren in situ . . . Nachweis von Immunantworten in vitro Gemischte Lymphozyt-Tumor-Interaktionen . Spezifität von humanen Antitumorlymphozyten Immun-„Escape"-Mechanismen Immundiagnose In vivo In vitro Immuntherapie Aktive Immunisierung Passive Immuntherapie Therapie mit Antikörpern Lymphokinaktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) Zytokine 18 Immundefizienz 246 247 247 247 248 249 249 249 249 250 250 250 251 251 251 252 253 253 253 253 254 255 255 256 256 257 258 Fred Rosen B-Zell-Defizienz X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie IgA-Mangel und IgG-Subklassen-Mangel Immundefizienz mit vermehrter IgM-Bildung Variable Immundefektzustände Vorübergehende Hypogammaglobulinämie im Kindesalter T-Zell-Defizienzen Schwerer kombinierter Immundefekt MHC-Klasse-II-Mangel DiGeorge-Syndrom Ataxia teleangiectatica (AT) Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) Sekundäre Immundefekterkrankungen Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) Defekte der Komplementproteine Phagozytendefekte Progressive septische Granulomatose Leukozytenadhäsionsdefizienz (LAD) 258 258 259 259 260 260 260 260 262 262 262 262 263 263 264 266 266 267 Inhaltsverzeichnis 19 UberempfindlichkeitTyp-I-Reaktion Jonathan Brostoff und Tony Hall Typen der Empfindlichkeit Typ I - Überempfindlichkeit vom Soforttyp Definition Atopie Immunglobulin E IgE bei Krankheiten Steuerung der Bildung von IgE Genetik der Allergie beim Menschen Gesamtmenge des IgE An HLA gekoppelte allergenspezifische Antwort Allgemeine Allergieneignung Mastzellen Verteilung der Mastzellen Neutrale Mastzellproteasen Klinische Studien Wirkung von Pharmaka Struktur und Funktion von Fc-Rezeptoren für IgE Der hochaffine Rezeptor FceRl Der niedrigaffine Rezeptor FceRll Weitere IgE-bindende Zellen Aktivierung von Mastzellen T-Zellen und die Aktivierung von Mastzellen Freisetzung von Mediatoren Grundlagen der Immunpathologie von allergischen Reaktionen Hautreaktion Bronchiale Reaktionen Bronchoalveoläre Lavage Ursachen der Allergie T-Zell-Defizienz Rückkopplung über Mediatoren Umweltfaktoren Konzept des allergischen Durchbruchs Hyposensibilisierung Physiologische Rolle des IgE 20 Überempfindlichkeit Typ-Il-Reaktion 268 268 268 268 269 270 270 270 272 273 273 274 275 275 276 276 277 277 277 278 279 279 279 279 281 281 282 283 283 284 284 285 285 286 287 288 David Male Mechanismen der Schädigung Reaktionen gegen Blutzellen und Thrombozyten Transfusionsreaktionen Hämolytische Anämien bei Neugeborenen . . . Autoimmunhämolytische Anämien Pharmakologisch hervorgerufene Reaktionen gegen Blutbestandteile Reaktionen gegen Leukozyten und Thrombozyten Hyperakute Transplantatabstoßung Reaktionen gegen Gewebsantigene Reaktionen gegen Basalmembranen Myasthenia gravis und Lambert-Eaton Syndrom ^ Reaktionen gegen zelluläre Antigene XIII 21 Überempfindlichkeit Typ-Ill-Reaktion Frank Hay 299 Typen der Immunkomplexerkrankung Entzündungsmechanismen bei der Überempfindlichkeit vom Typ III Experimentelle Modelle der Immunkomplexerkrankung Serumkrankheit Autoimmune Immunkomplexerkrankung Arthus-Reaktion Persistenz von Komplexen Ablagerung von Komplexen im Gewebe Erhöhung der Gefäßpermeabilität Hämodynamische Prozesse Bindung von Antigen an Gewebe Größe der Immunkomplexe Immunglobulinklasse Auflösung von Immunkomplexen durch Komplement Nachweis von Immunkomplexen 299 300 301 301 302 302 303 305 305 306 306 307 307 308 308 22 Überempfindlichkeit Typ-IV-Reaktion 310 Ross Barnetson und David Gawkrodger Kontaktallergie Die Langerhans-Zelle Sensibilisierung Manifestation Mechanismus Überempfindlichkeit vom Tuberkulintyp Tuberkulintest Granulomatöse Überempfindlichkeitsreaktion Epitheloidzellen Riesenzellen Das Granulom Zelluläre Reaktionen bei der Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ Erkrankungen, bei denen eine Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ besteht Lepra Tuberkulose Sarkoidose Schistosomiasis .. 310 311 311 312 312 312 313 314 314 315 315 316 316 317 319 319 320 288 23 Transplantation und Abstoßung . 321 290 290 292 293 294 294 295 296 296 297 298 lan Hutchinson Barrieren der Transplantation Genetik der Transplantation Vererbung von Haplotypen bei MHC-Antigenen Exprimierung von MHC-Antigenen auf Geweben Die Gesetze der Transplantation Die Rolle der T-Zellen bei der Abstoßung . . . . Die molekulare Grundlage der allogenen Erkennung Rolle der T-Helfer-(TH-)Zellen bei der Abstoßung 321 322 322 322 323 324 324 325 XIV Inhaltsverzeichnis Rolle der Lymphokine bei der Abstoßung Geschwindigkeit der Abstoßung Verhinderung der Abstoßung durch Gewebstypisierung Behandlung der Abstoßung durch unspezifische Immunsuppression Spezifische Immunsuppression 326 327 330 332 24 Autoimmunität und Autoimmunerkrankungen 334 329 Ivan Roitt Spektrum der Autoimmunerkrankungen Genetik Pathogenese Ätiologie Kontrollmechanismen Diagnostische und prognostische Aspekte Behandlung 335 336 337 340 341 344 344 Hämagglutination und Komplementbindung Direkte und indirekte Immunfluoreszenz Radioimmunologische und enzymimmunologische Testverfahren Immunblotting und Immunpräzipitation Isolierung von reinen Antikörpern Komplementtests Isolierung von Lymphozyten Testverfahren für Effektorzellen . 347 348 351 351 352 354 355 357 Anhang 360 Anhang I: HLA-Spezifikationen 360 Anhang II: CD-Marker 361 Literatur 363 Glossar und Abkürzungen 369 Sachverzeichnis 389 25 Immunologische Testmethoden .. 346 Michael Steward und David Male Antigen-Antikörper-Iriteraktionen Präzipitationsreaktionen in Gelen 346 346
