Hepatitis C Virus

Outline
Epidemiology worldwide and in Switzerland
Hepatitis C Virus Infektion:
Epidemie im Wandel
Andri Rauch, MD
Department of Infectious Diseases
Inselspital – 3010 Bern
[email protected]
www.infektiologie.insel.ch
The emerging epidemic in HIV-infected patients
New developments:
- Understanding genetics
- Treatment
- HCV Vaccine
Toward eradication of HCV infection?
BACKGROUND
Distribution of HCV Genotypes
11 Genotypes: ~33% diversity
> 50 subtypes: ~22% diversity
Genetische Variabilität
Genotyp 1a
Genotyp 1b
Mensch: HLA-B
Hepatitis C
Jeden Tag werden ca 20‘000
Virus-Varianten generiert!
Genotyp 3A
• high replication rate:
virions/day
• no proofreading system  high genetic variability (quasispecies)
1010-1012
Prasad et al. J Int Epidemiol 2007; Buk et al Liver Dis 1995; Zeuzem et al Hepatology 1996
A Rauch et al. Pharmacogenomics.
2009 10:1819-37
In CH: 50,000 to 70,000 infected with the hepatitis C virus
 0.7% to 1% of the population.
Every year, 2,500 to 3,000 cases
Only 60 to 90 cases are classified as acute hepatitis C
1
The HCV epidemic in HIV-infected
MSM: An emerging epidemic
HCV serology at study entry
HCV incidence
Risk factors for incident HCV
infections in MSM
Condom use
Always
Inconsistently/never
Past history of syphilis
No
Yes
HBV infection
No
Yes
Univariable analysis
HR (95%CI)
p-value
0.001
Ref.
2.03 (1.33-3.10)
<0.001
Ref.
2.20 (1.48-3.27)
0.12
Ref.
1.39 (0.92-2.09)
Multivariable analysis
aHR (95%CI)
p-value
0.002
Ref.
2.09 (1.33-3.29)
<0.001
Ref.
2.11 (1.39-3.20)
0.08
Ref.
1.48 (0.95-2.28)
New developments in
understanding genetics in HCV
infection
2
Verlauf der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion
Genetische Prädiktoren und Hepatitis C:
Candidate gene studies
Akute HCV Infektion
~30%
~70%
CTLA4
Immunantwort effektiv:
Spontane Ausheilung
Genetische
Faktoren
Immunantwort ineffektiv
Chronische Hepatitis C
Progression
Leberfibrose
1a hydr.
(ViD)
Gene mit Polymorphismen, welche mit der spontanen Ausheilung der
Hepatitis C assoziiert wurden.
Rauch et al, Pharmacogenomics
Rauch et al. Pharmacogenomics.
2009
2009
(in 10:1819-37
press)
Rauch et al. Tissue Antigens: Tissue Antigens 2006;69 Suppl 1:237-40.
Candidate gene studies: Beschränkt auf einzelne Varianten
z.B. HLA-Allele
Genom-weite Studien: Erfassen Varianten im gesamten
menschlichen Genom
Bestimmung von ~500‘000
genetischen Varianten
Repräsentativ für >95% der
genetischen Variabilität
Analysen betreffen:
 <<1% der Gene
 nur bekannte Gene
Einfluss menschlicher genetischer Polymorphismen
auf die spontane Ausheilung der HCV Infektion
Unabhängig von a priori
Hypothesen
Typisierung mit DNA chips
Mechanismus: IL28B beeinflusst
Interferon-Stimulierte Gene (ISGs)
P-Wert (-log10 Skala)
IL28B
 IL28B kodiert interferon-l3, ein potenter
Induktor
von interferon-stimulierten Genen mit
Genomweite
Signifikanz
antiviraler Aktivität.
 Assoziation sowohl mit spontaner als auch mit
therapie-induzierter Ausheilung.
 Beispiel für den Nutzen von GWAS zur Entdeckung
von neuen prognostischen und
therapeutischen
Ansätzen.
Chromosomen
A. Rauch et al., Gastroenterology. 138, 1338 (2010).
A. Rauch et al., Eur. J Clin. Invest 40, 950(2010)
A. Rauch et al., Eur. J Clin. Invest 40, 950(2010)
3
HIV und HCV: Unterschiedliche Gene
entscheiden über den Verlauf der Infektion
HIV Chr. 6 (‘adaptive Immunantwort’)
Verbesserung der Voraussage einer SVR
Stratified by viral genotype
Overall SVR rate
Stratified by viral
and host genotype
100%
80%
60%
40%
HCV Chr. 19
(‘angeborene
Immunantwort’)
20%
0%
Rauch et al, Gastroenterology 2010
GT1/4 GT2/3
non-TT TT
Non-TT TT
GT1/4
GT2/3
…and IP10
100%
80%
60%
40%
20%
IL28B-CC
0%
<150 pg/ml
Lagging et al, Plos One 2011
IL28B-non CC
150-600 pg/ml
>600 pg/ml
IP-10 (plasma)
Einschluss von spezifischen Risikogruppen in Studien
IL28B und virale Kinetik
Without knowledge on predictors of SVR
SVR ????
% SVR
Including demographic, host/viral genetic and ISG information
„Improve efficacy“:
New drugs, longer duration
„Improve tolerability“:
Lower dosage, shorter therapy
Bochud et al, J Hepatol 2011
HCV Life Cycle and DAA Targets
Receptor binding
and endocytosis
Transport
and release
Fusion and
uncoating
ER lumen
(+) RNA
LD
LD
Translation and
NS3/4 protease
polyprotein
inhibitors
processing
Membranous
web
Virion
assembly
LD
ER lumen
NS5BRNA
polymerase
inhibitors
replication
Nucleoside/nucleotide
Nonnucleoside
NS5A* inhibitors
CyclophillinInhibitor
*Role in HCV life cycle not well defined
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
4
P. Klenerman: Promising T cell vaccine
Acute HCV infection
„Host wins“ (~20%)
„Virus wins“(~80%)
T cell response
T cell response
Adapted from P. Klenerman,
Nat.Immunol. 6, 873-879 (2005).
P. Klenerman: HCV T cell vaccine
Most responses are polyfunctional
Vaccine-vector: rare human/chimp adenovirus without previous Immunization
Immunogen: NS3-5B peptides
3 cytokine
2 cytokine
Eradication of HCV infection?
5
Wrap-up
Epidemiology worldwide and in Switzerland
The emerging epidemic in HIV-infected patients
New developments:
- Understanding genetics
- Treatment
- HCV Vaccine
Thomas DL, Lancet 2011
Toward eradication of HCV infection?
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