Diabetische Retinopathie
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MEDIZIN Diabetische Retinopathie Frühzeitige Diagnostik und effiziente Therapie Punkte cme Aris N. Kollias, Michael W. Ulbig ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die diabetische Retinopathie ist eine Mikroangiopathie der Netzhaut und betrifft nahezu alle Menschen mit Diabetes im Laufe ihres Lebens. Zwei Komplikationen bedrohen das Sehvermögen: das diabetische Makulaödem und die proliferative diabetische Retinopathie. Methode: Selektive Literaturrecherche der internationalen und nationalen Leitlinien sowie eine selektive Literaturrecherche ab dem Jahr 1981. Ergebnisse: Man unterscheidet die nichtproliferative von der proliferativen diabetischen Retinopathie. Ein diabetisches Makulaödem kann in jedem Stadium der Retinopathie auftreten und ist bedrohlich für die Sehschärfe. Wichtigste Risikofaktoren für Entwicklung und Progression der diabetischen Retinopathie sind die längere Dauer des Diabetes und die mangelhafte Einstellung von Blutzucker und arterieller Hypertonie. Die evidenzbasierte Therapie der proliferativen Retinopathie und des Makulaödems ist die Laserphotokoagulation. Sehschärfenmindernde Folgen der proliferativen Retinopathie, wie die nichtresorbierende Glaskörperblutung oder die zugbedingte Netzhautablösung, sind Indikationen zur Glaskörperchirurgie. Medikamentöse Ansätze umfassen derzeit die intravitreale Injektion von Glucocorticosteroiden oder „vascular endothelial growth factor“-Antagonisten, sind aber noch „off label“. Schlussfolgerung: Die diabetische Retinopathie ist die häufigste Ursache für eine Erblindung in der Bevölkerung im Arbeitsalter in den Industriestaaten. Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen, die rechtzeitige und stadiengerechte Laserbehandlung und die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit sind unerlässlich, um einen Sehverlust zu verhindern. Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 75–84 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0075 Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München: Dr. med. Kollias, Prof. Dr. med. Ulbig, 3 urch medizinische Fortschritte ist es zu einem Anstieg von Inzidenz und Prävalenz des Diabetes mellitus und dessen Folgeschäden in den zurückliegenden Jahrzehnten gekommen. Gründe dafür sind einerseits die gestiegene Lebenserwartung in den Industrienationen sowie andererseits mangelnde Bewegung und veränderte Essgewohnheiten mit resultierendem Übergewicht. Die typischen Komplikationen am Auge reichen von einer Sehschärfenminderung durch die diabetische Retinopathie und vorzeitige Katarakt bis hin zur Erblindung oder zum Verlust des Auges. Die diabetische Retinopathie ist trotz guter Behandlungsmöglichkeiten immer noch die häufigste Erblindungsursache bei der Bevölkerung im Arbeitsalter in den Industriestaaten. In Deutschland ist von 15 000 blinden Menschen auszugehen, deren Grunderkrankung ein Diabetes mellitus ist (1). In Hessen waren im Jahr 2004 nach internen Daten der Krankenkassen 2,2 Prozent der gesetzlich versicherten Menschen mit Diabetes erblindet oder schwer sehbehindert. Zum Sehschärfenverlust kommt es, wenn die Stelle des schärfsten Sehens an der Netzhaut durch präoder intraretinale Blutungen, Makulaödem, zugbedingte Netzhautablösung oder den Untergang der Kapillaren des Randschlingennetzes betroffen ist. Eigentlich könnte die Erblindung durch augenärztliche Vorsorgeuntersuchungen und rechtzeitige Therapie verhindert werden. Lernziele des Beitrags sind: ● die Bedeutung der augenärztlichen Vorsorgeuntersuchungen einzuschätzen. Auch wenn ein Patient subjektiv und objektiv gut sieht, kann eine diabetische Retinopathie bereits dringend behandlungsbedürftig sein. Die Früherkennung von Makulaödem und proliferativer Retinopathie sowie deren Therapie sind essenziell für den Erhalt der Sehschärfe. ● den therapeutischen Goldstandard der augenärztlichen Behandlung kennenzulernen. Dieser ist die rechtzeitige, stadiengerechte Laserbehandlung. Chirurgisch ist die Vitrektomie bei definierten Indikationen von erwiesenem Wert. D Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Epidemiologie Die diabetische Retinopathie ist trotz guter Behandlungsmöglichkeiten immer noch die häufigste Erblindungsursache in der Bevölkerung im Arbeitsalter in den Industriestaaten. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 75 MEDIZIN Schematische Darstellung der Pathogenese der diabetischen Retinopathie GRAFIK Mehrere biochemische Signalwege sind beteiligt. Die Aktivitätssteigerung der Proteinkinase C und die Glycosilierung von Proteinen führt zur Bildung von „advanced glycation end products“ (AGE). Diese AGE verursachen letztlich Zellinteraktionen über den „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) der zu Neovaskularisationen im vorderen und hinteren Augenabschnitt führt, die Gefäßpermeabilität bis zur Leckage steigert und so die innere Blut-Retina-Schranke zusammenbrechen lässt. Die AGE werden sowohl exogen über die Nahrung aufgenommen als auch vermehrt unter hyperglycämischen Bedingungen gebildet und scheinen Mediatoren nahezu aller diabetesbedingten Komplikationen zu sein. Dazu zählen auch die Vasokonstriktion sowie entzündliche Veränderungen der Gefäßwand, die mit der Bildung von atheromatösen Plaques einhergehen oder die Endothelzell- und Makrophagenfunktion beeinflussen. Die entzündlichen Gefäßwandschäden erklären auch den aktuellen Therapieansatz mit intravitreal injizierbaren Glucocorticosteroiden (3). Weitere beteiligte Wachstumsfaktoren sind der „insulin like growth factor I und II“, der „transforming growth factor β“ und der „pigment epithelium derived growth factor“. ● Einteilung der diabetischen Retinopathie Grenzen und Möglichkeiten der medikamentösen Behandlung zu erkennen. Diese erfolgt derzeit „off label“ mithilfe intravitrealer Injektionen eines Glucocorticosteroids oder von „vascular endothelial growth factor“-Antagonisten. Pathogenese Die diabetische Retinopathie ist eine Mikroangiopathie der Netzhaut. Sie beinhaltet Veränderungen der Gefäßwände und der rheologischen Eigenschaften des Blutes. Beides zusammen führt zum Kapillarverschluss mit konsekutiver Netzhautischämie sowie angiographisch nachweisbarer Leckage. Histopathologisch findet man den typischen Perizyten- und Endothelzellverlust sowie die Verdickung der Basalmembran. Pathognomonisch sind die Mikroaneurysmen als Aussackung der Kapillarwand (Grafik). Folgende Faktoren führen rheologisch zu einer verminderten Fibrinolyse und erhöhten Viskosität (2): ● Die verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten ● die erhöhte Thrombozytenaggregation ● die Erhöhung der Fibrinogen- und α2-GlobulinKonzentration sowie ● die Abnahme der Albuminkonzentration im Serum. Pathologenese Die diabetische Mikroangiopathie führt zum Kapillarverschluss mit resultierender Netzhautischämie und zur erhöhten Gefäßpermeabilität mit angiographisch nachweisbarer Leckage. 76 Nichtproliferative diabetische Retinopathie Das früheste morphologische Zeichen der nichtprolifertativen diabetischen Retinopathie sind die Mikroaneurysmen als Aussackungen der Kapillarwand. Sie sind meist zuerst temporal der Fovea centralis aufzufinden und zunächst asymptomatisch, können jedoch rupturieren und imponieren dann als intraretinale Punktblutungen. Dadurch werden sie erst bei der Spiegelung des Augenhintergrundes überhaupt erkennbar (Abbildung 1). Sie zeigen in der Fluoreszenzangiographie eine Leckage als Ursache für ein Makulaödem. Weitere Zeichen, bei zunehmender nichtproliferativer diabetischer Retinopathie vom Schweregrad mild über mäßig bis schwer, sind streifenförmige und fleckförmige Blutungen, harte Exsudate, venöse Kaliberschwankungen (Perlschnurphänomen) sowie intraretinale mikrovaskuläre Anomalien. Letztere sind dilatierte teleangiektatische Kapillaren im Bereich neben Kapillarverschlüssen und werden durch ihre Verbreiterung beim Spiegeln erst sichtbar. Sie gelten als klassisches Ischämiezeichen und Vorzeichen für die bevorstehende Progression in die proliferative Retinopathie (4). Mikroinfarkte der Nervenfaserschicht „cotton wool spots“ können ein Hinweis auf einen nicht eingestellten Bluthochdruck sein (2). Einteilung der diabetischen Retinopathie Die diabetische Retinopathie wird in eine nichtproliferative und eine proliferative Form eingeteilt. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 MEDIZIN Proliferative diabetische Retinopathie Bei weiterer flächenhafter Zunahme der Minderperfusion im Kapillarbett der Netzhaut entwickelt sich die proliferative diabetische Retinopathie. Es entstehen, als Reaktion auf die Ischämie, Neovaskularisationen an der Papille („Neovascularisation disk“ [NVD]) und an der Netzhaut („Neovascularisation elsewhere“ [NVE]). Die Proliferation ist der erfolglose Versuch, die Ischämie durch neugebildete Gefäße an der Papille, der Netzhaut (Abbildung 2) und zuletzt an der Regenbogenhaut („Neovascularisation iris“ [NVI]) zu kompensieren (Abbildung 3). Die Neovaskularisationen an der Papille und an der Netzhaut können zu epiretinalen und subhyaloidalen Glaskörperblutungen führen und sich zu Membranen und Strängen auf der Netzhaut organisieren (Abbildung 4). Durch Schrumpfung dieser Stränge kommt es im weiteren Verlauf zu einer zugbedingten Netzhautablösung oder einem ebensolchen Makulaödem, was beides zur Erblindung führen kann. Die schwerste und ultimative Komplikation der proliferativen diabetischen Retinopathie stellt das Neovaskularisationsglaukom dar. Die Gefäßneubildungen wachsen von der Pupille bis in den Kammerwinkel und verlegen den Kammerwasserabfluss. Unbehandelt kann es zur schmerzhaften Erblindung und Schrumpfung des Auges kommen. Diabetisches Makulaödem Das klinisch signifikante Makulaödem ist im Rahmen des ETDR-Studiendesigns („Early Treatment Diabetic Retinopathy Study“) definiert worden. Es handelt sich um eine Verdickung der Netzhaut und/oder harte Exsudate innerhalb eines Abstandes von 500 µm von der Fovea centralis entfernt oder eine Ödemzone größer als eine Papillenfläche im Abstand von einem Papillendurchmesser (4). Dies ist das Stadium, in dem der Patient noch sehr gut sieht, sein Sehvermögen aber bereits akut gefährdet ist. Durch die defekte innere Blut-Retina-Schranke kommt es zur Leckage von Flüssigkeit, Proteinen und Lipiden in die sensorische Netzhaut. Dies wird stereoskopisch als Verdickung der Netzhaut und als harte Exsudate für den Untersucher sichtbar (Abbildung 1). Erst wenn die Fovea centralis selbst mitbetroffen wird, nehmen die Patienten eine Sehverschlechterung wahr. Die Lokalisation der Leckage erfolgt über eine Fluoreszenzangiographie. Das frühzeitige Erkennen und die Laserbehandlung des klinisch signifikanten Makulaödems sind unumgänglich, um eine bleibende Sehschärfenminderung zu verhindern (4). Mildes nichtproliferatives Stadium Ein klinisch signifikantes Makulaödem kann bereits im milden nichtproliferativen Stadium auftreten und bedroht die Sehschärfe auf die gleiche Weise wie die proliferative diabetische Retinopathie. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 Abbildung 1: Milde nichtproliferative diabetische Retinopathie mit retinalen fleckförmigen Blutungen vor allem temporal der Makula und klinisch signifikantes Makulaödem mit harten Exsudaten Die ischämische Makulopathie ist ein weiterer Aspekt der diabetischen Makulaerkrankung. Hierbei kommt es zum Kapillarverschluss des Randschlingennetzes um die Fovea centralis. Die ischämische Makulopathie ist nicht behandelbar und hat eine schlechte Prognose für die Sehschärfe. Ihre Diagnose erfolgt mithilfe der Fluoreszenzangiographie. Risiko- und Progressionsfaktoren Der Typ des Diabetes beeinflusst die diabetische Retinopathie. Die Augen von Menschen mit Typ-1-Diabetes können bei unzureichender Diabeteseinstellung bereits nach zehn Jahren Proliferationen zeigen. Beim Typ 2 ist das Risiko für ein Makulaödem etwas höher. Eine prospektive Studie (CALDIRET), in die 635 Menschen mit Typ-2-Diabetes und milder nichtproliferativer diabtischer Retinopathie eingeschlossen wurden, zeigte bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu fünf Jahren bei nur drei Augen eine Proliferation (5), während sich bei 155 Augen ein klinisch signifikantes Makulaödem entwickelte. Auch das Geschlecht spielt eine Rolle. Frauen sind insgesamt bezüglich des Erblindungsrisikos fast doppelt so häufig betroffen. Allerdings haben Frauen auch insgesamt häufiger Diabetes. So waren nach einer Erhebung der Krankenkassen im Jahr 2004 in Klinisch signifikantes Makulaödem (Definition) • Verdickung der Netzhaut und/oder harte Exsudate innerhalb eines Abstandes von 500 µm von der Fovea centralis entfernt oder • Ödemzone größer als eine Papillenfläche im Abstand von einem Papillendurchmesser. 77 MEDIZIN Abbildung 2: Schwere proliferative diabetische Retinopathie mit Neovaskularisationen an der Sehnervenscheibe und Glaskörperblutung Hessen 55 Prozent aller gesetzlich versicherten Menschen mit Diabetes Frauen. Nach einer Untersuchung der Universitätsaugenklinik Marburg waren zwischen 1997 und 1998 in Hessen 446 Frauen und 233 Männer an Diabetes erblindet oder schwer sehbehindert (1). Eine Schwangerschaft kann zur Progression der diabetischen Retinopathie führen. Ganz maßgeblich für die Entwicklung der Retinopathie ist die längere Dauer des Diabetes. Die Auswertung von 5 596 Menschen mit Diabetes in Deutschland zwischen den Jahren 2002 und 2004 ergab eine Prävalenz der diabetischen Retinopathie von 17 Prozent bei Menschen mit Diabetes vom Typ 1, einem Erkrankungsbeginn vor dem 30. Lebensjahr und einer Erkrankungsdauer von weniger als fünf Jahren. Bei einer Erkrankungsdauer von 15 und mehr Jahren steigt die Prävalenz einer Retinopathie bis auf 90 Prozent (6). Den Fortgang der diabetischen Retinopathie beeinflussen ebenfalls altersbedingte Veränderungen der Bruchschen Membran und des Glaskörpers. Kinder mit Diabetes entwickeln dagegen keine proliferative Retinopathie und kein klinisch signifikantes Makulaödem in den ersten zehn Jahren der Erkrankung (7). Größte Bedeutung kommt der Qualität der Blutzuckereinstellung zu. Eine randomisierte Studie („diabetes control and complications trial“ [DCCT]) mit 1 441 Patienten und sechseinhalb Jahren Nachbeob- Geschlechtsspezifisches Risiko Frauen haben ein doppelt so hohes Erblindungsrisiko durch die diabetische Retinopathie. Eine Schwangerschaft kann zur Progression der diabetischen Retinopathie führen. 78 achtung fand für Menschen mit Diabetes vom Typ 1, dass ein niedrigerer HbA1c von 7,2 % unter intensivierter Insulintherapie oder mit einer Insulinpumpe die Inzidenz der diabetischen Retinopathie um 76 % sowie deren Progression um 54 % senken konnte (jeweils 95-%-Konfidenzintervall. Eine proliferative diabetische Retinopathie oder schwere nichtproliferative diabetische Retinopathie wurden um 47 % reduziert, jeweils im Vergleich mit einem starren Insulinschema und einem mittlleren HbA1c von 9,1 % (8). Eine andere Untersuchung („UK Prospective Diabetes Study“ [UKPDS]) zeigte Folgendes: Eine relative Absenkung des HbA1c von 11 % bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führt dazu, dass bei einem Drittel der Patienten keine Laserkoagulation nötig ist (9). Beide Studien fanden aber auch, dass eine rasche Blutzuckeroptimierung zunächst zu einem beschleunigten Fortschreiten der diabetischen Retinopathie führen kann. Dieses „early worsening“ bildet sich jedoch nach heutiger Kenntnis wieder zurück, und die Langzeitprognose ist bei sofortiger guter Einstellung günstiger. Insulinanaloga zeigten keine Nachteile für die diabetische Retinopathie (10). Ebenso bedeutsam für Entwicklung und Fortschreiten der diabetischen Retinopathie ist die arterielle Hypertonie. Die UKPD-Studie fand für einen Zielwert unter 150/85 mm Hg eine Senkung der Progressionsrate der diabetischen Retinopathie um 34 %, 35 % weniger Laserkoagulationen sowie 47 % weniger Verlust an Sehschärfe, im Vergleich zu einem Zieldruck von unter 180/105 mm Hg. Dabei lag in der schlechteren Gruppe der systolische Wert nur um 10 und der diastolische um 5 mm Hg höher. Die arterielle Hypertonie verschlechtert das diabetische Makulaödem und fördert die Proliferation. Die diabetische Nephropathie kann ein Makulaödem erheblich zunehmen lassen, was auf die oft damit einhergehende arterielle Hypertonie zurückgeführt wird. Die unkontrollierte Hypertonie kann bei diabetischer Retinopathie den Erfolg einer sachgerechten Laserbehandlung vereiteln. Hier muss auch eine internistische Verbesserung der Situation erreicht werden (2). Ein lokales Renin-Angiotensin-Aldosteron-System scheint eine Rolle in der Regulation des Blutflusses der Netz- und Aderhaut zu spielen (11). Diese Annahme geht auf die prospektive, randomisierte EUCLID-Studie („Eurodiab Controlled Trial of Lisinopril Dependent Diabetes“) mit 530 normotensiven Menschen mit insulinabhängigem Diabetes zurück. Risikofaktoren • längere Dauer des Diabetes • schlechte Blutzuckereinstellung • arterielle Hypertonie Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 MEDIZIN Die Einnahme von Lisinopril ergab eine Verminderung der Progressionsrate der diabetischen Retinopathie. In der Verumgruppe stieg der Retinopathiegrad um eine von fünf Stufen bei 21 von 159 Patienten an, in der Placebogruppe bei 39 von 166 Patienten (12). Andererseits konnte die UKPD-Studie keinen Unterschied bezüglich der diabetischen Retinopathie beim Vergleich von zwei Antihypertensiva, Atenolol und Captopril, bei Menschen mit Typ-2-Diabetes feststellen (13). Die Wirkung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Blockers auf die Inzidenz der diabetischen Retinopathie bei Menschen mit Diabetes Typ 1 und die Entstehung und Progression der diabetischen Retinopathie bei Typ 1 und Typ 2 wurde von der DIRECTStudie („Diabetic Retinopathy Candersatan Trials“) untersucht (14, 15). Auch hier wurden nur normotensive Patienten eingeschlossen, um den Einfluss einer signifikanten Blutdrucksenkung auszuschließen. Es konnten aber keine signifikanten schützenden Effekte nachgewiesen werden, sodass von augenärztlicher Seite weiterhin keine definitive Empfehlung bezüglich der Wahl der blutdrucksenkenden Wirkstoffe gemacht wird. Als Risikofaktor für die Entwicklung der diabetischen Retinopathie wird auch die Hyperlipidämie diskutiert. Die randomisierte FIELD-Studie („Fenofibrate Intervention and Event Lowering Diabetes“) schloss 995 Menschen mit Typ-2-Diabetes ein. Bei Einnahme von Fenofibrat fand sich in einer Subgruppenanalyse eine signifikante Reduktion der Progression der diabetischen Retinopathie und der Notwendigkeit zur Laserphotokoagulation unabhängig von den Blutlipidspiegeln (16). Andererseits hat die FIELD-Studie ihren primären Endpunkt, die signifikante Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse, verfehlt. Von Internisten wird Fenofibrat daher nicht generell empfohlen. Es besteht auch keine eindeutige augenärztliche Empfehlung für eine solche Therapie. Die Operation des bei Menschen mit Diabetes sich vorzeitig entwickelnden Grauen Stars stellt ein Risiko für die proliferative diabetische Retinopathie und das Makulaödem dar (17). Die präoperative Optimierung der Blutzucker- und Blutdruckeinstellung sowie die Laserbehandlung von proliferativer diabetischer Retinopathie und Makulaödem sind unbedingt erforderlich. Zusätzlich kann am Ende der Kataraktoperation die intravitreale Eingabe eines Glucocorticosteroids oder VEGF-Antagonisten erfolgen. Katarakt-OP als Risikofaktor Eine Kataraktoperation ohne vorherige adäquate Laserbehandlung von Makulaödem und proliferativer diabetischer Retinopathie ist ein wesentlicher Risikofaktor. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 Abbildung 3: Neovaskularisationen auf der Irisoberfläche, die vom Pupillarsaum bis zum Kammerwinkel reichen Therapie Laserphotokoagulation Die Laserphotokoagulation ist die evidenzbasierte Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie und des diabetischen Makulaödems. Grundlage der Empfehlung ist die prospektive, randomisierte und kontrollierte ETDR-Studie, mit insgesamt 3 711 rekrutierten Patienten, die zusammengefasst 1991 publiziert wurde (4). Hierauf basierend gibt es nationale Leitlinien von der „Initiativgruppe zur Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen“ (IFdA) und der „Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Auge“ (AGDA). Die Laserwellenlänge von 532 nm wird heutzutage von einem frequenzgedoppelten Neodym-Yttrium-Aluminium-Granat (Nd: YAG-) Laser generiert. Der Laser wird in ein Spaltlampenmikroskop eingekoppelt, und die Behandlung erfolgt mithilfe eines Kontaktglases, das auf die Hornhaut aufgesetzt wird. Bei fortgeschrittenen Trübungen von Hornhaut oder Linse ist dies wegen schlechtem Einblick und Streustrahlung bisweilen unmöglich. Dann kommt entweder ein Diodenlaser mit 810 nm zum Einsatz oder der Graue Star wird primär operiert und die Laserbehandlung erfolgt sofort während der ersten postoperativen Tage. Ziel der flächenhaften Laserphotokoagulation bei der proliferativen Retinopathie ist die Regression der neugebildeten Gefäße durch Normalisierung des Sauer- Stadiengerechte Laserphotokoagulation Die rechtzeitige und stadiengerechte Laserphotokoagulation der proliferativen diabetischen Retinopathie und des klinisch signifikanten Makulaödems ist der Grundpfeiler der Therapie. 79 MEDIZIN werden müsse. Das ist, bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie, bis heute der Goldstandard (4). Zu einer Verbesserung der Sehschärfe führt die Laserbehandlung selten, weshalb es so wichtig ist, die Gefährdung durch Vorsorgeuntersuchungen festzustellen und die Laserbehandlung zum Erhalt der Sehschärfe durchzuführen, solange das Auge noch gut sieht. Eine Verschlechterung der Sehschärfe kann irreversibel sein. Abbildung 4: Schwere proliferative diabetische Retinopathie mit Neovaskularisationen an der Sehnervenscheibe und bindegewebig organisierten epiretinalen Membranen, die die Netzhaut anheben stoffpartialdrucks in den peripheren avaskulären Arealen der Retina. Dadurch wird das Risiko der Glaskörperblutung und der Membranbildung reduziert. Panretinal können 2 500 Laserherde notwendig werden, die mit einem Durchmesser von 500 µm peripher flächenhaft unter Aussparung der Netzhautmitte verteilt werden (Abbildung 5). Die prospektive, randomisierte „Diabetic Retinopathy“ Studie (DRS) demonstrierte bereits 1976 an 1 732 eingeschlossenen Augen, dass das Risiko eines schweren Sehverlustes mehr als halbiert werden konnte. Unbehandelt erlitten 129 Augen einen schweren Sehverlust, mit Photokoagulation nur 56 Augen (18). Das klinisch signifikante diabetische Makulaödem wird mit der gezielten fokalen Laserkoagulation leckender Mikroaneurysmen und Kapillaren im Bereich um die Fovea mit 100 bis 200 µm großen Laserherden behandelt. Die EDTR-Studie belegte bereits im Jahr 1985 nach nur einem Jahr in der ersten Zwischenauswertung von 754 fokal laserbehandelten Augen, dass dadurch das Risiko einer Sehverschlechterung durch das signifikante diabetische Makulaödem so massiv reduziert werden konnte, dass die Kontrollgruppe von 1 490 Augen aus ethischen Gründen unbedingt sofort auch gelasert Goldstandard bei rechtzeitiger Therapie Die gezielte fokale Laserkoagulation leckender Mikroaneurysmen und Kapillaren im Bereich um die Fovea mit 100 bis 200 µm großen Laserherden ist der Goldstandard in der Behandlung des klinisch signifikanten diabetischen Makulaödems. 80 Chirurgische Therapie Die Indikation zur pars-plana-Vitrektomie (ppV) betrifft die nichtresorbierende Glaskörperblutung, die subhyaloidale Blutung, das Ghost-cell-Glaukom, die zugbedingte Netzhautablösung und auch das zugbedingte Makulaödem (19). Die Pars-plana-Vitrektomie ermöglicht die Entfernung des trüben Glaskörpers, von Narbensträngen und Membranen, die Anlage der Netzhaut sowie eine sachgerechte Laserphotokoagulation. Der Nutzen und der beste Zeitpunkt der Pars-plana-Vitrektomie wurden in einer prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie („Diabetic Retinopathy Vitrectomy“ [DRVS]) belegt. Patienten, die frühzeitig vitrektomiert wurden, erreichten ein signifikant besseres Sehvermögen als die Kontrollgruppe, die erst ein Jahr später operiert wurde (20). Dank modernster Mikrochirurgie ist die Vitrektomie ein Routineverfahren geworden. In den letzten Jahren hat eine Verfeinerung der Operationstechnik die Operationszeiten verkürzt und Wundnähte überflüssig gemacht. Der Querschnitt der jetzt über Trokare eingeführten Instrumente wurde von 1,0 auf 0,6 mm reduziert. Mithilfe der Vitrektomie ist es möglich, auch bei fortgeschrittenen Stadien der proliferativen diabetischen Retinopathie zumindest ein orientierendes Sehvermögen zu erhalten. Das schmerzhafte Neovaskularisationsglaukom ist heute sehr selten geworden. In solchen Fällen kann als ultima ratio zur Beseitigung der Schmerzen sogar die operative Entfernung des blinden Auges notwendig werden. Medikamentöse Therapie Intravitreale Glucocorticosteroide werden bevorzugt beim diabetischen Makulaödem eingesetzt. Ihre antiangiogenetische und entzündungshemmende Wirkung führt zu einer Stabilisierung der inneren Blut-RetinaSchranke und ist auch bei der proliferativen diabetischen Retinopathie von Wert (3). Der klinische Effekt beim diabetischen Makulaödem ist so offensichtlich, Hauptindikation zur Vitrektomie Die Hauptindikation zur Vitrektomie ist die nicht resorbierende Glaskörperblutung und die traktive Netzhautablösung. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 MEDIZIN dass sich die Anwendung von Triamcinolonacetonid im „off label“-Verfahren auch ohne Studienevidenz sehr schnell verbreitete. Es werden verschiedene Dosierungen zwischen 4 und 25 mg eingesetzt (3). Ein Nachteil ist der zeitlich limitierte Effekt von drei Monaten, was wiederholte Injektionen erfordert. Außerdem kann es bei einem Drittel der Patienten zu einem Sekundärglaukom kommen, weshalb sich Dexamethason als Alternative etabliert hat. Es kommt auch häufig zu einem Sekundärkatarakt. VEGF ist als Mediator der Gefäßleckage mitverantwortlich für den Zusammenbruch der inneren Blut-Retina-Schranke. VEGF-Antagonisten, die sich bei der Therapie der feuchten altersbedingten Makuladegeneration (AMD) bewährt haben, hemmen die Proliferation und auch die Leckage beim diabetischen Makulaödem (21). Nachteilig ist auch eine zeitlich auf vier bis sechs Wochen Dauer begrenzte Wirkung. Derzeit wird in prospektiven, multizentrischen Studien die Wirkung von Bevacizumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper, Ranibizumab, einem rekombinanten, humanisierten monoklonalen Antikörperfragment und Pegaptanib, einem Aptamer, untersucht. Bereits im Jahr 2005 konnte in einer randomisierten Doppelblindstudie mit einer deutlichen Reduzierung der Netzhautdicke um 68 µm eine Wirkung auf das diabetische Makulaödem gezeigt werden. In der Kontrollgruppe kam es dagegen zu einem Anstieg der Netzhautdicke um 4 µm. Auch die Sehschärfe besserte sich in der behandelten Gruppe (22). Ähnliche Ergebnisse zeigte die noch nicht publizierte RESOLVE-Studie für Ranibizumab. Schwierigkeiten bereitet derzeit der „off label“-Charakter dieser Therapien. Ranibizumab und Pegaptanib sind bisher nur für die Behandlung der feuchten altersbedingten Makuladegeneration zugelassen. Erwähnenswert sind die hohen Medikamentenkosten für Ranibizumab von 1 300 € pro Injektion. Bis Ende des Jahres 2011 ist mit der Zulassung von Pegaptanib und Ranibizumab auch zur Behandlung des diabetischen Makulaödems zu rechnen. „VEGF Trap Eye“, ein 115 kDa rekombinantes Protein das VEGF blockiert und eine längere Halbwertzeit als Ranibizumab hat, wird derzeit untersucht (23). Auch ein injizierbares Glucocorticosteroid (OZURDEX) mit einer verlängerten Wirkung von bis zu zwölf Monaten ist für retinale Zentralvenenverschlüsse in den USA bereits zugelassen und wird für das diabetische Makulaödem erprobt. Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie der diabetischen Retinopathie erfolgt derzeit „off label“ mit intravitrealen Injektionen eines Glucocorticosteroids oder VEGF-Antagonisten. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 Abbildung 5: Proliferative diabetische Retinopathie nach durchgeführter panretinaler Laserkoagulation am gesamten Augenhintergrund Das Komplikationspektrum der intravitrealen Injektion, auch intravitreale operative Medikamenteneingabe (IVOM) genannt, entspricht dem eines jeden intraokularen operativen Eingriffs und umfasst Endophthalmitis, Netzhautablösung und Linsenverletzung. Die Rate dieser Komplikationen liegt aber deutlich unter einem Prozent. Um eine Infektion zu vermeiden, sollte die intravitreale operative Medikamenteneingabe nur in einem aseptischen Operationssaal durchgeführt werden. Völlig andere Ansätze der oralen oder intramuskulären medikamentösen Therapie mit Proteinkinase-C-Inhibitoren (Ruboxistaurin und Proteinkinase C 412) sowie Somatostatinanaloga (Octreotid) zeigten in prospektiven, kontrollierten Studien nicht die erhofften Ergebnisse (24, 25). Calciumdobesilat, seit Jahrzehnten zur oralen Behandlung vaskulärer Erkrankungen wie der venösen Insuffizienz eingesetzt, konnte bei Menschen mit Typ-2-Diabetes das Auftreten eines klinisch signifikanten Makulaödems nicht verhindern, wie eine randomisierte und kontrollierte Studie (CALDIRET) mit zunächst 635 Patienten zeigte (5). In der Verumgruppe kam es bei 86 Patienten zu einem klinisch signifikanten Makulaödem in der Placebogruppe bei 69. Bei Frauen mit einem HbA1c größer als 9 Prozent und schlecht regulierter Hypertonie zeigte sich nur in einer Posthoc-Analyse ein protektiver Effekt. Intravitreale Glucocorticosteroide Diese werden bevorzugt beim diabetischen Makulaödem eingesetzt. 81 MEDIZIN Empfehlungen für die Praxis Die normnahe Blutzuckereinstellung mit einem HbA1c ≤ 7,0 %, die Regulierung der arteriellen Hypertonie (≤ 130/80 mm Hg) und der Hyperlipidämie können die Entstehung der diabetischen Retinopathie um viele Jahre hinauszögern. Gewichtsverlust, mehr Bewegung und gesunde Ernährung können die Prävalenz und Inzidenz des Diabetes mellitus reduzieren und somit indirekt auch dessen Komplikationen. Da die diabetische Retinopathie lange asymptomatisch verläuft, sind regelmäßige augenärztliche Vorsorgeuntersuchungen unabdingbar, weil ansonsten ein irreversibler Schaden am Auge eintreten kann. Die Augenhintergrundsuntersuchung bei mydriatischer Pupille sollte entsprechend der Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) bei Menschen mit Typ-1-Diabetes ab dem fünftem Erkrankungsjahr und bei Kindern ab dem 11. Lebensjahr erfolgen; bei noch fehlender Retinopathie einmal jährlich, sonst nach Vorgabe des Augenarztes. Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes sollte die Vorstellung beim Augenarzt sofort erfolgen. Da die Erkrankungsdauer nicht abschätzbar ist, sollte eine augenärztliche Kontrolluntersuchung schon drei Monate später erfolgen. Bei fehlender diabetischer Retinopathie sind jährliche Kontrollen ausreichend, bei vorliegender diabetischer Retinopathie nach Vorgabe des Augenarztes. Bei Patientinnen mit Kinderwunsch sollte vor der Schwangerschaft der Augenhintergrund untersucht werden, ansonsten alle drei Monate während der Schwangerschaft, bei vorhandener diabetischer Retinopathie monatlich und bei subjektiven Beschwerden und Progression sofort. Eine Indikation zum Kaiserschnitt besteht aus augenärztlicher Sicht nicht. Empfehlenswert ist ein standardisierter Untersuchungsbogen, wie von der Arbeitsgemeinschaft Diabetes und Auge (AGDA) und der Initiativgruppe zur Früherkennung diabetischer Augenerkrankungen (IFDA) erstellt. Die Weitergabe an die mitbehandelnden Ärzte erleichtert die so wichtige interdisziplinäre Betreuung der Patienten. Interessenkonflikt Prof. Ulbig erhielt Vortragshonorare und Reisekosten von Novartis, Pfizer, Lilly, Bausch & Lomb, TAKEDA und Sanofi. Die CALDIRET-Studie fand unter der Leitung der Klinik statt, an der Prof. Ulbig beschäftigt ist und wurde von SanofiSynthelabo finanziert. Dr. Kollias erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 21. 8. 2009, revidierte Fassung angenommen: 22. 12. 2009 LITERATUR 1. Hörle S, Grüner F, Kroll P: Epidemiologie diabetischer Erblindungen – eine Übersicht. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219(11): 777–84. 2. Hamilton AMP, Ulbig MW, Polkinghome P: Management of diabetic retinopathy. London, BMJ Publishing Group, 1996. 3. Jonas JB: Intravitreal Triamcinolone acetonide for diabetic retinopathy. Dev Ophthalmol 2007; 39: 96–110. 4. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group . Early treatment diabetic retinopathy study. Ophthalmology 1991; Suppl 5, 98: 739–840. 5. Haritoglou C, Gerss J, Sauerland C, Kampik A, Ulbig MW: Effect of calcium dobesilate on occurrence of diabetic macular oedema (CALDIRET study): randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2009; 373: 1364–71. 6. Blum M, Kloos C, Muller N, et al.: Prävalenz der diabetischen Retinopathie. Studie bei Versicherten der Deutschen Betriebskrankenkasse 2002–2004. Ophthalmologe 2007; 104(6): 499–504. 7. Ulbig MW, Kampik A, Hamilton AM: Diabetische Retinopathie. Epidemiologie, Risikofaktoren und Stadieneinteilung. Ophthalmologe 1993; 90(2): 197–209. 8. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. New Engl J Med 1993; 329: 977–986. 10. 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Praxisempfehlung Die sofortige Vorstellung beim Augenarzt bei Erstdiagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 und weitere jährliche Kontrollen bei Abwesenheit einer diabetischen Retinopathie sind einzuhalten. 82 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 MEDIZIN 17. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al.: Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9600): 1687–97. 18. Lanzagorta-Aresti A, Palacios-Pozo E, Menezo Rozalen JL, NaveaTejerina A: Prevention of vision loss after cataract surgery in diabetic macular edema with intravitreal bevacizumab: a pilot study. Retina 2009; 29(4): 530–5. 19. The Diabetic Retinopathy Study Research Group: Preliminary report on the effects of photocoagulation therapy. Am J Ophthalmol 1976; 81: 383–96. 20. Gandorfer A, Kampik A: Pars-plana-Vitrektomie bei diabetischer Retinopathie. Vom pathogenetischen Prinzip zur operativen Strategie. 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Two of its complications threaten the patient’s vision: diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy. Methods: Selective literature review, based on national and international guidelines and a literature search from 1981 onward. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010 Results: Diabetic retinopathy is subdivided into non-proliferative and proliferative retinopathy. Macular edema can arise at any stage of the disease and threatens visual acuity. The main risk factors for the development and progression of diabetic retinopathy are long duration of diabetes and poor control of blood sugar and arterial blood pressure. Laser photocoagulation is an evidence-based treatment for proliferative retinopathy and macular edema. Vitreous surgery is indicated in cases of worsening vision due to a non-clearing vitreous hemorrhage or tractional retinal detachment. The current options for medical treatment involve the intravitreous injection of glucocorticosteroids or of a VEGF antagonist; both of these options are “off label” at present. Conclusion: Diabetic retinopathy is the leading cause of blindness among persons of working age in the industrialized world. Regular ophthalmological examinations, timely laser therapy depending on the stage of the disease, and close interdisciplinary cooperation are essential to prevent loss of vision. Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(5): 75–84 DOI: 10.3238/arztebl.2010.0075 @ The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Weitere Informationen zu cme Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mithilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik „Meine Daten“ oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden und durch Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de Einsendeschluss ist der 19. 3. 2010. Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 13/2010 an dieser Stelle veröffentlicht. Die cme-Einheit „Resistente Tuberkulose“ (Heft 1–2/2010) kann noch bis zum 18. 2. 2010 bearbeitet werden. Für Heft 9/2010 ist das Thema „Gonarthrose“ vorgesehen. Lösungen zur cme-Einheit in Heft 49/2010: Hamerschmidt S, Wirtz H: Lungenkarzinom – aktuelle Diagnostik und Therapie Lösungen: 1c, 2d, 3e, 4b, 5c, 6c, 7b, 8a, 9d, 10a 83 MEDIZIN Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort. Frage Nr. 1 Frage Nr. 6 Wann sollte ein erwachsener Patient mit der Erstdiagnose Diabetes mellitus Typ 2 beim Augenarzt vorstellig werden? a) bei Angabe von Sehstörungen b) sofort nach Diagnosestellung c) bei Auftreten einer diabetischen Nephropathie d) 5 Jahren nach Diagnosestellung e) bei ausgeprägter Hypertonie Was ist der Goldstandard der Therapie bei der diabetischen Makulopathie? a) die intravitreale Eingabe von Glucocorticosteroiden b) die intravitreale Eingabe von VEGF-Antagonisten c) die fokale Laserkoagulation d) die intravitreale Eingabe von Antihypertensiva e) die Durchführung einer Pars-plana-Vitrektomie Frage Nr. 7 Frage Nr. 2 Wie oft sollte ein Patient mit Diabetes mellitus und fehlender diabetischer Retinopathie vom Augenarzt kontrolliert werden? a) einmal jährlich b) einmal im Quartal c) alle zwei Jahre d) je nach Blutdruckwert e) je nach Langzeitblutzuckerwert Wie hoch ist bezüglich der Entwicklung und Progression einer diabetischen Retinopathie der optimale HbA1c-Wert? a) > 11 % b) 10–11 % c) 9–10 % d) 8–9 % e) < 7 % Frage Nr. 8 Frage Nr. 3 Was ist die evidenzbasierte primäre Therapie der proliferativen diabetischen Retinopathie? a) die operative Therapie mittels Pars-plana-Vitrektomie b) die intravitreale Injektion von Glucocorticosteroiden c) die intramuskuläre Gabe von Somatostatinanaloga d) die flächenhafte Laserkoagulation e) die intravitreale Eingabe von VEGF-Antagonisten Welche(r) Wirkstoff(e) ist (sind) für die Behandlung der diabetischen Retinopathie zugelassen? a) Calciumdobesilat b) ACE-Hemmer c) Somatostatinanaloga d) keiner e) Insulinanaloga Frage Nr. 9 Frage Nr 4 Was ist eine Indikation zur Durchführung einer Pars-plana-Vitrektomie? a) das Vorliegen einer ischämischen Makulopathie b) das Vorliegen einer schweren nichtproliferativen diabetischen Retinopathie c) eine nicht resorbierende Glaskörperblutung d) das Vorliegen eines Neovaskularisationsglaukoms e) das Vorliegen einer proliferativen diabetischen Retinopathie Sie stellen bei einem 7-jährigen Kind einen Diabetes mellitus fest. Wann sollte die Erstvorstellung beim Augenarzt mit der Frage einer diabetischen Retinopathie erfolgen? a) sofort b) nach Erreichen der Pubertät c) nach dem 5. Erkrankungsjahr d) nach dem 11. Lebensjahr e) nach Wunsch der Mutter Frage Nr. 10 Frage Nr. 5 Wie ist das klinisch siginifikante Makulaödem definiert? a) als Verdickung der peripheren Netzhaut b) als Vorhandensein von Blutungen im Bereich der Makula c) als Verdickung der Netzhaut und/oder Exsudate innerhalb eines Abstandes von 500 µm von der Fovea centralis d) als Entwicklung von Neovaskularisationen im Bereich der Sehnervenscheibe e) als Vorhandensein von Mikroaneurysmen im Bereich der Makula 84 Eine junge Patientin mit Diabetes und Kinderwunsch sucht Sie in Ihrer Praxis auf und fragt nach möglichen Komplikationen an den Augen durch eine Schwangerschaft. Welche Empfehlung sprechen Sie aus? a) Es gibt keine Bedenken bei guter Blutzuckereinstellung. b) Es gibt keine Bedenken, da eine diabetische Retinopathie nur bei älteren Patienten auftritt. c) Es kann im Rahmen einer Schwangerschaft zu Komplikationen am Auge kommen und Sie überweisen sie an den Augenarzt. d) Sie raten von einer Schwangerschaft ab. e) Sie raten von einer vaginalen Entbindung ab. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 107 | Heft 5 | 5. Februar 2010
