Differentialtherapie von neuroendokrinen Tumoren des Verdauungstraktes Prof. Tobias Lohmann Medizinische Klinik Städtisches Krankenhaus Dresden-Neustadt Akad. Lehrkrankenhaus der TU Dresden Fallbeispiel 1 - Frau 45 Jahre seit Wochen/Monaten Bauchschmerzen und Diarrhoe (ohne Keimnachweis) - Abdomen-Röntgen: geringe Dünndarmspiegel - CT-Thorax: Tumorplatte im Dünndarmbereich - Explorative Laparotomie mit Dünndarmteilresektion eines Tumorkonvoluts, histol. Karzinoid (CgA+, SyP+, Ki-67<5%) - postoperativ sistiert Diarrhoe, im Octreoscan LymphknotenMET im Abdomen - SS-Analogon (SSA), bei Tumorprogress + peg. IFN (nicht vertragen) - Radionuklid 3x, jetzt stable disease unter SSA (Peritonealcarcinose ?) Neuroendokrine Tumoren/ Karzinoide • • • • • • Bronchien Pankreas (EPT) Magen Dünndarm Dickdarm Enddarm Neuroendokrine Tumore Inzidenz: bis 10/100000/ Jahr * • Ursprung: diffuse neuroendokrine Zellen • Amin- und Peptidsynthese (APUD) • funktionell aktiv/ inaktiv • heterogen (Sitz, hormonelle Sekretion, Dignität, Wachstum) *NET-Register Deutschland/USA Neuroendokrine Tumoren Klassifikation nach WHO 2004 + TNM-Klassifikation 2009 gut differenz. neuroendoTumor krines Ki67<5% Karzinom Ki67 5-20% Gemischt exokrinendokrines Karzinom anaplastischer Tumor Ki67 >20% Symptomatik funktionell aktiver NET (Karzinoid-Syndrom) • Flush • Durchfälle • Asthmaanfälle Aber: Meiste NET funktionell inaktiv ! Klinische Verlaufsformen NET langsam stationär undulierend schnell 60-80%* progredient Prognosefaktoren ? - Primum, Ausbreitung Tm/Metastasen bei Diagnose - Ki-67 u.a. Marker *Placeboarme PROMID- und RADIANT-Studien Darstellung von NET-Lebermetastasen in Szintigraphie mit MIBG und Octreotide 123I-MIBG - therapeutische Alternative ! 111In-Pente- treotide Aus Kaltsas End. Rev. 2004 Ga-DOTATOC-PET Pat. G.W. 73 Jahre Z.n. 2x Op 2005 Rest-Tumor Mesenterialwurzel, keine Beschwerden Szintigraphie CT Fusion Pat. Wiese Prof. Kotzerke Nuklearmedizin TU Dresden Histologie Immunhistochemie Sprechen Sie mit Ihrem Pathologen ! • Synaptophysin • Chromogranin A • NSE • Serotonin • Gastrin, VIP • Glukagon ... • Proliferationsmarker - Ki 67, PCNA Sonderfall 1: NET bei MEN-1 Multiple endocrine neoplasia type 1: mind. 2 der 3 Haupt-MEN-1-Tumoren parathyroid (95%) –pituitary (42%) - pancreatic (50%) + facial angiofibromas (85%), lipomas (30%), collagenomas (70%) (auch Thymus (16%)-, Bronchial (8%)-, Magen (5%)- Karzinoid) - oft multiple, z.T. große Pankreastumore mit langsamen Wachstum - radikale Operation ?? Einzelfallentscheidung, oft konservativ Schussheim et al. TEM 2001 Brandi et al. JCEM 2001 Sonderfall 2: „Mikrokarzinoidose“ bei Autoimmungastritis (autoimmun-polyglanduläres Syndrom) Pathophysiologie: chron. Stimulation der antralen G-Zellen fördert Hypergastrinämie und Wachstum der ECL-Zellen in Corpus-SH, Umwandlung in Dysplasie/Neoplasie - meist Zufallsbefunde bei Routinegastroskopie - gut diff. NET WHO Typ 1, Ki-67 <2% (relativ benigne) - Endosonographie, wenn <1 cm und geringe Tiefe: Mukosektomie - ca. halbjährliche, später jährliche Kontrollen endoskopisch - bei größeren Tumoren eher „spärliche“ Resektion Appendixkarzinoid - meist klein, Zufallsbefund bei Appendektomie, oft jüngere Frauen - wenn < 2cm, R0-Resektion, keine Klinik: ohne weitere Diagnostik oder Therapie - anderenfalls Hemikolektomie rechts Zufallsbefund Karzinoid bei Notoperation (Ileus/Blutung) – Fall 1 Wenn Notsituation überwunden Analyse präop. Diagnostik/ Anamnese (Hormonaktivität ? Metastasen ?) Primär Szintigraphie z.B. Ga-DOTATOC-PET, MIBG-Szinti Dann gezielt CT/MRT, Endosonographie u.a. (Endoskopie) Therapie: - ohne Klinik halbjährliche Kontrollen - bei Hormonproduktion SSA (evtl. + IFN), auch bei „residual disease“ - Ki-67 > 20%: Chemotherapie Cisplatin/Etoposid (Moertel) - Radionuklidtherapie für „residual disease“ (?) oder bei Progress Zufallsbefund NET 2 59jähriger Mann, Aufnahme zur Entgiftung bei Alkoholabusus Punktion Lebermetastase: neuroendokrines Karzinom, Ki-67 5-15% Lebermetastasen – histologisch NET - Primum bekannt ? Chemotherapie nur, wenn Primum im Pankreas oder Ki-67 >20%, ggf. Debulking-Op erwägen - wenn keine Hormonproduktion/keine Beschwerden Kontrolle in 3-6 Monaten (Sono/CT/MRT), Therapie bei Progress (*primär ?) - wenn Progress, zunächst Biotherapie SSA/IFN - weitere Kontrolle ca. alle 6 Monate, wenn Progress ggf. Radionuklidtherapie (Chemotherapie ?), Lokaltherapie mit Radiofrequenzablation, LITT, TACE, Alkohol (cave Karzinoidkrise !) *PROMID-Studie ASCO 2009, JCO 2010: progressionsfreie Zeit mehr als verdoppelt gegen Placebo ! Therapie • Reduktion der Symptome (Diarrhoe, Flush, Bronchialobstr.) • Prävention von Komplikationen (Karzinoidkrise, K.-Herzerkrankung) • Inhibition des Tumorwachstums Therapie: neuroendokrine Tumore Chemotherapie Radionuklidtherapie Embolisation Biotherapie Diagnose Filiae Chirurgie Symptome Herz ? Flush Diarrhoe Darmobstruktion Abdominalschmerzen Tumorprogression Zeit Operable Tumoren primär operieren ! 39jährige Frau Wegen Bauchschmerzen CT: 2 cm großer TM Pankreaskorpus, Lunge 3,5 cm großer Tumor hilusnah Octreotidszintigraphie: beide Herde speichern stark MRT, Endosono, KM-Sono, Arteriographie sehr gut durchblutete Tumore (Angiome ?) Verlauf 1. Op Pankreas: gut differenzierter neuroendokriner Tumor (2 Op‘s) 2. OP Lunge (Lobektomie): idem Histologie 3. Postop. CT, Szintigraphie kein Resttumor Stuhlfrequenz/ Tag Symptomatische Therapie Octreotid LAR versus Octreotid sc 7 Sandostatin LAR 20 mg 6 Sandostatin LAR 10 mg 5 Sandostatin LAR 30 mg Sandostatin sc. 4 3 2 1 0 SCN B 4 8 12 16 Zeit (Wochen) Rubin et al. J Clin Oncol, 1999 20 24 CLARINET-Studie (Lanreotid) und PROMIDStudie (Octreotid) im Vergleich Klinische Stabilisierung vor Therapie ! 54jährige Patientin Z.n. Resektion Ileum-Karznoid mit Omentektomie (Ki 67 5%), Nachweis Peritonealkarzinose, Leber- und Lymphknotenmetastasen Postoperativ erheblich reduzierter Allgemeinzustand, massive Diarrhoe - Überweisung zur Chemotherapie Weiterer Verlauf Mit SSA Stabilisierung AZ, Reduktion Diarrhoe (hohe Dosen erforderlich z.B. LAR 30mg alle 10d!) Bisher 3x MIBG-Therapie Lebermetastasen, weitere Radionuklidtherapie geplant Stable disease in Bildgebung z.Zt. Somatuline 120 mg alle 7-10d, darunter AZ gut, kaum Diarrhoe Effekte der Biotherapie auf Tumorprogression Voll-/ Teilremission Stabil Progress Octreotid/Lanreotid (600-3000µg/d bzw. LAR 20mg/Monat OCT) a) bei dok. Progress 0.5% 2.5% 44% 50% b) ohne dok. Progress 0% 8% 60% 32% Interferon a (mind. 3 Mio 3x/Woche bis 30 Mio IE/Woche) 0.6% 8% 66% 25% Zusammengestellt von Plöckinger/Wiedenmann 2004 z.Vgl. Ansprechraten syst. Chemotherapie nicht besser (außer Pankreas NET) Nach Kvols et al. 2001 Chemotherapie bei NET - alter Hut ? - Primär nur bei Ki-67 >20% oder Primum im Pankreas - Streptozotocin + Doxorubicin/5-FU (Pankreas) oder Etoposid/Cisplatin (Ki-67 >20%) Neuroendokrine Tumore lokale Therapie: • Chemoembolisation • Alkoholinjektion • Hochfrequenzthermotherapie • Kryokoagulation Stellenwert der Radionuklidtherapie ? - fehlende Langzeitstudien ! Y-90-DOTATOC, Lu-177-DOTATATE: - komplette Remission <3% - partielle Remission bis 35%, bis 70% zusätzlich „stable disease“ - damit erste Ergebnisse etwas besser als Biotherapie, aber noch kleine Fallzahlen publiziert, kaum prospektive Studien, Progress vor Therapie nicht stringent dokumentiert Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2005: medianes Follow up 16 Monate Waldherr et al. Ann Oncol 2001 Valkema et al. Semin Nucl Med 2006 Baum et al. Onkologe 2004 Neue Therapieoptionen 1. Angioneseinhibitoren (Everolimus, Thalidomid) 2. Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Sunitinib), mTOR-Inhibitor 3. Antikörper aus Hämatoonkologie z.B. Bevacizumab 4. SOM-230 (neues Somatostatinanalogon), Dopastatin (Chimäres Molekül SMS/DA) 5. Neue Chemotherapieprotokolle (Temozolomid/Capecitabin) 6. Neue Radionuklidverfahren BIM-23A760 = Dopastatin und SOM-230 Binding Affinity – Ki (nM) Compound hSSTR1 hSSTR2 hSSTR3 hSSTR4 BIM-23A760 843 0.03 160 >1000 42 16 Lanreotide 1707 0.7 98 1717 10 NA Bromocriptine - NA - - - 66 Pergolide SOM-230 ++ NA +++ - - ++ 212 - + + hSSTR5 hDA D2 NA = no activity Potent SSTR2, modest SSTR5, potent DAD2 Zusammenfassung - meiste NET ohne Hormonproduktion, unspezifische Klinik - Diagnostik über Bildgebung, oft Zufallsbefund – Pathologe ! Therapie: wenn möglich primäre Op - ohne Progress/Klinik watch and wait oder Biotherapie (SSA) - Radionuklidtherapie bei Progress unter SSA (primär ?) - Chemotherapie nur Primum Pankreas, Ki-67>20%, ultima ratio bei Progress (?) - neue Therapieoptionen in naher Zukunft - in Nachsorge individualisiertes Vorgehen !