Invasive Pneumokokken-Erkrankungen im Prevenar®

Fortbildung
Vol. 27 Nr. 2 2016
Invasive Pneumokokken-Erkrankungen
im Prevenar®-Zeitalter
Gradoux Ea) , Kyprianidou Sa) , Asner Sb) , Crisinel PAb) , Perez MHc) , Lausanne
Übersetzung: Rudolf Schlaepfer, La Chaux-de-Fonds
Abkürzungen
IPD
PCV13
PCV
HUS
invasiven Pneumokokken Erkrankungen
Prevnar 13õ
Pneumococcal Conjugate Vaccine
Hemollytisch-urämisches Syndrom
Einführung
Wir sahen uns in der pädiatrischen Intensiv­
abteilung des CHUV in letzter Zeit extrem
schweren invasiven Pneumokokken-Erkrank­
ungen (IPD) gegenüber, bei Kindern, die ge­mäss schweizerischem Impfplan mit Pre­venar®
13
(PCV13) geimpft waren. Diese Vorkommnisse (wir werden 3 davon kurz beschreiben) haben uns aufhorchen lassen. Es beunruhigt uns
die Tatsache, dass mit der Einführung von
PCV13 Ersatz-Serotypen auftauchen.
Klinische Fallbeispiele
Erster Fall
Es handelt sich um ein zweijähriges Mädchen,
das wegen einer schweren, in ihrem Umfeld
erworbenen und durch eine Bakteriämie komplizierten Pneumonie aufgenommen wurde;
es entwickelte sich ein durch S. pneumoniae
(Serotyp 3) hervorgerufenes hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), das eine Peritonealdialyse und Langzeitintubation erforderte.
Zweiter Fall
Neunmonatiger Säugling mit septischem
Schock und Meningitis durch S. pneumoniae
(Serotyp 24), kompliziert durch MultiorganVersagen und Purpura fulminans. Nach langdauernder Intubation und Hämofiltration
musste wegen schweren Nekrosen an drei
Extremitäten eine Amputation vorgenommen
werden.
Dritter Fall
Dieser 7-monatige Knabe wurde mit therapieresistenten Krämpfen, bedingt durch eine S.
a) Département Médico-Chirurgical de Pédiatrie, CHUV
b) Unité d’infectiologie et Vaccinologie pédiatrique,
Département Médico-Chirurgical de Pédiatrie, CHUV
c) Unité de Soins Intensifs Pédiatriques, Département
Médico-Chirurgical de Pédiatrie, CHUV
pneumoniae (Serotyp 33) Meningitis aufgenommen, die eine vorübergehende externe
Ventrikeldrainage notwendig machte. Es kam
zu einem Dauerschaden in Form von Lähmung
der linken oberen Extremität und einseitiger
neurosensorischer Taubheit.
Diese drei Kinder waren alle gemäss schweizerischem Impfkalender geimpft und hatten
mindestens zwei Dosen PCV13 erhalten. Sie
hatten keine assoziierte Krankheit, insbesondere keinen bekannten Immunmangel.
Mikrobiologie und Klinik
Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae,
Sp) sind grampositive Kokken, die in Form von
Diplokokken oder kurzen Ketten erscheinen.
Über 90 verschiedene Oberflächenpolysaccharide definieren die Serotypen (eine Ziffer
und ein Buchstaben, z. B. 6A), die auf Grund
antigener Ähnlichkeiten in Serogruppen (dieselbe Ziffer, z. B. 6A, 6B) zusammengefasst
werden. Diese Oberflächenpolysaccharide
sind für die Virulenz und das invasive Potential der Bakterien von Bedeutung.
Sp gehört zur üblichen Schleimhautflora des
Nasopharynx, und zwar ab den ersten Lebensmonaten. Infektionen sind im Allgemeinen durch die Kolonisierung durch einen
neuen Serotyp bedingt, ohne dass der auslösende Faktor klar ermittelt werden konnte1) .
Dieser Keim verursacht nicht invasive Infektionen, wie akute Mittelohrentzündungen und
Sinusitiden, kann aber auch schwere Krankheiten hervorrufen, die unter der Bezeichnung
invasive Pneumokokken-Erkrankungen (IPD)
zusammengefasst werden, und sich durch
den Nachweis von Sp in einer normalerweise
sterilen Körperregion auszeichnen, wie Bakteriämien (okkult oder nicht), durch ein Empyem (oder nicht) komplizierte Pneumonien
oder Hirnhautentzündungen. Im Gegensatz
zum älteren Kind oder Erwachsenen, bei
welchen die lobäre Verdichtung die häufigste
radiologische Erscheinungsform der Pneumokokkenpneumonie darstellt, kann beim Kleinkind eine Bronchopneumonie mit isoliertem
oder multiplen alveolären Infiltraten auftre-
33
ten. Durch ein Empyem oder Lungenab­s ­zess komplizierte Pneumonien sind mehrheitlich durch Sp bedingt und scheinen zuzunehmen.
Impfung
Der erste Polysaccharid-Impfstoff gegen
Pneumokokken (Pneumococcal Polysaccharides Vaccine-PPV) kam 1977 in den USA auf
den Markt. Er deckte ursprünglich 14 Serotypen ab. 1983 wurde er durch PPV23 (Pneumovax®) ersetzt. Da dieser Impfstoff ausschliesslich aus gereinigten Kapsel-Polysacchariden
zusammengesetzt ist, ruft er eine T-unab­
hängige Immunantwort hervor, an welcher
einzig B-Lymphozyten beteiligt sind und die
weniger umfassend und dauerhaft als eine
T-abhängige Immunantwort ist. PPV23 er­
möglicht zudem nicht die Bildung eines
Immunge­dächtnisses, führt zu einer verminderten Immunantwort bei Nachimpfungen
und zu einer verminderten oder gar fehlenden
Immunantwort bei Kindern unter 2 Jahren. Im
Übrigen verursacht er keine Änderung der
Kolonisierung des Nasopharynx.
In der Schweiz wurde der erste konjugierte
Pneumokokken-Impfstoff, Prevenar 7® (PCV7),
2001 bei Risikokindern eingeführt. Dieser
Impfstoff besteht ebenfalls aus Kapselpolysacchariden, welche jedoch an ein Protein
(CRM197, nicht-toxische Variante des C. diph­
theriae-Toxins) gebunden sind. Diese Glukurokonjugation ermöglicht eine T-Lymphozyten-abhängige Immunantwort, führt damit zu
einer Reifung der B-Lymphozyten und somit
zu einem Immungedächtnis. Dieser Impfstoff
ist auch bei unter 2-Jährigen Kindern wirksam.
PCV7 wurde 2006 in die Liste der ergänzenden Impfungen bei Kindern unter 5 Jahren
aufgenommen. Dieser Impfstoff deckte 2006
in der Schweiz 60 % der invasiven Pneumokokkenstämme bei unter 2-jährigen Kindern ab.
Seine Einführung verminderte die invasiven
Infektionen durch Pneumokokken in dieser
Altersklasse um die Hälfte. Hingegen hat
die Zahl an nicht im Impfstoff vertretenen
Stämmen stark zugenommen, so dass PCV7
2011 nur noch 16 % der invasiven Pneumokokkenstämme bei < 2-jährigen abdeckte. Er
wurde deshalb logischerweise durch PCV13
ersetzt, wodurch der Impfschutz von 16 %
auf 61 % der < 2-jährigen Kinder erhöht werden konnte. Dieser Schutz hat ebenfalls bei
2- bis 4-jährigen Kindern, bei welchen durch
PCV7 leider keine Verminderung der IPD erreicht worden war, von 8 % auf 80 % zugenommen2) .
Fortbildung
Auswirkung der Impfung auf inva­sive Pneumokokken-Erkrankungen
Eine wesentliche Auswirkung der konjugierten
Pneumokokken-Impfstoffes zeigt sich in der
Verminderung der nasophyryngealen Besiedelung durch die Impfserotypen, was zu einer
deutlichen Abnahme von Infektionen bei den
geimpften Kindern und zu einer Herdenimmunität (Abnahme der IPD in der nichtgeimpften
Population) führt.
In der Schweiz meldete das Bundesamt für
Gesundheit nach Einführung von PCV7 eine
Abnahme von IPD bei < 2-jährigen Kindern um
die Hälfte, und eine Abnahme um 85 % von
Krankheiten, die durch im Impfstoff vertretene Serotypen bedingt waren3) . Es kam jedoch
rasch zu einem Ersatzphänomen, indem parallel zur Abnahme der Impfserotypen eine
Zunahme gewisser nicht-Impfserotypen beobachtet wurde4) . In Nordamerika und weniger
ausgeprägt in Europa war einer der hauptsächlichsten Ersatzkeime, der multiple Antibiotikaresistenzen aufweisende Serotyp
19A4) . Zusätzliche Impfserotypen im PCV13
richten sich spezifisch gegen diese aufkommenden Ersatzserotypen.
In einer breit angelegten amerikanischen
Studie5) (über 30 000 Proben) betrug die Abnahme der IPD durch die zusätzlich im PCV13
enthaltenen Serotypen bei Kindern < 5 Jahren
93 %; man erklärt sich das Phänomen hauptsächlich durch die Abnahme der Serotypen
19A und 7F. Die Autoren stellen einerseits
ebenfalls eine Herdenimmunität fest, andererseits kein eindeutiges Aufkommen von Ersatzserotypen. Zudem wurde eine Abnahme der
Antibiotikaresistenzen um über 50 % festgestellt, weitgehend dank der Abnahme des
Serotyps 19A. Die Autoren schätzen, dass in
den 3 Jahren nach dem Einführen von PCV13
in den USA ca. 10 000 IPD bei Kindern und ca.
20 000 bei Erwachsenen sowie 3000 Todesfälle (97 % Erwachsene) verhindert wurden.
Die Verteilung der IPD hat sich in der Studie
leicht verändert, indem die Pneumonien von
43 auf 39 % abgenommen haben, die Bakteriämien stabil blieben, während die Meningitiden von 9 auf 13 % zunahmen.
Hämolytisch-urämisches
Syndrom im Zusammenhang mit
S. pneumoniae (Sp-HUS)
Das HUS ist klassischerweise durch eine
Shigatoxin produzierende E. coli-Infektion be­dingt. Allerdings treten 5 bis 10 % der HUS im
Kindesalter im Zusammenhang mit einer
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Sp-Infektion auf und die Sp-HUS-Inzidenz
wird auf 0.4–0.6 % geschätzt. Pathophysiologisch scheint am Sp-HUS das Kryptantigen
Thomsen-Friedenreich beteiligt zu sein, das
sich an der Oberfläche von Erythro-, Thrombound Hepatozyten sowie Glomeruluszellen
befindet, aber normalerweise nicht exponiert
wird. Pneumokokken produzieren ein Enzym,
die Neuraminidase, das die N-Acetylneuraminsäure der Oberflächenglycoproteine spaltet und somit das Thomsen-Friedenreich-Antigen exponiert. Letzteres interagiert mit den
präformierten IgM-Antikörpern, was Agglutination, Hämolyse und Endothelläsionen verursacht6) .
Die wichtigsten am Sp-HUS beteiligten Serotypen waren bisher durch PCV13 abgedeckt.
Man stellt eine Zunahme der relativen Inzidenz des Serotyps 19A nach Einführen von
PCV7 sowie eine Assoziation von Sp-HUS mit
dem Serotyp 3 fest7) .
Diskussion
Zwei unserer 3 Patienten hatten eine Infektion
durch einen nicht im PCV13 enthaltenen Serotyp.
Obwohl der Serotyp 24 möglicherweise ein
neu auftretender Serotyp im Zusammenhang
mit IPD bei geimpften Kindern ist, wenn man
zwei grossen europäischen Studien (Frankreich, Grossbritannien) Glauben schenken
will, die über eine Prävalenz von ca. 20 % berichten8), 9) , wird diese Beobachtung in anderen epidemiologischen Zusammenhängen, in
welchen kein neu aufkommender Serotyp
eindeutig nachgewiesen wurde, nicht bestätigt.
Der Serotyp 33 wurde nicht spezifisch als
Ursache von IPD ausgemacht.
Die erste Patientin hatte eine durch Serotyp
3 bedingte Infektion, obwohl sie korrekt ge­
impft worden war und PCV13 diesen Serotyp
enthält. Dieser Misserfolg kann durch eine
suboptimale Immunreaktion des Serotyps
3 erklärt werden, der offenbar der am
schwächsten immunogene der PCV13-Impfserotypen ist10) .
Die Verminderung der IPD durch die aktuelle
Impfstrategie ist unbestritten. Durch das
Neuauftreten von Ersatz-Kapselantigenen ist
ein vollständiges Ausrotten invasiver Pneumokokken-Erkrankungen jedoch nicht zu erwarten. Die mikrobiologische Überwachung zur
Identifizierung eventuell neu auftretender
Ersatz-Serotypen ist deshalb notwendig, um
Impfstrategie und Entwicklung neuer Impfstoffe steuern zu können.
34
Abschliessend kann gesagt werden, dass die
Kinderärzte unbedingt weiter gegen IPD impfen müssen. Es muss jedoch im Bewusstsein
geschehen, dass trotz ausgezeichneter Wirksamkeit des PCV13 kein 100 % -iger Impfschutz gegen IPD erreicht werden kann, die
eine wichtige Ursache von Morbidität und
Mortalität, insbesondere während dem ersten
Lebensjahr verbleiben.
Referenzen
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In: Pediatric Infectious Diseases. 4th edition, Elsevier; 2012: 721–8.
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pneumocoques chez les groupes à risque. Office
fédéral de la santé publique (OFSP) et Commission
fédérale pour les vaccinations (CFV), février 2014.
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Remplacement du vaccin conjugué 7-valent par le
vaccin conjugué 13-valent. OFSP, novembre 2010.
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Conjugate Vaccine. The Pediatric Infectious Disease
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syndrome. Current Opinion in Pediatrics 2013;
25(2): 203–8.
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Uremic Syndrome in Utah Children. The Pediatric
Infectious Disease Journal. 2010; 29, nr 8.
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the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on
invasive pneumococcal disease in England and
Wales 4 years after its introduction: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2015, 15(5):
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9) Lepoultre A, Varon E, Georges S et al. Impact
of pneumococcal conjugate vaccines on invasive
pneumococcal disease in France. 2002–1012.
Vaccine 33 (2015), 359–66.
10)Andrews N, Waight P, Pearce E et al. Serotype-specific effectiveness and correlates of protection for
the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine: a
post-licensure indirect cohort study. Lancet Infect
Dis 2014, 14: 839–46.
Korrespondenzadresse
Dr. Eugénie Gradoux
Département medico-chirurgical de pédiatrie
CHUV
1011 Lausanne
[email protected]
Die Autoren haben keine finanzielle Unterstützung und keine anderen Interessenkonflikte im
Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.