01/2014 - Niere und Antihypertensive Therapie - Nieren

ISSN 1605-881X
Falls unzustellbar, bitte retour an: MEDMEDIA Verlag, Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien
P.b.b. GZ 02Z031654 M, Benachrichtigungspostamt 1070 Wien ÖSTERREICHISCHE
GESELLSCHAFT
FÜR NEPHROLOGIE
Interdisziplinäre Fortbildungsreihe der
Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie
Script
17. JAHRGANG/NR. 1/2014
Fa
c
hk
ur
zi
nf
or
m
at
ion
sie
he
S
eit
e3
2
Niere und
antihypertensive
Therapie
1
ich
erre
t
s
Ö
in
e
r
e
an
i
t
r
m
a
e
s
r
P
Irbe
rbepress
®
Irbesartan
Schutz von Herz und Nieren über
1
die Blutdrucksenkung hinaus
sticht zweifach!
ng
ndlu
a
h
Be
der ie
n
erto
Hyp
g
40 m
mg
| 80
Kar
bei
diov
Prä askulär
e
Hoc vent
i
hris
ikop on
atie
nten
80 m
g
IND-frei
Teilbare und
laktosefreie Filmtabletten
TELMI
Telmisartan
ab 1. Mai 2014
IND – frei!*
CARD
®
1/03.2014 Fachinformation Telmicard® Stand Oktober 2013. *geplante Veröffentlichung im WVZ 05/2014
Telmicard_Irbepress_A4_ 297x210mm_19.03.14.indd 1
24.03.2014 08:15:39
Fotos: beigestellt
Telmisartan
Fachkurzinformation siehe Seite 32
Review: Croom KF et al. Irbesartan: a review of its use in hypertension and in the management of diabetic nephropathy. Drugs 2004; 64:999-1028.
Fachkurzinformation siehe Seite xx
1
IND – frei!
NEPHRO Script
EDITORIAL
ao. Univ.-Prof. Dr.
Sabine Schmaldienst
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr.
Marcus D. Säemann
Sehr geehrte Nephrologinnen,
Sehr geehrte Nephrologen!
Fachkurzinformation siehe Seite 32
!
S
D
®
8:15:39
Fotos: beigestellt
*
Fachkurzinformation siehe Seite xx
014
Bereits Xenophanes (570–470
v. Chr.) wusste von einem
­Fortschritt in unserer Wahrheitssuche: „Nicht von Beginn an enthüllen die Götter den Sterblichen
alles. Aber im Laufe der Zeit finden wir, suchend, das Bessere.“
Lasst uns suchen!
ich ständig verändernde, ja
überraschende Daten zu Themen, welche uns oft nur allzu
bekannt vorkommen, zeigen jedes
Mal aufs Neue, dass wir uns in der
Nephrologie wie auch in der gesamten Medizin in einem Umfeld befinden, wo es letzte Gewissheiten
in unserem Verständnis von den
Ursachen und letztlich Therapien
von Erkrankungen niemals geben kann. Darauf können wir nur
durch fortwährende sinnvolle Reflexion neuer Daten und deren
Interpretation mit unbestechlichem Hausverstand und vor allem
klinischer Erfahrung reagieren, um daraus Schlüsse zu ziehen, von
denen letztlich unsere PatientInnen profitieren.
So wird NephroScript als die Zeitschrift der Österreichischen
Gesellschaft für Nephrologie künftig vermehrt auf neue Erkenntnisse in unserem Fachgebiet unmittelbar reagieren, wobei wir
dabei auch versuchen werden, unsere medizinisch-nephrologische
Praxis kritisch zu hinterfragen. Dies soll zum einen helfen, sich
nicht nur unserer eigentlichen Kernkompetenzen unseres Faches
bewusst zu sein, sondern diese auch intensiv zu befördern, und
es soll zum anderen auch zur Anregung und Fortbildung unserer
jungen NephrologInnen beitragen.
Demgemäß finden sich in dieser Ausgabe scheinbar klassische
Themen wie die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz
und der Hypertonie in der terminalen Phase durch Renin-Angiotensin-Aldosteron-Blockade: bereits hier taucht aber durch neueste
Erkenntnisse eine Vielzahl von
Widersprüchen in unserem bislang
gewohnten Weltbild auf, wobei die
Meinung bekannter NephrologInnen unseres Landes hierzu dem/
der kritischen LeserIn nur eine weitere Hilfestellung und Orientierung für das eigene Engagement
und klinische Handeln geben soll. Die derzeit gültigen Standards
in der Therapie der nicht-diabetischen Niereninsuffizienz sowie
neue vielver­sprechende Therapiealternativen der diabetischen
Nephropathie erweitern die Darstellungen unseres Fachgebiets
in dieser Ausgabe.
Viel Spaß beim Lesen!
ao. Univ.-Prof. Dr.
Sabine Schmaldienst
Ass.-Prof. Priv.-Doz.
Dr. Marcus D. Säemann
3
ÖSTERREICHISCHE GESELLSCHAFT FÜR NEPHROLOGIE
Ausschreibung des Förderungspreises
der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie 2014
VORSITZENDER:
A. Rosenkranz
STELLVERTRETER:
E. Pohanka
BEIRAT:
R. Klauser-Braun
K. Lhotta
M. Säemann
SEKRETÄRIN:
K. Eller
SCHATZMEISTER:
R. Oberbauer
KOOPTIERTER
VORSTAND:
Ch. Aufricht
M. Auinger
P. Balcke
G. Böhmig
D. Geissler
S. Horn
J. Kovarik
R. Kramar
G. Mayer
J. Pidlich
H. Regele
A. Sadjak
S. Schmaldienst
O. Traindl
A. Vychytil
I. Waller
B. Watschinger
E. Zitt
Förderungspreis der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie
in der Höhe von 4.500,– Euro
Gemäß den Satzungen der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie sind folgende Teilnahmebedingungen zu erfüllen:
1.) Der Bewerber muss österreichischer Staatsbürger sein oder seinen ordentlichen
Wohnsitz in Österreich haben. Bei Gemeinschaftsarbeiten gilt diese Bedingung
für mindestens einen der Autoren.
2.) Der Bewerber darf nur eine Arbeit einreichen.
3.) Es können nur Arbeiten mit klinischer Relevanz auf dem Gebiet der Nephrologie
eingereicht werden, die noch nicht – oder nicht länger als ein Jahr vor dem Datum
der Ausschreibung – im Druck erschienen sind. Der (die) Name (Namen) des (der)
Autors* (Autoren) soll (sollen) nicht erkennbar sein. Habilitationsarbeiten sind
von der Teilnahme ausgeschlossen.
4.)Die Arbeit muss als PDF-Datei per E-Mail ([email protected]) eingereicht
werden. Die Institutionen und Namen der Autoren dürfen nicht erkennbar sein. In
der E-Mail führen Sie bitte jedoch den Titel der Arbeit, die Namen der Autoren und
die Institutionen sowie eine Kontaktadresse (postalisch und E-Mail) an.
5.) Die Zuerkennung des Preises erfolgt unter Ausschluss des Rechtsweges.
6.) Die Einreichung der Arbeit hat an die Österreichischen
Gesellschaft für Nephrologie zu erfolgen (siehe Punkt 4).
Ausschreibung des Hans-Krister-Stummvoll-Preises
der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie 2014
Hans-Krister-Stummvoll-Preis der Österreichischen Gesellschaft für
Nephrologie in der Höhe von 3.000,– Euro
Erstautoren, deren Arbeiten für den Förderungspreis der Österreichischen Gesellschaft
für Nephrologie für das Jahr 2014 eingereicht, aber nicht mit dem Preis bedacht wurden, werden eingeladen, ihre Arbeit im Rahmen der Jahrestagung der Österreichischen
Gesellschaft für Nephrologie als Kurzreferat zu präsentieren.
Vom Publikum vor Ort wird mittels geheimer Abstimmung der Preisträger gewählt. Falls
Sie Ihre Arbeit auch für den Hans-Krister-Stummvoll-Preis einreichen wollen, dann bestätigen Sie dies in der E-Mail, mit der Sie die Arbeit einreichen. Es wird darauf hingewiesen, dass die Präsentation der Arbeit für den Hans-Krister-Stummvoll-Preis durch
den Erstautor der Arbeit erfolgen muss.
Der Endtermin für die Einreichung ist der 15. Juni 2014.
Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz Priv.-Doz. Dr. Katrin Eller
(Vorsitzender)(Sekretärin)
* Bezeichnungen erfolgen geschlechtsneutral
FOCUS
NEPHRO Script
INHALT
03Editorial
05 Seite der Gesellschaft
FOCUS
06
Das RAAS als Therapieansatz in der Nephrologie
Dr. Katharina Hohenstein, Univ.-Prof. Dr. Bruno
Watschinger
10 Quo vadis RAAS-Blockade?
Dr. Marlies Antlanger, Dr. Johannes Kovarik, PhD
16Experteninterview:
Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-­
Systems bei chronischer Niereninsuffizienz in der
Praxis
Im Interview: Prim. Univ.-Doz. Dr. Karl Lhotta, Priv.Doz. Dr. Matthias Lorenz, Prim. Univ.-Prof. Dr. Erich
Pohanka, Univ.-Prof. Dr. Andreas Vychytil; Interview: Dr. Marlies Antlanger, Dr. Johannes Kovarik,
PhD
23 Hypertonietherapie bei Diabetes mellitus ohne
Nephropathie
Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz
HOT TOPIC
28 Fibrate und chronische Niereninsuffizienz: eine
unterschätzte therapeutische Option?
Dr. Johannes Werzowa, Univ.-Prof. Dr. Marcus
Säemann
FREIES THEMA
(entgeltliche Einschaltung)
38 Nebenschilddrüsen-Antagonist Paricalcitol
(Zemplar®) – Sekundärer Hyperparathyreoidismus
und ­Nierenersatztherapie
30 10 Jahre Cinacalcet: eine fixe Säule
in der sHPT-Therapie!
31 Xarelto
(Rivaroxaban) – Klinischer Alltag: DOAK
und perioperatives ­Management
®
19 Endothelin-Antagonisten bei diabetischer
­Nephropathie
Univ.-Doz. Dr. René R. Wenzel
IMPRESSUM
Verlag: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für Nephrologie, Univ.Prof. Dr. Alexander Rosenkranz, Klinische Abteilung für Nephrologie, M
­ edizinische Universität Graz. Chefredakteur: Univ.-Prof. Dr. Sabine Schmaldienst, Klinische
Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, AKH Wien. Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marcus D. Säemann, Klinische Abteilung
für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, AKH Wien. Anzeigen/Organisation: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H.,
Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Tel.: 01/407 31 11. Projekt­leitung: Elisabeth Hönigschnabel. Produktion: Mag. (FH) Sandra Kucharik. Redaktion/Lektorat:
Peter Lex. Layout/DTP: Patrick Kloepfer. Cover­: shutterstock.com. Druck: Donau Forum Druck, 1230 Wien. Druckauflage: 7.625 Stück im 1. Halbjahr 2013, geprüft
von der Österreichischen Auflagenkontrolle. Bezugsbedingungen: Die Zeitschrift ist zum Einzelpreis von 9,50 Euro plus MwSt. zu be­ziehen. Grundsätze und Ziele von
­ pplikationsformen und IndikatiNEPHRO Script: Information für nephrologisch interessierte Krankenhaus- und niedergelassene Ärzte. Angaben über Dosierungen, A
onen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Herausgeber und Medieninhaber übernehmen dafür
keine Gewähr. L
­ iteratur zu den Fachbeiträgen bei den jeweiligen Autoren. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder
wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungs­bereich des Verfassers. Mit „Freies Thema“ gekennzeichnete
Beiträge sind entgeltliche Einschaltungen gem. § 26 Mediengesetz und fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung
von Herausgeber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen
vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung über­nehmen Medieninhaber und Herausgeber kei­nerlei
Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Ausgewählte Artikel dieser Ausgabe finden Sie auch unter www.medmedia.at zum Download.
Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages
reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die gesetzliche Offenlegung gemäß § 25 MedienG finden Sie unter www.medmedia.at/home/impressum.
5
FOCUS
NEPHRO Script
uu
Eine
spezifische, blutdruckunabhängige Nephroprotektion durch RAAS-Blocker
bei proteinurischen Nierenerkrankungen (und schlechter Blutdruckeinstellung) ist
möglich. Für eine Vielzahl von Patienten mit arterieller Hypertonie bieten RAASHemmer aber wahrscheinlich keine oder eine nur sehr geringe Nephroprotektion jenseits der
Drucksenkung.
uu
Die rechtzeitige Diagnose einer arteriellen Hypertonie in Verbindung mit einem frühzeitigen
Therapiebeginn ist nach wie vor die beste Nephroprotektion und ist auch effektiv in der Verhinderung kardiovaskulärer Todesfälle.
Wirksamkeitsevidenz aus Studien zu am Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
ansetzenden ­Antihypertensiva
Das RAAS als Therapieansatz in der ­Nephrologie
H
ypertonie und Diabetes sind die zwei wichtigsten Ursachen
einer chronischen Niereninsuffizienz und hauptverantwortlich für die steigende Prävalenz ersatztherapiepflichtiger Nierenversagen in Österreich und weltweit in vielen Industrieländern.
Gleichzeitig stellen Hypertonie und Diabetes Hauptrisikofaktoren
für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kardiovaskuläre Ereignisse und
Todesfälle dar. Um diese Krankheitskomplikationen zu vermeiden, konzentrieren sich die Behandlungsstrategien auf eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung und die Kontrolle des arteriellen Blutdrucks.
Besonders die Hypertoniebehandlung hat sich für renale Patienten
als unabdingbar und wirksam erwiesen. In vielen Studien konnte
zweifelsfrei gezeigt werden, dass eine gute Blutdruckeinstellung
reno- und kardioprotektiv wirkt. Unterschiedliche Medikamente
stehen zum therapeutischen Einsatz zur Verfügung. Ein Mechanismus, der bei der Behandlung von Patienten mit renalen Erkrankungen besonders bedeutend ist, ist die Hemmung des ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Hemmer des RAAS, i.
e. ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, Renin-Inhibitoren und Aldosteron-Antagonisten, zeigen neben der Blutdrucksenkung auch positive Einflüsse auf die Reduktion einer Proteinurie, die ähnlich der Hypertonie einen Hauptrisikofaktor für die
Entwicklung einer Niereninsuffizienz darstellt. Einige wichtige
Studien zum Einsatz von RAAS-Hemmern bei nephrologischen
Patienten sind im Folgenden kurz zusammengestellt.
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
Die Aufklärung der Wirkweise des RAAS begann 1898 mit der
Entdeckung von Renin durch Tigerstedt und Bergman. Renin
wird als Prorenin in den juxtaglomerulären Zellen der afferenten
Arteriole gebildet und zum proteolytischen Renin umgewandelt.
Dieses spaltet das zehn Aminosäuren lange Angiotensin I von dem
6
Dr. Katharina
Hohenstein
Univ.-Prof. Dr. Bruno
Watschinger
Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie
und Dialyse, Medizinische Universität Wien
in der Leber gebildeten Angiotensinogen ab. Durch das Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) werden weitere zwei Aminosäuren abgetrennt. Das so gebildete Angiotensin II, einer der stärks­
ten Vasokonstriktoren wirkt blutdruckerhöhend und stimuliert
die Freisetzung von Aldosteron aus der Zona glomerulosa der
Nebennieren. Aldosteron bewirkt eine vermehrte Natrium- und
Wasserrückresorption am distalen Tubulus und führt ebenso zu
einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks. Neben der Vasokonstriktion ist Angiotensin II als Wachstumsfaktor auch für Hypertrophie und Hyperplasie der Gefäßzellen mitverantwortlich. Studien der letzten Jahre haben das Wissen um das RAAS stark erweitert und lassen erkennen, dass das RAAS viel komplexer ist als
bisher angenommen. Welche Rolle Rezeptoren, Enzyme, die das
klassische RAAS antagonisieren (wie ACE2 und sein Produkt
Ang1–7) sowie spezifische Rezeptoren innerhalb dieses Systems
(wie der Prorenin-Rezeptor oder der Mas-Rezeptor etc.) spielen
und ob neue Medikamente, die auch diese Komponenten selektiv
beeinflussen, andere oder stärkere Effekte in der Verhinderung
renaler oder kardiovaskulärer Komplikationen haben werden, ist
Gegenstand laufender Untersuchungen.
FOCUS
Renoprotektive Wirkung von RAAS-Hemmern
Nach einer Reihe von ACE-Hemmer-Studien (vorwiegend Mikropunktionsstudien) in verschiedenen Tiermodellen zur Verhinderung der glomerulären Hyperfiltration in den 1980er-Jahren
wurde 1993 erstmals über eine renoprotektive Wirkung durch
Beeinflussung des RAAS im Menschen berichtet. Der Einsatz von
Captopril zusätzlich zu anderen Antihypertensiva bei Patienten
mit Typ-1-Diabetes führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Rate von Dialysepflichtigkeit oder Tod (Lewis E. J.,
N Engl J Med 1993; 329: 1456-62). Auch wenn eine spätere Analyse feststellte, dass sich in der Captopril-behandelten Gruppe
weniger Hochrisikopatienten (d. h. Patienten mit großer Proteinurie) befanden als in der Kontrollgruppe und deshalb die Möglichkeit eines besseren Abschneidens der ACE-Hemmer-Gruppe
aufgrund des Missverhältnisses in der Randomisierung nicht ausgeschlossen werden konnte (Hebert L. A., Kidney Int 1994; 46:
1688–93), führte die Studie von Lewis et al. zu einem breiten
Einsatz von ACE-Hemmern, zuerst bei diabetischen, später auch
bei nicht-diabetischen, vor allem aber proteinurischen Patienten
(z. B. The GISEN Group; Lancet 1997 Jun 28; 349 [9069]: 1857–
63), wo auch günstige Auswirkungen einer RAS-Blockade be­
obachtet wurden.
In den darauffolgenden Jahren wurden Angiotensin-RezeptorBlocker (ARB) vor allem bei Typ-2-Diabetikern untersucht. In
der RENAAL-Studie (Auswirkung von Losartan auf renale und
kardiovaskuläre Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern mit diabetischer
Nephropathie) fand sich nach 4 Jahren ein Vorteil bezüglich des
Erreichens der terminalen Niereninsuffizienz für die ARB-behandelte Gruppe. Allerdings war der jährliche GFR-Verlust in der
Losartan-Gruppe im Vergleich zu Placebo nur um 0,8 ml/min
(5,2 vs. 4,4 ml/1,7 m2) geringer (Brenner B. M. et al., N Engl J
Med 2001; 345: 861–869). Der kombinierte primäre Endpunkt
bestehend aus Verdoppelung des Serumkreatinins, Erreichen der
terminalen Niereninsuffizienz und Tod für die Losartan-behandelte
und Placebo war zudem nach 4 Jahren kaum unterschiedlich.
Zwei andere mit Irbesartan durchgeführte Studien (IRMA2 und
IDNT) zeigten Vorteile der ARB-Behandlung, wobei hier die
Studiengruppen jeweils niedrigere Blutdruckwerte aufwiesen als
die Placebogruppen (Parving H. H., N Engl J Med 2001; 345:
870–8; Lewis E. J., N Engl J Med 2001; 345: 851–60).
Unbestritten ist die antiproteinurische Wirkung von RAAS-Hemmern. Dies wird in verschiedenen Metaanalysen bestätigt. Eine
Reihe größerer Studien konnte die potente Wirkung der RAASBlockade mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern
(ARBs) auf die Proteinurie belegen (z. B. Collaborative Study,
RENAAL, IDNT). In der Analyse der „ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group“ zeigt sich, dass ACE-Hemmer
bei Diabetikern die Progression zu einer Makroalbuminurie deutlich reduzieren. Da allerdings Blutdruckunterschiede in den Gruppen nicht berücksichtigt wurden, kann die oft postulierte blutdruckunabhängige nephroprotektive Wirkung für ACE-Hemmer
daraus nicht mit letzter Gewissheit abgeleitet werden (Ann Intern
NEPHRO Script
Med 2001; 134: 370–9). Auch andere kardiovaskuläre Endpunkte
wie Schlaganfall, kardiovaskuläre Erkrankungen, koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz sowie Tod waren in erster Linie
durch die Blutdrucksenkung beeinflusst. Ein klassenspezifischer
Effekt der RAAS-Hemmer war in der Metaanalyse der „Blood
Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration“ (Turnbull
F., Lancet 2003; 362: 1527–35) nicht nachweisbar.
Prävention der Mikroalbuminurie
Die Verhinderung oder Verzögerung einer makroalbuminurischen
Proteinurie durch RAAS-Hemmer ist durch mehrere Studien gut
belegt.
BENEDICT: Bei 1.204 normoalbuminurischen Typ-2-Diabetikern
entwickelte sich über einen Zeitraum von 3,6 Jahren bei 5,7 %
mit Kombinationstherapie, 6 % mit Trandolapril, 11,9 % mit
Verapamil und 10 % der mit Placebo behandelten Patienten eine
Mikroalbuminurie. Die Effizienz des ACE-Hemmers war bei Blutdruckwerten, die höher als 140/82 mmHg lagen, größer (Remuzzi
G., J Am Soc Nephrol 2006 Apr; 17 [4 Suppl. 2]: S90–7).
ROADMAP-Studie: Die „Randomised Olmesartan and Diabetes
Microalbuminuria Prevention“-Studie widmete sich der Frage,
ob Olmesartan bei Typ-2-diabetischen normoalbuminurischen
Patienten mit zumindest einem kardiovaskulären Risikofaktor
den Übergang von einer Normoalbuminurie zur Proteinurie verzögern oder verhindern kann (Haller H. H ., N Engl J Med 2011;
364: 907–917). In der ARB-behandelten Patientengruppe waren
eine Reduktion und Verzögerung des Auftretens einer Mikroalbuminurie (8,2 vs. 9,8 % der Patienten, mit 23 % zeitlicher Verzögerung des Auftretens) nachweisbar. Überraschenderweise waren
unter Olmesartan mehr kardiovaskuläre Tode zu verzeichnen
(0,7 % vs. 0,1 %) als in der Kontrollgruppe, wobei diese sehr
niedrige Zahl zufällig bedingt sein konnte, natürlich auch aber
auch nicht ausgeschlossen werden konnte, dass diese mit der Behandlung in Zusammenhang gestanden sind. Eine eingehende
Analyse dieser Todesfälle ergab auch, dass die betroffenen Patienten einen sehr niedrigen Ausgangsblutdruck (< 120 mmHg)
aufwiesen und möglicherweise eine weitere Drucksenkung bei
koronarer Vorerkrankung zu den fatalen Folgen führte.
Kardioprotektive Wirkung von RAAS-Hemmern
HOPE: In einer kardiovaskulären Risikopopulation wurde die 1-mal
tägliche, abendliche Gabe von 10 mg Ramipril mit Placebo verglichen. Diese große Studie zeigte einen signifikanten Vorteil des
ACE-Hemmers bei nur 2 mmHg Blutdruckdifferenz, weshalb
ein blutdruckunabhängiger Effekt der RAAS-Hemmung diskutiert wurde. In den primären Analysen wurde aber nicht berücksichtigt, dass die abendliche Gabe die Blutdruckwerte während
der Nachtstunden bis zu 10 mmHg stärker senkte (laut Ergebnissen aus einer Subgruppe von Patienten mit bestehender ˘
7
FOCUS
NEPHRO Script
Duale RAAS-Blockade
Die Erfolge einer RAAS-Blockade und pathophysiologische Überlegungen, dass das RAAS durch eine singuläre Beeinflussung möglicherweise nicht ausreichend blockiert ist, führten zur Entwicklung des Konzepts der dualen RAAS-Blockade, die in mehreren
prospektiven Studien getestet wurde.
AVOID: In der AVOID-Studie wurde bei hypertensiven Typ-2-Di-
abetikern mit diabetischer Nephropathie die Wirkung der gemeinsamen Gabe von Aliskiren und Losartan auf die Proteinurie
untersucht und eine 20%ige Reduktion unter Kombinationstherapie gezeigt (Parving H. H., N Engl J Med 2008; 358: 2433–2446).
ALTITUDE-Studie: Die AVOID-Studie benutzt mit Proteinurie nur
einen Surrogatendpunkt, sodass die Wirkung einer dualen RAASBlockade auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse in der ALTITUDE-Studie bei Typ-2-Diabetikern mit diabetischer Nephropathie genauer untersucht wurde. Aliskiren wurde als Add-onTherapie zu einer schon bestehenden RAAS-Blockade addiert:
bei fehlenden Unterschieden im primären Endpunkt (eine Kombination aus renalen und kardiovaskulären Endpunkten) führte
eine erhöhte Rate von Hypotonien und Hyperkaliämien zu einem
frühzeitigen Abbruch der Studie (Parving H. H., N Engl J Med
2012 Dec 6; 367 [23]:2204-13).
VA-NEPHRON-D: In der VA-NEPHRON-D-Studie (Veterans Af-
fairs Nephropathy in Diabetes Study) wurde bei Typ-2-Diabetikern mit diabetischer Nephropathie die Effektivität und Sicherheit
von Losartan mit oder ohne Lisinopril hinsichtlich renaler Endpunkte (GFR-Verschlechterung, Dialysepflichtigkeit, Tod) untersucht. Während kein Vorteil in Hinblick auf Mortalität oder
Nephroprotektion nachgewiesen werden konnte, führten
Sicherheitsbedenken (Hyperkaliämie, akute Nierenfunktionsverschlechterung) auch in dieser prospektiven Untersuchung zu einem
frühzeitigen Studienabbruch (Fried L. F., N Engl J Med 2013;
369: 1892–1903).
ONTARGET: In ONTARGET wurden bei kardiovaskulären Risi-
kopatienten (Patientenkollektiv mit jenem der HOPE-Studie vergleichbar) Telmisartan mit Ramipril bzw. mit einer Kombination
bestehend aus Telmisartan und Ramipril verglichen. Telmisartan
konnte die Progression der Albuminurie effektiver verlangsamen
als Ramipril. In der Telmisartan/Ramipril-Kombinationsgruppe
fand sich jedoch kein additiver antiproteinurischer Effekt, allerdings eine erhöhte Inzidenz der präspezifizierten Endpunkte (Dialysepflichtigkeit, Kreatininverdoppelung, Tod) (Yusuf S., N Engl
8
J Med 2008; 358: 1547–1559; Mann J. F. et al., Lancet 2008;
372: 547–553). Die Daten dieser Studie unterstützen daher die
kombinierte RAAS-Hemmer-Gabe bei Patienten mit niedrigem
renalen Progressionsrisiko nicht.
Metaanalysen zu RAAS-Hemmern
Die Metaanalyse von Casas et al. kommt zu dem Schluss, dass
Hemmsubstanzen des RAAS die Progression einer Niereninsuffizienz und andere renale Ereignisse (Veränderung der glomerulären Filtrationsrate oder der Albuminurie) im Vergleich zu Placebo deutlich senken, im Vergleich zu anderen Substanzklassen
allerdings keinen wesentlichen Vorteil bieten (d. h. keine Blutdruck-unabhängige nephroprotektive Wirkung). In dieser Analyse
waren aber auch Studien inkludiert, die eine Renoprotektion primär nicht als Studienziel aufwiesen (z. B. ALLHAT) (Casas, Lancet 2005 Dec; 366: 2026–33).
Die Metaanalyse der „Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration“ kam zu dem Schluss, dass die Prävention
kardiovaskulärer Endpunkte primär durch die Drucksenkung erfolgte und ein klassenspezifischer Effekt der RAAS-Hemmer zumindest für die Endpunkte Schlaganfall, kardiovaskuläre Erkrankungen und Tod, die koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz nicht nachzuweisen war (Turnbull F., Lancet 2003; 362:
1527–35).
Eine andere Metaanalyse zeigte, dass Patienten mit proteinurischen
Nierenerkrankungen einerseits das höchste Risiko für eine rasch
progredient verlaufende Niereninsuffizienz haben, andererseits
aber auch am ehesten von einer Drucksenkung durch RAASBlockade profitieren (Jafar T. H,, Ann Intern Med 2003; 139:
244-252).
Eine zusätzliche Nephroprotektion besonders bei diabetischer Nephropathie ist möglicherweise durch eine Reduktion der Kochsalzzufuhr, die bei blockiertem RAAS zu einer Abnahme der Proteinurie sowie des arteriellen Blutdrucks führt, erzielbar (Suckling
R. J., Cochrane Database Syst Rev 2010).
Für nicht-diabetische CKD-Patienten im Stadium 1–3 lassen sich
aus den vorhandenen Studienergebnissen keine sicheren Schlüsse
in Hinblick auf die Effektivität von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern ziehen (Sharma P., Cochrane Database
Syst Rev 2011 Oct 5; 10:CD007751).
Eine duale RAAS-Hemmung wird auch durch die Ergebnisse
einer weiteren Metanalyse, die 59 Studien zu dieser Fragestellung
untersucht hat, aufgrund der oben bereits erwähnten Nebenwirkungen derzeit nicht empfohlen (Susantitaphong P., Am J Hypertens 2013 Mar; 26 (3): 424–41).
Eine rezente Registeranalyse der Collaborative Transplant Study
konnte auch bei nierentransplantierten Patienten keinen Vorteil
einer RAAS-Hemmung im Vergleich zu anderen antihypertensiven Therapieregimen in Hinblick auf die Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle finden, obwohl dieser in einer rezenten kleineren Studie postuliert wurde (Opelz G., Döhler B., Transplantation
2014 Feb 15; 97 [3]: 310–5).
■
Fachkurzinformation siehe Seite 32
arterieller Verschlusskrankheit, die ein 24-Stunden-BlutdruckMonitoring erhielten) und möglicherweise die niedrigere „Gesamt- oder kumulative Blutdruckbelastung“ in der RamiprilGruppe den Ausschlag für die kardioprotektive Wirkung gegeben
haben könnte (Svensson P., Hypertension 2001; 38: E28–32).
1
1
Einfach-3-fach
kombinieren mit einer Tablette!
STARKE
BLUTDRUCKSENKUNG
verlässlich über 24h.1,2
COMPLIANCE FÖRDERN
durch Fixkombination3
Fachkurzinformation siehe Seite 32
Einfach 3-fach
1) Lacourciere et al.;Journal of Human Hypertension (2011) 25, 615–622. 2) Calhoun DA et al., Hypertension 2009; 54 (1) 32–39. 3) Gerbino & Shoheiber, Am J Health System Pharm 2007; 64:
1279–83. SBD= Systolischer Blutdruck. Datum der Erstellung: 01/2014, AT1401164566
FOCUS
NEPHRO Script
uu
Eine
RAAS-Blockade durch entweder ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-RezeptorBlocker hat in großen klinischen Studien der letzten zwei Jahrzehnte positive
Effekte auf das renale und/oder Gesamtüberleben erbracht, eine Kombination von
ACEi und ARB im Sinne einer dualen RAAS-Blockade gilt jedoch aufgrund einer erhöhten
Nebenwirkungsrate in allen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz als obsolet.
uu
Speziell bei Dialysepatienten muss bei einer medikamentösen Interferenz am RAAS-System
eine verzerrte Volumen-, Hormon- und Angiotensin-Regulation berücksichtigt werden. Die
durch Analysen von Patienten mit nicht-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz gewonnenen
Daten sollten deshalb nicht unreflektiert auf die Dialysepopulation übertragen werden.
uu
Für alternative Therapieansätze am RAAS wie etwa Aldosteron-Antagonisten gibt es speziell
zu Patienten mit Herzinsuffizienz überzeugende Daten als Add-on zu ACEi bzw. ARB.
Re-Evaluierung eines alten Systems durch neueste Erkenntnisse
Quo vadis RAAS-Blockade?
D
Status quo bei präterminaler Niereninsuffizienz
Da eine RAAS-Blockade durch entweder ACEi oder ARBs in
großen klinischen Studien der letzten zwei Jahrzehnte positive
Effekte auf renales und/oder Gesamtüberleben erbrachte1–3, war
es naheliegend, durch eine Kombination von ACEi und ARB im
Sinne einer dualen Blockade das RAAS intensiver zu blockieren,
um noch günstigere Effekte zu erreichen. Diese initial durchaus
plausibel erscheinende Hypothese wurde jedoch durch klinische
Daten widerlegt. In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe
großer klinischer Studien, welche verschiedene Formen der dualen
RAAS-Blockade bei unterschiedlichen Patientenpopulationen untersuchten, aufgrund der erhöht aufgetretenen Rate an Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen.
10
Dr. Marlies Antlanger
Dr. Johannes Kovarik,
PhD
Abteilung für Nephrologie und Dialyse,
Universitätsklinik für Innere Medizin III,
Medizinische Universität Wien
Die rezenteste Arbeit zu diesem Thema stellt die Ende 2013 im
„New England Journal of Medicine“ publizierte VA-NEPHROND-Studie von Linda Fried et al. dar, welche chronisch niereninsuffiziente Typ-2-Diabetiker mit Proteinurie, welche bereits unter
dem ARB Losartan standen, zusätzlich entweder zu einem ACEi
oder Placebo randomisierten4. Die Studie wurde wegen erhöhter
Nebenwirkungen und der geringen Wahrscheinlichkeit, einen
signifikanten Unterschied bezüglich des primären Endpunktes
(GFR-Reduktion um ≥ 30 ml/min oder ≥ 50%ige GFR-Reduktion bzw. Dialysepflichtigkeit oder Tod) zu erreichen, vorzeitig
gestoppt. Diese Ergebnisse zeigen Übereinstimmung mit den Resultaten von ONTARGET5 und ALTITUDE6, weiteren großen
Analysen der dualen RAAS-Blockade bei chronischer Niereninsuffizienz, die ebenfalls eine erhöhte Nebenwirkungsrate aufzeigten.
Fotos: beigestellt
ie pharmakologische Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch ACE-Hemmer (ACEi) und
Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) nimmt durch ihre progressionsverzögernde und antialbuminurische Fähigkeit einen
zentralen Stellenwert in der Therapie der chronischen Niereninsuffizienz ein. Darüber hinaus haben in den vergangenen Jahren
weitere Substanzen, welche an unterschiedlichen Punkten der
RAAS-Kaskade wirken, wie direkte Renin-Inhibitoren, AldosteronAntagonisten, aber auch experimentelle Substanzen wie z. B. (Pro-)
Renin-Rezeptor-Blocker, neue Einsichten über die klinische Bedeutung des Systems, bei jedoch unzulänglich explorierten molekularen Effekten, gebracht.
Fotos: beigestellt
FOCUS
Mono- und duale RAAS-Blockade
bei terminaler Niereninsuffizienz
Die Rolle der RAAS-Blockade mit einem einzigen Präparat bei
terminaler Niereninsuffizienz ist aufgrund eines Mangels an geeigneten Studien nicht restlos geklärt. Es stellt sich vielmehr durch
rezente Arbeiten generell die Frage, ob die Rationale – nämlich
die beobachteten günstigen Effekte einer RAAS-Blockade mittels
ACEi oder ARB bei CKD-Patienten – einfach auf dialysepflichtige Patienten zu übertragen ist. In einer 2011 publizierten Be­
obachtungsstudie über 6 Jahre wurden 22.800 Patienten, die nach
Andialyse neu auf einen ACEi eingestellt wurden, und 5.828 Patienten, die einen ARB erhielten, beschrieben. Nach Adjustierung
für kardiovaskuläre Risikofaktoren konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer oder
Gesamtmortalität beobachtet werden; jedoch waren beide Therapieoptionen vorteilhaft gegenüber einer Kombination der Substanzklassen. Dennoch sind die Ergebnisse dieser Analyse kontroversiell, da sie zum einen retrospektiv sind, zum anderen bestand
in dieser Analyse auch die Möglichkeit eines „confounding by
indication“, da deutlich mehr Patienten mit ACEi kardiovaskuläre
Risikofaktoren hatten11.
Konträr dazu zeigte eine über 3 Jahre laufende randomisierte,
doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie ˘
Abb.: Schematische Übersicht des RAAS
AngiotensinogenRenin
1–7
ACE 2
Ang I
P
NE
/
EP
Chymase
1–10
ACE
1–9
ACE/NEP
Die RAAS-Blockade bei chronischer Niereninsuffizienz steht demnach auf dem Prüfstand. In frühen Stadien überzeugen positive
Effekte, und auch bei präterminaler Niereninsuffizienz gibt es
durchaus positive Studien. So zeigte beispielsweise erst Ende 2013
eine große prospektive Kohortenstudie mit über 28.000 Patienten
eine geringere Hazard-Ratio für Dialysebeginn (HR 0.94) und
den kombinierten Endpunkt aus Langzeit-Dialysepflichtigkeit
und Mortalität (HR 0.94) bei präterminal niereninsuffizienten
Patienten (Kreatinin > 6 mg/dl), die binnen 90 Tagen nach Verordnung von Erythrozyten-stimulierenden Medikamenten ACEis
oder ARB erhielten.6 Diese Daten sind im Wesentlichen konkordant mit jenen einer randomisierten Doppelblind-Studie von Hou
et al. aus dem Jahr 2006, welche ebenfalls einen renalen Benefit
durch ACEi bei fortgeschrittener CKD nahelegen.7 Während hingegen die Diskussion um die Effizienz einer dualen RAAS-Blockade
in allen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz weitgehend
beendet erscheint8, existiert bei Patienten mit terminalem Nierenversagen an der Hämo- oder Peritonealdialyse weiter ein Mangel an Studien, die sich dezidiert mit der Fragestellung des Einsatzes von RAAS-Hemmern in Bezug auf harte Endpunkte wie
kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowie Gesamtüberleben beschäftigen.
Ein wesentlicher weiterer Punkt in Bezug auf klinische Effekte
der RAAS-Blockade ist das weitgehende Fehlen eines soliden Wissens um die molekularen Effekte innerhalb des RAAS. Da das
RAAS aus zahlreichen Komponenten (Angiotensine, Enzyme und
Rezeptoren) besteht (Abb.) und sich dadurch an vielen Punkten
Konzentrationsschwankungen, Interferenzmöglichkeiten und
krankheitsbedingte Änderungen ergeben, ist eine geradlinige Beantwortung der Frage nach dem Versagen der dualen RAAS-Blockade kaum möglich, bietet jedoch wichtige Incentives für weitere
wissenschaftliche Analysen.
Dennoch hat sich unser Verständnis über das RAAS in den vergangenen Jahren signifikant erweitert und einige interessante
Ansatzpunkte geliefert, um dessen physiologische und pathophysiologische Rolle besser zu verstehen. Neben der „klassischen“
ACE-Ang-II-AT1-Rezeptor-Achse rückte die „alternative“ ACE2-­
Ang(1–7)-MAS-Rezeptor-Achse in den Brennpunkt experimenteller Forschungsansätze.9 Präliminäre Studien deuten darauf hin,
dass das RAAS womöglich als ein duales System dieser zwei Achsen angesehen werden kann, wobei dem „klassischen“ RAAS vorwiegend vasokonstriktive, proliferative, proinflammatorische sowie
profibrotische Effekte zugeordnet werden, während das „alternative RAS“ eher vasodilatierende, antiproliferative, antiinflammatorische Effekte ausübt. Es soll jedoch an dieser Stelle erwähnt
werden, dass gerade die Daten, welche die renale Pathophysiologie betreffen, großteils experimentell sind.10
NEPHRO Script
P
ACE 2
Ang II
1–8
PCP
AT1-R
AT2-R
MAS-R
11
FOCUS
NEPHRO Script
Literatur zum Einsatz verschiedener Formen der RAAS-Blockade in den Stadien der chronischen
­Niereninsuffizienz
CKD
HD
PD
ACEi
REIN, Lancet 1999
Hsu et al., JAMA 2013
Chan et al., Kidney Int 2011
HDPAL, NDT 2014
Moist et al., JASN 2000
Li et al., Ann Int Med 2003
ARB
RENAAL, NEJM 2001
IRMA, NEJM 2001
Hsu et al, JAMA 2013
Chan et al., Kidney Int 2011
Suzuki et al., Am J Kidney Dis 2004
Dual
ONTARGET, NEJM 2008
ALTITUDE, NEJM 2012
VA-NEPHRON D, NEJM 2013
Chan et al., Kidney Int 2011
DRI
Morishita, Int J Nephrol Renovasc Dis
2012
Kuriyama, Clin Exp Nephr 2013
Makowka et al., Kidney Blood Press Res
2012
MRA
ALDO-DHF, JAMA 2013
Matsumoto et al., JACC 2014
Ito et al., JASN 2013
Hypervolämie, Herzinsuffizienz und
­Aldosteron-Antagonisten
Das RAAS spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des Blutdrucks sowie des Salz- und Flüssigkeitshaushaltes des Körpers.
12
Die Renin-produzierende Niere hat in diesem komplexen System
von Proteinen, Enzymen und Rezeptoren einen besonderen Stellenwert. Sie kann über Renin den Umsatz von Angiotensinogen
aus der Leber steuern und reagiert über verschiedene Mechanismen sensibel auf Änderungen des Flüssigkeitsvolumens. Bei terminaler Niereninsuffizienz scheint diese Regulation nicht mehr
adäquat.
Volumen-, Hormon- und Angiotensin-Regulation bei Dialysepatienten
speziell: Trotz intensiver Bemühungen, Dialysepatienten an ihr
so genanntes und nach wie vor schwer zu definierendes Trockengewicht zu dialysieren, ist ein beträchtlicher Teil der Patienten
chronisch überwässert. Bei CKD-Patienten konnte gezeigt werden, dass starke Überwässerung und assoziierte, unangemessen
hohe Renin- und Aldosteron-Konzentrationen mit linksventrikulärer Hypertrophie und vaskulärer Steifheit, beides unabhängige
Prädiktoren für kardiovaskuläre Mortalität, verbunden sind.17, 18
Dies befindet sich in Übereinstimmung mit Daten von Bomback
et al., die bei Dialysepatienten feststellten, dass das Körpervolumen und das RAAS vermutlich als weitgehend dissoziiert zu betrachten sind.19 Daten dieser Arbeitsgruppe deuteten neben einer
bei Dialysepatienten erwarteten, mittels Bioimpedanz gemessenen
Expansion des Extrazellulärvolumens (EZV) auch auf einen relativen Hyperaldosteronismus bei diesen Patienten hin. Dieses abnorme EZV-Aldosteron-Verhältnis (denn man würde bei Hypervolämie ja eigentlich negatives Feedback auf die Aldosteron-Produktion erwarten) weist auf eine pathophysiologisch relevante
Verzerrung der Beziehung zwischen EZV und Aldosteron hin,
welcher wiederum den Verdacht einer einzigartigen Volumen-,
Hormon- und Angiotensin-Regulation bei Dialysepatienten nahelegt. Erst kürzlich wurde die Assoziation von Aldosteron mit
dem kardiovaskulären Outcome bei HD Patienten gezeigt20, wo
paradoxerweise höhere Aldosteron-Serumwerte invers mit dem
Auftreten von kardiovaskulären Events und Mortalität assoziiert
waren, gesetzt den Fall, dass die Patienten überwässert waren. Es
sollte demnach das Zusammenspiel des Volumenstatus mit Al-
Fachkurzinformation siehe Seite 32
in über 30 italienischen Kliniken, dass eine Therapie mit dem
ARB Telmisartan zusätzlich zu bestehender ACEi- und Betablocker-Therapie die kardiovaskuläre Mortalität und Hospitalisierungsrate für Dialysepatienten mit chronischem Herzversagen
signifikant reduzieren kann.12
Generell bleibt festzuhalten, dass die RAAS-Blockade wohl häufig aus Prädialysezeiten übernommen und dann unreflektiert weiter an der HD verabreicht wird.
Hochinteressante Ergebnisse zeigt die kürzlich erschienene HDPAL-Studie von Agarwal et al., bei der die Hypothese getestet
wurde, ob Lisinopril verglichen mit Atenolol bei Hämodialysepatienten effektiver in der Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie über ein Jahr ist. Diese Studie wurde aus Sicherheitsgründen vorzeitig gestoppt, da sich gehäufte „adverse events“ im
Lisinopril-Arm zeigten. Diese Patienten hatten signifikant mehr
kardiovaskuläre Events, mehr Hospitalisierungen, mehr Hyperkaliämien und mehr hypertensive Krisen. Zum Zeitpunkt des
Studienendes wiesen Patienten mit Atenolol eine stärkere Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie auf.13 Diese Ergebnisse
rücken ebenso die Frage in den Fokus, ob Hämodialysepatienten
verglichen mit Patienten mit normaler oder leicht- bis mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion den kardiovaskulären Benefit, der von ACEi und ARBs vermittelt wird, nicht haben und
vielmehr vielleicht sogar größeren Risiken ausgesetzt werden.14
Der Einsatz des direkten Renin-Inhibitors Aliskiren als Monoblockade bei Dialysepatienten wurde bislang kaum untersucht; die
große, wegen Nebenwirkungen abgebrochene ALTITUDE-Studie
mit CKD-Patienten hat zu äußerst zurückhaltendem Einsatz dieser Substanz geführt; bislang durchgeführte Untersuchungen an
Hämodialysepatienten zeigten lediglich neutrale Ergebnisse15, 16.
Sic
Hä
mi
be
Ka
Anz.FO
FOCUS
NEPHRO Script
dosteron auf das kardiovaskuläre Outcome für Hämodialysepatienten nicht unterschätzt werden.
Aldosteron-Antagonisten als Add-on bei Patienten mit Herzinsuffi­
zienz: Dass zahlreiche pathophysiologische Faktoren wie chronische
Fachkurzinformation siehe Seite 32
Überwässerung, interdialytische Gewichtsschwankungen, dysregulierter Kalzium-Phosphat-Haushalt, arterielle Hypertonie etc.
zu systolischer und diastolischer Herzinsuffizienz bei CKD-Patienten führen, ist hinlänglich bekannt. Das therapeutische Credo
hierbei liegt weiterhin in der Progressionsverzögerung.
Dabei hat sich eine weitere Form der RAAS-Blockade – ja im
eigentlichen Sinne sogar eine spezielle Form der dualen Blockade
– nun in den letzten Jahren durch die prominente Positionierung
von Aldosteron-Antagonisten als Add-on zu ACEi bzw. ARB als
sicher und vorteilhaft etabliert. Diese zeigte zuletzt vielversprechende Ergebnisse: Patienten mit Herzinsuffizienz profitieren von
dieser Kombination mit einer signifikanten Verbesserung von
Mortalität und kardiovaskulären Hospitalisierungsraten.21–23
Explizit mit diastolischer Insuffizienz setzte sich die im Vorjahr
publizierte Aldo-DHF-Studie auseinander. Hierbei konnte bei
422 Patienten mit guter Nierenfunktion (durchschnittliche GFR
79 ml/min/1,73 m²) gezeigt werden, dass die Gabe eines Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) zu einer Besserung
der linksventrikulären Funktion führte, ohne jedoch die Symptomatik zu verbessern. Ob diese Ergebnisse nun auch auf Hämound Peritonealdialysepatienten umgelegt werden können, ist nicht
bekannt.24
Bislang zeigten sich jedoch auch bei Dialysepatienten, einer Patientengruppe, welche bekanntermaßen überhäufig unter Herzinsuffizienz leidet, positive Effekte der MRA bezüglich kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung25; eine weitere randomisierte Studie, die sich insbesondere mit der Fragestellung der
linksventrikulären Hypertrophie, quantifiziert durch kardiale
Mag­netresonanz, auseinandersetzt, wird derzeit von der Gruppe
um Christoph Wanner durchgeführt26.
Ein Review von Linda Shavit aus dem Jahr 2012 fasst die bisherige Datenlage von MRAs bei CKD und an der Dialyse zusammen
und kam zu folgendem Schluss: Die positiven kardiovaskulären
Effekte von MRAs können bereits bei niedrigen Dosierungen
unter sorgfältigem Monitoring des Serum-Kaliums erreicht ˘
Sicherheitsinformationen: Fosrenol® ist zugelassen als phosphatbindendes Mittel zur Vermeidung einer Hyperphosphatämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die eine
Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche, ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten und bei nicht-dialysepflichtigen, erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenkrankheit
13
mit einem Serumphosphatspiegel ≥1,78 mmol/l, bei denen eine phosphatarme Ernährung alleine nicht ausreichend ist, um den Serumphosphatspiegel zu kontrollieren.
Bitte
beachten Sie, bevor Sie Fosrenol ® verschreiben die zugehörige Fachinformation, insbesondere in Hinblick auf Nebenwirkungen, laufende Überwachung der Leberfunktionswerte und
Kalziumserumspiegel, Anwendung bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen und Langzeittherapie.
* Shinaberger CS et al. Am J Clin Nutr 2008; 88(6): 1511–1518
Anz.FOS 210x148.indd 1
FOS_2014_001
Proteinversorgung und Phosphat in Balance*
07.03.14 13:02
FOCUS
NEPHRO Script
werden (z. B. < 50 mg Eplerenon bzw. 12,5 mg Spironolacton),
dennoch müssen randomisierte prospektive Studien mit einer ausreichenden Fallzahl an Patienten mit CKD und an der Dialyse
mit Beobachtung von Surrogatparametern wie Blutdruck und
Proteinurie und hinsichtlich Mortalität durch kardiovaskuläre
Events durchgeführt werden, um die nach kurzer Beobachtungszeit festgestellten Effekte zu bestätigen (oder zu widerlegen).27
Generell ist der breite Einsatz von MRAs bei CKD 3 und 4 sowie
an der Dialyse wegen der Angst vor auftretender Hyperkaliämie
derzeit weiterhin limitiert28, 29, doch diese Sorge basiert großteils
auf älteren Studien, in denen teils hohe Dosen an MRAs (bis zu
300 mg Spironolacton) bei unter anderem anephrischen Dialysepatienten verwendet wurden30. Obwohl über Hyperkaliämie
immer wieder in Studien mit MRAs berichtet wurde, scheint es,
als ob dieses Risiko glücklicherweise durch adäquate Patienten­
selektion, Dosisanpassung, Patientenschulung, Monitoring und
Follow-up kalkulierbar wäre.31 Einen weiteren Risikofaktor stellt
hier eine gleichzeitige Schleifendiuretika-Therapie dar.32
RAAS-Blockade bei Peritonealdialyse
Die Peritonealdialyse kristallisierte sich in den vergangenen Jahren
zunehmend als adäquates, attraktives Verfahren heraus, einer akut
dekompensierten sowie auch chronischen Herzinsuffizienz therapeutisch zu begegnen. Durch geringere interdialytische Volumenschwankungen sowie die Möglichkeit, eine allfällige Rechtsherzbelastung zu reduzieren, ist oft eine brauchbare klinische Lösung für Herzinsuffizienzpatienten mit häufigen Phasen der
Dekompensation gefunden. Obwohl bei diesen speziellen Patienten
die RAAS-Monoblockade eine breite Anwendung findet, ist die
systemische und lokale RAAS-Regulation erstaunlich wenig erforscht. Über duale RAAS-Blockade bei Peritonealdialyse-Patienten
liegen bis dato noch keine Daten vor.
Zu Peritonealdialyse und Aldosteron-Antagonisten gibt es bis dato
wenige Analysen. Die erste größer angelegte randomisierte Studie
wurde erst Ende 2013 publiziert und zeigt eine Verlangsamung
bzw. sogar Regredienz bei der Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie sowie systolischen Herzinsuffizienz bei 158
Peritonealdialysepatienten durch Spironolacton, bei jeweils schon
etablierter Therapie mit ACEi oder ARBs.33 Zwei länger zurückliegende Case-Reports deuten weiters auf eine Abnahme der diastolischen Dysfunktion durch Spironolacton hin.34, 35 Die aktuelle Datenlage bestätigt demnach also positive Effekte einer An14
wendung von MRAs (zusätzlich zu einem einzigen weiteren
Präparat, ACEi oder ARB); wissenschaftlich liegt dieses Gebiet
dennoch nahezu brach, um suspizierte Effekte durch Empirie zu
untermauern.
ZUSAMMENFASSEND soll nochmals darauf hingewiesen werden,
dass ein Großteil der bisherigen Daten zur RAAS-Blockade durch
Analysen von Patienten mit nicht-dialysepflichtiger Niereninsuffizienz gewonnen wurde und eine unreflektierte Übertragung dieser Daten auf die Dialysepopulation nach letzten Studien nicht
mehr länger erfolgen sollte. Es bleibt festzuhalten, dass die RAASBlockade trotz zum Teil eindrucksvoller Verbesserung von Surrogatparametern wie Blutdruck und Proteinurie in frühen Stadien
der Niereninsuffizienz im Dialysestadium deshalb nicht mehr uneingeschränkt zu empfehlen ist, sondern möglicherweise keine
oder sogar schädliche Effekte bewirken könnte.
■
Lewis E.J. et al., N Engl J Med 1993; 329: 1456–1462
Brenner B.M. et al., N Engl J Med 2001; 345: 861–869
Parving H.H et al., N Engl J Med 2001; 345: 870–878
4
Fried L.F. et al., N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903
5
Parving H.H. et al., N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213
6
Hsu T.W. et al., JAMA Intern Med 2014; 174 (3): 347–354
7
Hou F.F. et al., N Engl J Med 2006; 354: 131–140
8
de Zeeuw D., N Engl J Med 2013; 369: 1960–1962
9
Zimmerman D. et al., Clin Sci (Lond) 2012; 123: 333–346
10
Pinheiro S.V. et al., Hypertension 2004; 44: 490–496
11
Chan K.E. et al., Kidney Int 2011; 80: 978–985
12
Cice G. et al., J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1701–1708
13
Agarwal R. et al., Nephrol Dial Transplant 2014; Mar; 29 (3): 672–81
14
Bajaj R.R. et al., Arch Intern Med 2012; 172: 591–593
15
Kuriyama S. et al.: Effect of aliskiren in chronic kidney disease patients with refractory
hypertension undergoing hemodialysis: a randomized controlled multicenter study. Clin
Exp Nephrol 2013
16
Ishimitsu T. et al., Ther Apher Dial 2013; 17: 524–531
17
London G.M. et al., J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2759–2767
18
Guerin A.P. et al., Circulation 2001; 103: 987–992
19
Bomback A.S. et al., J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009; 10: 230–236
20
Hung S.C. et al., PLoS One 2013; 8: e57511
21
Pitt B. et al., N Engl J Med 1999; 341: 709–717
22
Pitt B. et al., N Engl J Med 2003; 348: 1309–1321
23
Zannad F. et al., N Engl J Med 2011; 364: 11–21
24
Edelmann F. et al., JAMA 2013; 309: 781–791
25
Matsumoto Y. et al., J Am Coll Cardiol 2014; 63: 528–536
26
Hammer F. et al., Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 400–405
27
Shavit L. et al., Kidney Int 2012; 81: 955–968
28
Covic A. et al., Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 854–858
29
Bertocchio J.P. et al., Kidney Int 2011; 79: 1051–1060
30
Sugarman A. et al., Kidney Int 1988; 34: 397–403
31
Zannad F. et al., Eur Heart J 2012; 33: 2782–2795
32
Rossignol P. et al., Circ Heart Fail 2014; 7: 51–58
33
Ito Y. et al.: Long-Term Effects of Spironolactone in Peritoneal Dialysis Patients. J Am Soc
Nephrol 2013
34
Hausmann M.J. et al., Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 2035–2036
35
Fenwick S. et al., Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1232; author reply 1232–1233
1
2
3
.
n
e
u
a
h
c
s
e
i
S
n
)
Egal wohi(r
CHNELL.
M
FIZIENT, S
F
E
,
T
N
E
T
E
P
M
O
K
EDMEDIA
WWW.MEDMEDIA.AT
PART OF MEDICAL OPINION NETWORK.
FOCUS
NEPHRO Script
Interview: Fragen zur Praxis
Interviewfragen: Dr. Marlies Antlanger
und Dr. Johannes Kovarik, PhD
Abteilung für Nephrologie und Dialyse,
Universitätsklinik für Innere Medizin III,
Medizinische Universität Wien
Frage 1: Gibt es nach derzeitiger Studienlage noch Indikationen, die eine sog.
duale RAS-Blockade bei PatientInnen mit
chronischer Niereninsuffizienz
­rechtfertigen?
Frage 2: Welchen Stellenwert hat
­gegenwärtig Aliskiren bei PatientInnen
mit CKD?
Frage 3: Sollen PatientInnen an der Hämooder Peritonealdialyse eine pharmakologische RAS-Blockade erhalten? Wenn ja:
welche Patientengruppen und mit welchen Substanzen?
Frage 4: Sollte eine Aldosteron-Blockade
– gesetzt, eine Hyperkaliämie als Neben­
wirkung kann kontrolliert werden – bei
allen proteinurischen CKD-PatientInnen
­zusätzlich zu einer bestehenden
­RAS-Blockade eingesetzt werden?
Frage 5: Gelten für nierentransplantierte
­PatientInnen mit CKD die gleichen
­Empfehlungen für den Einsatz von
­RAS-Blockern?
16
Univ.-Prof.
Dr. Andreas Vychytil
Klinische Abteilung für
Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik
für Innere Medizin III,
Medizinische
­Universität Wien
Œ Aufgrund mehrerer großer Studien, vor
allem der ONTARGET-Studie, der ALTITUDEStudie (wurde abgebrochen) und der VA-NEPHRON-D-Studie, ist für die Mehrzahl der Patienten die duale RAS-Blockade nicht indiziert,
da sie zu keinem zusätzlichen positiven Effekt,
aber zu einer größeren Zahl an unerwünschten Ereignissen führt. Dies gilt vor allem für diabetische Patienten und jene mit großer Komorbidität. Die Verwendung einer solchen
Kombination kommt also nur in Einzelfällen in
Frage und muss dann immer individuell entschieden werden (z. B. bei nicht-diabetischen
Patienten mit sehr großer Proteinurie trotz einfacher RAS-Blockade oder bei Hypertonikern,
deren Blutdruck mit anderen Kombinationstherapien nicht suffizient eingestellt werden
kann).
 Aliskiren ist ein effektives und an und für
sich gut verträgliches Antihypertensivum mit
langer Halbwertszeit, unter Berücksichtigung
der aktuellen Studienlage aber anderen RASHemmern nicht überlegen. Die Datenlage ist
für Aliskiren natürlich geringer als jene für ACEHemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker.
Es gibt aus meiner Sicht aufgrund der derzeitigen Studien keine Indikation, von einem ACEHemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker
auf Aliskiren umzustellen. Umgekehrt würde
ich aber bei einem Patienten, der Aliskiren ohne
weiteren RAS-Blocker einnimmt, diese Therapie weiter fortführen.
Ž Auch bei Dialysepatienten ist die RAS-Blockade ein Bestandteil der antihypertensiven
Therapie. Es gibt allerdings keine gute Evidenz,
dass in dieser Patientengruppe RAS-Hemmer
das Überleben im Vergleich zu anderen antihypertensiven Substanzen verlängern. Eine
rezente Metaanalyse verschiedener randomisierter Studien zeigt, dass bei Peritonealdialysepatienten ACE-Hemmer nicht das Überleben verlängern oder die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse reduzieren, aber wahrscheinlich einen günstigen Einfluss auf die
Nierenrestfunktion haben. Da letztere sowohl
bei Hämo- als auch bei Peritonealdialysepatienten ein unabhängiger Überlebensfaktor
ist, ist die Verwendung dieser Substanzgruppe
also durchaus bei Dialysepatienten gerechtfertigt.
 Nein, nicht bei allen proteinurischen CKDPatienten. Eine Aldosteron-Blockade ist aus
meiner Sicht indiziert bei Patienten, die trotz
RAS-Blockade eine Proteinurie von > 1 g/Tag
aufweisen, vor allem, wenn die GFR > 30 ml/
min beträgt. Darüber hinaus sollten Aldosteron-Antagonisten großzügig bei Patienten
Fotos: shutterstock.com, beigestellt
Blockade des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems bei
chronischer Niereninsuffizienz
FOCUS
NEPHRO Script
mit Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Außerdem kann auch bei stärker eingeschränkter GFR eine Aldosteron-Blockade bei hypokaliämischen Patienten durchgeführt werden.
Bei therapieresistenter Hypertonie trotz Einnahme einer antihypertensiven 3-fach-Kombinationstherapie hat die Gabe von Aldosteron-Antagonisten (auch ohne sicheren Nachweis eines M. Conn) einen zusätzlichen blutdrucksenkenden Effekt, wie zum Beispiel in
der ASCOT-BPLA-Studie beschrieben wurde.
Obwohl die Patienten in letzterer Studie ein
durchschnittliches Kreatinin von 1,1–1,2 mg/
dl hatten, kann eine Aldosteron-Blockade in
solchen Situationen auch bei CKD-Patienten
versucht werden, sofern vorsichtig dosiert
Prim. Univ.-Doz.
Dr. Karl Lhotta
Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Akademisches Lehr­kranken­­
haus Feldkirch
Œ Nein, eine Indikation für doppelte RAS-Blockade gibt es wohl nicht mehr, insbesondere
nicht für die diabetische Nephropathie. Weitere Studien zu dieser Therapie wird es wohl
in Zukunft auch nicht mehr geben.
 Aliskiren hat als potenter und lang wirksamer RAS-Blocker nach wie vor seinen Stellenwert. Leider wurde dieses Medikament
Prim. Univ.-Prof.
Dr. Erich P
­ ohanka
Fotos: shutterstock.com, beigestellt
II. Medizinische
­Abteilung, AKH Linz
ΠDie duale Therapie hat bisher keine positiven Auswirkungen auf relevante klinische
Endpunkte gezeigt, gleichzeitig ist das Risiko
für eine renale Verschlechterung gestiegen.
Eine Indikation kann allerdings für Patienten
mit ausgeprägter Proteinurie gelten, bei denen
wird und die Elektrolyte entsprechend überwacht werden.
 Unmittelbar nach Transplantation kann es
schwierig sein, einen kurzen initialen Kreatinin-Anstieg nach Beginn einer RAS-Blockade
bei noch nicht optimaler Transplantatfunktion
ohne Biopsie von anderen Ursachen der Transplantatfunktionseinschränkung abzugrenzen.
Hier muss der therapeutische Nutzen gegen
potenzielle diagnostische Probleme abgewogen werden. In weiterer Folge kann aber eine
RAS-Blockade auch bei Nierentransplantierten
eingesetzt werden. Im Gegensatz zu früheren
Arbeiten zeigt eine rezente randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie aller-
dings, dass eine Angiotensin-II-Blockade bei
nierentransplantierten Patienten zwar sicher
ist, aber keinen günstigen Einfluss auf das
Transplantatüberleben oder einen kombinierten
Endpunkt, der auch das Patientenüberleben
inkludiert, hat. Eine im Februar 2014 publizierte
Registeranalyse von fast 40.000 Patienten zeigt
außerdem keinen signifikant günstigeren Einfluss einer ACE-Hemmer-/Angiotensin-Rezeptor-Blocker-Therapie im Vergleich zu anderen
Antihypertensiva auf den kardiovaskulären Tod
von nierentransplantierten Patienten. Somit
sprechen die derzeitigen rezenten Daten nicht
dafür, dass RAS-Hemmer bei transplantierten
Patienten anderen Substanzen über die bloße
Blutdrucksenkung hinaus überlegen sind.
durch die unglückliche Studiengestaltung (Einsatz in Kombination mit anderen RAS-Blockern)
gekillt. Daraus resultiert sicher eine gewisse
Zurückhaltung im Einsatz dieser Substanz auch
als Monotherapie, was wahrscheinlich nicht
ganz gerechtfertigt ist.
Ž Bisher erhielten fast alle unsere hypertensiven Dialysepatienten eine RAS-Blockade in
Kombination mit einem Betablocker. Bei Peritonealdialysepatienten scheint eine RAS-­Blockade
die Restdiurese positiv zu beeinflussen. Auch
die Ergebnisse der HDPAL-Studie (Hypertension
in Hemodialysis Patients Treated with Atenolol
or Lisinopril), die einen Vorteil für den Betablocker zeigten, sprechen nicht gegen eine Fortsetzung dieser Kombinations-Strategie. Wir be-
vorzugen zur Therapie nicht-dialysable Substanzen, zum Beispiel Fosinopril oder Sartane.
 Es gibt keine Langzeitstudien, die einen
güns­tigen Effekt dieser Kombination im Vergleich zu einfacher RAS-Blockade zeigen. Eine
Hyperkaliämie ist unter dieser Kombination nie
ganz auszuschließen, vor allem in Zusammenhang mit einer akuten Verschlechterung der
Nierenfunktion.
 Die Studienlage zu diesem Thema ist etwas
kontrovers, weshalb eine gewisse Zurückhaltung
angebracht ist. RAS-Blocker sind bei uns nicht
First-Line-Antihypertensiva bei nierentransplantierten Patienten. Eine RAS-Blockade scheint aber
bei Vorliegen einer Proteinurie gerechtfertigt.
das Ziel (Proteinurie unter 1 g/d bzw. bei nephrotischen Patienten eine Reduktion um die
Hälfte oder zumindest auf < 3,5 g/d) nicht anders erreichbar ist. Dies mag insbesondere für
Patienten mit IgA-Nephropathie gelten.
 Aliskiren hat einen Stellenwert als Reservesubstanz bei Unverträglichkeit von anderen
Hemmern des RAS. Eine Kombinationstherapie würde ich nur bei Patienten versuchen, bei
denen das therapeutische Ziel (Reduktion der
Proteinurie bzw. des Blutdrucks, siehe oben)
anders nicht erreichbar ist. Obwohl die Anwendung von Aliskiren bei einer GFR < 30 ml/
min nicht empfohlen wird, hat eine Studie mit
Dialysepatienten gezeigt, dass die AUC in diesem Kollektiv nur geringfügig höher war (Elimination erfolgt über die Leber und Faeces).
Bei entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen
wäre das eine Option für ausgewählte Fälle
auch in dieser Gruppe.
Ž Problematisch sind vor allem Dialysepatienten mit Oligo- oder Anurie, die in der Regel
auch ein Hyperkaliämie-Problem aufweisen.
Hier ist die RAS-Blockade nicht die erste Wahl,
kann aber bei schwer einstellbaren Patienten
versucht werden. Auswirkungen auf die ˘
17
FOCUS
18
Priv.-Doz.
Dr. Matthias L­ orenz
Dialysezentrum WienDonaustadt
Œ Meiner Meinung nach nicht. Der stärkere
antiproteinurische Effekt wird mit mehr Nebenwirkungen erkauft (z. B. ONTARGET). Es
konnte bis dato nicht gezeigt werden, dass klinische Endpunkte verbessert werden (COOPERATE wurde zurückgezogen).
 Aliskiren hat für mich derzeit einen geringen Stellenwert, da kein Benefit gegenüber
ACE-Hemmern oder ARBs gezeigt werden
konnte. Eine Kombination von Aliskiren mit
ACE-Hemmern/ARBs führte in der ALTITUDEStudie zu keiner Verbesserung kardio-renaler
Endpunkte, aber zu mehr Nebenwirkungen
(v. a. Hyperkaliämie) und ist meiner Meinung
nach daher abzulehnen.
Ž Mache ich derzeit schon noch. Ich verwende sowohl ACE-Hemmer als auch ARBs.
Wahrscheinlich ist eine RAS-Blockade, wenn
überhaupt, nur bei relevanter residualer Nierenfunktion sinnvoll. Auf der (Post-)ASN wurden noch nicht publizierte Daten präsentiert,
die gegen einen Einsatz von ACE-Hemmern
sprechen (schlechtere Outcomes als unter
Atenolol). Ich warte gespannt auf die Publikation.
 Nein, derzeit (noch?) nicht. Es ist meines
Wissens unklar, ob diese Therapie zu einer
Progressionsverzögerung führt.
 Bei stabiler Transplantatfunktion würde ich
das bejahen.
Fotos: beigestellt
Elektrolyte sollten bei Dialysepatienten ohnedies rasch auffallen.
 Für eine explizite Empfehlung reicht die
langfristige Datenlage nicht aus. Wird dennoch ein Versuch zur Reduktion der Proteinurie unternommen, empfiehlt sich eine ausführliche Information der Patienten über eine
diätetische Kaliumbeschränkung sowie über
die möglichen Risiken einer zusätzlichen
Schmerztherapie mit NSAR oder COX-2-Hemmern.
 Zu bedenken ist, dass Calcineurin-Inhibitoren selbst eine Hyperkaliämie bewirken
können, sodass sich bei zusätzlicher RASBlockade das Risiko erhöht. Hinzu kommt,
dass die systemische Anwendung von Cyclosporin die Serumkonzentration von Ali­
skiren erhöhen kann, sodass diese Kombination problematisch ist.
Fachkurzinformation siehe Seite 32
NEPHRO Script
FOCUS
NEPHRO Script
uu
Auch
bei diabetischer Nephropathie ist die Albuminurie ein wichtiger
­Prognosefaktor für kardiovaskuläre Ereignisse.
uu
Eine inkomplette Reduktion der Proteinurie und der Verlust der GFR trotz „optimaler“ antihypertensiver Medikation machen eine zusätzliche therapeutische Intervention
­dringend notwendig.
uu
Endothelin-Antagonisten als vermutlich potenteste Senker einer Albuminurie haben in klinischen Studien bei diabetischer Nephropathie zu einer markanten Reduktion der Proteinurie geführt.
uu
In den bisher verwendeten hohen Dosierungen traten jedoch eine hypotone Dehydratation
bis hin zu akuter Herzinsuffizienz als Nebenwirkung auf. Somit muss bei Entwicklung und Einsatz von Endothelin-Antagonisten auf eine möglichst niedrige Dosierung und den Wasserund Elektrolythaushalt geachtet werden.
Update 2014
Endothelin-Antagonisten
bei diabetischer Nephropathie
Fotos: beigestellt
Fachkurzinformation siehe Seite 32
D
ie diabetische Nephropathie ist ein persistierendes Problem
in unserer Bevölkerung und weiterhin die Hauptursache für
eine Nierenersatztherapie. Eine Proteinurie ist ein wichtiger
Prädiktor für eine Verschlechterung der Niereninsuffizienz und
das kardiovaskuläre Risiko. Nicht-medikamentöse Maßnahmen,
insbesondere Meidung von Nikotinkonsum und Reduktion von
Übergewicht, optimale Blutzuckerkontrolle und konsequente antihypertensive Therapie mit Zielwerten von < 140/90 mmHg sind
die wesentlichen Maßnahmen. Alle Antihypertensiva einschließlich ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten
sollten zum Erreichen der Zielwerte eingesetzt werden.
Endothelin-Antagonisten haben in klinischen Studien bei diabetischer Nephropathie zu einer markanten Reduktion der Proteinurie geführt. Diese Substanzklasse hat jedoch noch keinen Durchbruch erreicht, weil in den bisher verwendeten hohen Dosierungen
eine hypotone Dehydratation bis hin zu akuter Herzinsuffizienz
als Nebenwirkung auftrat. Neuere experimentelle Daten weisen
– wie bereits von uns früher postuliert – darauf hin, dass diese
Substanzen in sehr viel niedrigeren Dosierungen besser verträglich
und dennoch nephroprotektiv sind. Zudem erweitern rezente experimentelle Studien unseren Horizont für das Verständnis des
verblüffend vielseitigen Aktionsraumes des Endothelin-Systems
bei Säugetieren.
Endothelin-Antagonisten sind bei der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie weltweit etabliert und unverzichtbar geworden. In der Nephrologie werden sie jedoch von der Pharmaindu-
Univ.-Doz. Dr. René R. Wenzel
Primarius der Abteilung für Innere Medizin, Allgemeines öffentliches Krankenhaus Zell am See,
Akademisches Lehrkrankenhaus der Paracelsus
Universitätsklinik Salzburg; Vorstandsmitglied der
Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie, Clinical Hypertension Specialist der European
Society of Hypertension (ESH)
strie zu Unrecht vernachlässigt, sind sie doch zweifelsohne eine
weiterhin zukunftsträchtige additive Therapieform, wobei wir den
Umgang mit Endothelin-Antagonisten, insbesondere hinsichtlich
Dosierung und Nebenwirkungen, genauer ergründen müssen.
Epidemiologie und Pathophysiologie der
­diabetischen Nephropathie
Die diabetische Nephropathie wurde von dem britischen Arzt
Clifford Wilson (1906–1997) und dem deutschen Arzt Paul Kimmelstiel (1900–1970) entdeckt und erstmals 1936 publiziert.24
Die Proteinurie sagt eine Verschlechterung der Nierenfunktion
vorher und korreliert mit dessen Ausmaß.
Eine klinisch manifeste Nephropathie als Folge einer glomerulären
Schädigung tritt 15–25 Jahre nach Beginn eines Diabetes auf. In
der Vergangenheit waren 25–35 % der unter 30-jährigen Patienten Typ-1-Diabetiker; die Prognose wurde in den folgenden
Jahrzehnten immer besser37. Heute stellt der Typ-2-Diabetes ˘
19
FOCUS
NEPHRO Script
Thrombophilie
GFR
Es gibt verschiedene Ausprägungen einer Eiweißausscheidung.
Wir unterscheiden Mikro-, Makroalbuminurie, große Proteinurie und nephrotisches Syndrom (Abb. 1). Diese sind durch unterschiedlich starke Ausprägung der Eiweißausscheidung im Harn
und der Zusammensetzung des Eiweißes im Harn gekennzeichnet.
Mit der Stärke der Albuminurie bzw. Proteinurie korreliert auch
die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und damit
der Nierenfunktion, gleichzeitig steigt das kardiovaskuläre Risiko
(CV-Risiko)33. Bei sehr ausgeprägter Proteinurie gehen Eiweißmoleküle des Gerinnungssystems verloren, weswegen es zu einer
Zunahme der Thrombophilie kommt, die Folge sind Thrombosen und Lungenembolien, wie wir sie insbesondere bei ausgeprägtem nephrotischen Syndrom fürchten4.
Die Albuminurie ist ein Prognosefaktor für kardiovaskuläre Ereignisse, bei Hypertonie und Diabetes steigt das Risiko um das
1,6- bis 2-Fache für ein kardiovaskuläres Ereignis bei diesen Patienten (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Tod)20, 36.
Sowohl bei diabetischer als auch bei nicht-diabetischer Nephropathie verbessert die Reduktion der Proteinurie das Risiko für
kardiovaskuläre Ereignisse und auch die renale Prognose.13, 42
Neben den nicht-medikamentösen Maßnahmen (Nichtrauchen,
20
Mikroalbuminurie
Albumin/Protein:
30–300 mg/d
Makroalbuminurie/
Große Proteinurie
nephrotisches
Syndrom
300–3.500 mg/d
> 3500 mg/d
Nicht rauchen! Gewicht reduzieren!
Eiweiß-arme Kost
Blutdruck <140/90 mmHg
Blutdruck <130/80 mmHg?
ACE-Hemmer ODER AT1-Antagonist
Aldosteron-Antagonist
Renin-Antagonisten?
Paricalcitol? Bardoxolone? u. a.
Endothelin-Antagonisten?
Abb. 1: Schematische Darstellung des Verhältnisses von Proteinurie
einerseits und kardiovaskulärem und thrombophilem Risiko andererseits sowie die etablierten und möglichen Therapieansätze
Gewicht reduzieren, eiweißarme Kost) sollte eine konsequente
Blutdrucksenkung auf mindestens 140/90 mmHg, ggf. auch niedriger, erfolgen, ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Antagonisten
sollten dabei eingesetzt werden. Aufgrund mehrerer Negativstudien sollte jedoch auf eine Kombination von ACE-Hemmern mit
Angiotensin-Antagonisten verzichtet werden.18, 32 In einer rezenten
Metaanalyse wurde nochmals der positive Effekt einer Blutdrucksenkung bei Patienten mit (leichtgradig) eingeschränkter Nierenfunktion auf die kardiovaskuläre Mortalität nachgewiesen, wobei
keines der klassischen Antihypertensiva einschließlich der Hemmer
des RAS einen Vorteil hatte6. Die viel zitierte strenge Kochsalzrestriktion ist gerade bei Diabetikern weiterhin umstritten und
wird hier nicht weiter abgehandelt.14, 46
Aldosteron-Antagonisten haben in der Kombinationstherapie einen
zusätzlichen Stellenwert und senken die Proteinurie um bis zu 800
mg/die, wobei deren Einsatz auf normale bis mäßig eingeschränkte
Nierenfunktion beschränkt ist15. Der Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator Paricalcitol senkt die Albuminurie, der Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse ist aber nicht gesichert10, 11. Andere innovative Konzepte wie z. B. die direkte Hemmung von Renin (Aliskiren), eine
Therapie mit dem Glykoaminoglykan Sulodexid oder dem Antioxidans Bardoxolon waren leider enttäuschend oder gar gefährlich.
Rolle von Endothelin-Antagonisten
Das Endothelin-System spielt eine wichtige pathophysiologische
Rolle nicht nur bei kardiovaskulären, sondern auch bei renalen
Erkrankungen.53, 55 Es reguliert zahlreiche renale Funktionen und
kann über unterschiedliche Mechanismen eine Proteinurie auslösen.8, 45, 47 Endothelin interagiert interessanterweise sehr stark
mit Angiotensin II, sodass auch die Wirkung von Angiotensin
durch einen ETA-selektiven Endothelin-Antagonisten (wie z. B.
BQ123 oder Darusentan) gehemmt werden kann.34, 35, 53
In den Nieren werden sowohl ETA- als auch ETB-Rezeptoren
Fachkurzinformation siehe Seite 32
Proteinurie und Nierenfunktion
CV-Risiko
GPB.DYN 140204
aus nephrologischer Sicht das Hauptproblem dar. Hier entwickeln
etwa je 2 % der Patienten eine Makroalbuminurie oder eine terminale Niereninsuffizienz.2
Die durch den Typ-2-Diabetes bedingte oder auch damit einhergehende Nephropathie ist weltweit mittlerweile einer der häufigsten Ursachen für eine Dialysepflichtigkeit und betrifft etwa
50 % der Nierenersatztherapien. Die International Diabetes Foundation sagt eine 75%ige Zunahme der Prävalenz des Diabetes
Typ 2 voraus, so dass im Jahre 2025 weltweit geschätzte 324
Millionen Menschen Diabetiker würden. Somit würde der Bedarf
für eine Nierenersatztherapie weiter steigen.
Eine optimale Einstellung von Blutzucker und Blutdruck haben
die renale Prognose in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert.52 Die Therapie der diabetischen Nephropathie ist aufgrund
ihres schwer aufhaltbaren Progresses eine Herausforderung. Eine
konsequente antihypertensive Therapie (siehe unten) verzögert
die Progression sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetikern52; dennoch ist dieser therapeutische Ansatz begrenzt und
unzureichend2, 58. Insbesondere das sog. „Late-Escape-Phänomen“,
d. h. die Rekurrenz einer Proteinurie trotz Fortsetzung einer initial erfolgreichen antiproteinurischen Therapie mit einem Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS), ist ein immer wieder
beschriebenes Problem 58.Vor allem aber machen die inkomplette
Reduktion der Proteinurie und der Verlust der GFR trotz sog.
„optimaler Therapie“ eine zusätzliche therapeutische Intervention
dringend notwendig.
Endothelin-Antagonisten haben hier potenziell einen wichtigen
Stellenwert.58 Daher wird die aktuelle Studienlage in diesem Artikel näher beleuchtet.
FOCUS
exprimiert; ETA-Rezeptoren sind überwiegend im Gefäßsystem
nachweisbar, während ETB-Rezeptoren vor allem im tubulo-interstitiellen System, dem Gefäßendothel und dem Mesangium
vorkommen.41 Endothelin-1 steigert Wachstum und wirkt zudem
proinflammatorisch und ist zusätzlich für die Regulation der renalen Ausscheidung von Natrium, sauren Valenzen sowie Vasopressin-abhängig freiem Wasser verantwortlich.19, 26, 27, 48 Toxische
Reize, wie z. B. Hypoxie, Hypertonie, Hyperglykämie oder Nephrotoxine führen zu einer raschen Freisetzung von Endothelin-1
aus dem Mesangium.5
Bei diabetischer Nephropathie ist das Endothelin-System überaktiv, Plasma- und Urinspiegel sind erhöht und korrelieren mit
Schwere und Dauer der Erkrankung30, 39, 54, zudem steigert Insulin
die renale Endothelin-Expression, was insbesondere bei Typ-2-Diabetikern mit Insulinresistenz und demzufolge erhöhten Insulinspiegeln relevant ist.21
Eine Hemmung des Endothelin-Systems durch Endothelin-Antagonisten verbessert den renalen Blutfluss, die GFR und hemmt
die renale Fibrose, das vaskuläre und myokardiale Remodelling
und die Progression einer Niereninsuffizienz.17, 55, 57
Wir haben im Jahre 2009 die weltweit erste klinische Studie mit
einem Endothelin-Antagonisten publiziert, bei der wir bei 286
NEPHRO Script
Patienten mit diabetischer Nephropathie und einer mittleren GFR
von 79 ml/min und einer Albuminurie von 1,0–1,7 g/die die
Wirkung des Endothelin-Antagonisten Avosentan in einer europäischen Multicenterstudie untersucht haben. Gegenüber Placebo
führte Avosentan dosisabhängig zu einer massiven Reduktion der
Proteinurie bei diesen Patienten, die Abnahme lag zwischen 29
und 45 %.56 Allerdings kam es bei höheren Dosierungen zu einer
Zunahme der Ödemneigung, die der limitierende Faktor bei diesen Substanzen ist.
Dieser Zusammenhang wurde in der ASCEND-Studie ein Jahr
später, ebenfalls unter Verwendung von Avosentan, bestätigt.31
Auch hier kam es zu einer deutlichen Reduktion der Albumin­
urie. In der Patientengruppe, die eine hohe Dosierung von Avosentan erhielt, war jedoch eine vermehrte Neigung zu Ödemen
und akuter Herzinsuffizienz nachzuweisen, weswegen die Studie
sogar abgebrochen werden musste.
In einer weiteren 2011 publizierten Studie wurde dann erstmals
eine neue, noch stärker ETA-Rezeptor-selektive Substanz (Atrasentan) ebenfalls bei diabetischer Nephropathie getestet. Diese
Substanz führte auch zu einer Reduktion der Albuminurie im
Bereich von 21–35 %. Auch hier kam es, vor allem in der höchs­
ten Dosierung, zu einer deutlichen Ödemneigung.28
˘
Epoprostenol
GPB.DYN 140204
Fachkurzinformation siehe Seite 32
Antikoagulans
bei der Nierenersatztherapie1, 2
anstatt
Hepari
n
3
21
FOCUS
NEPHRO Script
■ Avosentan (SPEED II, median)
■ Avosentan (ASCEND, median)
■ Atrasentan (Kohan, geom. mean)
10
* UAER = Urinary Albumin Excretion Ratio
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
Placebo
5/–/0,25
10/–/0,75
25/25/1,75
Milligramm
50/50/–
Ödeme/Überwässerung (%)
50
Stellenwert der Endothelin-Antagonisten
in der Zukunft
40
30
20
10
0
Placebo
5/–/0,25
10/–/0,75
25/25/1,75
Milligramm
50/50/–
Abb. 2: Vergleich von antiproteinurischer Wirkung und Nebenwirkungen in Abhängigkeit der Dosis des Endothelin-Antagonisten
­Avosentan bzw. Atrasentan in den bisher publizierten klinischen
Studien bei diabetischer Nephropathie
Das Endothelin-System: What’s new 2014?
Zahlreiche neue Studien weiten unseren Horizont über die Fülle
der Endothelinwirkung bei Säugetieren. So wurden kürzlich tier­
experimentell neue Endothelin-abhängige Pathways bei der Fib­
roblasten-Aktivierung51, Östrogen-ähnliche vasoprotektive Effekte,
reizschwellensenkende und damit antiepileptische Effekte25, positive zerebroprotektive Wirkungen im Gehirn von diabetischen
Tieren1 sowie hepatoprotektive Effekte bei Paracetamol-induzierter
Leberschädigung durch Endothelin-Antagonisten beschrieben59.
Endothelin scheint auch bei der Wirkung von Resistin und dessen
Wirkung auf die Insulinresistenz von Adipozyten beteiligt.50
In einem experimentellen Maus-Modell hat der duale EndothelinAntagonist Bosentan eine mit Nortriptylin vergleichbare antidepressive Wirkung.40 Andererseits scheinen Endothelin-Antagonisten
die Ausbildung von fazialen Teleangiektasien zu begünstigen.23
Bei der Angiotensin-II-induzierten Hypertrophie von Kardiomyozyten induziert Endothelin-1 eine Transaktivierung des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), wobei dieser Effekt durch
einen ETA-selektiven Antagonisten hemmbar ist9. In Kombination
mit Atorvastatin potenziert der ETA-selektive Antagonist Darusentan signifikant die antiatherosklerotische Wirkung des Statins.49
Neue renale Effekte des Endothelin-Systems decken rezente Studien auf. Endothelin-Antagonisten reduzieren bei DOCA-Salzhypertensiven Ratten die renale Fibrose durch Hemmung des
RhoA/Rho-Kinase.29 Endothelin-1 hemmt in vitro die PodozytenDifferenzierung und steigert den Podozyten-Verlust sowie die
22
Bildung von hyperplastischen Läsionen, ein Effekt, der von dem
b-Arrestin und Snail-Signalweg abhängt und durch einen ETAselektiven Antagonisten (Sitaxentan) gehemmt werden kann.7
Die von uns bereits 2009 postulierte nephroprotektive Wirkung
von Endothelin-Antagonisten bei sehr viel tieferen Dosen und
gleichzeitig niedrigerer Nebenwirkungsneigung43, 44 wurde zumindest experimentell kürzlich bestätigt; in dieser Arbeit wurde Avosentan mit 1/10 der bisherigen Dosis verwendet. Die Proteinurie
wurde markant reduziert, ohne dass es zu einer gesteigerten Ödemneigung oder Hämodilution kam.3
Was lernen wir aus den bisherigen Studien zur Add-on-Therapie
bei Patienten mit diabetischer Nephropathie?
Eine Zielwert-orientierte antihypertensive Therapie unter Einschluss eines Blockers des RAS ist derzeit unumstritten. Die Kombination mehrerer RAS-Blocker, d. h. ACE-Hemmer, Angiotensin-Antagonisten oder Renin-Antagonisten, ist aus heutiger Sicht
obsolet. Andere Add-on-Therapien, wie z. B. Bardoxolon, haben
sich nicht bewährt oder sind sogar potenziell gefährlich.
Die Daten zeigen eindeutig, dass Endothelin-Antagonisten die
vermutlich potentesten Senker einer Proteinurie sind. Allerdings
hat auch diese Substanzklasse Nebenwirkungen, insbesondere die
klinisch relevante Hyperhydratation bei hohen Dosierungen. Daher
müssen wir lernen, Wirkung und Nebenwirkungen besser verstehen und damit adäquat kontrollieren zu können. Wenn man sich
die bisherigen Studien betrachtet, fällt auf, dass die antiproteinurische Wirkung bereits bei sehr niedrigen Dosierungen, die gut
von den Patienten vertragen werden, einsetzt, während hohe Dosierungen zu einer nicht so starken Senkung der Proteinurie führen, jedoch die Ödemneigung verstärken.
Abbildung 2 zeigt eine Übersicht von antiproteinurischer Wirkung
und Nebenwirkung (Hyperhydratation) bei den bisher publizierten
klinischen Studien zur Wirkung von Endothelin-Antagonisten
bei diabetischer Nephropathie.57 Interessant ist, dass bereits in
diesen Studien die niedrigsten Dosierungen vergleichsweise wenig
Nebenwirkung hatten, gleichzeitig war der nephroprotektive Effekt signifikant und klinisch eindrucksvoll.
Wir wissen mittlerweile, dass für die Volumenretention die Hemmung von ETB-, aber auch ETA-Rezeptoren im Sammelrohr der
Niere verantwortlich ist, wodurch es zu einer Kochsalz- und auch
Wasser-Retention in der Niere kommt. Hierbei sind sowohl Vasopressin- als auch Angiotensin-Aldosteron-abhängige Mechanismen
verantwortlich.19, 26, 47, 48 Somit muss bei Entwicklung und Einsatz
von Endothelin-Antagonisten auf eine möglichst niedrige Dosierung
und den Wasser- und Elektrolythaushalt geachtet werden.
■
Literatur beim Verfasser
Conflict of Interest: René R. Wenzel hat Beraterhonorare und/oder Vortragshonorare erhalten
von folgenden Firmen, die mit in diesem Artikel zitierten Produkten in Verbindung stehen:
Abbott, Actelion, Fresenius, Menarini, MSD, Novartis, Speedel, Takeda.
Foto: beigestellt
Mediane/durchschn. relat. Veränderung der
UAER* (%)
20
FOCUS
NEPHRO Script
uu
Eine
frühzeitige Behandlung der Hypertonie ist besonders bei diabetischen
­ atientInnen wichtig, um kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden und auch
P
die Progression der Nierenerkrankung zu minimieren.
uu
Zielblutdruck bei DiabetikerInnen ohne Albuminurie: 140/90 mmHg, kein Benefit für eine
deutlichere Blutdrucksenkung.
uu
Als antihypertensives Therapieregime ist die Kombination aus ACE-Hemmer/Angiotensin­
rezeptorblocker/Renininhibitor mit einem lang wirksamen Kalziumantagonisten (z. B. Amlo­
dipin) zu empfehlen.
Prophylaxe kardiovaskulärer und nephrologischer Komplikationen
Hypertonietherapie bei Diabetes mellitus
ohne Nephropathie
H
ypertonie ist ein häufiges Problem bei PatientInnen mit Typ-2-Diabetes. Die „Hypertension
in Diabetes Study“ (Journal of Hypertension
1993) zeigte in einer Serie von 3.500 frisch diagnostizierten Typ-2-Diabetes-PatientInnen, dass 39 %
bereits hypertensiv waren. In ca. der Hälfte dieser
PatientInnen fand sich die Blutdruckerhöhung bereits
vor dem Einsetzen einer Mikroalbuminurie. Hypertonie ist stark assoziiert mit Adipositas und nicht unterwartet sind hypertensive Typ-2-DiabetikerInnen
mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ausgestattet.
Univ.-Prof. Dr.
Alexander Rosenkranz
Klinische Abteilung für
Nephrologie,
­Medizinische Universität
Graz
Foto: beigestellt
Pathogenese
Zusätzlich zur Entwicklung der diabetischen Nephropathie sind
zumindest drei Faktoren vorhanden, die noch eine Rolle spielen:
Hyperinsulinismus, extrazelluläre Flüssigkeitsexpansion und erhöhte Gefäßsteifigkeit. Die hypertensive Antwort im Rahmen
eines Hyperinsulinismus könnte durch die gleichzeitige Gewichtszunahme sowie die Aktivierung des Sympathikus mit nachfolgender renaler Natriumretention vergesellschaftet sein. Die Volumenexpansion kann sowohl durch Insulin als auch durch die
hyperglykämieinduzierte Zunahme der filtrierten Glukose in Zusammenhang stehen. Die zusätzlich filtrierte Glukose wird im
proximalen Tubulus über den Natrium-Glukose-Cotransporter
reabsorbiert, was gleichzeitig in einen Anstieg der Natriumreab-
sorption mündet. Daher ist eine Kochsalzbeladung
mit einer Blutdruckerhöhung vergesellschaftet, ein Effekt, der durch Salzrestriktion reversibel ist. Die Gefäßsteifigkeit wird bei PatientInnen mit Diabetes als
Konsequenz der erhöhten Proteinglykosylierung in
Zusammenhang gebracht und im späteren Stadium
mit einer verstärkten Atherosklerose.
Grundlagen für die derzeitige Therapie
Eine frühzeitige Behandlung der Hypertonie ist besonders bei diabetischen PatientInnen wichtig, um
kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden und
auch die Progression der Nierenerkrankung zu minimieren. Bei PatientInnen mit Typ-2-Diabetes wird davon ausgegangen, dass eine strikte Blutdruckkontrolle einen größeren Benefit erzeugt als die Blutzuckerkontrolle (UKPDS Study, British
Medical Journal 1998). Prinzipiell wird auf Grund der Studienlage
davon ausgegangen, dass alle DiabetikerInnen wegen der erhöhten kardiovaskulären Komplikationen mit einem Blutdruck über
140/90 mmHg sofort mit antihypertensiver Therapie therapiert
werden sollten (Buse et al., Circulation 2007; James et al., JAMA
2014; Mangier et al., Journal of Hypertension 2013). Evidenz für
diese Therapie ergibt sich vor allem aus der UKPDS-, ADVANCE-,
HOT- sowie rezent auch der ACCOMPLISH-Studie. In der UKPDS-Studie wurden 12.000 PatientInnen mit Typ-2-Diabetes
eingeschlossen, bei denen ein Blutdruck von 144/82 mmHg ˘
23
FOCUS
NEPHRO Script
Wahl des Antihypertensivums
Bezüglich ACE-Hemmer- bzw. Angiotensinrezeptorblocker-Therapie gibt es eine Reihe randomisierter Studien im Vergleich mit
einem Placebo bei PatientInnen mit erhöhtem kardiovaskulären
Risiko mit einem systolischen Blutdruck als Ausgangswert von
unter 140 mmHg, meistens unter 130 mmHg. Die meisten, aber
nicht alle Studien demonstrierten ein verbessertes Outcome bei
PatientInnen in der Gruppe mit aktiver Therapie, wobei in vielen
Fällen der Benefit eher auf Seiten der Blutdrucksenkung gesehen
wurde als basierend auf dem spezifischen Effekt der Angiotensininhibition (Yusuf et al., HOPE study, New England J of Med
2000; EUROPA study, Lancet 2003; Braunwald et al., New England J of Med 2004; TRANSCEND-Studie, The Lancet 2008).
In der ALLHAT-Studie wurde festgehalten, dass DiabetikerInnen
eine geringere Rate von Herzinsuffizienz unter einer Low-DoseTherapie mit Chlorthalidon im Vergleich zu Amlodipin und Li24
• Zielblutdruck < 140/90 mmHg.
• Bei begleitender koronarer Herzerkrankung Vermeidung einer
Blutdruck-erniedrigung unter 120/70 mmHg.
• Kombination ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker/Renininhibitor mit einem lang wirksamen Kalziumantagonisten (z. B.
Amlodipin) ist zu empfehlen.
• Eine doppelte RAAS-Blockade soll vermieden werden.
• Diese Richtlinien gelten für PatientInnen ohne Albuminurie.
sinopril aufwiesen. Dieser Effekt könnte zum Teil durch die erreichten Blutdruckwerte erklärt werden und zum anderen den
Anteil von ca. 30 % an Afroamerikanern in dieser Studie, die auf
einen ACE-Hemmer nicht adäquat reagieren. In der ACCOMPLISH-Studie, in der eine Kombination aus ACE-Hemmer mit
Amlodipin (Kalziumantagonist) mit einem ACE-Hemmer und
Hydrochlorothiazid-Kombination bei PatientInnen mit Typ2-Diabetes und kardiovaskulären Risikofaktoren verglichen wurde,
war der Benefit auf Seiten der Kombination ACE-Hemmer/Kalziumantagonist.
Bei der Gabe eines Betablockers sollte Carvedilol mit dem potenziellen Vorteil hinsichtlich der gyklämischen Kontrolle und der
niedrigeren Rate der Entwicklung einer Albuminurie im Vergleich
zu Metoprolol vorgezogen werden.
Wie hoch ist der Zielblutdruck?
Den Zielblutdruck bei DiabetikerInnen ohne Albuminurie stellen derzeit 140/90 mmHg dar, wohl basierend auf vor allem der
ACCORD-Studie, die hier keinen Benefit für eine deutlichere
Blutdrucksenkung gezeigt hat. Es wird insbesondere bei PatientInnen mit koronarer Herzerkrankung noch zusätzlich darauf
hingewiesen, dass der Blutdruck nicht unter 120 mmHg gesenkt
werden sollte, da es hier zu einer höheren Ereignisrate gekommen ist. Es ist in Einzelfällen zu entscheiden, ob ein niedrigerer
Blutdruck angestrebt werden sollte, weil bisher in nur einer Studie, der ACCORD-Studie, gezeigt wurde, dass es bei einem
Blutdruckziel von 120 mmHg zu einer kleinen Reduktion der
Schlaganfallrate gekommen ist, (absoluter Benefit eine von 89
PatientInnen nach 5 Jahren!). Ein solches Ziel kann in hoch
motivierten PatientInnen angestrebt werden, man sollte jedoch
die in diesen Studien auch aufgetretenen Komplikationsraten,
wie akutes Nierenversagen, Hypokaliämie etc. im Auge behalten. Eine doppelte RAAS-Blockade ist derzeit in dieser Indikation weiterhin obsolet.
■
Fotos: beigestellt
versus 154/87 mmHg verglichen wurde. Die niedrigere Blutdruckgruppe schnitt hinsichtlich der Reduktion der Schlaganfälle und
Mortalität besser ab als die Gruppe mit über 150 mmHg Blutdruck. Trotzdem war das Design der UKPDS-Studie nicht so
angelegt, dass Blutdruckwerte unter 140/90 mmHg oder noch
niedriger evaluiert wurden. Im ADVANCE-Trial, der einzigen
großen placebokontrollierten, randomisierten Studie bei Typ2-DiabetikerInnen mit erhöhtem Blutdruck fand sich ein Benefit
durch die Gabe von Perindopril und Indapamid durch die zusätzliche Blutdruckreduktion auf 135 versus 140 mmHg. In der
Gruppe mit einem durchschnittlichen Blutdruck von 134 fanden
sich makro- bzw. mikrovaskuläre Komplikationen in 15,5 %,
versus 16,8 % in der Gruppe mit 140/76 mmHg Blutdruck, die
vaskuläre Mortalität betrug 3,8 % versus 4,6 % und die Gesamtmortalität 7,3 % versus 8,5 %. Für eine Überraschung sorgte die
ACCORD-Studie. Hier wurde bei Typ-2-DiabetikerInnen mit
kardiovaskulärer Erkrankung und zusätzlich zwei Risikofaktoren
für kardiovaskuläre Erkrankungen der Blutdruck in einer Gruppe
auf 135 mmHg und in der anderen auf 120 mmHg gesenkt, wobei
sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des kardiovaskulären
Outcomes zeigte.
Prinzipiell ist festzuhalten, dass ein ACE-Hemmer oder Angiotensinrezeptorblocker als initiale Therapie bei hypertensiven Dia­
betikerInnen als erste Wahl anzusehen ist, unabhängig davon, ob
eine Albuminurie besteht oder nicht. Ziel ist die Progressionshemmung des Fortschreitens der Niereninsuffizienz und Entwicklung einer diabetischen Nephropathie.
Diabetes mellitus Typ 2 und chronische Niereninsuffizienz (CKD)
HOT TOPIC
NEPHRO Script
uu
Bei
Patienten mit atherogener Dyslipidämie haben Fibrate deutliche kardiovaskuläre Risikoreduktionen erbracht.
uu
Speziell bei chronischer Niereninsuffizienz könnten Fibrate einen günstigen und
möglicherweise unterschätzten Effekt auf die Krankheitsprogression sowie auf die kardio­
vaskuläre Morbidität und Mortalität haben.
uu
Als pleiotrope Effekte zeigen Fibrate spezielle mikrovaskulär protektive Eigenschaften,
­welche bei diabetischen Spätschäden günstige Wirkungen haben.
uu
Es gibt auch Hinweise auf einen möglichen antialbuminurischen Effekt von Fibraten, also
einen Einfluss auf einen Risikofaktor der Progression einer diabetischen Nephropathie.
Nierenprotektive Lipidtherapie
Fibrate und chronische Niereninsuffizienz:
eine unterschätzte therapeutische Option?
L
ipidanomalien bei chronischer Niereninsuffizienz (CKD) sind
u. a. durch erhöhte Triglyzeridspiegel sowie erniedrigte HDLCholesterin-Konzentrationen gekennzeichnet, zudem ist nach
letzten Erkenntnissen die Qualität des HDL bei CKD-Patienten
massiv verändert. Eine Reihe von Therapieansätzen, um das hohe
kardiovaskuläre Risiko von CKD-Patienten durch Beeinflussung
atherogener Lipidprofile zu senken, wurde zwar in den letzten
Jahren studiert, wobei zuletzt eine Therapie von insbesondere
CKD-3- und CKD-4-Patienten mit Statinen leitliniengerecht eine
Empfehlung durch KDIGO erhielt, dennoch war ein klarer Überlebensvorteil wie auch ein positiver Einfluss auf die Progression
einer chronischen Niereninsuffizienz durch Statine in größeren
Studien nicht erkennbar. Insbesondere die Substanzklasse der Fib­
rate könnte allerdings einen günstigen und möglicherweise unterschätzten Effekt auf die Progression der chronischen Niereninsuffizienz sowie auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe ausüben.
Fotos: beigestellt
Aktuelle Einsatzgebiete von Fibraten
Fibrate, allen voran das in der nephrologischen Praxis gegenwärtig am häufigsten verwendete und am besten verträgliche Fenofibrat, werden derzeit vor allem bei Typ-2-Diabetikern mit Hypertriglyzeridämie und niedrigem HDL als Zweitlinientherapie
eingesetzt; Indikationen für den primären Einsatz eines Fibrats
stellen die schwere Hypertriglyzeridämie mit oder ohne hohen
Cholesterinspiegel dar sowie die gemischte Hyperlipidämie mit
hohem Triglyzerid- (TG) und niederen HDL-Werten, wenn ein
Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Gemfibrozil
Dr. Johannes Werzowa
Univ.-Prof. Dr. Marcus
Säemann
Innere Medizin III/Klinische Abteilung für Nephrologie & Dialyse,
Medizinische Universität Wien
ist zur Therapie der primären Hypercholesterinämie nur bei Unmöglichkeit eines Statingebrauchs zugelassen. In Kombination
mit Statinen ist lediglich der Einsatz von Fenofibrat erlaubt, da
die Kombination von Gemfibrozil mit Statinen ein stark erhöhtes
Rhabdomyolyserisiko birgt (Kontraindikation). Eine derartige
Kombination kommt vor allem für Patienten mit hohem kardio­
vaskulären Risiko in Frage, bei denen die Gabe eines Statins alleine
nicht die erwünschte Besserung der Dyslipidämie bringt.
Neben seinen lipidsenkenden Eigenschaften hat man in den letzten Jahren zusätzlich pleiotrope Effekte speziell von Fenofibrat
bei Diabetikern erkannt, die höchstwahrscheinlich unabhängig
von der Lipidsenkung sind. Hier ist insbesondere ein günstiger
Einfluss auf die diabetische Retinopathie (signifikant weniger Laserkoagulationen) zu nennen sowie eine positive Beeinflussung
peripherer mikrovaskulärer Komplikationen (z. B. weniger Amputationen). Der Mechanismus dieser pleiotropen Effekte ˘
25
HOT TOPIC
NEPHRO Script
ist nicht restlos geklärt und dürfte im Zusammenhang mit dem
komplexen Wirkmechanismus von Fenofibrat stehen.
Lipidsenkender Mechanismus
und pleiotrope Effekte
Fibrate induzieren die Lipoproteinlipase durch Aktivierung der
PPAR-α-Untereinheit (Peroxisome Proliferator-activated Receptor alpha), welche zu einer transkriptionellen Aktivierung zahlreicher Gene führt. Gewebe mit hoher mitochondrialer sowie
β-Oxidationsaktivität wie braunes Fettgewebe, Leber, Niere, Herzund Skelettmuskulatur exprimieren in hohem Maße diesen nukleären Rezeptor. Die erhöhte Lipoproteinlipase-Aktivität in diesen Geweben stimuliert u. a. den Metabolismus TG-reicher Partikel inklusive Chylomikronen und VLDL sowie den reversen
Cholesterintransport von HDL. Über die Beeinflussung der TGSpiegel werden vor allem das LDL und seine intermediären Partikel maßgeblich beeinflusst. Fibrate führen auch im Fastenzustand
zu einer ca. 10–50-%igen TG- und zu einer ca. 8%igen LDLReduktion. Weiters erhöhen sie das HDL und haben auch einen
günstigen Einfluss auf die HDL-Zusammensetzung. In den letzten Jahren wurde zudem auch klar, dass Fibrate eine potente antiinflammatorische Aktivität besitzen.
Bei ausgeprägten Hypertriglyzeridämien (TG > 200 mg/dl) und
gutem Ansprechen ist die kardiovaskuläre Risikosenkung durch
Fibrate deutlicher als bei normalen TG-Spiegeln (relative RR von
27 % bis 65 % von harten kardiovaskulären Endpunkten). Damit
erscheinen Fibrate zwar den Statinen unterlegen, bei denen die
Risikoreduktion klar belegt ist, ein möglicherweise den Statinen
überlegenes Wirkprofil bei CKD-Patienten ist aber durchaus möglich, es fehlen in dieser Patientenpopulation aber noch die entsprechenden Daten.
Ein kausaler Zusammenhang zwischen Dyslipidämie und Progression einer chronischen, insbesondere einer diabetischen Nephropathie wird schon lange vermutet, bis hin zur Affektion des
Nierenparenchyms durch modifizierte Lipide. So könnten auch
die Effekte einer direkten PPAR-α-Aktivierung durch Wirkungen
auf die renale Fettakkumulation, Lipotoxizität, renale Inflammation und/oder oxidativen Stress erklärbar sein. Darüber hinaus
spielt PPAR-α im gesamten Nierenparenchym eine entscheidende
Rolle für den Metabolismus und Energiehaushalt.
Renale Wirkungen
Wenige Studien haben sich bislang mit möglichen antialbuminurischen Effekten von Fibraten auseinandergesetzt, also einem
Einfluss auf einen klaren Risikofaktor der Progression einer diabetischen Nephropathie.
Die DIAS-Studie (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) hat
314 Typ-2-Diabetiker zwischen 40 und 65 Jahren mit moderater
Dyslipoproteinämie und auch suboptimaler Blutzuckerkontrolle
sowie geringer Albuminausscheidung mit oder ohne Fenofibrat studiert: dabei konnte selbst unter Blockade des Renin-Angiotensin26
Aldosteron-Systems (RAAS) eine signifikante Risikoreduktion hinsichtlich Albuminurie erreicht werden (8 vs. 18 %).
An der FIELD-Studie (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes study) nahmen 9.795 Diabetiker ohne Statintherapie teil. Nach 5 Jahren konnte Fenofibrat nicht-fatale Myokardinfarkte und koronare Revakularisierungen signifikant reduzieren,
während die Albuminurie um 24 vs. 11 % reduziert werden konnte,
mit einer um 14 % geringeren Progression und 18 % stärkeren
Albuminurie-Regression. Darüber hinaus war der eGFR-Verlust
nach 5 Jahren mit Fenofibrat deutlich geringer (1,9 ml/min/1,73
m2) ausgeprägt als mit Placebo (6,9 ml/min/1,73 m2).
Die ACCORD-Lipid-Studie randomisierte 2.765 Typ-2-Diabetiker zu Fenofibrat plus Simvastatin und 2.753 zu Placebo plus
Simvastatin. Fenofibrat reduzierte sowohl die Entwicklung einer
Mikroalbuminurie (Fenofibrat: 38,2 % vs. Placebo: 41,6 %; p =
0,01) wie auch einer Makroalbuminurie (Fenofibrat: 10,5 % vs.
Placebo: 12,3 %; p = 0,03). Insgesamt war aber die Zahl an Patienten im CKD-3-Stadium mit ca. 5 % gering, die kardiovaskuläre Ereignisrate damit auch niedrig, womit allfällige Konklusionen
für diese Patientenpopulation insgesamt auf schwachen Beinen
stehen; ebenso war die Zahl der Patienten, welche terminal niereninsuffizient wurden, zu gering, um verlässliche Aussagen generieren zu können.
Mehrere kleine Studien konnten einen deutlichen Effekt auf die
Albuminurie bei Patienten mit hohen Triglyzerid-Werten feststellen, was die Hypothese unterstützt, dass die pharmakologische
Therapie einer Hypertriglyzeridämie möglicherweise direkt eine
Albuminurie günstig beeinflusst.
Fibrat-mediierter Kreatininanstieg
In den frühen Studien Ende der 1990er-Jahre fiel auf, dass es oftmals zu einer Erhöhung des Serumkreatinins unter Fibrattherapie
gekommen war. Die tatsächlichen Implikationen dieses Kreatinin­
anstiegs konnten jedoch erst rezent aufgeklärt werden. In der sehr
großangelegten FIELD-Studie konnte selbst nach 5 Jahren Fibrattherapie und im Mittel eineinhalb Monate nach Absetzen der Fib­
rattherapie eine Normalisierung des Serumkreatinins – oft sogar
auf niedrigere Werte als im Kontrollarm –beobachtet werden. Ähnliche Befunde wurden auch im ACCORD-Lipid-Trial (Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes) gemacht, wo die Effekte
von Fenofibrat bei 5.518 Typ-2-Diabetes-Patienten zusätzlich zu
Simvastatin untersucht wurden, was den Schluss nahelegt, dass die
Pathomechanismen des Kreatininanstiegs nichts mit einer morphologischen Schädigung der Niere durch Fenofibrat zu tun haben
können. Desgleichen konnten auch Studien mittels Inulinclearance
zeigen, dass Fibrate bei steigendem Serumkreatinin die GFR akut
nicht beeinflussen. Der Nutzen der Fibrattherapie war zudem mit
dem Ausmaß der Hypertriglyzeridämie korreliert; Patienten aus
der ACCORD-Lipid-Studie, die kaum einen Kreatininanstieg nach
Therapiebeginn aufwiesen, profitierten jedoch am meisten von
einer Langzeittherapie mit Fibraten, während Patienten mit einem
mehr als 20%igen Anstieg des Kreatinins sich ähnlich wie place-
HOT TOPIC
NEPHRO Script
bobehandelte Patienten verhielten; leider waren auch bei ACCORD
Lipid insgesamt zu wenige Teilnehmer > CKD 3 inkludiert, um
hier solide Aussagen machen zu können. Interessanterweise war
aber gerade in der Behandlungsgruppe mit Serumkreatininanstieg
der kardiovaskuläre Nutzen am stärksten ausgeprägt, womit sogar
über eine Art Surrogatmarkerfunktion dieses frühen Kreatininanstiegs für einen kardiovaskulären Schutz durch eine Fibrattherapie
spekuliert wurde. Die Zahl der Patienten, welche letztlich terminal
niereninsuffizient wurden, war insgesamt gering, aber numerisch
geringer im Fibrat-behandelten Therapiearm. Leider bleibt der
Pathomechanismus des Fibrat-mediierten Kreatininanstiegs bislang
noch unaufgeklärt.
Ausblick
Aus der Vielzahl der verfügbaren Studien hat sich herauskristallisiert, dass bei einer atherogenen Dyslipidämie, gekennzeichnet
durch niedriges HDL, erhöhte TG sowie atherogenes LDL – d. h.
Lipoproteinpartikel, die kleiner und dichter sind –, Fibrate einheitlich eine deutliche kardiovaskuläre Risikoreduktionen erbracht
haben. Insbesondere besitzen Fibrate spezielle mikrovaskulär protektive Eigenschaften, welche bei diabetischen Spätschäden günstige Wirkungen haben. Dennoch empfehlen gegenwärtige
Guidelines als initiale Therapie bei Patienten mit hohem kardio­
vaskulärem Risiko inkl. CKD-Patienten zuerst Statine und erst
in zweiter Linie Fibrate: die bislang gemachten Studien waren
aber für Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz klar
underpowered, um verlässliche Aussagen treffen zu können. Gespannt sollten NephrologInnen allemal sein, insbesondere was
kommende Publikationen zu den Langzeitbeobachtungen von
FIELD und ACCORD Lipid (ACCORDION) berichten werden.
Die verfügbaren Daten sollten dennoch insgesamt auch in der
Nephrologie Fibrate als einen unverzichtbaren Teil eines modernen antidyslipidämischen Arsenals neben einem konventionellen
Risikofaktormanagement für Patienten mit atherogener Dyslipid­
ämie und chronischer Niereninsuffizienz etablieren. ■
Literatur:
- Ansquer J.C. et al.: Effect of fenofibrate on kidney function: a 6-week randomized crossover
trial in healthy people. Am J Kidney Dis 2008; 51: 904–913
- Ansquer J.C. et al.: Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a
placebo-controlled study in Type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis
Intervention Study (DAIS). Am J Kidney Dis 2005; 45: 485–493
- Balakumar P. et al.,: PPAR alpha agonists a rational therapeutic strategy for preventing
abnormalities of the diabetic kidney? Pharmaco Res 2012; 65: 430–436
- Chen Y. et al.: Therapeutic effects of PPARα agonists on diabetic retinopathy in Type 1
diabetes models. Diabetes 2013; 62 (1): 261–272
- Davis T. et al.: Effects of fenofibrate on renal function in patients with Type 2 diabetes
mellitus: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study.
Diabetologia 2011; 54: 280–290
- Keech A.C. et al.: Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy
(FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 1687–1697
- Mychaleckyj J.C. et al.: Reversibility of fenofibrate therapy-induced renal function impairment
in ACCORD Type 2 diabetic participants. Diabetes Care 2012; 35: 1008–1014
- Rajamani K. et al.: Effect of fenofibrate on amputation events in people with Type 2 diabetes
mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet
2009; 373: 1780–1788
- Ting R.D. et al.: Benefits and safety of long-term fenofibrate therapy in people with Type
2 diabetes and renal impairment: the FIELD Study. Diabetes Care 2012; 35: 218–225
- Udani S.M., Bakris G.L.: Do fibrates truly preserve kidney function? Nat Rev Endocrinol
2011; 7: 130–131
1205161-(00)-21032014
Effiziente Lipidkontrolle*
* Fachinformation Lipcor® 200 mg-Kapseln, Stand der Info 02/2013
FACHKURZINFORMATION: LIPCOR 200 mg – Kapseln: Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Kapsel enthält 200 mg Fenofibrat; Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: LactoseMonohydrat, Vorverkleisterte Stärke, Natriumdodecylsulfat, Crospovidon, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Erythrosin (E 127); Pharmakotherapeutische
Gruppe: Lipidmodifizierende Mittel/Cholesterin- und Triglyzeridsenkende Präparate/Fibrate, ATC-Code: C10AB05; Anwendungsgebiete: Lipcor 200 mg ist angezeigt als unterstützende Behandlung neben
einer Diät oder anderen nicht-medikamentösen Therapien (z.B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen: - schwere Hypertriglyzeridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte; - gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird; - bei gemischter Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn
Triglyzerid- und HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden können. Lipcor wird angewendet bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Leberinsuffizienz (einschließlich biliäre Zirrhose und nicht erklärbare andauernde Leberfunktionsstörungen z.B. andauernde Erhöhung der Serumtransaminasen), bekannte Gallenblasenerkrankung, Nierenfunktionsstörung (aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts), chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyzeridämie, bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:
Rezept- und apothekenpflichtig; Inhaber der Zulassung: Abbott Ges.m.b.H., 1230 Wien. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen (Stand der Info: 02/2013).
®
inserat_173x110d.indd 1
21.03.14 17:40
27
FREIES THEMA
NEPHRO Script
Nebenschilddrüsen-Antagonist Paricalcitol (Zemplar®)
Sekundärer Hyperparathyreoidismus und
­Nierenersatztherapie
OA Dr. Clemens
Wieser
1. Medizinische
­Abteilung,
LKH Klagenfurt
Zwei Fallberichte demonstrieren: Selbst bei schwer einzustellenden Hämo­
dialyse- oder ­Peritonealdialysepatienten, deren korrigierte Serum-Kalzium- und/oder -Phosphatspiegel über dem Zielbereich liegen, führt eine Therapie mit dem Nebenschilddrüsen-Antagonisten Paricalcitol zur anhaltenden Senkung der PTH-Spiegel in den Idealbereich bei gleichzeitig
geringer Beeinflussung des Mineralstoffwechsels.
Sevelamercarbonat/Calcitriol
Lanthancarbonat/Paricalcitol 1 µ/d
Lanthancarbonat/Paricalcitol 2 µ/d
Intakt. PTH (ng/l)
636
CAPD (kontinuierliche
ambulante Peritonealdialyse)
HD
80
0
15. 9. 2011
28. 5. 2012
Abb. 1: Fall 1: PTH-Verlauf und Medikation
Sevelamercarbonat/Calcitriol
3,45
2,62
Lanthancarbonat/Paricalcitol 1 µ/d
Lanthancarbonat/Paricalcitol 2 µ/d
Epikrise: Bei erhöhten PTH-Werten (695 ng/l) und derangiertem
Kalzium-Phosphat-Haushalt beginnen wir neben einer effektiven
­Dialyse primär mit einer phosphatsenkenden Therapie und kombinieren mit einem aktiven Vit.-D3-Präparat. Bei nun steigenden Caund P-Werten und stagnierendem PTH (580 ng/l) wechseln wir auf
den Phosphatbinder Lanthancarbonat und den NebenschilddrüsenAntagonist Paricalcitol 1 µg/Tag p. o. Bei vorerst nur zögerlichem
Abfall des PTH (430 ng/l) wird die Dosis von Paricalcitol rasch bis
auf 2 µg/Tag p. o. erhöht. Darunter sehen wir eine effektive und lang
anhaltende Normalisierung des PTH (um 80 ng/l) (Abb. 1) und eine
ausreichende Kontrolle des Ca-P-Haushalts (Abb. 2).
Der Patient ist inzwischen erfolgreich transplantiert.
Fall 2: Therapierefraktärer
­Hyperparathyreoidismus
Beim zweiten Fall handelt es sich um einen nun 53-jährigen Patienten, der schon seit vielen Jahren in der Hämodialyse ist und
der wegen seines Hyperparathyreoidismus schon mehrmals operativ behandelt werden musste. Obwohl szintigrafisch kein Nebenschilddrüsengewebe mehr nachweisbar war, wurde ein Hyperparathyreoidismus laborchemisch nachgewiesen.
2,55
1,45
Nephrologische Anamnese: 1997: HD 1 (chronische Glomerulonephritis) ’ 3/2000: St. p. Nephrektomie bds. bei Nephrolithiasis ’
2000: NTX 1 ’ 2001: Abstoßung ’ 11/2001: NTX-Explantation
(Histo: chron. NTX-Abstoßung BANF 2) ’ 2001: HD 2 ’ Hy-
2,1
0,87
perparathyreoidismus (Z. n. Ektomie mit Auto-TX 2003 und 2006)
’ 15. 5. 2008: NTX 2 ’ 2008: chron. Abstoßung ’ 7/2009: HD 3
mmol/l
■ Kalzium ■ Phosphat
0
13. 9. 2011
Abb. 2: Fall 1: Ca-P-Haushalt und Medikation
28
Ca 1,8 mmol/l, P 2,03 mmol/l, PTH 695 ng/l
• Medikation: keine
28. 5. 2012
Epikrise: Unter einer Medikation mit aktivem Vitamin D (Cal-
citriol) und Intensivierung des Dialyseregimes (HDF, 3 x 5 Std.
Fachkurzinformation siehe Seite 33
Ein 1961 geborener berufstätiger Mann kommt mit dem Vollbild
einer Urämie zur Aufnahme. Anamnestisch ist eine arterielle Hypertonie bekannt, die aber nur zeitweise behandelt worden war.
Der Patient, der beruflich sehr engagiert einen eigenen Betrieb
leitet, wird am Aufnahmetag einer akuten Hämodialyse unterzogen, gleichzeitig wird ein PD-Katheter intraperitoneal implantiert
und mit der Einschulung in die PD begonnen. Nach 14 Tagen
kann auf die CAPD als alleinige NET umgestiegen werden. In
der Nierenbiopsie zeigt sich das Bild einer terminalen Nephrosklerose durch eine hypertensive Nephropathie.
Bei der Aufnahme zeigten sich folgende Daten:
• Klinik: Urämie, Anämie, Juckreiz, Müdigkeit
• Labor: BUN 159 mg%, Crea 18,56 mg%, Hb 5,9 g/dl,
Entgeltliche Einschaltung
Fall 1: Paricalcitol im Kontext Peritonealdialyse
FREIES THEMA
Cinacalcet 120 mg
NEPHRO Script
Cinacalcet 90 mg/­
Paricalcitol 1 Amp. i. v.
Cinacalcet 120 mg
3,45
3,11
mmol/l
Intakt. PTH (ng/l)
1.217
80
0
16. 5. 2011
Cinacalcet 90 mg/
­Paricalcitol 1 Amp. i. v.
■ Kalzium ■ Phosphat
2,55
1,45
2,1
0,87
16. 5. 2012
0
18. 10. 2009
28. 5. 2012
Abb. 3: Fall 2: PTH-Verlauf und Medikation
Abb. 4: Fall 2: Ca-P-Haushalt und Medikation
Behandlungszeit) konnten keine befriedigenden Stoffwechselparameter (Ca 2,13 mmol/l, P 1,93 mmol/l, PTH 955 ng/l)
erzielt werden, klinisch klagte der Patient zunehmend über heftige Knochenschmerzen und quälenden Juckreiz. Auch nach
Zugabe von Cinacalcet (120 mg tgl. p. o.) konnte die Situation
nicht beruhigt werden. Erst unter der Kombination Paricalcitol
i. v. 5 µg/Dialyse und Cinacalcet 90 mg p. o. tgl. konnte eine
effiziente und andauernde Stabilisierung des PTH (um 224
ng/l) und eine signifikante Besserung der Klinik erreicht werden.
■
Entgeltliche Einschaltung
Fachkurzinformation siehe Seite 33
Expertenkommentar
Ad Fall 1: Erst nach Switch auf Paricalcitol anhaltende PTH-Senkung bei geringer Beeinflussung des Mineralstoffwechsels
Hier präsentiert sich ein 52-jähriger Patient im Vollbild des klassischen
sekundären Hyperparathyreoidismus bei einer terminalen Niereninsuffizienz, d. h. Kalzium ist noch niedrig und PTH (um 700 pg/ml) sowie
ebenfalls Phosphat im Steigen begriffen. Es wird lege artis die
Therapie mit Calcitriol und einem nicht aluminiumhältigen Phosphatbinder gestartet, woraufhin das Kalzium in den Normalbereich steigt,
jedoch die Hyperphosphatämie zunimmt. Bei nur zögerlichem Abfall
des PTHs wird auf die Kombination Lanthanum­carbonat und Paricalcitol per os geswitcht und in weiterer Folge die Dosis auf 2 µg
gesteigert. Darunter kommt es zu promptem Ansprechen im Sinne
einer vorerst leicht überschießenden PTH-Senkung und vor allem
aber zu einer ausgezeichneten und anhaltenden Phosphatsenkung
bis in den idealen Bereich.
Da der Patient an einer vaskulären Nephropathie infolge lang bestehender arterieller Hypertonie litt, ist anzunehmen, dass auch eine
Linksventrikelhypertrophie mit eventuell schon eingeschränkter
Funktion und eine Atherosklerose bestehen. Im kürzlich – quasi der
PRIMO-Studie folgend – publizierten OPERA-Trial konnten positive
Effekte von Paricalcitol auf die Linksventrikelmasse und -funktion
ebenfalls nicht bewiesen werden (Wang et al., JASN 2014), auch
wenn der Patient theoretisch aufgrund vieler experimenteller Analysen durch VDR-vermittelte Abschwächung der vorzeitigen Arterienalterung und der Herzhypertrophie profitieren könnte (Cozzolino
et al., Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013; Freundlich et al., Am J Hypertens 2013).
Der vorgestellte Patient entschloss sich für die Peritonealdialyse.
Hier resultiert möglicherweise aus der Therapie mit Paricalcitol ein
weiterer Vorteil für den Patienten. Der Patient ist relativ jung, berufstätig und hat eventuell noch eine lange nephrologische Krankengeschichte vor sich. Auch wenn er inzwischen transplantiert wurde,
wird er sich eventuell noch einmal für die Peritonealdialyse entscheiden müssen. Wir wissen, dass die Entgiftung über das Peritoneum
ein Ablaufdatum hat. Studien zeigten auf, dass die Transition des
peritonealen Mesotheliums vom Epithel zum Mesenchym für die
Verdickung und daraus resultierende Abnahme der Permeabilität
verantwortlich sein könnte. Paricalcitol könnte möglicherweise diese
Fibrosierung des Mesotheliums, die unter anderem für das Nachlassen der Entgiftung über die Zeit verantwortlich ist, ausbremsen (Kang
et al., Nephron Exp Nephrol 2014).
Ad Fall 2: Individuelle Therapie mit
hoher Paricalcitol-Dosis erfolgreich
Bei diesem Patienten besteht eine lange
nephrologische Krankengeschichte. Vor
17 Jahren wurde der Patient im Alter von
Priv.-Doz.in
36 Jahren das erste Mal mit der Diagnose
in
Dr. ­Kyra Borchhardt
„Dialysepflichtigkeit“ bei einer Glomerulonephritis konfrontiert. Bei St. p. 2-maDialyseinstitut
­Klagenfurt
ligen frustranen Nierentransplantationen
(jeweils weniger als 1 Jahr bescheiden
funktionstüchtig) ist der Patient also bis auf wenige Monate ununterbrochen chronisch dialysepflichtig. Zusätzlich besteht keine Residual­
transplantatfunktion bei St. p. Eigennierennephrektomie und
NTX-1-Ektomie. Das erklärt den ausgeprägten therapierefraktären
Hyperparathyreoidismus, der trotz mehrerer chirurgischer Eingriffe
bei mittlerweile negativem Scan für ein noch immer bestehendes
Nebenschilddrüsenadenom in atypischer Lokalisation oder versprengtes autonomes Autotransplantatgewebe spricht.
Der Patient hatte unter p. o. Therapie mit Calcitriol und Cinacalcet
PTH-Werte knapp um 1.000 ng/l. Erst bei Switch auf Paricalcitol 5 µg
i. v. 3 x pro Woche konnte PTH dauerhaft gesenkt werden. Und erst
nach Ansprechen dieser Therapie konnte Cinacalcet von 120 mg auf
90 mg gesenkt werden.
Man könnte meinen, hier würde es sich um einen einfachen Fall von
Incompliance handeln. Doch dagegen sprechen die hohen i. v. Paricalcitol-Dosen, die notwendig sind, um PTH dauerhaft zu senken.
Dagegen spricht auch, dass der Patient immerhin schon 2-mal für
eine Nierentransplantation vorgeschlagen war. Eine kürzlich publizierte österreichisch-deutsche Studie, die die Gabe von i. v. Paricalcitol bei circa 1.300 prävalenten HD-Patienten untersuchte, unterstützt
die These, dass es bei i. v. Verabreichung zu einer sehr guten Responderrate kommt (Biggar et al., Nephron Clin Pract 2014).
Jedes Dialysezentrum kann wahrscheinlich von solchen schwierig
einzustellenden Patienten berichten und hier wird auch die individuelle Therapieeinstellung jeweils nach der Benefit-Risiko-Abwägung
verlaufen. Wichtig bleibt daher eine möglichst große Auswahl an
einzusetzenden Therapeutika, damit der Nephrologe seine Patienten
individuell und individualisiert – auch mit unterschiedlichen Kombinationstherapien – einstellen kann, denn dass eine Therapie allein
allen hilft, ist spätestens seit EVOLVE und PRIMO nicht mehr zu beweisen (Moe S. M., Thadani R., Curr Opin Nephrol Hypert 2013).
Literatur bei der Verfasserin
29
FREIES THEMA
NEPHRO Script
10 Jahre Cinacalcet: eine fixe Säule
in der sHPT-Therapie!
30
1
Amgen-Satellitensymposium „10 Jahre Mimpara®: Zurück in die Zukunft: Calcimimetika
– PTH-Senkung oder mehr?“ 13. 3. 2014 im Rahmen der ÖGN-Wintertagung in Fuschl
am See. Zusammenfassung des Vortrags von Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz, Klinische
Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, MU Graz.
www.medmedia.at/praes/cinacalcet/
Fachkurzinformation siehe Seite 33
L.AT.03.2014.0198 Mit Spannung wurden daher die Ergebnisse der randomisierten,
Placebo-kontrollierten EVOLVE-Studie (Chertow, 2012) erwartet. 3.800 Dialyse-Patienten mit erhöhten Plasmaspiegeln an intaktem Parathormon (iPTH) über 300 pg/ml waren eingeschlossen, sie erhielten randomisiert zusätzlich zur Standardtherapie entweder Cinacalcet oder Placebo. Rosenkranz fasst zusammen: „In
der Cinacalcet-Gruppe konnte das Mortalitätsrisiko bzw. das Risiko
für ein erstes, nicht-tödliches kardiovaskuläres Ereignis um 7 %
gegenüber Standardtherapie reduziert werden (ITT-Analyse, dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant zur Placebogruppe).“
Werden diese Daten, so Rosenkranz, hinsichtlich des Alters und
anderer Charakteristika adjustiert, „zeigt sich sogar eine nominell
signifikante 12%ige Reduktion der Ereignisse.“ Zudem trat in der
Gruppe mit Standardtherapie (plus Placebo) öfter ein schwerer,
nicht-remittierender HPT auf. Dies führte häufig zu Parathyroid­
ektomie oder auch zur nicht-protokollgemäßen Verordnung von
kommerziellem Cinacalcet, was die Studienergebnisse stark beeinflusste. Unter Cinacalcet wiederum konnte die Rate der Parathyroidektomien signifikant reduziert werden.
„Natürlich müssen wir diese potenziellen Vorteile von Cinacalcet
den möglichen Risiken und Nebenwirkungen gegenüberstellen“,
resümiert Rosenkranz. „Trotzdem wird Cinacalcet bei einem signifikanten Anteil von Patienten ein fixer Bestandteil der sHPTTherapie bleiben, wenn wir weiter unsere Zielbereiche für PTH
und Phosphat erreichen wollen!“
■
Entgeltliche Einschaltung „Als wichtiger Surrogatmarker für die Mortalität bei Dialyse wurde
in den letzten Jahren die vaskuläre Kalzifizierung in den Mittelpunkt gestellt“, betont Rosenkranz. Daher wurden die ADVANCE- und EVOLVE-Studien konzipiert, um den Einfluss
von Cinacalcet plus niedrig dosiertem Vitamin D bei Dialysepatienten mit sHPT auf die Kalzifizierungsrate (ADVANCE) sowie
auf die Gesamtmortalität bzw. die Rate kardiovaskulärer Ereignisse
(EVOLVE) zu untersuchen. Die Ergebnisse der ADVANCEStudie (Raggi, 2011) erhärten die Hypothese, dass Cinacalcet in
Kombination mit niedrig dosiertem Vitamin D das Fortschreiten
der koronaren Kalzifizierung bei Dialysepatienten stärker verlangsamen kann als flexibel dosiertes Vitamin D allein.
Der Einfluss von Cinacalcet auf die Mortalität von CKD-Patienten
konnte bereits in einer prospektiven, aber observationellen Studie
dargestellt werden: Unter der Kombination Cinacalcet – Vitamin
D i. v. war die Gesamtmortalität um 27 % reduziert (Block, 2010).
„Allerdings“, merkt Rosenkranz an, „diese grundsätzlich erfreulichen Daten müssen mit Vorsicht interpretiert werden.“ Denn
eine observationelle Studie habe ihre methodischen Schwächen,
so wies das Kollektiv in der Cinacalcet-Gruppe weniger Begleit­
Reduktion der Mortalität
MN-AUT-AMG-229-2014-March-P Vaskuläre Kalzifizierung
erkrankungen auf und auch die antihypertensive Therapie war
nicht ausgewogen verteilt.
Entgeltliche Einschaltung mit freundlicher Unterstützung der Firma AMGEN D
ie Einführung des Kalzimimetikums Cinacalcet (Mimpara®,
Fa. Amgen) vor zehn Jahren habe zweifelsohne eine deutliche
Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten jenseits der
Standardtherapie mit Vitamin D eröffnet. Denn Cinacalcet, das
die Aktivität der Kalzium-Sensing-Rezeptoren an der Oberfläche
der Nebenschilddrüsenzellen moduliert, war die erste kausale Therapiemöglichkeit bei sHPT. Unbestritten sei, dass Cinacalcet die
Parathormon-, Calcium- und Phosphatspiegel positiv beeinflusst
(Block, 2004; Lindberg, 2005; Quarles, 2003) – Kalzimimetika
werden daher auch in den KDIGO®-Guidelines 2009 ausdrücklich empfohlen. Zudem zeigen Untersuchungen (Komaba, 2010),
dass Cinacalcet die Hyperplasie der Nebenschilddrüse bei fortgeschrittenem sHPT wirksam kontrollieren kann (>30%ige Reduktion der Drüsengröße).
Fachkurzinformation siehe Flappe
„Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) ist eine klassische und schwerwiegende Komplikation bei chronisch niereninsuffizienten (CKD) Patienten“, erinnert Univ.-Prof. Dr. Alexander
Rosenkranz, MU Graz, bei einem Vortrag1 Mitte März in Fuschl einleitend. „Denn sie trägt entscheidend zu Knochenerkrankungen, vaskulärer Kalzifizierung und letztlich zu erhöhter Mortalität
bei diesen Hochrisikopatienten bei.“
FREIES THEMA
NEPHRO Script
Xarelto® (Rivaroxaban)
Klinischer Alltag:
DOAK und perioperatives ­Management
D
er Grund dafür ist, dass sie, so die Leitlinien1 der Europäischen Kardiologengesellschaft zum Thema, „bei deutlich
verbesserter Sicherheit eine klare Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten hinsichtlich der Wirksamkeit
aufweisen“ (d. h. z. B. im Falle von Rivaroxaban: Reduktion der
Hirnblutungen und tödlichen Blutungen). Innerhalb der Substanzklasse der DOAK werden aufgrund fehlender direkter Vergleichsstudien keine konkreten Empfehlungen ausgesprochen, die
Experten erinnern jedoch, verschiedene Patientencharakteristika
bei der Auswahl zu berücksichtigen.
L.AT.03.2014.0198 Fachkurzinformation siehe Seite 33
DOAK und Nierenfunktion: So sind die Einsatzmöglichkeiten der
Entgeltliche Einschaltung Entgeltliche Einschaltung mit freundlicher Unterstützung der Firma AMGEN MN-AUT-AMG-229-2014-March-P Fachkurzinformation siehe Flappe
Die allermeisten Patienten mit Vorhofflimmern werden oral antikoaguliert, um das Risiko für
thrombo­embolische Ereignisse zu verringern. Bis vor Kurzem wurden in dieser Indikation vor allem
Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Die Zulassung der direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) wie
Rivaroxaban (Xarelto®) zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern verändert
jedoch die klinische Praxis: Immer mehr Patienten werden auf diese neuen Substanzen eingestellt.
einzelnen DOAK (früher auch als NOAK, neue orale Antikoagulanzien, bezeichnet) sowie ihre Dosierungen auch abhängig von
der Nierenfunktion des Patienten. Innerhalb der Substanzklasse
der DOAK gibt es große Unterschiede, bis zu welchem Grad
einer Niereninsuffizienz ein DOAK überhaupt eingesetzt werden
kann. Die jeweiligen Fachinformationen geben detaillierte Auskunft. Für Rivaroxaban beispielsweise gilt: Die Substanz kann –
dosisadaptiert – bis zu einer Kreatininclearance von 15 ml/min
verordnet werden. Andere DOAK sind beispielsweise bereits ab
einer Kreatininclearance unter 30 ml/min kontraindiziert (Details
siehe Beilage: Auszug aus EHRA Practical Guide).
DOAK und Gerinnungsmonitoring: Ein regelmäßiges Gerinnungs-
monitoring, wie für Vitamin-K-Antagonisten zwingend erforderlich, ist unter DOAK nicht vorgesehen. Wenn die Messung der
Gerinnungswerte erforderlich sein sollte, ist jedenfalls das Labor
zu informieren, dass der Patient mit einem DOAK behandelt
wird.
liegt beim perioperativen Management. Zunächst wird festgehalten, dass ein Bridging bei Patienten, die mit DOAK behandelt
werden, nicht erforderlich ist. Der Zeitpunkt des Absetzens des
DOAK muss jedoch gut geplant werden und ist vor allem vom
Blutungsrisiko des Eingriffs, vom Thromboembolierisiko des Patienten und von seiner Nierenfunktion abhängig.
Bei Eingriffen ohne klinisch relevantes Blutungsrisiko kann laut
EHRA die Operation im Plasma-Talspiegel des jeweiligen DOAK
durchgeführt werden. Bei einem DOAK wie Rivaroxaban, das
nur 1-mal täglich verordnet wird, ist der Eingriff 18 bis 24* Stunden nach der letzten Einnahme anzusetzen. Bei Operationen mit
geringem oder hohem Blutungsrisiko wird empfohlen, das DOAK
24 oder 48 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen (Details siehe
Heftbeilage); bei eingeschränkter Nierenfunktion ist dieses Zeitintervall zu verlängern. Bei einem akuten chirurgischen Eingriff
ist abzuwägen, ob eine Verschiebung des Eingriffs um mehrere
Stunden möglich ist.
DOAK und postoperatives Management: Wann das DOAK nach
dem Eingriff wieder eingenommen werden soll, ist wiederum abhängig vom postoperativen Blutungsrisiko, das dem Thromboembolierisiko des Patienten gegenübergestellt werden muss. In
besonderen Fällen kann die vorübergehende Verabreichung eines
niedermolekularen Heparins erwogen werden, wie im Practical
Guide der EHRA ausgeführt wird.
www.NOACforAF.eu: Weiterführende Details zum perioperativen
Management unter DOAK aus der EHRA-Publikation stehen
inzwischen auch in deutscher Sprache zur Verfügung. Sie sind
über die Website www.noacforaf.eu abrufbar. ■
Camm A.J. et al., Eur Heart J 2012; 33: 2719–47
Heidbuchel H. et al., Europace 2013; 15: 625–51
1
DOAK und perioperatives Management: Hilfestellung für das Vor-
2
gehen im Falle eines chirurgischen Eingriffs unter DOAK bietet
eine praxisbezogene Publikation der European Heart Rhythm
Association (EHRA).2 Der Schwerpunkt dieser Praxisrichtlinie
* Laut Fachinformation soll Rivaroxaban vor einem Eingriff zumindest 24 Stunden
pausiert werden – d. h. wenn der Patient normalerweise Rivaroxaban am Morgen
einnimmt und eine OP z. B. am Dienstag um 10 Uhr geplant ist, ist die letzte
präoperative Einnahme am Montag möglich.
31
NEPHRO Script
Amelior plus HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten, Amelior plus HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten, Amelior plus HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten, Amelior plus HCT 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten, Amelior plus HCT 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil, 5 mg
Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil, 10 mg Amlodipin
(als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als
Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil, 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: vorverkleisterte
Maisstärke, silizifierte mikrokristalline Cellulose (mikrokristalline Cellulose, hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Talkum,
Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid gelb (E 172), Eisen(III)-oxid rot (E 172) (nur in 20 mg /5 mg /12,5 mg, 40 mg /10
mg /12,5 mg, 40 mg /10 mg /25 mg Filmtabletten), Eisen(II, III)-oxid schwarz (E 172) (nur in 20 mg /5 mg /12,5
mg Filmtabletten). Anwendungsgebiete: Behandlung der essenziellen Hypertonie. Zusatztherapie: Amelior plus
HCT ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Kombination von Olmesartanmedoxomil
und Amlodipin, eingenommen in Form einer Zweierkombination, nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
Substitutionstherapie: Amelior plus HCT ist indiziert zur Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, deren
Blutdruck mit einer Kombination von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, eingenommen in
Form einer Zweierkombination (Olmesartanmedoxomil und Amlodipin oder Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid) und eines Monopräparates (Hydrochlorothiazid oder Amlodipin), ausreichend kontrolliert wird. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridinderivate oder gegen andere
Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile. Stark eingeschränkte Nierenfunktion. Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und
symptomatische Hyperurikämie. Stark eingeschränkte Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon. Amelior plus HCT ist, aufgrund des enthaltenen Amlodipins, auch
kontraindiziert bei Patienten mit: Schock (inklusive kardiogenem Schock), Schwerer Hypotonie, Linksventrikulärer
Abflussbehinderung (z. B. hochgradige Aortenstenose), Hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem
akuten Myokardinfarkt. Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten; andere Kombinationen;
ATC-Code: C09DX03. Inhaber der Zulassung: Menarini International Operations Luxembourg S.A., 1, Avenue de la
Gare, L-1611 Luxemburg, Luxemburg. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Weitere Angaben zu den Abschnitten Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Amelior plus HCT wird unter der Lizenz von Daiichi Sankyo Europe GmbH vermarktet. Stand der
Information: April 2012.
Candeblo 8 mg-Tabletten. Candeblo 16 mg-Tabletten. Candeblo 32 mg-Tabletten.
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 8 mg Candesartan Cilexetil. 1 Tablette enthält 16 mg Candesartan Cilexetil.
1 Tablette enthält 32 mg Candesartan Cilexetil. Sonstige Bestandteile: 8 mg, 16 mg, 32 mg: Mannitol, Maisstärke,
Eisenoxid rot (E172), Copovidon, Glycerol, Magnesiumstearat. 16 mg, 32 mg: mikrokristalline Cellulose Anwendungsgebiete: Candeblo ist angezeigt zur: Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen. Behandlung
von erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion
(linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40%) zusätzlich zu einer Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym
(ACE)-Hemmern oder wenn ACE-Hemmer nicht toleriert werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester. Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase. Wirkstoffgruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, rein, ATC-Code: C09CA06. Inhaber der Zulassung: G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach.
Verschreibungspflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Packungsgrößen: 30 Stück. Weitere
Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Angaben über
Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen!
Candeblo plus 8 mg/12,5 mg-Tabletten. Candeblo plus 16 mg/12,5 mg-Tabletten. Candeblo plus 32
mg/12,5 mg-Tabletten. Candeblo plus 32 mg/25 mg-Tabletten.
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 8 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. 1 Tablette
enthält 16 mg Candesartan Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. 1 Tablette enthält 32 mg Candesartan
Cilexetil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. 1 Tablette enthält 32 mg Candesartan Cilexetil und 25 mg Hydrochlorothiazid. Sonstige Bestandteile: Candeblo plus 8 mg/12,5 mg-, 16 mg/12,5 mg-, 32 mg/12,5 mg-, 32 mg/25
mg-Tabletten: Mannitol, Maisstärke, Copovidon, Glycerol, Magnesiumstearat. Candeblo plus 16 mg/12,5 mg-,
32 mg/12,5 mg-, 32 mg/25 mg-Tabletten: Eisenoxid gelb (E172). Candeblo plus 16 mg/12,5 mg-, 32 mg/25
mg-Tabletten: Eisenoxid rot (E172). Anwendungsgebiete: Candeblo plus ist angezeigt zur: •Behandlung der
essenziellen Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Candesartan Cilexetil- oder Hydrochlorothiazid-Monotherapie nicht optimal kontrolliert werden kann. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen
die Wirkstoffe, gegen Sulfonamid-abgeleitete Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile. Hydrochlorothiazid
ist ein Sulfonamid-abgeleiteter Wirkstoff. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester. Schwere Einschränkung
der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2 KO). Schwere Einschränkung der Leberfunktion
und/oder Cholestase. Therapieresistente Hypokaliämie und Hyperkalzämie. Gicht. Wirkstoffgruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten + Diuretika. ATC-Code: C09DA06. Inhaber der Zulassung:
G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach. Verschreibungspflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Packungsgrößen: 30 Stück. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit,
Nebenwirkungen sowie Angaben über Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen!
Dynovas 0,5 mg (1,5 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.
Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche enthält 0,531 mg (1,593 mg) Epoprostenol-Natrium, entsprechend 0,5
mg (1,5 mg) Epoprostenol. Jede Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält 50 ml sterilen Glycinpuffer, mit einem
Natriumgehalt von ca. 55 mg. Die Rekonstitution einer Durchstechflasche mit 0,5 mg (1,5 mg) Epoprostenol in 50
ml sterilem Puffer ergibt eine Konzentration von 10.000 Nanogramm (30.000 Nanogramm) pro ml. Hilfsstoffe:
Enthält 0,05 mmol Natrium (1,15 mg) pro Durchstechflasche. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitol, Glycin, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung). Lösungsmittel: Glycin, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Hämodialyse: Dynovas ist
indiziert bei Dialyse, wenn bei der Anwendung von Heparin ein hohes Risiko besteht, Blutungen auszulösen oder
zu verschlimmern, oder wenn Heparin aus einem anderen Grund kontraindiziert ist. Primäre und Sekundäre Pulmonale Hypertonie: Dynovas ist auch indiziert zur intravenösen Langzeittherapie der Primären Pulmonalen Hypertonie (PPH) bei Patienten der Stadien III und IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA),
die nicht ausreichend auf eine konventionelle Therapie ansprechen sowie der Sekundären Pulmonalen Hypertonie
(SPH) im Rahmen von Erkrankungen aus dem Formenkreis der Sklerodermie aufgrund intrinsischer präkapillärer
Lungengefäßkrankheiten bei Patienten in den NYHA Stadien III und IV. Die Daten für die Langzeitanwendung sind
begrenzt. Gegenanzeigen: Dynovas ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das
Arzneimittel. Dynovas ist kontraindiziert bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die durch eine schwere
links-ventrikuläre Dysfunktion verursacht wird. Dynovas darf bei Patienten, bei denen sich während der Kurzzeitdosisoptimierung ein Lungenödem gebildet hat, nicht angewendet werden. ATC-Code: B01AC09. Abgabe: Rezeptund apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche mit 0,5 mg (1,5 mg)
Epoprostenol und 1 Durchstechflasche (2 Durchstechflaschen) mit 50 ml sterilem Glycinpuffer. Kassenstatus: No
Box. Zulassungsinhaber: Gebro Pharma GmbH, 6391 Fieberbrunn. Stand der Fachkurzinformation: 28.07.2011.
Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Schwangerschaft und Stillperiode
sowie Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung siehe Austria-Codex-Fachinformation. [1]
Lubin P., Intensiv 2001; 9(1): 15–22, DOI: 10.1055/s-2001–10474. [2] Druml, W., et al.; Intensiv News 4/2000,
Supplement 1, 1–12. [3] wenn Heparin nicht verwendet werden kann (s. FI).
Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten, Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten, Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten, Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten, Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten: Jede
Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat),
160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid. Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Exforge
HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160
mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid. Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette
32
FACHKURZINFORMATION
enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid. Liste der sonstigen
Bestandteile: Exforge HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol
4000, Talkum. Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb). Exforge HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Überzug:
Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb), Eisen(III)-oxid
(E172, rot). Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Eisen(III)hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb). Exforge HCT 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten: Tablettenkern: Mikrokristalline
Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliziumdioxid, Magnesiumstearat. Überzug: Hypromellose, Macrogol 4000,
Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb). Anwendungsgebiete: Behandlung der essenziellen Hypertonie
als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch die Kombination aus Amlodipin, Valsartan
und Hydrochlorothiazid (HCT), die entweder in Form der drei einzelnen Komponenten oder als Zweierkombination
und einer Einzelkomponente gegeben wurde, ausreichend kontrolliert ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit
gegen die Wirkstoffe, andere Sulfonamidderivate, Dihydropyridinderivate oder einen der sonstigen Bestandteil.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Leberfunktionsstörung, biliäre
Zirrhose oder Cholestase. Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2), Anurie und Dialysepatienten.
Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (ARB) – einschließlich Valsartan – oder Inhibitoren
des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Hemmer) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder
Nierenfunktionsstörungen (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie. Schwere Hypotonie. Schock (einschließlich kardiogener Schock). Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive
Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose). Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt. Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin II Antagonist, rein (Valsartan), in Kombination mit Dihydropyridin-Derivaten (Amlodipin) und Thiazid-Diuretika (Hydrochlorothiazid), ATC Code: C09DX01 Valsartan,
Amlodipin und Hydrochlorothiazid. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road,
Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht. Rezept- und
apothekenpflichtig. Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand der Information: 11/2013.
FERINJECT ® 50 mg Eisen/ml Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Zusammensetzung: Ein Milliliter Lösung enthält 50 mg Eisen in Form von Eisen(III)-Carboxymaltose. Jede 2-mlDurchstechflasche enthält 100 mg, jede 10-ml-Durchstechflasche 500 mg und jede 20-ml-Durchstechflasche
1000 mg Eisen in Form von Eisen(III)-Carboxymaltose. FERINJECT® enthält Natriumhydroxid. Ein Milliliter Lösung
enthält bis zu 0,24 mmol (5,5 mg) Natrium, Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) und Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: zur Behandlung von Eisenmangelzuständen, wenn orale Eisenpräparate unwirksam
sind oder nicht angewendet werden können. Die Diagnose muss durch geeignete Laboranalysen bestätigt sein.
Gegenanzeigen: bekannte Überempfindlichkeit gegen FERINJECT® oder einen der sonstigen Bestandteile; Anamnestisch bekannte schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion gegen i.v. Eisenpräparate; nicht durch Eisenmangel bedingte Anämie, z.B. sonstige mikrozytische Anämie; Anhaltspunkte für eine Eisenüberladung oder
Eisenverwertungsstörungen. Pharmakotherapeutische Gruppe: dreiwertiges Eisen, Parenteralia. ATC-Code: B03AC01.
Inhaber der Zulassung: Vifor France SA 7-13, Bd Paul-Emile Victor, 92200 Neuilly-sur-Seine, Frankreich, rezept- und
apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen sowie Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Datum:
Oktober 2013.
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Fosrenol 500 mg / 750 mg / 1000 mg Kautabletten.
Zusammensetzung: Eine Kautablette enthält Lanthancarbonat-Hydrat entsprechend 500 mg / 750 mg / 1000 mg
Lanthan. Anwendungsgebiete: Fosrenol ist indiziert als Phosphat bindendes Mittel zur Kontrolle von Hyperphosphatämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die eine Hämodialysebehandlung oder eine kontinuierliche, ambulante Peritonealdialyse (CAPD) erhalten. Fosrenol ist darüber hinaus indiziert bei nicht-dialysepflichtigen,
erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einem Serumphosphatspiegel ≥1,78 mmol/l, bei
denen eine phosphatarme Ernährung alleine nicht ausreichend ist, um den Serumphosphatspiegel zu kontrollieren.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Lanthancarbonat-Hydrat oder einen der sonstigen Bestandteile.
Hypophosphatämie. Hilfsstoffe: Dextrate (hydratisiert), hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen,
Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Gewöhnungeffekten entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. ATC-Code: V03AE03. Zulassungsinhaber: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire
International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire, RG24 8EP, Vereinigtes Königreich. Vertrieb in
Österreich: Sanova Pharma GesmbH, Haidestraße 4, 1110 Wien. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und
apothekenpflichtig. Stand der Information: 21.03.2013.
Irbepress-HCT 150/12,5 mg Filmtabletten. Irbepress-HCT 300/12,5 mg Filmtabletten. Irbepress-HCT
300/25 mg Filmtabletten.
Zusammensetzung: 150/12,5 mg: Jede Filmtablette Irbepress-HCT 150 mg/12,5 mg enthält 150 mg Irbesartan
und 12,5 mg Hydrochlorothiazid sowie 45 mg Lactose als Lactose-Monohydrat. 300/12,5 mg: Jede Filmtablette
Irbepress-HCT 300 mg/12,5 mg enthält 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid sowie 90 mg Lactose
als Lactose-Monohydrat. 300/25 mg: Jede Filmtablette Irbepress-HCT 300 mg/25 mg enthält 300 mg Irbesartan
und 25 mg Hydrochlorothiazid sowie 96,2 mg Lactose als Lactose-Monohydrat. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Cellactose 80 (enthält 75 % Lactose-Monohydrat und 25 % Cellulosepulver). mikrokristalline Cellulose,
Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug: 150 mg/12.5 mg (Opadry
OY-34948 - pink): Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172). 300 mg/12.5 mg (Opadry
OY-34948 - pink): Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot (E172). 300 mg/25 mg (Opadry
II 31F34205 – pink-violett): Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Eisenoxid rot
(E172), Indigotin (E132), Eisenoxid schwarz (E172) Anwendungsgebiete: Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie. Diese fixe Kombination ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die
Wirkstoffe, einen der sonstigen Bestandteile oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein
Sulfonamid-Derivat). Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester. Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min). Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie. Stark eingeschränkte Leberfunktion,
biliäre Leberzirrhose und Cholestase. Wirkstoffgruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten
und Diuretika. ATC-Code: C09DA04. Inhaber der Zulassung: G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach. Verschreibungspflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Packungsgrößen: 30 Stück. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder
sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Angaben über Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen!
Irbepress 75 mg – Filmtabletten. Irbepress 150 mg – Filmtabletten. Irbepress 300 mg – Filmtabletten.
Zusammensetzung: 75 mg: Jede Filmtablette Irbepress 75 mg enthält 75 mg Irbesartan. Jede Filmtablette Irbepress
75 mg enthält 16,03 mg Lactose. 150 mg: Jede Filmtablette Irbepress 150 mg enthält 150 mg Irbesartan. Jede
Filmtablette Irbepress 150 mg enthält 32,06 mg Lactose. 300 mg: Jede Filmtablette Irbepress 300 mg enthält 300
mg Irbesartan. Jede Filmtablette Irbepress 300 mg enthält 64,125 mg Lactose. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Cellactose 80 (enthält 75 % Lactose-Monohydrat und 25 % Cellulosepulver), Mikrokristalline Cellulose,
Vorverkleisterte Maisstärke, Croscarmellose-Natrium, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Filmüberzug (Opadry YS-1 7003 weiß): Titandioxid (E171), Hypromellose, Macrogol 400, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Irbesartan wird angewendet zur Behandlung der essentiellen Hypertonie. Es ist auch indiziert zur
Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihypertensiven Behandlung. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1
der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester. Wirkstoffgruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code: C09CA04. Inhaber der
Zulassung: G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach. Rezeptpflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Packungsgrößen: 30 Stück. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit,
Nebenwirkungen sowie Angaben über Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen!
PHARMANEWS/WERBUNG
NEPHRO Script
Antihypertensive Therapie
Irbepress®/Irbepress®-HCT – Premiere in Österreich
Mit Irbepress® (Irbesartan) steht den österreichischen PatientInnen
ein neues Sartan mit entscheidenden pharmakokinetischen Vorteilen zur Verfügung. Irbepress® weist mit bis zu 15 Stunden die
längste Halbwertszeit aller IND-freien Sartane auf und verfügt
über eine Bioverfügbarkeit von bis zu 80 %.1, 2 Irbepress® wird
dual eliminiert (80 % Fäzes, 20 % Urin).1, 2, 3
Irbepress® ist ein nicht-kompetitiver AT1-Rezeptorantagonist
(keine Prodrug)3, 4, bei einer leichten bis mäßigen Nieren- bzw.
Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.3
Mit dem Kassenpreis von 5,45 Euro – dies entspricht Behandlungskosten von weniger als 0,20 Euro täglich5 – steht den PatientInnen eine preiswerte, innovative Therapie zur Verfügung.
Dosierungsempfehlungen: Die Anfangsdosis bei älteren Patienten
(> 75 Jahre) bzw. bei Hämodialyse-Patienten beträgt 75 mg. Als
Anfangs- und Erhaltungsdosis bei essenzieller Hypertonie bzw.
als Anfangsdosis bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und Ne-
Telmicard 40 mg-Tabletten. Telmicard 80 mg-Tabletten.
Zusammensetzung: 40 mg: 1 Tablette enthält 40 mg Telmisartan. 80 mg: 1 Tablette enthält 80 mg Telmisartan.
Sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid, Povidon, Mannitol, Maisstärke, Carmellose-Calcium, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Hypertonie: Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.
Kardiovaskuläre Prävention: Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Erwachsenen mit manifester atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzerkrankung, Schlaganfall oder periphere arterielle
Verschlusskrankheit in der Vorgeschichte) oder Diabetes mellitus Typ 2 mit dokumentiertem Endorganschaden.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, zweites und
drittes Schwangerschaftsdrittel, obstruktive Gallenfunktionsstörungen, stark eingeschränkte Leberfunktion. Wirkstoffgruppe: Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code: C09CA07. Inhaber der
Zulassung: G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach. Rezeptpflicht/ Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
Packungsgrößen: 30 Stück. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung,
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit,
Nebenwirkungen sowie Angaben über Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen!
Xarelto 10 mg/15 mg/20 mg Filmtabletten (Vor Verschreibung bitte die Fachinformation beachten).
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung
neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall
einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. Qualitative und
Quantitative Zusammensetzung: Wirkstoff: 10 mg/15 mg/20 mg Rivaroxaban. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Natriumdodecylsulfat,
Magnesiumstearat; Filmüberzug: Macrogol 3350, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172). Sonstige
Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede 10 mg/15 mg/20 mg Filmtablette enthält 26,51 mg/24,13 mg/ 21,76
mg Lactose (als Monohydrat). Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, ATC-Code: B01AF01
Anwendungsgebiete: 10 mg: Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach
elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen. 15 mg/20 mg: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien bei erwachsenen Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren,
wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ab 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer
ischämischer Attacke in der Anamnese. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)
sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen
den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; akute, klinisch relevante Blutungen; Läsionen oder klinische
Situationen mit einem signifikanten Risiko einer schweren Blutung; die gleichzeitige Anwendung von anderen
Antikoagulanzien, außer bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Rivaroxaban (siehe Abschnitt
4.2) oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen
oder arteriellen Katheters zu erhalten; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten
Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind; Schwangerschaft u.
Stillzeit. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird während der gesamten Behandlungsdauer empfohlen. Die Gabe von Xarelto sollte
bei Auftreten einer schweren Blutung unterbrochen werden. Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko
erhöhen. Nicht empfohlen: bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance
< 15 ml/min); bei Patienten, die zeitgleich eine systemische Behandlung mit Wirkstoffen, die gleichzeitig stark
CYP3A4 und P-gp inhibieren, z.B. Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren, erhalten; bei Patienten mit
erhöhtem Blutungsrisiko; bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4 Induktoren erhalten, es sei denn der Patient
wird engmaschig auf Anzeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht; Nicht empfohlen aufgrund des
Fehlens von Daten: bei Patienten unter 18 Jahren; bei Patienten, die zeitgleich mit Dronedaron behandelt werden;
10 mg: Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben; 15 mg/20 mg: bei Patienten mit
künstlichen Herzklappen; bei Patienten mit einer LE, die hämodynamisch instabil sind oder eine Thrombolyse oder
pulmonale Embolektomie benötigen. Mit Vorsicht empfohlen: bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktions-
phropathie werden 150 mg empfohlen. Eine Tagesdosis von 300
mg gilt als Steigerungsdosis bei unzureichendem Ansprechen auf
die 150-mg-Dosis bzw. als bevorzugte Erhaltungsdosis bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie.3
Ab 1. 3. 2014 wird auch Irbepress®-HCT in der grünen Box
(IND-frei ) erhältlich sein.6
Ihr Ansprechpartner: MMag. Belinda Raback
Tel.: +43 3136/82 577-270, Fax: +43 3136/82 577-250
E-Mail: [email protected], www.gl-pharma.at
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach
Bas H.: Angiotensin-II-Rezeptorblocker und Organprotektion Vorteile jenseits der
antihypertensiven Wirkung. Ars Medici Dossier III 2005; 27–30
2
Altmannsberger S.H.G. et al.: Pharmakologische Grundlagen: Wirkung der AT1Rezeptorantagonisten. Pharmazie in unserer Zeit. 30. Jahrgang 2001; Nr. 4: 296–302
3
Fachinformation Irbepress® (Stand 01/2014)
4
Oparil S.: Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers.
Am J Hypertens 2000; 13: 18–24
5
WVZ 02/2014
6
geplante Veröffentlichung im WVZ 03/2014
1
störung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) oder mit einer Nierenfunktionsstörung, wenn gleichzeitig andere
Arzneimittel eingenommen werden, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen; bei Patienten, die gleichzeitig auf die Gerinnung wirkende Arzneimittel erhalten, 10 mg: bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie
oder Spinal/Epiduralanästhesie; 15 mg/20 mg: es gelten spezielle Dosisempfehlungen für Patienten mit einer
mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung und im Fall von Patienten mit einer TVT/LE nur dann, deren
abgeschätztes Blutungsrisiko das Risiko für eine rezidivierende TVT/LE überwiegt; bei Patienten mit dem Risiko
einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine prophylaktische Behandlung erwogen werden. Obwohl
die Behandlung mit Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, können die mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-Spiegel in Ausnahmesituationen hilfreich sein.
Xarelto enthält Lactose. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Augeneinblutungen, Hypotonie, Hämatome, Epistaxis, Hämoptyse, Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutung, gastrointestinale und
abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Übelkeit, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Pruritus, Hautrötung, Ekchymose,
kutane und subkutane Blutung, Schmerzen in den Extremitäten, Blutung im Urogenitaltrakt (einschließlich Hämaturie und Menorrhagie), Einschränkung der Nierenfunktion, Fieber, periphere Ödeme, verminderte Leistungsfähigkeit, Transaminasenanstieg, Blutung nach einem Eingriff (einschl. postoperativer Anämie und Wundblutung),
Bluterguss, Wundsekretion. Gelegentlich: Thrombozythämie, allergische Reaktion, allergische Dermatitis, zerebrale
und intrakranielle Blutungen, Synkope, Tachykardie, trockener Mund, Leberfunktionsstörung, Urtikaria, Hämarthros,
sich unwohl fühlen, kutane und subkutane Blutung, Anstieg von Bilirubin, alkalischer Phosphatase, LDH, Lipase,
Amylase und der GGT. Selten: Gelbsucht, Blutung in einen Muskel, lokale Ödeme, Anstieg von konjugiertem Bilirubin, vaskuläres Pseudoaneurysma. Nicht bekannt: Kompartmentsyndrom oder (akutes) Nierenversagen als Folge
einer Blutung, Angioödem und allergisches Ödem. Inhaber der Zulassung: Bayer Pharma AG, D-13342 Berlin,
Deutschland. Verschreibungs-/ Apothekenpflicht: Rezeptpflichtig (NR), apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu
Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und
sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind den
veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand der Information: November 2013.
Zemplar 5 Mikrogramm/ml – Injektionslösung. Zemplar 1 Mikrogramm Weichkapseln, Zemplar 2 Mikrogramm Weichkapseln.
ZUSAMMENSETZUNG: Injektionslösung: Jeder ml der Injektionslösung enthält 5 μg Paricalcitol. Eine 1 ml Ampulle
enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol. Weichkapseln: 1 μg: Jede Weichkapsel enthält 1 μg Paricalcitol und 0,71 mg
wasserfreies Ethanol. 2 μg: Jede Weichkapsel enthält 2 μg Paricalcitol und 1,42 mg wasserfreies Ethanol. ANWENDUNGSGEBIETE: Injektionslösung: Paricalcitol ist zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die eine Hämodialyse benötigen, indiziert. Weichkapseln:
indiziert zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus, assoziiert mit chronischer Niereninsuffizienz (chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadien 3 und 4) und chronischem Nierenversagen (CKD
Stadium 5) bei Patienten mit Hämodialyse oder Peritonealdialyse. GEGENANZEIGEN: Paricalcitol darf Patienten mit
Anzeichen auf Vitamin D-Intoxikation, Hypercalcämie oder Überempfi ndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen
der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels nicht verabreicht werden. SONSTIGE BESTANDTEILE: Injektionslösung:
Ethanol (20 Vol. %), Propylenglykol, Wasser für Injektionszwecke. Weichkapseln: Kapselinhalt: Mittelkettige Triglyzeride, wasserfreies Ethanol, Butylhydroxytoluol. Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, gereinigtes Wasser, Titandioxid (E 171). Farbstoff der 1 μg – Weichkapsel: schwarzes Eisenoxid (E 172). Farbstoffe der 2 μg – Weichkapsel:
rotes Eisenoxid (E 172), gelbes Eisenoxid (E 172). Schwarze Drucktinte: Propylenglycol, Schwarzes Eisenoxid (E
172), Polyvinylacetatphthalat, Macrogol 400, konzentrierte Ammoniak-Lösung. ZULASSUNGSINHABER FÜR ÖSTERREICH: AbbVie GmbH, Perfektastraße 84A, 1230 Wien VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezeptund Apothekenpflichtig PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Andere Nebenschilddrüsen Antagonisten, ATC-Code:
H05BX02. Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. STAND DER
INFORMATION: 02/2013.
33
Fachkurzinformation siehe Seite 32
Inserat-A4-Amelior+HCT-Druck.indd 1
17.08.2011 14:08:28 Uhr