anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
TRAVATAN 40 Mikrogramm/ml Augentropfen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Lösung enthält 40 Mikrogramm Travoprost.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Augentropfen.
TRAVATAN ist eine klare, farblose Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Als Monotherapeutikum oder Zusatzmedikation zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei
Patienten mit okulärer Hypertension oder Offenwinkelglaukom, die eine andere
augeninnendrucksenkende Medikation nicht vertragen oder nur ungenügend darauf ansprechen (siehe
Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Anwendung am Auge.
Dosierung
Anwendung bei Erwachsenen einschließlich älteren Patienten
TRAVATAN wird in einer Dosierung von einmal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des (der)
betroffenen Auges(n) eingetropft. Die optimale Wirkung wird erreicht, wenn die Dosis abends
angewendet wird.
Verschließen des Tränenkanals oder sanftes Schließen des Augenlids nach der Anwendung wird
empfohlen. Dadurch kann die systemische Aufnahme von Arzneimitteln, die über die Augen
verabreicht werden, verringert und systemische Nebenwirkungen gemindert werden.
Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel verabreicht, müssen die einzelnen
Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinander liegen (siehe Abschnitt 4.5).
Wird die Behandlung von einem anderen topischen Antiglaukomatosum auf TRAVATAN umgestellt,
sollte das vorherige Präparat abgesetzt und die Behandlung mit TRAVATAN am folgenden Tag
aufgenommen werden.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von TRAVATAN sind an Patienten unter 18 Jahren nicht
untersucht worden und die Anwendung kann bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, solange
keine weiteren Daten vorliegen.
Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
TRAVATAN ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion sowie bei Patienten
mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden (Kreatinin-Clearance nicht
weniger als 14 ml/min). Bei diesen Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
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Art der Anwendung
Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie erst unmittelbar vor dem ersten Gebrauch entfernen. Um
Kontaminationen von Tropferspitze und Lösung zu vermeiden, darf weder das Augenlid noch die
Augenumgebung oder andere Oberflächen mit der Tropferspitze in Berührung kommen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Travoprost oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
TRAVATAN kann die Augenfarbe allmählich verändern, indem es die Anzahl der Melanosomen
(Pigmentgranulae) der Melanozyten erhöht. Vor Therapiebeginn müssen Patienten auf eine
möglicherweise dauerhafte Veränderung der Irisfarbe hingewiesen werden. Die unilaterale
Behandlung kann eine bleibende Heterochromie zur Folge haben. Langzeitwirkungen auf die
Melanozyten und etwaige Konsequenzen daraus sind derzeit nicht bekannt. Die Veränderung der
Irisfarbe geschieht langsam und kann über Monate bis Jahre hinweg unbemerkt bleiben. Diese
Veränderung der Augenfarbe trat vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden auf wie zum
Beispiel blaubrauner, graubrauner, gelbbrauner und grünbrauner Irisfarbe, jedoch auch bei Patienten
mit braunen Augen. Typischerweise breitet sich die braune Pigmentierung vom Bereich um die Pupille
herum konzentrisch aus bis hin zur Peripherie des betroffenen Auges. Aber die Iris kann auch ganz
oder teilweise brauner werden. Nach Therapieabbruch ist keine weitere Erhöhung des Gehaltes an
braunem Irispigment beobachtet worden.
In kontrollierten klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von TRAVATAN
bei 0,6% der Patienten von einem Dunklerwerden der periorbitalen Haut und/oder der Augenliderhaut
berichtet.
TRAVATAN kann allmählich die Augenwimpern der behandelten Augen verändern. Diese
Veränderungen wurden bei etwa der Hälfte aller Patienten aus den klinischen Studien beobachtet und
umfassen eine Zunahme der Länge, der Dicke, der Pigmentierung und/oder der Anzahl der Wimpern.
Der Mechanismus der Veränderungen der Augenwimpern und die Langzeitfolgen sind derzeit nicht
bekannt.
TRAVATAN hat bei Untersuchungen an Affen leichte Fissuren der Lider verursacht. Dieser Effekt
wurde jedoch während der klinischen Studien nicht beobachtet und scheint artspezifisch zu sein.
Es existieren keine Erfahrungen mit TRAVATAN bei entzündlichen Augenerkrankungen; auch nicht
bei neovaskulärem , Winkelblock-, Engwinkel- oder kongenitalem Glaukom und nur begrenzte
Erfahrungen bei Augenerkrankungen auf Grund einer Schilddrüsenüberfunktion, Offenwinkelglaukom
bei pseudophaken Patienten sowie bei Pigmentglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom.
Bei der Behandlung mit Prostaglandin-F2α -Analoga ist über Makulaödeme einschließlich zystoidem
Makulaödem berichtet worden. Diese Berichte betrafen vor allem aphake Patienten, pseudophake
Patienten mit Hinterkapselriss oder Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein Makulaödem.
Der Hautkontakt mit TRAVATAN muss vermieden werden, da an Kaninchen gezeigt wurde, dass
Travoprost über die Haut absorbiert wird (siehe Abschnitt 6.6).
Benzalkoniumchlorid, das üblicherweise als Konservierungsmittel in ophthalmischen Präparaten
verwendet wird, kann punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathien verursachen. Da
TRAVATAN Benzalkoniumchlorid enthält, sollten Patienten mit trockenem Auge oder
eingeschränkter Hornhautfunktion bei häufigem oder fortgesetztem Gebrauch sorgfältig überwacht
werden.
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TRAVATAN enthält das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das Reizungen verursachen
kann und dafür bekannt ist, dass es weiche Kontaktlinsen verfärbt. Daher müssen Patienten weiche
Kontaktlinsen vor dem Eintropfen von TRAVATAN herausnehmen und angewiesen werden, mit dem
Einsetzen der Kontaktlinsen nach dem Eintropfen von TRAVATAN 15 Minuten zu warten.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen von TRAVATAN mit anderen Arzneimitteln sind nicht speziell untersucht
worden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Über die Anwendung von Travoprost bei schwangeren Frauen liegen keine adäquaten Daten vor.
Tierstudien zeigten reproduktionstoxische Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für
den Menschen ist unbekannt. Daher sollte TRAVATAN während der Schwangerschaft nicht
eingesetzt werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich.
Gebärfähige Frauen
TRAVATAN darf nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger werden können, ohne dass
ausreichende schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 5.3).
Stillende Frauen
Tierstudien weisen darauf hin, dass Travoprost und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen
können. Daher wird die Anwendung von TRAVATAN während der Stillzeit nicht empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wie bei allen Augentropfen können vorübergehendes Verschwommensehen und andere
Seheinschränkungen die Fähigkeit beeinträchtigen, am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen
zu bedienen. Wenn sich nach dem Eintropfen Verschwommensehen einstellt, dürfen Patienten nicht
am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen Studien mit mehr als 850 Patienten wurde TRAVATAN einmal täglich als Monotherapie
oder als Zusatzmedikation zu Timolol 0,5% getropft. Es traten in den klinischen Studien keine
ernsthaften ophthalmischen oder systemischen Nebenwirkungen auf, die auf TRAVATAN
zurückzuführen waren. Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung war okuläre Hyperämie
(36,7% der Patienten), die bei 91,7% dieser davon betroffenen Patienten leicht ausgeprägt war. Im
Lauf der Zeit nahm die Hyperämie bei diesen Patienten ab. Die Abbruchrate auf Grund der okulären
Hyperämie betrug 2,5%.
Die folgenden als definitiv, wahrscheinlich oder möglicherweise behandlungsbedingt bewerteten
Nebenwirkungen wurden während der klinischen Prüfungen mit TRAVATAN berichtet. Sie traten
entweder sehr häufig (mehr als 10,0%) oder häufig (1,0% bis 10,0%; höchste beobachtete tatsächliche
Häufigkeit 4,8%) oder gelegentlich (0,2% bis weniger als 1,0%) auf. Alle anderen Nebenwirkungen
waren Einzelfallmeldungen, von denen keine schwerwiegend und behandlungsbedingt war.
Okuläre Effekte
Sehr häufig: okuläre Hyperämie.
Häufig: okulärer Pruritus, okuläre Missempfindung (vorübergehendes Brennen oder Stechen nach dem
Eintropfen), Augenschmerzen, trockenes Auge, Fremdkörpergefühl, Irisverfärbung, Photophobie,
Zellen Keratitis und Rötung.
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Gelegentlich: Augentränen, Schleiersehen, Konjunktivitis, Verlängerung der Augenwimpern, okuläre
Irritationen, Iritis, Lidödem, Klebrigkeitsgefühl, konjunktivale Follikel, verminderter Visus,
Blepharitis, Augenbrauenschmerz und konjunktivale Papillen.
Systemische Effekte
Allgemeine körperliche Symptome:
Häufig: Kopfschmerzen.
Herz-Kreislauf:
Gelegentlich: Hypotension und Bradykardie.
Haut und Anhänge:
Gelegentlich: Verfärbung der periorbitalen Haut.
Wie andere Prostaglandin-Analoga auch (Substanzklasseneneffekt), kann TRAVATAN allmählich die
Augenwimpern der behandelten Augen verändern. Diese Veränderungen wurden bei etwa der Hälfte
aller Patienten aus den klinischen Studien beobachtet und umfassen eine Zunahme der Länge, der
Dicke, der Pigmentierung und/oder der Anzahl der Wimpern. Die Ursache der Veränderungen der
Augenwimpern und die Langzeitfolgen sind derzeit nicht bekannt.
4.9
Überdosierung
Wenn TRAVATAN überdosiert wurde, sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: sonstige Antiglaukomatosa.
ATC-Code: S01EX
Travoprost, ein Prostaglandin-F2α-Analogon, ist ein hochselektiver voller Agonist mit hoher Affinität
zum Prostaglandin-FP-Rezeptor und senkt den intraokulären Druck durch Steigerung des
Kammerwasserabflusses. Beim Menschen tritt die Senkung des intraokulären Drucks ungefähr
2 Stunden nach dem Eintropfen ein, die maximale Wirkung ist nach 12 Stunden erreicht. Die
Drucksenkung hält mindestens 24 Stunden an.
Der exakte augeninnendrucksenkende Wirkmechanismus von Travoprost ist noch nicht vollständig
geklärt. Es wird angenommen, dass Travoprost, wie auch andere topische Prostaglandin-Analoga, den
uveoskleralen Abfluss erhöht.
Daten zur Begleittherapie von TRAVATAN mit Timolol 0,5% und limitierte Daten mit Brimonidin
0,2%, die in klinischen Studien erhoben wurden, zeigten eine additive Wirkung von TRAVATAN mit
diesen Glaukomarzneimitteln. Zur Begleittherapie mit anderen okulär hypotensiv wirkenden
Arzneimitteln liegen keine klinischen Daten vor.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Travoprost ist ein Ester-Prodrug. Es wird durch die Hornhaut absorbiert, wo der Isopropylester zur
aktiven freien Säure hydrolysiert wird. Studien am Kaninchen ergaben ein bis zwei Stunden nach der
topischen Applikation von TRAVATAN maximale Wirkstoffspiegel von 20 ng/g freie Säure im
Kammerwasser. Die Kammerwasserkonzentration nahm mit einer Halbwertszeit von ungefähr
1,5 Stunden ab.
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Travoprost und die aktive freie Säure werden hauptsächlich über den Metabolismus ausgeschieden.
Die systemische metabolische Umwandlung ähnelt derjenigen von endogenem Prostaglandin-F2α, die
durch Reduktion der 13-14 Doppelbindung, Oxidation der 15-Hydroxyl-Gruppe und β-oxidative
Abspaltung an der oberen Seitenkette charakterisiert ist.
Nach topischer okulärer Anwendung von TRAVATAN an gesunden Probanden wurde eine geringe
systemische Belastung durch die aktive freie Säure nachgewiesen. 10 bis 30 Minuten nach
Anwendung wurden Spitzenkonzentrationen von bis zu 25 pg/ml der aktiven freien Säure beobachtet.
In der Folge fielen die Plasmaspiegel innerhalb von 1 Stunde nach der Anwendung schnell unter die
Nachweisgrenze der Gehaltsbestimmungsmethode von 10 pg/ml. Die Eliminierungshalbwertszeit der
aktiven freien Säure nach topischer Gabe konnte aufgrund ihrer geringen Plasmakonzentrationen und
der raschen Ausscheidung nicht bestimmt werden.
TRAVATAN ist bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Leberfunktion sowie bei Patienten
mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden (Kreatinin-Clearance nicht
weniger als 14 ml/min). Bei diesen Patienten ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Sekundärpharmakologie
Die mögliche Auswirkung von Travoprost auf den Blutfluss zum Sehnervenkopf beim Kaninchen
wurd untersucht, da ein verminderter Blutfluss an der Glaukomätiologie beteiligt sein kann.
Travoprost dagegen bewirkte nach 7 Tagen topischer okulärer Gabe eine signifikante Erhöhung des
Blutflusses am Sehnervenkopf (einmal täglich 1,4 µg).
Das Elektroretinogramm zeigte eine Stunde bzw. eine Woche nach einer einmaligen subkutanen Gabe
von Travoprost (100 µg/kg) keine Veränderung der retinalen Funktion des Kaninchens.
Daten zur Sicherheit:
Die okuläre wie auch die systemische Toxizität von Travoprost ist an verschiedenen Tierarten
untersucht worden. Im Allgemeinen wird Travoprost gut vertragen mit einem Sicherheitsfaktor
zwischen der klinisch am Auge angewendeten Dosis und systemischer Toxizität von mindestens 250.
Die Toxizität nach Einmalgabe ist gering. Es wurden keine nennenswerten pharmakotoxischen
Beobachtungen an Ratten gemacht, die intravenös eine Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Dies
entspricht dem 250.000 fachen der klinischen Dosierung bzw. dem mehr als 13.000 fachen der
möglichen Belastung durch den gesamten Inhalt einer Flasche des Arzneimittels. Eine 6-monatige
Studie an Ratten zur Toxizität bei subkutaner Anwendung zeigte bei 30 bis 100 mg/kg minimale bis
leichte Hyperostose und/oder endostale Fibrose und bei einer Konzentration von 10 µg/kg/Tag (das
200 fache der klinischen Dosierung) keine Effekte. Ähnliche Befunde wurden nach zwei Jahren
Behandlung mit 10 µg/kg/Tag bei Ratten festgestellt. Bei Affen fiel bei topischer okulärer Anwendung
von Travoprost (zweimal tägliche Anwendung am rechten Auge über ein Jahr hinweg in
Konzentrationen bis zu 0,012%) keine systemische Toxizität auf.
Reproduktionstoxische Studien mit systemischer Gabe wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen
durchgeführt. Die Befunde stehen im Einklang mit der agonistischen Aktivität an FP-Rezeptoren des
Uterus und umfassen frühe Emryoletalität, Verlust nach Einnistung, Fötotoxizität. Während der
Organogenese bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die der 200 fachen
klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. Im Fruchtwasser
und im fötalen Gewebe von schwangeren Ratten, denen 3H Travoprost gegeben wurde, fanden sich
geringe Mengen an Radioaktivität. Reproduktions- und Entwicklungsstudien zeigten deutliche
Auswirkungen auf den Verlust der Föten mit einer hohen Rate bei Ratten und Mäusen (180 pg/ml
bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1,2 bis 6 fachen der klinischen
Exposition (bis 25 pg/ml) entsprachen.
In Studien an Affen zur okulären Toxizität führte die zweimal tägliche Gabe von 0,45 µg Travoprost
zu vermehrtem Auftreten von Fissuren der Lider.
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Karzinogenität
Bioassays über zwei Jahre hinweg, in denen Ratten und Mäusen Dosierungen von bis zu
100 mg/kg/Tag Travoprost subkutan injiziert wurden (das 2.500 fache der klinischen Dosierung),
ergaben keine Hinweise auf karzinogene Wirkungen. Vereinzelt aufgetretene Signifikanzen einiger
statistischer Tumoranalysen wurden beobachtet, jedoch als zufallsbedingt und nicht als durch
Travoprost bedingt erachtet.
Mutagenität
Travoprost war nicht mutagen bei Bakterien, in einem Mauslymphomaassay, im
Mausmikronukleustest, und auch nicht im Chromosomen-Aberrationsassay bei Ratten. In einem
weiteren Mauslymphomaassay wurde in einem von zwei Replikaten unspezifische Mutagenität
festgestellt, jedoch nur in Gegenwart, nicht jedoch bei der Abwesenheit von Aktivierungsenzymen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Benzalkoniumchlorid,
Macrogolglycerolhydroxystearat,
Trometamol,
Natriumedetat,
Borsäure (E284),
Mannitol (E421),
Natriumhydroxid und/oder Salzsäure (zur pH-Einstellung),
Gereinigtes Wasser.
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht bekannt.
Mit TRAVATAN und thiomersalhaltigen Arzneimitteln wurden spezifische in-vitro
Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Dabei sind keine Ausfällungen beobachtet worden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
4 Wochen nach dem erstmaligen Öffnen nicht mehr verwenden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Ovale 2,5 ml Flasche mit Tropfer und Schraubverschluss, alle aus Polypropylen.
Die folgenden Packungsgrößen sind erhältlich: Faltschachtel mit 1 oder 3 Flaschen zu 2,5 ml. Es
werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
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6.6
Hinweise für die Handhabung
Der Patient sollte die umhüllende Schutzfolie unmittelbar vor dem erstmaligen Gebrauch entfernen.
Da Prostaglandine biologisch aktive Stoffe sind und durch die Haut absorbiert werden können,
sollten schwangere Frauen oder Frauen, die schwanger werden wollen, geeignete
Vorbeugemaßnahmen treffen, um den direkten Kontakt mit dem Flascheninhalt zu vermeiden. Bei
unbeabsichtigtem Kontakt mit dem Flascheninhalt sollte die betroffene Stelle sofort sorgfältig
gereinigt werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Boundary Way
Hemel Hempstead
Herts HP2 7UD
Vereinigtes Königreich.
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/01/199/001-002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
27.11.2002
10.
STAND DER INFORMATION
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