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VERGLEICHENDE PROSPEKTIVE STUDIE
FÜR DIE PROPHYLAXE
VON INVASIVEN MYKOTISCHEN
INFEKTIONEN
BEI NEUTROPENISCHEN PATIENTEN
MIT TOPISCHEN ANTIMYKOTIKA
IM VERGLEICH ZU NIEDRIGDOSIERTEM,
LIPOSOMALEM AMPHOTERICIN B
(AMBISOME )
Charitè, Campus Benjamin Franklin
Medizinische Klinik III
Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin
Direktor Prof. Dr. E.Thiel
Berlin
Prophylaxe mit Amphotericin B
• Lipidformulierungen des Amphotericin B sind Toxizität reduziert
• Niedrig-dosiertes Amphotericin B ist effektiv zur
Aspergillusprevention
(Riley et al. 1994)
• Mittlere Dosen von L-AmB (2mg/kg umtägig) wird gut toleriert
et al. 1999)
• 2 Studien ohne statistisch belegte Vorteile
( Leukämien - Kelsey et al. 1999, KMT - Tollemar et al. 1993)
(Kelsey
Prophylaxe beginnend mit dem Tag der
Chemotherapie:
Arm A
AmBisome
50mg jeden 2. Tag
Arm B
Topische Prophylaxe
mit nicht
resorbierbarer
oraler
Amphotericin BSuspension
Ann Oncol 2006 in press
Primäres Ziel
Verminderung der Inzidenz von wahrscheinlichen
und nachgewiesenen invasiven Pilzinfektionen
Ann Oncol 2006 in press
Sekundäre Ziele
1. Beurteilung und Vergleich der Toxizität
2. Auswirkung auf Gesamtüberleben der Patienten
3. Erfassung der antimykotischen Therapie und des
Ergebnisses dieser Behandlung bei Auftreten einer
fungalen Infektion unter Prophylaxe
4. Abschätzung der Kosten von Prophylaxe und Therapie
und Vergleich der beiden Studienarme
Ann Oncol 2006 in press
Eingeschlossene Patienten
~ 140 Patienten - 232 Neutropenieepisoden randomisiert
~ 132 Patienten - 219 Neutropenieepisoden ausgewertet
in Arm A und B
~ Ausgeschlossen 13 Patienten (8 keine Neutropenie, 4 in
Infektion, 1 Patienten-Wunsch)
~ Ausgewertete Neutropenieepisoden:
110 in Arm A
109 in Arm B
in primärer Chemotherapie:
132 Episoden
in sekundärer Chemotherapie:
87 Episoden
Ann Oncol 2006 in press
Eingeschlossene Patienten
~ Mittleres Alter: 55,5 (21-77) Jahre in Arm A
52,0 (21-73) Jahre in Arm B
~ Geschlecht:
weibl./männl.
39/36 (A)
29/28 (B)
~ Diagnosen:
ARM A
Arm B
AML/MDS
47
36
ALL
9
7
NHL
15
12
andere
4
2
Ann Oncol 2006 in press
Ausgewertete
Neutropenieepisoden
Arm A
Arm B
(in Tagen)
Mittlere
Neutropeniezeit
14,4 (2-58)
15 (2-52)
< 10 Tage
10-20 Tage
>20 Tage
28
62
20
35
46
28
68
24
18
81
15
11
Chemotherapie
Primär
Sekundär
Auto HSCT
Ann Oncol 2006 in press
Ergebnisse (I) (n=219)
Primäre Endpunkte
nachgewiesene IFI
wahrscheinliche IFI
mögliche IFI
Arm A
(n=110)
Arm B
(n=109)
5*
0
6
8+
14
18
13
14
24
22 (20.2%)
p=0.001*
27 (12.4%)
wahrscheinliche und
nachgewiesene IFI
5 (4.5%)
* Proven IFI Arm A: Aspergillus fumigatus (2), Candida albicans (1),
Candida crusei (1), Candida glabrata (1)
+Proven IFI Arm B: Aspergillus fumigatus (3), Candida albicans (1),
Candida glabrata (1), Candida tropicalis (3)
alle
(n=219)
Ann Oncol 2006 in press
Ergebnisse (II) (n=219)
sekundäre Endpunkte
Arm A
(n=110)
Arm B
(n=109)
alle
(n=219)
p
Pneumonie unklarer
Genese
6 (5,5%)
28 (25,7%)
34 (15,5%)
< 0,001
Systemische
Antimykose
24 (21,8%)
64 (59%)
88 (40,2%)
< 0,001
FUO
30 (27,2%)
37 (34%)
67 (29,2%)
= 0,29
Lokale Pilzinfektion
2 (1,8%)
10 (9,2%)
12 (5,5%)
< 0,03
Tod
4 (3,6%)
9 (8,3%)
13 (5,9%)
= 0,12
Tod durch IFI
2 (1,8%)
8 (7,2%)
10 (4,6%)
= 0,074
Ann Oncol 2006 in press
Ergebnisse (III)
Auftreten von Pilzinfektionen in Abhängigkeit von der
Neutropeniedauer
L-AmB prophylaxis
No systemic prophylaxis
Incidence of IFI %
46,4
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
17,8
6,3
0
2,8
<10 days
10-20 days
Duration of neutropenia
4,3
> 20 days
Wahrscheinlichkeit von IFI –
Statistisches Modell
Ann Oncol 2006 in press
Nebenwirkungen
• allgemein gut toleriert
• Abbruch der Prophylaxe: Erythema (1), Infusion bedingter Juckreiz (1)
• Keine Grade 3 oder 4 Toxizitäten
• keine Differenzen hinsichtlich Hypokaliämie, keine
Aminotransferasenerhöhung oder Störungen der Nierenfunktion
• Nebenwirkungen in möglichem Zusammenhang mit der
Studienmedikation bei 7 Patienten (4%): Erythema (2), Infusion bedingter
Juckreiz (4), Fieber (2), Nausea (3)
Ann Oncol 2006 in press
Nebenwirkungen (II)
Keine Grad III und IV Toxizitäten
Keine Differenz der Leber – und Nierentoxizität
zwischen beiden Gruppen
Ann Oncol 2006 in press
Zusammenfassung
1.
Signifikante Senkung der Inzidenz von IFI in der Gruppe der Patienten
bei Prophylaxe mit niedrig dosiertem liposomalem Amphotericin B
2.
Trend für ein günstigeres Überleben der Patienten
3.
Keine schwerwiegenden (Grad III und IV) Toxizitäten
Ann Oncol 2006 in press
Autoren
Olaf Penack
Martin Schmidt-Hieber
Marcus Reinwald
Stefan Schwartz
Peter Martus
Igor Wolfgang Blau
Eckhard Thiel