GABA-‐Rezeptoren

GABA-Rezeptoren
GABA-‐Rezeptoren Derzeit sind für die γ-‐Aminobuttersäure 3 GABA Rezeptoren bekannt: Der GABA-‐A-‐, GABA-‐B-‐ und GABA-‐C-‐Rezeptor. GABA-‐A-‐ und GABA-‐C-‐Rezeptoren stellen Ligandengesteuerte Ionenkanäle dar, während der GABA-‐B-‐Rezeptor den G1/G0-‐
Protein-‐gekoppelten Rezeptoren zuzuordnen ist. Die γ-‐Aminobuttersäure wird in den Neuronen aus Glutamat gebildet. Nach ihrer vesikulären Freisetzung reagiert sie mit den postsynaptischen GABA-‐A-‐Rezeptoren, was zu einem vermehrten Chlorideinstrom in die Zelle führt. In der Folge bildet sich ein inhibitorisches postsynaptisches Membranpotential aus. Ihre Inaktivierung erfolgt durch neuronale und vesikuläre Rückresorption oder durch Metabolisierung zu Bernsteinsäuresemialdehyd durch die GABA-‐Transaminase. Der GABA-‐A-‐Rezeptor ist ein Chloridionen-‐Kanal, an dessen Aufbau fünf Untereinheiten beteiligt sind : Zwei α-‐ zwei β-‐ und eine γ-‐Untereinheit. Von den α-‐Untereinheiten sind bislang weitere 6 Homologe (α1 – α6) bekannt. Am GABA-‐A-‐Rezeptor befinden sich zudem noch spezifische Bindungsstellen für •
Benzodiazepine, •
fusionierte N-‐Heterocyclen und •
Barbiturate. 1 GABA-Rezeptoren
Die Bindungsstelle für dieser Arzneistoffe befindet sich stets zwischen einer α-‐ und einer γ-‐Untereinheit. Bindung von Benzodiazepinen bzw. Barbituraten an ihre Bindungsstellen am GABA-‐A-‐
Rezeptor bewirken eine allosterische Änderung des Rezeptors, so dass der Chlorid-‐
Ionen-‐Kanal bei gleichzeitiger Bindung durch die γ-‐Aminobuttersäure länger geöffnet ist, was zu einem verstärkten Cl-‐Ionen Einstrom in die Zelle führt (s. Animation). Durch die verschiedenen α-‐Untereinheiten können die unterschiedlichen Effekte der Hypnotika erklärt werden. So sind die einzelnen Untereinheiten für nachstehende Effekte verantwortlich: •
α1-‐Untereinheit: sedativer, hypnotischer und antikonvulsiver Effekt •
α2-‐Untereinheit: anxiolytische und muskelrelaxierender Effekt •
α3-‐Untereinheit: muskelrelaxierender Effekt Dass die γ-‐Aminobuttersäure der wichtigste inhibitorische Transmitter ist, zeigt folgendes pharmakologisches Experiment: Injiziert man im Tierversuch den spezifischen GABA-‐A-‐Rezeptorantagonist „Bircucullin“ ins Gehirn, so wirken schon geringste Dosen krampfauslösend und sogar tödlich. Dies wird dadurch erklärt, dass die inhibitorischen GABA-‐Neuronen nicht mehr in der Lage sind, die Aktivität des Nervensystems zu begrenzen und die exzitatorischen Nervenzellen im Gehirn somit eine überschießende Erregung erzeugen. 2