Lyme-Borreliose

M E D I Z I N
Lyme-Borreliose
Michael D. Kramer1
Reinhard Wallich1
Heidelore Hofmann2 Stand und Perspektiven der
Markus M. Simon3 Diagnostik und Impfstoffentwicklung
Zusammenfassung
Bei einer Blutmahlzeit können Zecken Krankheiten auf den Menschen übertragen. In
Mitteleuropa ist dies vor allem die durch die
Spirochäte Borrelia burgdorferi ausgelöste
Lyme Borreliose. Sie ist die häufigste durch
Zecken übertragene Infektionskrankheit in
Deutschland. In den letzten 15 Jahren wurden
erhebliche Fortschritte bei der Diagnostik und
Impfstoffentwicklung für die Lyme Borreliose
erzielt. Die Eignung und Verlässlichkeit der serologischen Testverfahren und der Verfahren
zum Erregernachweis (unter anderem der PCR)
wurden evaluiert. Ein Impfstoff wurde entwickelt und ist in den USA auf dem Markt. Für
Europa befinden sich entsprechende Impfstoffe in der klinischen Entwicklung.
Schlüsselwörter: Borrelia burgdorferi, Lyme
Borreliose, Diagnostik, Impfung, Zecke
Summary
Lyme Borreliosis – State of The Art and
Perspectives in Diagnosis and Vaccination
Research
During a blood meal ticks can transmit infectious diseases to humans. The Lyme Borreliosis
is the most common tick-transmitted infectious
disease in Europe. It is caused by the spirochete Borrelia burgdorferi. In Lyme Borreliosis major advances with respect to diagnostics and
vaccine development have been made during
the last 15 years. Assay systems for assessment
of the specific antibody response and the polymerase chain reaction for direct detection of
pathogen-specific DNA have been established
and evaluated. A vaccine preparation has been
developed and is marketed in the US, while in
Europe similar vaccine preparations are presently undergoing clinical testing.
Key words: Borrelia burgdorferi, Lyme borreliosis, diagnostics, vaccine, tick
Z
ecken können bei einer Blutmahlzeit Krankheiten auf den
Menschen übertragen. Neben der
eher seltenen, viralbedingten Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)
ist dies in Mitteleuropa vor allem die
bakteriell bedingte Lyme-Borreliose.
Letztere ist die häufigste durch
Zecken übertragene Infektionskrankheit in Deutschland.
Auslöser der Lyme-Borreliose ist
die Spirochäte Borrelia burgdorferi.
Genotypische und phänotypische
Analysen haben zur Identifikation
mehrerer humanpathogener Spezies
geführt: Borrelia burgdorferi sensu
stricto, Borrelia garinii und Borrelia
afzelii.
Die Verteilung der drei Spezies in
den gemäßigten Breiten ist unterschiedlich. Während in den Vereinigten Staaten nur Borrelia burgdorferi
sensu stricto vorkommt, ist in Europa
mit allen drei humanpathogenen Spezies zu rechnen. Diese Heterogenität
muss bei der Entwicklung von diagnostischen Nachweisverfahren und
Impfstoffen berücksichtigt werden.
Nach der Erstbeschreibung des
Krankheitserregers im Jahr 1982 wurde die Entwicklung der Diagnostik
und eines Impfstoffs durch die Molekularbiologie („Gentechnik“) beschleunigt. Dies betraf vor allem die
molekulare Beschreibung von Strukturbestandteilen des Erregers und deren Bereitstellung in gentechnisch
hergestellter, so genannter „rekombinanter“ Form. Die Polymerasekettenreaktion (PCR) ist auch bei der Lyme-Borreliose in bestimmten Situationen ein hilfreiches diagnostisches
Werkzeug.
1 Institut für Immunologie (Direktor: Prof. Dr. med. Stefan
Meuer), Universität Heidelberg
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
am Biederstein (Direktor: Prof. Dr. med. Johannes Ring),
Technische Universität München
3 Max Planck-Institut für Immunbiologie (Direktor: Prof.
Dr. med. Klaus Eichmann), Freiburg
2
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Diagnostik
Das typische Erythema migrans
(„Wanderröte“), die Primärmanifestation der Lyme-Borreliose an der
Haut nach Zeckenstich, kann klinisch
eindeutig diagnostiziert und ohne zusätzliche Labordiagnostik antibiotisch
behandelt werden. Die Entzündungsreaktion verläuft jedoch individuell sehr unterschiedlich, sodass das
typische randbetonte „wandernde“
Erythem nur in einem Bruchteil der
Primärinfektionen vorliegt (1, 2, 3).
Sehr häufig kommt es zu homogenen,
nicht migrierenden Erythemen, die als
hypererge Insektenstichreaktion, Urtikaria oder gar als Mykosen fehldiagnostiziert werden oder die Entzündung ist so gering, dass das flüchtige
Erythem übersehen wird. Bei diesen
atypischen Formen in der Frühphase
sowie bei grippalen Symptomen nach
Zeckenstich und bei den Organmanifestationen des Spätstadiums ist eine
serologische Untersuchung auf B.burgdorferi-spezifische IgM- und IgGAntikörper indiziert. Bei negativer
Serologie und unklarem klinischen
Bild kann aus einer Hautbiopsie B.
burgdorferi angezüchtet oder erregerspezifische DNA mittels PCR nachgewiesen werden. Die Sensitivität dieser
Methoden liegt bei 80 bis 90 Prozent.
Bei Verwendung von Körperflüssigkeiten hat die PCR außer bei Synovialflüssigkeit von Patienten mit LymeArthritis nur eine geringe Treffsicherheit. Insbesondere bei den häufig propagierten Urinanalysen können falsch
negative Ergebnisse durch Hemmung
der Polymerasekettenreaktion oder
falsch positive Resultate durch ungeeignete Oligonukleotidprimer auftreten.
Die zunehmende Verbesserung der
serologischen Testverfahren erlaubt
den Nachweis erhöhter IgM- und/oder
IgG-Antikörper in den ersten Wochen
nach Infektion bei 50 Prozent und
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nach mehr als vier Wochen bei 80 Prozent der Patienten. Im Spätstadium
sind bei 80 bis 100 Prozent der Patienten IgG-Antikörper nachweisbar. Allerdings kann anhand der serologischen Antikörperbestimmung nicht
zwischen einer fortschreitenden Spätinfektion und einer ausgeheilten Infektion („Seronarbe“) unterschieden
werden.
Die Richtlinien der amerikanischen
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfehlen eine Zweistufendiagnostik: Primär den getrennten IgM- und IgG-Antikörpernachweis mit einem sensitiven ELISA oder
IFT, und sekundär, bei positivem oder
grenzwertigem Ergebnis, eine Analyse
des Antikörperspektrums mit einem
Westernblot. Die Umsetzung dieser
Richtlinie wird gegenwärtig dadurch
erschwert, dass die auf dem Markt verfügbaren Testverfahren nicht standardisiert sind.
Derzeit ist der zuverlässigste Hinweis auf eine frische Infektion der Anstieg von IgM-Antikörpern gegen die
Oberflächenproteine p22 (OspC) und
p39. Antikörper gegen das Geißelprotein Flagellin (p41) werden zwar sehr
früh gebildet, sind jedoch nicht erregerspezifisch. Nach erfolgreicher antibiotischer Therapie sinken die IgMAntikörper langsam ab: eine Therapieverlaufskontrolle kann mit einem
quantitativen ELISA – vorzugsweise
mittels Paralleltestung der zu vergleichenden Seren („Serumpaare“) –
durchgeführt werden.
Ansteigende IgM-Konzentrationen
bei parallel getesteten Seren gelten als
Hinweis auf eine persistierende Infektion oder Neuinfektion und sollten erneut antibiotisch therapiert werden.
Falsch positive IgM-Antikörpererhöhungen sind in Einzelfällen ein Problem. Sie können bei polyklonaler BZellstimulation (zum Beispiel bei
EBV-Infektionen oder Autoimmunerkrankungen) oder positivem Rheumafaktor (bei gleichzeitigem Vorliegen spezifischer IgG-Antikörper) auftreten.
Innerhalb der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie
beschäftigt sich eine Kommission mit
Richtlinien zur Standardisierung der
Borreliendiagnostik. Ziele sind die
Einrichtung einer Qualitätskontrolle
für kommerzielle Testverfahren und
die Organisation von Ringversuchen
zur Qualitätssicherung, um unnötige
Ausgaben für sinnlose Laboruntersuchungen zu reduzieren.
Die labordiagnostische Lücke in
der Frühphase darf auf gar keinen Fall
zur therapeutischen Untätigkeit verleiten. Wenn nach Anamnese und klinischem Bild eine Borreliose wahrscheinlich ist, soll mit der antibiotischen Therapie begonnen werden. Bei
circa 30 Prozent der Patienten steigen
die IgM-Antikörper unter antibiotischer Therapie (noch) an und bestätigen die klinische Diagnose. Das heißt,
eine negative Serologie schließt eine
Frühinfektion nicht aus! Dagegen ist
eine seronegative Spätinfektion sehr
selten!
Impfstoffe
Bei der weiten Verbreitung und Häufigkeit der Borrelieninfektion war ein
Impfstoff wünschenswert, insbesondere für Personengruppen, die in Gebieten mit hohem Besatz borrelieninfizierter Zecken häufig exponiert sind.
In einer Kooperation zwischen den
Arbeitsgruppen von Markus Simon
(Max Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburg), Michael Kramer und
Reinhard Wallich (Institut für Immunologie, Universität Heidelberg) wurden in den letzten zehn Jahren die wissenschaftlichen Grundlagen für einen
Impfstoff gegen die Lyme-Borreliose
erarbeitet (5, 6). Dies betraf die Etablierung eines Tiermodells für Schutzversuche, die Identifikation schutzvermittelnder Antigenepitope durch
Einsatz monoklonaler Antikörper in
diesem Tiermodell, und die gentechnische Klonierung sowie molekulare
und funktionelle Charakterisierung eines Impfstoffkandidaten, des Outer
Surface Protein A (OspA). OspA wird
auf der Oberfläche des Erregers exprimiert und ist eine Zielstruktur für protektive Antikörper (4).
Aufbauend auf diesen Vorarbeiten
hat die Firma SmithKline-Beecham
Biologicals (Rixensart, Belgien) die
Weiterentwicklung und klinische Prüfung des OspA-Moleküls als Impfstoff
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 97 ½ Heft 49½ 8. Dezember 2000
betrieben. In abschließenden klinischen Phase-3-Studien mit 10 000 Erwachsenen in mehreren Endemiegebieten in den USA zeigte sich dessen
Wirksamkeit bei gleichzeitig guter
Verträglichkeit. Mittlerweile wurde
dieser Impfstoff durch die amerikanischen Gesundheitsbehörden (FDA)
zugelassen und ist seit Anfang 1999
unter dem Namen Lymerix in den
USA auf dem Markt.
Wegen der bereits oben genannten
Heterogenität der humanpathogenen
Borrelienspezies in Europa muss ein
Impfstoff für Europa aus mindestens
drei Varianten des OspA-Moleküls
bestehen. Gegenwärtig laufen erste
klinische Studien zur Erprobung dieser „trivalenten“ BorrelienimpfstoffPräparation auf OspA-Basis.
Weitere
Impfstoffentwicklungen
betreffen die Antigene „OspC“ und
Decorin Binding Protein A (DbpA).
Die Firma Baxter/Immuno hat vor
kurzem über den Beginn erster klinischer Studien zur Prüfung des
OspC-Impfstoffs berichtet. Aufgrund
des Polymorphismus des OspC-Moleküls wird eine multivalente Impfstoff-Präparation eingesetzt. Die Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und
Verträglichkeit bleiben abzuwarten.
DbpA wurde von Pasteur/Mérieux/
Connaught lizenziert und befindet sich
in der frühen Phase der Entwicklung.
Untersuchungen zum Wirkmechanismus des OspA-Impfstoffs führten
zu einem überraschenden Ergebnis: B.
burgdorferi verändert abhängig von
dem umgebenden Mikromilieu die
Expression seiner Oberflächenantigene, unter anderem auch des OspA.
Während Borrelien im Darm der
Zecke OspA exprimieren, verlieren
sie dieses Oberflächenprotein bei Beginn einer Blutmahlzeit und ihrer damit einhergehenden Wanderung vom
Darm in die Speicheldrüsen der
Zecken. Auch im infizierten Säugetierorganismus wird OspA – wenn
überhaupt – von den Borrelien nur in
geringen Mengen und in späteren Stadien der Infektion produziert. Gleichzeitig werden neue Antigene, unter
anderem OspC, auf der Oberfläche
von B. burgdorferi exprimiert. Die
Wirkung der OspA-spezifischen Vakzinierung erklärt sich folgender-
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maßen: Bei der Blutmahlzeit an einem
mit OspA immunisierten Wirt werden
OspA-spezifische Antikörper von der
Zecke aufgenommen. Die aufgenommenen Antikörper wirken im Zeckendarm auf die dort befindlichen Borrelien und verhindern deren Übertragung.
Zur Abwehr von Zeckenstichen erscheint eine prophylaktische Anwendung von insektenabweisenden Hautschutzmitteln (Repellentien) nicht
ausreichend. Das Risiko der Aufnahme toxischer Konzentrationen, insbesondere bei Kindern, ist möglicherweise höher als der Nutzen. In der
Zeckensaison von April bis Oktober
sollten Kinder, die im Freien gespielt
haben, abends nach Zecken abgesucht
werden (Body Check), vor allem im
Kopf-/Halsbereich.
Die Gefahr einer Übertragung von
Borrelien ist nicht sehr hoch, steigt jedoch mit der Dauer der Blutmahlzeit
der Zecken. Eine in den meisten Fällen wirksame Schutzmaßnahme ist daher die unverzügliche Entfernung der
Zecken mit einer Pinzette oder einer
„Zeckenzange“ (in Apotheken erhältlich).
Perspektiven
Betrachtet man Perspektiven der Forschungsarbeiten zur Aufklärung der
Pathophysiologie der Lyme-Borreliose und zur Entwicklung geeigneter therapeutischer Maßnahmen, erscheint die oben genannte Fähigkeit
von B. burgdorferi zur Modulation
von (Oberflächen-) Antigenen in Abhängigkeit vom umgebenden Mikromilieu besonders bedeutsam. Die molekularen Grundlagen dieses Phänomens sind noch nicht aufgeklärt. Die
Beschreibung präferenziell in vivo exprimierter Antigene wird jedoch sowohl die Diagnostik als auch die Impfstoffentwicklung beeinflussen: Solche
Antigene sind interessante Zielantigene unter beiden Aspekten.
Ein weiteres aktuelles Thema auch
im Zusammenhang mit der Lyme-Borreliose ist die so genannte DNA-Vakzinierung. Bei diesem Impfverfahren
wird statt eines Antigenproteins die
dafür kodierende DNA zur Vakzi-
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nierung eingesetzt; der vakzinierte
Organismus übernimmt die Synthese
des Erregerantigens und entwickelt
eine schutzvermittelnde Immunantwort. Vorteile sind die einfache Herstellung und Stabilität der Wirksubstanz (DNA statt Protein) sowie die
effektive Induktion von Immunantworten. Die DNA-Vakzinierung wird
auch für die Lyme-Borreliose intensiv
erforscht.
Gestützt auf die Tatsache, dass vor
kurzem eine komplette Genomsequenz von Borrelia burgdorferi publiziert wurde, wird die Molekularbiologie in den nächsten Jahren zu der Weiterentwicklung von Diagnostik und
Impfung entscheidend beitragen: Sie
wird die in vivo exprimierten Antigene molekular beschreiben und in rekombinanter Form zur Verfügung
stellen. Darüber hinaus wird sie die
molekularen Regulationsmechanismen der Antigenvariation aufklären
und sie wird geeignete Strategien zur
DNA-Immunisierung mit B.-burgdorferi-spezifischen Antigenen erarbeiten.
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A 3352–3354 [Heft 49]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser
und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Literatur
1. Hofmann H: Lyme Borreliosis – Problems of serological diagnosis. Infection 1996; 24: 470–472.
2. Kramer MD, Hassler D, Hofmann H, Wallich R,
Schaible UE, Simon MM: Therapie der Lyme-Borreliose. Dtsch Med Wschr 1993; 118: 469–473.
3. Kramer MD, Moter SE, Hofmann H, Schaible UE, Simon MM, Wallich R: Symptomatik und Diagnostik
der Lyme-Borreliose. Dtsch Med Wschr 1993; 118:
243–427.
4. Kramer MD, Wallich R, Simon MM: The outer surface
protein A (OspA) of Borrelia burgdorferi: a vaccine
candidate and bioactive mediator. Infection 1996;
24: 190–194.
5. Simon MM, Bauer Y, Zhong W, Hofmann H, Wallich
R: Mini-Review. Lyme disease: pathogenesis and
vaccine development. Zentralblatt für Bakteriologie
1999; 289: 690–695.
6. Wallich R, Hofmann H: Wachsende Gefahr durch
Zeckenbiß – Die Lyme-Borreliose. Biospektrum
1999; 5: 271–274.
Stellungnahme
Erste-Hilfe-Maßnahmen bei
Verätzungen
und Verbrennungen
der Augen
Zu diesem in Heft 3/2000 erschienenen
Beitrag und der sich in Heft 27/2000
anschließend veröffentlichten Diskussion wird der Firma Prevor GmbH,
Köln, die Möglichkeit einer Stellungnahme eingeräumt:
„Previn ist eine sterile Spüllösung
gegen Verätzungen auf der Haut oder
im Auge, mithilfe derer chemische
Produkte rasch entfernt werden können, ohne Einfluss auf den menschlichen Metabolismus zu haben. Sie ist
ausschließlich für die äußere Anwendung auf der Haut oder im Auge bestimmt.
Seit dem 30. September 1996 ist Previn nach der europäischen Richtlinie
93/42/CEE in Übereinstimmung mit
dem Medizinproduktegesetz und der
Medizinprodukteverordnung als Medizinprodukt (Kennzeichnung CE
0459) klassifiziert und erfüllt damit
auch bezüglich Qualität und Herstellung die Kriterien dieser Gesetze. Diese Klassifizierung der Previn-Lösung
wurde durch das Urteil des Bundesverwaltungsgerichtes Berlin am 19. Dezember 1996 bestätigt. Es handelt sich
also hierbei weder um ein Arzneimittel
noch um ein Kosmetikum, wie von
Konkurrenzunternehmen behaupten
werden könnte.
Das Anwendungsprotokoll von Prevor empfiehlt, die Lösung als ErsteHilfe-Maßnahme sofort nach dem Unfall vor dem Auftreten von Verätzungen als präventive Maßnahme anzuwenden. Dahingegen sollen als Arzneimittel klassifizierte Produkte definitionsgemäß erst nach dem Auftreten
von Verätzungen angewendet werden,
um die Folgeschäden zu heilen.“ MWR
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michael Kramer
LYNX Therapeutics GmbH
Im Neuenheimer Feld 515, 69120 Heidelberg
E-Mail: [email protected]
Deutsches Ärzteblatt½ Jg. 97 ½ Heft 49½ 8. Dezember 2000