1b. Monogenetische Krankheiten

1b. Monogenetische Krankheiten- II
Molekularbiologie der Krankheiten
Monogenetische Krankheiten
Thalassämien
DIA 15
Als Thalassämien (griechisch für Mittelmeeranämie) werden Erkrankungen der roten Blutkörperchen
bezeichnet, bei denen durch einen Gendefekt das Hämoglobin nicht ausreichend gebildet bzw. gesteigert
abgebaut wird.
Gendefekte auf Chromosom 11 (bei β-Thalassämie) oder 16 (bei α-Thalassämie), die zu einer verminderten
Globinkettenbildung führen, sind für die Entstehung der Thalassämie verantwortlich. Die verschiedenen
Thalassämievarianten werden nach den Globinen benannt, die in nicht ausreichender Menge gebildet werden: αund β-Thalassämien. Die meisten Mutationen werden autosomal rezessiv vererbt und treten vor allem in
einstigen Malariagebieten im Mittelmeerraum und in Africa.
Die β-Thalassämie ist die häufigste Form der Thalassämie. Von ihr sind über 4000 Mutationen bekannt, die in
der Regel kleinere Raster-, oder Punktmutationen am β-Globin-Locus und nur selten längere Deletionen
ausmachen. Die meisten Mutationen der β-Thalassämie werden autosomal-rezessiv vererbt. Die β-Thalassämie
wird in zwei Formen eingeteilt, die Thalassaemia minor und die Thalassaemia major
Galaktosämie
DIA 16.
Galaktosämie (gr. Äma: Blut) ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung bei der sich zu viel Galaktose
(ein Zucker) im Blut befindet. Es handelt sich um eine Mutation des sogenannten GALT-Gens die autosomalrezessiv vererbt wird. Das GALT-Gen liegt auf dem Chromosom 9. Galaktosämie tritt weltweit etwa bei einem
von 40.000 Neugeborenen auf und wurde zuerst 1917 durch Friedrich Goppert (1870-1927) beschrieben.
Die klassische Galaktosämie ist durch das teilweise oder vollständige Fehlen des Enzyms Galactose-1-phosphatUridyltransferase (=Galaktosetransferase, GALT), welches eine wichtige Rolle im Galaktosestoffwechsel hat,
gekennzeichnet. Durch den Enzym-Mangel erfolgt eine Anreicherung von Galaktose und Galaktose-1-Phosphat
in den Zellen
Hämophilie
DIA 17 .
Hämophilie ist eine klassische X-chromosomal-rezessive Erkrankung. Bei etwa 85 % der Hämophilienfamilien
befindet sich einen Mangel an antihämophilem Globulin A, Faktor VIII (Hämophilie A), bei etwa 15 % einen
Mangel an antihämophilem Globulin B, Faktor IX (Hämophilie B). Die Gerinnungsstörung führt zu
bedrohlichen Blutungen bei Verletzungen. Es treten schmerzhafte tiefe Hämatome der Muskulatur auf. Das
Faktor VIII Gen ist 200 kb gross und kodiert für 2351 Aminosäuren. Bei der schwer betroffenen Patienten tritt
eine micro-Inversion innerhalb der Promotorregion und im Intron 22. Der Erbgang ist typisch X-Chromosomgekoppelt: Die heterozygotischen Frauen sind Konduktorinnen und weitergeben das Mutation-trägende X
Chromosom an Hälfte ihrer Söhne, die hemizygot für X-Chromosom sind
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Marfan Syndrom
DIA 18 Bindegewebeserkrankung. Unerkannt kann sie zum plötzlichen Tode führen. Leider bleibt sie in vielen
Fällen unerkannt. Bis heute ist das Syndrom unheilbar und nur begrenzt behandelbar.
Mögliche Merkmale der Betroffenen:
überlange Gliedmaßen und oft schmaler Körperbau
Kurzsichtigkeit
Netzhautablösung
Aortenaneurysmen (Herz-, Gefäßveränderungen)
Erkrankungen der Herzklappen
unerklärliche Müdigkeit
überdehnbare Gelenke
schmaler Kiefer mit schief stehenden Zähnen
Trichter- oder Kielbrust
Veränderungen an der Wirbelsäule (z.B. Skoliose)
Das Syndrom wurde erstmals unter von dem französischen Kinderarzt Antoine Marfan beschrieben. In den
1930er Jahren erkannte man, dass die Besonderheit nicht geschlechtsgebunden (gonosomal) vererbt wird,
sondern dass Veränderungen auf dem Chromosom 15 ursächlich sind (autosomal dominanter Erbgang).
Das Gen für das Marfan-Syndrom liegt auf dem langen Arm des Chromosom 15 (15q21) und ist inzwischen
sequenziert. Eine Mutation des Fibrillin-1-Genes (FBN1) führt zu verkürztem Genprodukt oder einer MissenseMutation, Mutation des TGF-β II Rezeptors.
Wenn eine Mutation verschiedene, voneinander unabhängige phänotypische Merkmale verursacht, wird dies als
Pleiotropie bezeichnet. Marfan-Sybdrom ein klassisches Beispiel für Pleiotropie ist, als dies viele Organe und
Gewebe betrifft
Achondroplasie
DIA 19
Die Achondroplasie ist eine bei vielen Säugetieren – so auch beim Menschen – häufige Mutation, welche das
Wachstum des Skelettsystems betrifft. Sie wird in geringerem Teil autosomal-dominant vererbt (ca. 15 %),
entsteht zu weit größerem Teil aber durch Neumutation, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens
insbesondere mit dem Alter des biologischen Vaters ansteigt. Die verkürzten Beine einiger Hunderassen wie
Dackel und Basset Hound sind das Resultat einer gezielten Selektion auf Achondroplasie.
Die Achondroplasie ist das Resultat einer Punktmutation im Fibroblasten Wachstumsfaktor-Rezeptor Gen
(FGFR-3). In 98% der Fällen in der 1138. Position eine Substitution erfolgt: G mutiert auf A, welche zu Gly ->
Arg Aminosäueraustauschung in der Proteinkette führt. Diese autosomal dominante Mutation führt zu einer
Störung der Knorpelbildung; die Knochenwachstumszone (Epiphysenfuge) wird verfrüht verknöchert, was zur
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Einschränkung des Längenwachstums vor allem der Arme und Beine (Extremitäten) führt (enchondrale
Ossifikation)
Albinismus
DIA 20
Albinismus ist eine Sammelbezeichnung für angeborene Störungen in der Biosynthese der Melanine und der
daraus resultierenden helleren Haut-, Haar- und Augenfarbe. Betroffene Tiere nennt man Albinos, betroffene
Menschen ziehen meist die neutralere Form „Menschen mit Albinismus“ vor. Menschen mit Albinismus
bekommen leichter Sonnenbrand und deshalb auch leichter Hautkrebs. Außerdem sind bei vollständigem
Albinismus Sehschärfe und ihr räumliches Sehen eingeschränkt. /Albinismus folgt meist einem rezessiven Erbgang und
kommt beim Menschen weltweit mit einer Häufigkeit (Prävalenz) von 1:20.000 vor. Häufungen finden sich vor allem in Afrika mit einer
Prävalenz von 1:10.000 und höher./
Bei Säugetieren einschließlich des Menschen tritt der Albinismus mit aufgehellter Augen-, Haut- bzw. Fellfarbe
aus denselben Gründen auf, da bei ihnen die Farbstoffsynthese sehr ähnlich ist.
Mutationen mehrerer Gene können zum Albinismus führen. Das Tyrosinase Gen (TYR) Albinismus
bezeichnet ein Enzymdefekt. Das Enzym synthetisiert dunkles Pigment (Melanin) aus dem Tyrosin
Aminosäuer. Das P Gen Albinismus bezeichnet den Mangel eines des Tyrosinase hilfenden P Proteins,
es benötigt für das Transport der Tyrosinase aus dem Endoplasmatischen Reticulum heraus, verantwortlich für
blondes Haar und blaue Augen bei Europäern.
Die helle Hautfarbe der Menschen wurde durch MCR1 Gen Mutationen geschafft. Bei den Neanderthalen war
dieses Gen auch mutatnt, aber in einer anderen Position. Das MCR1 Genprodukt spielt eine Rolle in
Pigmentsynthese. Seine Mutation in den europischen und asiatischen Menschen ist keine Funktionslose
Mutation, sondern eine Allelvariante.
DIA 20b
Früher wurde gedacht, dass dunkeler Haut gegen UV Strahlung verursachende Krebs schützt. Heute, der
wissenschaftliche Überzeugung lieber ist, dass die Farbe der Haut gegen UV Licht als Ergebnis von zwei
gegenüberliegenden Prozessen tritt auf: die UV-Strahlung fördert die Bildung von Vitamin D aus Provitamin A,
aber erniedrigende Wirkung auf die Folsäure hat, die in der Synthese der Purin-und Pyrimidinbasen eine Rolle
spielt
.
Tay-Sachs Krankheit (TSD)
DIA 21
Seltene rezessive Erkrankungen können entstehen unter Isolatbedingungen in erstaunlicher hoher Häufigkeit.
Die Entstehung der Isolate kann geographische, historische, ethnische, oder religiöse Ursachen haben. Ein
Beispiel für die Zunahme genetischer Erkrankungen unter Isolatbedingungen ist hohe Frequenz von drei
Lipidspeichererkrankungen unter den Aschkenazi-Juden. Die Krankheiten beruhen auf Defekten lysosomaler
Hydrolasen: Tay-Sachs-Erkrankung (Gangliosidose). Eine Mutation im HEXA Gen (auf dem 15. Chromosom)
zu viel Gangliosid Anhäufung in der Nervenzellen verursacht. Es führt schon im 6. Lebensmonat zur Demenz
und im 4. Lebensjahr zum Tod.
Fettleibigkeit – monogenetischer Hintergrund
DIA 21
Die Fettleibigkeit ist eine typisch poligenetische Krankheit, aber leichter sie zu einem Gen binden, deshalb oft
kann man solche Nachrichten lesen z.B. eine Forschung stellte es fest, dass das klf14 Gen als ein Hauptschalter
andere Gene in der Fettzellen kontrolliert. Das KLF14 Genprodukt (ein Transkriptionsfaktor) wirkt auf die Gene,
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die Cholesterin-, Glükose- und Insulinspiegel im Blut regulieren. Über der genetischen und hormonalen Faktoren
der Fettleibigkeit siehe das andere Material.
.
Die Störungen des Farbsehen: Farbenblindheit und
Farbensehschwäche
DIA 23
Die Farbenblindheit kann mehrere Ursachen haben, genetische Mutationen, Sehnerven-, Gehirn chädigungren,
usw. Die menschliche Netzhaut besteht aus zwei Typen der Lichtempfindingsrezeptoren: aus Stäbchen (die bei
niedrigen Lichtintensität aktiv sind) und aus Zäpfchen (die bei dem Tageslicht aktiv sind). Drei verschiedene
Zäpfchen können wir unterschieden, jeder andere Photopigment enthält, die unterschiedliche Wellenlänge
empfinden: die rote Zäpfchen (L Zäpfchen: long) empfangen den langen, die grüne (M: medium) den mittleren,
die blaue Zäpfchen (S: short) den kürzeren Wellenlängen des Lichtes. Eine korrekte Aufteilung der Zäpfchen
würde aber so aussehen: gelbe, gelb-grüne, blaue lichtemfindende Zäpfchen. Weiterhin die Zäpfchen können
außerdem der Farben die Bewegungen, Farbenmodalität, Farbentief auch empfangen. Von der Genen des
Farbsehens die grüne und rote Opsin Gene liegen auf dem X Chromosom, deshalb die Männer sind am meistens
betroffen.
Es gibt 4 Arten der vererbenden Störungen des Farbsehens:
(1) Achromatie
(totale Farbenblindeit): jede Typen der Zäpfchen fehlen in der Netzhaut. Die Patienten können nur undeutliche
schwarz-weisse Bilder sehen. Darum sind die Bilder undeutlich, denn die Stäbchen nur die Lichtstarkkeit
empfangen können.
(2) Monochromatie
nur ein Typ der Zäpfchen (in der Regel die blaue) ist in der Netzhaut vorhanden. Die Patienten können
wiedermal nur schwarz-weisse Bilder sehen, weil mehrere und verschiedene Farben zur Vergleichung der
Farbenempfindung des Gehirns notwendig sind. Wenn keine Vergleichung ist, kein Farbsehen stattfindet. Diese
Patienten können im Gegensatz der Achromatie scharf sehen.
(3) Dichromatie
zwei Typ der Zäpfchen sind in der Netzhaut vorhanden. Eine aus der 3 Lichtempfindungssystemen fehlt oder
nicht Funktionsfähig ist (Farbfehlsichtigkeit).
Wir unterschieden 3 Arten voneinander:
(a) Protanopie: die rotempfindliche Rezeptoren fehlen (Rotblindheit), man sieht rote Farbe als graue. Die
Häufigkeit ist 1% in den Männern.
(b) Deuteranopie: die grünempfindliche Rezeptoren fehlen (Grünblindheit), sie verursacht Störungen in der rotgrün Farbunterscheidungsfähigkeit.
(c) Tritanopie:
Sehr selten vorkommend die blaue lichtempfindliche Rezeptoren fehlen (Blaublindheit). Da diese Rezeptorgene
nicht auf dem X chromosom liegen (so manifestieren sich nur in dem homozygoten rezessiven Zustand) sind die
Kranken sehr selten.
(4) Anomalien der Trichromatie
die verschiedene Zapfchen bleiben funktionsfähig, aber ihre photospektrale Empfindlichkeit wird verändert (das
Maximum der Lichtempfindlichkeit in der Spektrumkurve wird verschoben): so sprechen wir über Protanomalie,
Deuteranomalie und Tritanomalie.
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Evolutionelle Aspekte des Farbenfehlsehens
Die mehr als 5% auftretende rezessive Merkmale stellen eine Frage auf, ob diese bestimmte Allele neben der
Nachteilen auch Vorteilen bieten. Die homozygote Patienten im Fall der Zystische Fibrose oder
Sichelzellenanämie schwierig krank sind, trotzdem die Heterozygoten resistenter sind gegen einiger Infektionen.
Die Heterozygotie ist im Fall eines mit X Chromosom gebundene Gen in Frauen vorhanden. Spekulationen
werden unternommen um die in Männer Anomalia Trichromatie verursachende Mutationen, bei Frauen eine
bessere Sehensfähigkeit auszulösen, weil sie (in Heterozygoten Zustand) vier verschiedene Photopigmentallele
trägen (sie sind also Tetrachromat). Die Deuteranomale Männer haben wirklich Problemen mit Unterscheidung
der Rot-Grün Farben, aber bei den Soldaten wurde es erstmal bemerkt, dass sie die kakhi Farbenschattierung
(Tarnung) besser erkennen können.
Genetik
Für die Farbsehstörungen sind in der Regel die Mutationen der auf dem X Chromosom liegenden grünen und
roten Opsingene verantwortlich. Die Farbsehenproblemen können selten andere Mutationen verursachen: auf 19
anderen Chromosomen wurde 56 verschiedene Gene bestimmt, die Anomalien im Farbsehen erfolgen. Zirka 8%
der Männer, 0,5 % der Frauen leiden von Farbsehenproblemen. Aus den Proportionen können wir feststellen,
dass die mit dem X Chromosom verbundene rote und grüne Lichtempfindlichkeiten sind die grösste Problemen.
Rote Pigmenten kodieren die OPN1-LW, die grüne Pigmentendie OPN1-MW Gene. Die 75% der Rotgrünfarbenblindner können wir mit molekularen Techniken diagnostisieren (100% der Protanopen und 65 % der
Deuteranopen).
DIA 24
Eine Variation in der Anzahl der Grünpigmentgene können wir in dem normalen Farbsehen beobachten. Das
rote Pigmentgen liegt immer in der 5’ Richtung in einer Kopie. Das Grünpigmentgen kann unter den kaukasien
Menschen 1 bis 6 Kopien vorhanden. Auf dem Bild representieren die Quadraten die 6 Exons. Die Länge des
Rotpigmentgens 15kb, des Grünpigmentgens 13kb sind. Der Abstand zwischen der Opsin Gene zirka 25kb sind.
Das rote und das folgende grün Gen sind nur aktiv, die Reste Grünopsingene bleiben inaktiv (die sind
Pseudogene).
DIA 25 Die intergenische Rekombinationen verursachen unterschiedliche Genkopien und Fusionsgenen.
DIA 26 Die rot-grün Farbfehlsichtigkeit wird durch bestimmte Genvariante erfolgt, welche können
Deletionen (B6), Hybridgene/Fusionsgene (A1, A2, A3, B4, B5) sein.
Rot-Grün-Sehschwäche oder Rot-Grün-Blindheit (Dyschromatopsie) sind die wissenschaftlichen Fachtermini
für über 99 % der Farbfehlsichtigkeiten, die umgangssprachlich als Farbenblindheit bezeichnet werden. Nach
ihrem Entdecker John Dalton nennt man sie auch Daltonismus. Die Betroffenen können hierbei die Farben Rot
und Grün schlechter als Normalsichtige unterscheiden.
Ursache dieser genetisch bedingten Behinderung ist die Veränderungen der Aminosäuresequenz in den
Sehpigment-Proteinen (Opsin) der entsprechenden Zapfen der Netzhaut, die aus der Veränderung der
Gensequenz des entsprechenden Opsins resultiert.
Es existiert bei jedem Menschen jeweils ein Gen für das rotempfindliche Opsin und drei identische Gene für das
grünempfindliche Opsin. Alle liegen nahe beieinander auf dem X-Chromosom. Durch Fehler beim Crossingover/assymmetrisches Crossover kommt es zu falschen Genkombinationen. Vor allem zu Kombinationen, die
sich phänotypisch durch verschobene Absorptions-Empfindlichkeitsmaxima in den entsprechenden ZapfenTypen äußern, meist bei den Grün-Rezeptoren, da sich diese direkt an einer Crossing over-Stelle des XChromosoms befinden.
Fehlt das Gen für eines dieser Opsine komplett, spricht man über einer Rot- oder Grünblindheit (Protanopie oder
Deuteranopie).
DIA 27 Photopigment Gentherapie: siehe in der Therapien Vorlesung
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