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Krankheiten
unseres Körpers
und ihre genetische
Gründen
1
Krankheiten
Aufgrund genetischen Merkmalen:
1.
1. Monogenische
2. Poligenische
3. Mitochondriale
Aufgrund verschiedenen Merkmalen:
1.
4. Chromosomale
1. Herz-Kreislauf Erkrangungen
5. Epigenetische
6. Nicht vererbbare
2. Tumorerkrankungen
Vegyes rendszer
3. Autoimmun Krankheiten
7. Nicht genetische - Krankheiten
4. Stoffwechsel Erkrankungen
5. Demenz
6. usw.
Das Kontinuum der Erkrankungen
Ursachfaktoren←
1.
2.
3.
Die Ursache der Krankheit ist
die Anwesenheit
der kranken Allelen
……………
komplexe Erkrankungen
Die Ursachen der Krankheit sind die
entsprechende Allelen und Umweltfaktoren
←
Monogenische und
Anfälligkeit (Disposition)
Oligogenische Krankheiten
Die Erscheinung der monogenischen Krankheiten hängt oft von den Allelen der verschiedenen Genen als auch von
dem Umwelt
Das Hauptunterschied ist in der Penetranz (die prozentuale Wahrscheinlichkeit, mit der ein bestimmter Genotyp zur Ausprägung des Phenotyps
führt)
2
Gibt es eine Selektion gegen
komplexe Krankheiten?
3
1. Negative Selektion ist nicht effektiv
2. Diese Krankheiten sind „ Werkzeuge im Hand der Evolution” das Lebenszeit zu
optimalisieren?
Monogenische Krankheiten
Sind sehr selten vorkommen
~ 6000
0,5%
Vorteil der
Heterozygoten
Die Überlebensfähigkeit der Heterozygoten ist besser, als die Homozygoten
Beispiel: gegen Malaria sind die Heterozygote Sichelzellenanämie Träger resistent
1 normales
2 normale
2 mutante
1 mutantes
Hemoglobin
Hemoglobin
Hemoglobin
Nicht alle Merkmale sind adaptive. Viel Zeit
genügend zur Deletierung der kranken Allelen
4
XY – kranke Männer
Die X-Chromosomgekoppelte Merkmalen sind in den
Männern häufiger
Y –Chromosom gebundene Krankheiten sind sehr selten
Warum sind die Frauen gesunder?
(1) Pseudoautomale Region des X Chromosoms wird nicht inaktiviert, gegenüber am Y Chromosom
(2) Durch mozaischen X Chromosom Inaktivierung wird das Phenotyp nicht manifestiert
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Cistische Fibrose
(Mukoviszidose)
Dorothy H. Andersen
1938
Schleim
mutante
CFTR Ionenkanal
6
F508
Konduktor Mütter
(nicht krank)
Konduktor Vater
(nicht krank)
CFTR
Gen
Normale
CFTR Ionenkanal
Kein Konduktor Konduktor
(nicht krank)
(nicht krank)
zwei kranke Allele
(krank)
CFTR Gen
25 kb
CFTR protein
Transmembrane
Segmente
Der mutante CFTR Kanal kann keine Cl-Ionen durchlassen
Viskose Schleim wird extrazellulär produziert
Nukleotid-bindnene
Domän
exon
intron
Therapien
R Domän
CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
7. Chromosom
Betroffene Organe
Locus: 7q31.2; Das betroffene Gen CFTR,
Anion (Chlorid-Kanal)
Die häufigste Mutation: ΔF508;
Allelfrequenz: 1:25 unter der
Kaukasischen Bevölkerung
Entspricht an ~1:2000 Neugeborene
Viel seltener in Asien und Afrika
Wassergehalt des Bronchialsekrets,
Sekrete der
Bauchspeicheldrüse, der Leber (Galle),
inneren
Geschlechtsorgane und akzessorischen
Geschlechtsdrüsen
sowie des Dünndarms zu niedrig und sie
werden zähflüssig
Gentherapie der
Cistische Fibrose
Adenovirus
CFTR Gen
Nukleus
Nasenschleim
CFTR Gen
Lung
7
8
CF und heterozygotische Überlegenheit
Selektionsvorteil gegen Cholera bzw.
Tuberculose?
Heterozygotievorteil?
Gegen Diarrhoe
HemoGlobin Gen
9
Sichelzellenanaemie
Verbreitung von Malaria
11. Chromosom
Normális sejt
normale
Zelle
kranke
Sarlós
sejt Zelle
Quaterner Struktur der
Normalen Hemoglobin
heterozygotische Überlegenheit gegen Plasmodium
6.
Normale
Hemoglobin
Die kranke Proteine bilden
lange, starre Quaternerstruktur
Sichelzellen
Hemoglobin
Hem
 Ketten
 Ketten
Sie könenn leicht durch die
Kapillaren durchdrücken
 Ketten
 Ketten
Sie stecken durch die
Kapillaren bleiben
PKU – Phenolketonurie
PAH
Gen
12. Chromosom
Defektives PAH Enzym
Ivar Asbjørn Følling
Protein
Aminosäuren
10
Phenilalanin ist ein
aus den Aminosäuren
PAH
In den normalen Zellen
das Enzym PAH verdaut
Phe
PAH: Phenilalanin Hydroxilase
In PKU:
Der Phe Spiegel ist toxisch
Bei PKU Kranken funktioniert PAH nicht
→ toxische Spiegel von Phe
→ Schädigung
der Nervenzellen: Demenz
ILR2G
Gen
SCID
Severe combined immunodeficiency
schwerer kombinierter Immundefekt
SCID: das Protein ILR2G ist nicht funktionsfähig
(SCIDX1 Gen kodiert Interleukin 2G)
X . Chromosom
Die ILR2 Rezeptoren fangen das
Signal an, und geben es den intrazellularen
Signal
Proteinen weiter.
2 Hauptypen:
1. X-gekoppelte SCID
2. ADA Defizienz
Defekt in ILR2G Funktion:
Fehlkommunikation zwischen
Den T- und B- Lymphozyten
Immunzellen
SCID: severe combined immunodeficiency
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David der Blasenjunge
lebte 12 Jahren
ADA defizienz
ADA
Gen
20. Chromosom
12
ADA Defizienz
Adenosin Deaminase
ADA wandelt
Desoxiadenosin Nukleosid auf einen nicht
Toxischen Produkt um
Der abnormale ADA
kann den Desoxiadenosin
Nukleosid Nicht zerstören
Normale
Desoxiadenosin
Ist ein Zwischenprodukt
Der DNA Abbau
THERAPIE
Desoxiadenosin Nukleosid
Spiegel erhöht
ADA abbaut Desoxiadenosin
Desoxi-inosin ist nicht
toxisch
B und T limfozyten werden gestorben
Die Geweben sind ungeschützt gegen
Erreger
SCID Gentherapie
Klinische Experimente – Kinderklinik, Boston
1. Stammzellen werden aus dem Knochenmark des kranken Babys isoliert
2. Normal funktionierendes SCIDX1 Gen wird in die isolierten Stammzelle
eingeführt
3. Genetisch korrigierte Stammzelle werden in Knochenmark zurückgebaut
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Muskeldystrophie Typ Duchenne
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Schwäche der Becken- und
Oberschenkelmuskulatur
Tödlich: Die Herz- und Atemmuskulatur
abgebaut wird
Mutation: Dystrophin-Gen (Locus X p21.2)
Dystroglycan complex: ECM-IntegrinDystrophin-Cytoskelett
Distroglykan Komplex
Mutationen im Gen Distrofin (X Chromosom gekoppelt)
Laminin
verursachen abnormales Protein und Fehlbindung zum Sarcoglykan
-distroglikan
-distroglikan
Bazális lamina
Sarkoglykan
Komplex
Sarkolemma
Distrofin
Aktin Filament
Distrofin: Strukturprotein in den Muskeln
Das langeste human Gen
Gen:
2,4 Mb (2,4 *10^6)
mRNS: 2,4 kb
Protein: 3,500 A.s.
Exon:
79 !
0,08% des Genoms
Thalassämie
(Hämoglobinopathie )
Symptomen der Thalassämie ist Anämie (Blutmangel)
Physiologiesche Ursache:
Senkung (1) in die Zahl der roten Blutkörperchen (2) in der Größe der roten Blutkörperchen ;
(3) in der Zahl der Hemoglobin Molekülen (4) in der O2 -Bindungsfähigkeit der Hgb Moleküle
Genetische Ursache: (1) Mutation in der kodierenden Region der Hgb:-> abnormale Struktur
(2) Mutation in der regulierenden Region der Hgb:-> zu wenig Hgb
O2
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GALT
Gen
Galaktosämie
Laktose
9. Chromosom
seltene angeborene Stoffwechselstörung
Diagnostik: zu viel Galaktose im Blut
befindet
Quelle: Milchzucker, Lactose
Mutation: im GALT-Gen, autosomalrezessiv, Chr. 9
Milch
Laktase
Glükose
Galaktose
ATP Produzierung
NORMAL
GALAKTOSäMie
GALT bindet zum Galaktose
Ohne GALT Galaktose wird im
Blut häuft in einem toxischen Ebene
Betroffene Organe sind: Nieren, Leber, Gehirn
Therapie: Galaktosefreie Ernährung
Und abbaut es auf Glükose - >
Biologische Oxidation: ATP
GALT: galactose-1-phosphate uridyl transferase
Hämophilie
Bluterkrankheit)
„Krankheit der Könige“
Hämophilie
Gerinnungsstörung führt zur Blutung bei Verletzung
Hämophilie A: Mangel an antihämophilem
Globulin A, Faktor VIII
Hämophilie B: IX. Faktor Defizienz
Effekt: Fibrin wird nicht gebildet
Viktorianische Krankheit
X Chromosom gekoppelt
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Marphan Syndrom
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Pleiotropie: viele Gewebe und Organe sind
betroffen
überlange Gliedmaßen und oft schmaler
Körperbau; Kurzsichtigkeit; Netzhautablösung ,
überdehnbare Gelenke; schmaler Kiefer mit
schief stehenden Zähnen; Trichter- oder
Kielbrust; Veränderungen an der Wirbelsäule
(z.B. Skoliose), Herz-, Gefäßverenderungen
Mutation: Fibrillin-1-Gen (FBN1, Chr. 15)
Mutation führt zum verkürrztem Genprodukt
90% im Fibrillin 1 Gen
10% im TGF- Gen
Dominante Vererbung
Michael Phelps
Mit 18 Jahren 62,8 cm
Achondroplasie
Wachstum des Skelettsystems ist verkürzert.
In geringerem Teil autosomal-dominant vererbt (ca. 20 %)
Bei vielen Säugetieren tritt auf: Dackel, Bulldog
Mutation: Fibroblasten Wachstumsfaktor-Rezeptor Gen
(FGFR-3)
Die Knochenwachstumszone (Epiphysenfuge) wird verfrüht
verknöchert . Längenwachstums der Knochen bleibt
verhindert .
85% sporadisch
Nur selten vererbbar durch Mutation im
FGFR3 Gen:
G → A; Gly → Arg)
1138.
autosomal Dominant
Zwergfamilie
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20
Albinismus
helle Haare-, Retina-,
Hautfarbe
1.
Tyr → Melanin
Tyrosinase Gen Albinismus:
Mutationen: Tyrosinase (TYR, Enzym bei Synthese von Melanin); (blondes/weisses Haar, mit roten Augen)
2. P Gen Albinismus: Okulokutaner Albinismus Typ 2, abgekürzt OCA 2 Protein, benötigt für das Transport der Tyrosinase
aus dem Endoplasmatischen Reticulum heraus : (blondes Haar , mit blauen Augen)
Prävalenz in Afrika ist am höhsten
20b
weisser Haut
Pro-vitamin
D vitamin
Frühere Theorie: der dunkler Haut wurde gegen Hautkarzinom entwickelt
Neue Theorie: UV Strahlung kann D-Vitamin und Folsäuer Gleichgewicht durch
Hautfarbe regulieren.
- elég sötét, hogy megvédje a folsavat a lebomlástól, de elég világos, hogy elősegítse a D vitamin képződést
D vitamin
Folsäuer (schützt Schwangerschaft)
• rollt eine Spiele in Purin und Pyrimidin Synthese
Tay-Sachs Krankheit
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Mutation im Gen Hexa →
→ zu viel Ganglisoid Anhäufung im Gehirn ist toxisch
Seltene rezessive Erkrankungen: Unter Isolatbedingungen
Isolate: Geographische, historische, ethnische, oder religiöse Ursachen
Hohe Frequenz von drei Lipidspeichererkrankungen unter den Aschkenazi-Ju
Ursache:
Defekte lysosomale Hydrolasen:
Tay-Sachs-Erkrankung (GM2-Gangliosidose),
Nieman-Pick-Krankheit (Sphingomyelyn-Lipidose),
die adulte Form der Gaucher-Krankheit
Heterozygoten:
Intelligenz von aschkenasischen Juden?
Fettleibigkeit –
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mit monogenischen Ansicht
Klf14 Gen:
Ein Hauptschalter
In der Fettzellen
Der KLF14 Transkriptionsfaktor steuert die
Glükose, Insulin und Kolesterin Spiegel
Regulierende Genprodukte
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Farbenblindheit, Farbenfehlsichtigkeit
Zäpfen:
X Chromosom:
OPN1LW (opsin 1L, rot)
OPN1MW (opszin 1M, grün)
1. Achromatia
2. Monochromatia
3. Dichromatia
protanopie
deuteranopie
tritanopie
4. Anomale trichromatia
EVOLUTION: die Rot-grünfarbenfehlsichter
können sich mehrere kakhi Farbtone unterscheiden
Normales Farbsehen
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Die Betroffenen können hierbei die Farben Rot
und Grün schlechter
als Normalsichtige unterscheiden
Mutation: Sehpigment-Proteinen (Opsin) der
entsprechenden Zapfen
der Netzhaut
Ein Gen für das rotempfindliche Opsin, drei Gen
für das grünpfindliche Opsin
Opsin Gene liegen nahe beieinander auf dem XChromosom;
Durch Fehler beim Crossingover/assymmetrisches Crossover kommt es
zu falschen Genkombinationen
Rot
grün
Nicht exprimiert
Nicht exprimiert
Rot-grün Hybrid
Intergenische Rekombination
rot
grün
Grün-rot Hybrid
Rot-grün Hybrid
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Farbenfehlsichtigkeit
Proteanopie = Rotblindheit
Deuteranopie=Grünblindheit
Keine Expression
Defizienz
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Farbenblindheit
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Pr
PrAnom
De
DeAnom
Tr
TrAnom
Photopigment Gentherapie
Rot-Grün-Farbenblindheit,
L-opsin Gen Einführung in den Netzhaut mit Hilfe
AAV (Adenoassoziertes Virus)
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