Untitled - Pädiatrix

Quelle: www.gorgworld.com/Lisa/bmp
von
Dr. Wiebke Kathmann
Abbildung 1:
Weibliche Kopflaus,
Pediculus humanus
var capitis
Quelle: Phil CDC/
Dr. Dennis D. Juranek
Wenn man über den nationalen Tellerrand hinausschaut, ist klar: Erkrankungen durch einoder mehrzellige Parasiten stellen weltweit ein
wichtiges Gesundheitsproblem dar – einerseits
aufgrund ihrer Häufigkeit, zum anderen wegen
der Möglichkeit gravierender klinischer Folgen
und schließlich aufgrund des Fehlens von wirksamen Schutzmaßnahmen. Denn meistens ist
nur eine Expositionsprophylaxe oder – im Falle
von vektorbedingten Parasitosen – die örtlich
begrenzte Eindämmung des Mückenreservoirs
möglich, nicht aber ein dauerhafter Schutz im
Sinne einer Impfung. Aufgrund der zunehmenden Reiseaktivitäten, auch von Kindern, sind sie
aber keineswegs nur ein Problem in tropischen
und subtropischen Gebieten. Darüber hinaus
kommen bestimmte Parasitosen weltweit vor
(z. B. Toxoplasmose, Giardiose, Trichomonose).
Grundsätzlich gibt es drei wichtige Gruppen von parasitären Erkrankungen, wie Prof.
Christian Bogdan, Direktor des Instituts für
Medizinische Mikrobiologie,
Immunologie und Hygiene
der Universität Erlangen, anlässlich der diesjährigen
Jahrestagung der DGPI
(Deutsche Gesellschaft für
Pädiatrische Infektiologie)
erklärte.
Dies sind:
• vektorübertragene Parasitosen wie Malaria
oder Leishmaniose
• oral übertragene Parasitosen durch Einzeller
(z. B. Toxoplasmose) oder Mehrzeller (Helminthen) wie beispielsweise Ascaris
• perkutan übertragene Parasitosen wie z.B.
Schistosomiasis (früher Bilharziose)
Sowohl Malaria als auch Wurmerkrankungen
sind sehr häufig. Während aber Malaria im Kindesalter mit einer hohen Letalität einhergeht,
führen Wurmparasiten meist nicht zu solch
gravierenden akuten klinischen Krankheitsbildern mit hoher Letalität, betonte Bogdan. Bei
den auch in unseren Breiten vorkommenden
Infektionen mit Fadenwürmern (z. B. Madenwurm) oder Bandwürmern (z. B. Echinococcus)
reichen meist hygienische Maßnahmen und
die Entwurmung des Haushundes aus, um die
Parasiten zu eliminieren. Bei den tropischen
Wurminfektionen kommt es eher zu einer Koexistenz von Parasit und Wirt, welche unter
anderem zu chronischen, fibrotischen Schäden
führen können wie sie etwa von der Schistosomiasis bekannt sind. An sie sollte insbesondere
dann gedacht werden, wenn der Patient in Süßwasserseen im tropischen Ausland gebadet hat
und nunmehr Symptome im Bereich von Leber,
Darm oder Blase aufweist.
Pädiatrix 7/2008
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Erkennung der Parasiten
Parasiten
Generell erkennt das Immunsystem parasitäre Eindringlinge ebenso wie bakterielle über
Rezeptoren. Ein Gutteil dieser Rezeptoren
bindet sowohl Protozoen als auch Metazoen und Bakterien. So binden beispielsweise
Glykophosphoinsitol (GPI)-Moleküle von Plasmodien oder Trypanosoma cruzi (dem Erreger
der in Lateinamerika häufig vorkommenden
Chagas-Krankheit) als auch Lipopolysaccharide (LPS) der gramnegativen Zellwand an den
Toll-like-Rezeptor 2 beziehungsweise 4 von
Immunzellen. Daneben sind weitere Oberflächenstrukturen wie die C-Typ-Lektine (z.B.
Mannose-Rezeptor) oder die große Familie der
Scavenger-Rezeptoren an der Erkennung von
Parasiten, Pilzen und Bakterien beteiligt.
„Die Besonderheit bei vielen Parasitenerkrankungen ist eher“, so Bogdan, „dass die
proinflammatorische Wirkung nicht so im Vordergrund steht. Das LPS von gramnegativen
Bakterien bewirkt eine sehr starke Aktivierung
von Immunzellen, also dendritischen
Zellen, Makrophagen und gegebenenfalls auch von B- und T-Zellen, die alle
den Toll-like-4 Rezeptor exprimieren
können. Dagegen fällt die Immunabwehr bei Parasitosen im Allgemeinen
geringer aus. Es steht also nicht die akute, schnelle, hochfieberhafte, mit einem
Schockgeschehen verbundene Klinik im
Vordergrund. Stattdessen entwickeln
sich über einen längeren Zeitraum lokale Beschwerden in den Organen, in denen der Parasit sitzt.“
fen sie das Immunsystem des Wirtes auf den
Plan. Es kommt zur TH2-Immunreaktion und
Entzündungsreaktion. „Extrazelluläre Parasiten werden also präferenziell über B-Zellen und
Antikörper kontrolliert und nicht über das TZell-Makrophagen-System“, so Bogdan.
Problematisch an diesen Metazoeninfektionen ist, dass parallel zu den B-Zellen durch
TH2-Helferzellen die Arginase und die Ornithin-Aminotransferase induziert beziehungsweise aktiviert werden, was zu fibrotischen
Veränderungen führt. Diese TH2-Antwort hat
somit einen immunpathologischen Charakter,
wie man es in anderer Form von klassischen
überschießenden (allergischen) Reaktionen
gegen Pollen kennt. Zu immunpathologischen
Folgen bei Infektionskrankheiten kann es auch
durch Kreuzreaktionen der Immunzellen mit
Determinanten des Wirtsgewebes kommen.
Hyperinflammatorische Immunantworten, die
sowohl im Rahmen einer TH1- als auch TH2Reaktion auftreten können, sind oftmals von
sogenannten TH17-Zellen (T-Helfer-Zellen, die
Abbildung 2:
Infektionsabwehr
mit Hilfe von T-Helferzell-Subpopulationen
Quelle: modifiziert
nach Medzhitov R: Recognition of microorganisms and activation
of the immune response. Nature. 2007;
449(7164): 819-826
T-Zell-Antworten
Die sich an die Erkennung anschließende Immunantwort auf intrazelluläre
Protozoen wie Leishmania, Trypanosoma
oder Toxoplasma ist nicht fundamental
anders als die auf intrazellulär lebende
Mykobakterien. In beiden Fällen wird
der Eindringling primär über aktivierte
T-Zellen und Makrophagen im Sinne
einer T-Helfer (TH)-1-Immunreaktion
kontrolliert. Unterschiede ergeben sich
dagegen bei den aufgrund ihrer Größe
extrazellulär lebenden Metazoen. So leben beispielsweise Würmer im Darm
relativ unberührt von der Immunantwort. Erst bei Migration ins Gewebe
und/oder durch Abgabe ihrer Eier ruPädiatrix 7/2008
Bei intrazellulären Bakterien und Protozoen wird der Eindringling primär durch das TZell-Makrophagen-System im Sinne einer TH1-Immunreaktion kontrolliert. Wichtigster
Botenstoff ist Interferon-Á, das von TH1-Zellen nach Kontakt mit Makrophagen, die Erreger
phagozytiert haben, gebildet wird. Extrazelluläre Parasiten bzw. Metazoen werden dagegen präferenziell über B-Zellen und Antikörper im Sinne einer TH2-Immunreaktion (TH2)
und Entzündungsreaktion kontrolliert. Bei Helminthen kann daneben eine weitere, Interleukin-basierte TH2-Immunreaktion auftreten, an der maßgeblich Mastzellen, Eosinophile
und Basophile beteiligt sind. Sowohl im Rahmen einer TH1- als auch TH2-Reaktion können
hyperinflammatorische Immunreaktionen auftreten, die primär von TH17-Zellen unter Sekretion von Interleukinen vermittelt werden. Diese Zellen fördern u. a. den Einstrom von
neutrophilen Granulozyten, z.B. bei Pilzinfektionen.
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Parasiten
Interleukin, IL-17 bilden) getragen. Diese Zellen fördern unter anderem den Einstrom von
neutrophilen Granulozyten.
Antimikrobielle
Peptide und Proteine
können die
Erregermembran
durchlöchern.
Erregerpersistenz
Die Gegenspieler proinflammatorischer Effektorzellen (TH1, TH2, TH17) sind sogenannte
regulatorische T-Zellen (TReg), welche früher
auch als Suppressorzellen bekannt waren. Sie
kontrollieren die Intensität der Immunreaktion.
Nach der erfolgreichen initialen Kontrolle der
Infektion mit einem intrazellulären Erreger limitieren sie die Entzündungsantwort während
der Phase der Persistenz. Sie drücken also die
TH1- (oder TH2-) Immunantwort auf ein Niveau, das die Parasiten in Schach hält und die
Entzündung nicht fortschreiten lässt. Dies ist
ein lebenslanges Arrangement. Lebenslange
Erregerpersistenz findet sich nicht nur bei bestimmten intrazellulären Parasiten (z.B. Leishmania), sondern auch bei Bakterien (z. B. Mykobakterien) und Viren (z. B. Herpesviren).
Abwehrmechanismen von
Phagozyten
Im Prinzip können die antiparasitären Abwehrmechanismen von Phagozyten nach zwei Kriterien eingeteilt werden – danach, ob sie sauerstoffabhängig sind oder nicht, und danach,
ob sie sofort verfügbar sind oder erst induziert
werden müssen. Hier haben sich in den letzten Jahren einige neue Aspekte ergeben. Schon
lange bekannt sind die weder Sauerstoff noch
Stickstoffradikale benötigende phagolysosomale Fusion und Erregerabtötung, die über die
sauerstoffabhängige NADPH-Oxidase, auch
als Phagozytenoxidase (phox) bezeichnet, vermittelt wird. Letztere wird durch Erregerbindung über einen Toll-like-Rezeptor, Phagozytose und/oder durch Interferon-Á stimuliert und
führt zum oxidative burst.
In letzter Zeit wurden weitere sofort verfügbare, sauerstoffunabhängige Mechanismen
entschlüsselt. So weiß man heute, dass antimikrobielle Peptide und Proteine (siehe Tabelle)
gebildet werden, die sehr effizient die Erregermembran durchlöchern [1]. Hierzu zählen
unter anderen die sogenannten Defensine und
Serprocidine.
Der Kampf gegen intrazelluläre Parasiten
wird zudem über die Konkurrenz um essenzielle
Bausteine wie Eisen (Fe2+)- und Mangan (Mn2+)Ionen ausgetragen. Von Phagozyten produzierte
Chelatoren (Lactoferrin beziehungsweise Calprotectin) können durch ihre schnellere und
hochaffine Bindung intrazelluläre Erreger aushungern. Konkurriert wird auch um essenzielle
Aminosäuren wie Tryptophan oder Arginin. So
wird etwa nach Erregerbindung an Toll-like-Rezeptoren in Anwesenheit von Interferon in Makrophagen und myeloischen Zellen das für den
Abbau von Tryptophan verantwortliche Enzym
IDO (Indolamin 2,3-Dioxygenase) hochreguliert.
Ähnlich wird Arginin durch eine induzierbare
NO-Synthase (iNOS) oder durch die Arginase depletiert. Die iNOS wirkt zudem durch die
Produktion von reaktiven Stickstoffintermediaten antimikrobiell.
Selbst nach dem Zelltod, also dem Zerplatzen, spielen Produkte des Phagozyten eine Rolle
in der Immunantwort gegen noch nicht phagozytierte Erreger: Die freigesetzte DNS bildet sogenannte extrazelluläre DNS-Netze von Neutrophilen, an die antimikrobiell wirksame Proteine
konstitutiv/sofort verfügbar
Tabelle:
Antiparasitäre Wirkmechanismen der
Phagozyten
Quelle: modifiziert
nach Bogdan C: Regulation and Antimicrobial Function
of Inducible Nitric
Oxide Synthase in
Phagoytes. In: Gordon
S et al.: The
multiple faces of the
phagocyte. ASM Press,
Washington 2008
(in Druck)
(Zytokin-, TLR-) induzierbar
sauerstoffunabhängig
• Enzyme
(z. B. Lysozym, Esterase, Gelatinase)
• antimikrobielle Peptide (Defensine, BPI,
Serprocidine) und Proteine (Histone)
• Fe2+-Chelatoren (Lactoferrin)
• Mn2+-Chelatoren (Calprotectin)
• DNS-Netze
(neutrophil extracellular traps, NETs)
• Ansäuerung
• Tryptophan-Depletion (IDO)
• Arginin-Depletion
(Arginase, iNOS)
• Fe2+-Chelatoren
(Lipocalin-2)
• kleine GTPasen
• TNF
sauerstoffabhängig
• NADPH-Oxidase (phox)
• Myeloperoxidase (MPO)
• Haber-Weiss-Reaktion
• katalytische Antikörper
• induzierbare NO-Synthase
(iNOS, NOS2)
• NADPH-Oxidase
(phox)
Pädiatrix 7/2008
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Parasiten
Abbildung 3:
Aktivierung und
Funktion von
natürlichen Killerzellen (NK) bei
Leishmania-infantum-Infektion
(Histone) und Enzyme gebunden sind [2].
Heute weiß man auch, dass Antikörper
selbst eine katalytische Funktion entfalten, dabei wie ein Enzym wirken und reaktive Sauerstoffintermediate freisetzen.
Wie fein die Interaktion zwischen Wirt und
Parasit abgestimmt ist, zeigt sich daran, dass
diese Abwehraktivitäten auch auf die T-ZellFunktion zurückwirken. Denn nicht nur der Parasit, sondern auch die Immunzellen benötigen
Arginin, Tryptophan oder Fe2+-Ionen. „Es ist
quasi ein Regulativ gegen eine überschießende
Immunantwort eingebaut. In gewissem Sinne
erfüllt der Prozess also beide Funktionen, die
der Erregerkontrolle und die der Termination
der Immunantwort“, betonte Bogdan.
NK-Zell-Aktivierung
Bisher war man davon ausgegangen, dass NK
(natürliche Killer)-Zellen, die zur angeborenen
Immunabwehr gehören, im Gegensatz zu zytotoxischen T-Zellen kein Priming durch dendritische Zellen benötigen. „Das hat sich als falsch
erwiesen“, hob der medizinische Mikrobiologe
hervor. „Sie sind zwar schon ,vorgeladen’, werden aber ohne aktivierenden Stimulus durch
einen hemmenden Mechanismus, die inhibitorischen MHC-Klasse-I-Komplexe (HaupthistoPädiatrix 7/2008
kompatibilitätskomplex), unter Kontrolle
gehalten. Dieser Mechanismus ist zwar nicht
wie bei T-Zellen antigenspezifisch. Dennoch tötet die NK-Zelle erst, wenn die Balance durch
bestimmte Signale so verschoben wird, dass es
zur Hochregulation der aktivierenden Rezeptoren mit entsprechend veränderter Signaltransduktion kommt. Dann fungiert die NK-Zelle als
sehr frühe Interferon-Á-Quelle und wirkt zytolytisch auf infizierte Wirtszellen.“
Damit sie in diesen Zustand kommt, bedarf
es bestimmter Signale von dendritischen Zellen
[3, 4]. Das wurde erstmals bei der Leishmaniose,
der Listeriose und bestimmten Virusinfektionen
nachgewiesen. Für die Leishmaniose konnte
gezeigt werden, dass die myeloischen dendritischen Zellen selbst über einen L.infantum erkennenden Toll-like-Rezeptor (TLR-9) aktiviert
werden [3, 5]. Nach Phagozytose der Leishmania-Promastigote bilden sie Interleukin-12. Die
plasmazytoiden dendritischen Zellen produzieren dagegen nach Erregerkontakt (Leishmania-Promastigote oder Leishmania-DNS) Interferon-∙ und -‚ (Abbildung 3). „In vivo gibt es
also drei Aktivierungssignale, die zusammenkommen müssen: die Expression des TLR-9,
der aber nicht auf NK-Zellen selbst vorhanden
ist, die Anwesenheit von myeloischen dendritischen Zellen und die Produktion des Zytokins
Quelle: modifiziert
nach Liese J et al.:
The innate immune
response against
Leishmania parasites.
Immunbiology. 2008;
213(3-4): 377-384
Indem Immunzellen und Erreger
um dieselben „Rohstoffe“ wie Fe2+-Ionen
konkurrieren, ist
ein Regulativ gegen
überschießende
Immunantworten
eingebaut.
Parasiten
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Eine vierprozentige
Dimeticonlösung
ist wirksam gegen
Läuse, ohne Gefahr
der Resistenzbildung.
Fuchsbandwurm:
Wie gefährlich sind Waldbeeren?
Die Waldbeeren sind weniger das Problem als
vielmehr die zunehmende Überlappung der
Territorien von Fuchs und Haushund, betonte
Prof. Bogdan. Bisher ging man, allerdings ohne
harte Daten, davon aus, dass der befallene Fuchs
viele Eier ausscheidet und unter anderem über
das Fell abstreift. So könnten sie auf Waldbeeren
gelangen und den Menschen nach Verzehr zum
Fehlzwischenwirt machen, der eine Echinococcusmultilocularis-Infektion erleidet. 98 Prozent der
Finnen (Larven) befinden sich dabei in der Leber
und zerstören durch ihr expansives, infiltratives,
tumorähnliches Wachstum die Leber. Letztlich
macht dies eine Lebertransplantation erforderlich, da die Dauertherapie mit einem Anthelminthikum nur beschränkt wirksam ist.
Heute glaubt man, dass für eine E.multilocularis-Infektion des Menschen auch Hunde in
Frage kommen, welche sich aufgrund der Urbanisierung des Lebensraums der Füchse über den
gemeinsamen Zwischenwirt Maus infizieren
und dadurch zum Endwirt, das heißt zum Träger adulter Fuchsbandwürmer mit nachfolgender Eiausscheidung werden können.
IL-12. Damit unterscheidet sich die Aktivierung
von NK-Zellen nicht so wesentlich von der bei
T-Zellen. Der Prozess läuft mit sechs bis zwölf
Stunden nur viel schneller ab“, so Bogdan.
Ektoparasiten
Abbildung 4:
Mückenlarven in
einem Behälter mit
stehendem Wasser
Quelle: Phil CDC/
James Gathany
Spezielle Abwehrmechanismen gegen Ektoparasiten gibt es nicht. Dies gilt einerseits für
Läuse, die den Menschen primär als Brutstätte
benutzen. Es gilt ebenso für Flöhe und Zecken,
die ihn als Nährstoffquelle benutzen und beim
Stich Erreger übertragen, für die die üblichen
Mechanismen der Immunantwort gegen bakterielle oder virale Erreger gelten.
Ein Sonderfall sind Immunreaktionen gegen Speichelkomponenten beispielsweise von
Stechmücken (Anopheles, Culex). Möglicherweise vermitteln sie in Endemieländern eine gewisse Basisresistenz gegenüber vektorübertragenen Erregern, die als Bystander-Aktivierung
bezeichnet wird. Dabei entwickelt der Patient
unabhängig vom übertragenen Erreger eine Antikörper- und wahrscheinlich sogar eine T-Zell-Antwort gegen
Speichelkomponenten. Dadurch wird
die immunsuppressive Wirkung des
Mückenspeichels zumindest teilweise
neutralisiert, was die Infektion durch
den Erreger erschwert.
Literatur
1. Levy O: Antimicrobial proteins and peptides: anti-infective molecules of mammalian leukocytes. J Leukocyte
Biol. 2004; 76: 909-925
2. Brinkmann V, Zychlinsky A: Beneficial suicide: why
neutrophils die to make NETs. Nat Rev Microbiol. 2007;
5(8): 577-582
3. Schleicher U et al.: NK cell activation in visceral lishmaniasis
requires TLR9, myeloid DCs, and IL-12, but is independent
of plasmacytoid DCs. J Exp Med. 2007; 204(4): 893-906
4. Lucas M et al.: Dendritic cells prime natural killer cells by transpresenting interleukin 15. Immunity. 2007; 26(4): 503-517
5. Liese J et al.: TLR9 signaling is essential for the innate NK
cell response in murine cutaneous leishmaniasis. Eur J
Immunol. 2007; 37(12): 3424-3434
6. Kristensen M et al.: Survey of permethrin and malathion
resistance in human head lice populations from Denmark. J Med Entomol 2006; 43(3): 533-538
7. Heukelbach J et al.: High efficacy of a pediculicide based
on dimeticone in a population with a high intensity of
infestation: a randomized controlled trial.TropMedInt
Health. 2007; 12(I): 178
8. Leinmüller R: Pediculosis capitis: Neues Pedikulozid lässt
Kopfläuse ersticken. Dtsch Arztebl. 2007; 104(31-32): A-2218
Trends in der Pedikulose-Behandlung
Um durch Läuse übertragene Infektionen zu vermeiden, sollte die Pedikulose schnell und bei allen Familienmitgliedern behandelt werden. Dabei scheint sich ein Trend weg von chemischen
Lausmitteln hin zu biologisch inerten Stoffen
abzuzeichnen, um Nebenwirkungen zu umgehen und Resistenzentwicklungen zu vermeiden.
Lindanhaltige Präparate wurden wegen ihrer
neurotoxischen Nebenwirkungen im Rahmen
einer neuen EU-Richtlinie Ende 2007 vom Markt
genommen. Gegen Permethrin und Malathion
mehren sich die Resistenzen [6]. Weiterhin eingesetzt werden pyrethrumhaltige Mittel, die zum
Teil neben den Wirkstoffen Pyrethrine, Cinerine
und Jasmoline Wirkungsverstärker enthalten.
In einer Studie von Heukelbach et al., die auf
dem 3rd International Expert Meeting 2008 in Hohenlockstedt vorgestellt und bisher als Abstract
publiziert ist [7, 8], konnte gezeigt werden, dass
ein Präparat, das 4%ige Dimeticonlösung enthält, eine mindestens so starke Wirksamkeit hat
wie bisher verwendete chemische Lausmittel.
Es wurde gegen Permethrin, Pyretrumextrakt
und pflanzliche Öle getestet. Ziel des Wirkstoffs
sind die Atmungsorgane und nicht wie bisher
das Nervensystem. Das Pedikuloszid lässt die
Kopfläuse ersticken, indem es in das Trachealsystem eindringt, den Sauerstoff verdrängt und
die Atemwege irreversibel verschließt. Erwachsene Läuse wurden in vitro zu 100 % abgetötet.
Die Dimeticonlösung wirkt auch auf Larven
und Eier. Systemische Nebenwirkungen gibt es
nicht. Resistenzen gegen Dimeticon sind kaum
zu erwarten, da es sich hier um ein rein physikalisches Wirkprinzip handelt.
Pädiatrix 7/2008