pressemitteilung - Munich Cluster for Systems Neurology

KOMMUNIKATION UND ME DIEN
PM 14-15 / 3 Seiten
12.06.2015
Philipp Kreßirer
PRESSEMITTEILUNG
Pettenkoferstr. 8a
80336 München
Neue Immunregulation und Biomarker entdeckt
Der Fund kann zu einer optimierten und individualisierten
Therapie von Autoimmunkrankheiten beitragen
LMU-Mediziner haben einen Mechanismus entdeckt, der die Lebensdauer von Immunzellen reguliert, und ein Molekül identif iziert, das als Biomarker für Autoimmunkrankheiten wie Multiple
Sklerose oder Lupus erythematodes dienen könnte.
Die Immunantwort mithilfe sogenannter Plasmazellen spielt bei der
Abwehr von Infektionen eine zentrale Rolle: Plasmazellen produzi eren Antikörper, also Eiweiße, die Krankheitserreger binden und
unschädlich machen. Allerdings können Antikörper auch irrtüml icherweise körpereigene Zellen attackieren – Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose (MS) oder Lupus erythematodes
(SLE) sind die Folge. „Deshalb ist eine balancierte Regulation der
Aktivität von Plasmazellen lebensnotwendig“, sagt Professor Edgar
Meinl (Klinikum der Universität München). Meinl hat mit seinem
Team nun entdeckt, dass die Überlebensdauer von Plasmazellen
reguliert wird, indem ein für diese Zellen wichtiger Überlebensr ezeptor auf der Zelloberfläche abgeschnitten wird. Der abgeschni ttene Rezeptorteil kann als neuer Biomarker für Autoimmunkran kheiten dienen, wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature
Communications berichten.
Enzym kappt Rezeptor
Wenn B-Zellen durch sogenannte Antigene aktiviert werden, diff erenzieren sie zu Antikörper-produzierenden Plasmazellen. Wie lange eine Plasmazelle im Körper überlebt und An tikörper produziert,
hängt stark von ihrem sogenannten BCMA-Rezeptor und den Überlebensregulatoren BAFF und APRIL ab: Die Botenstoffe BAFF und
APRIL aktivieren diesen Rezeptor und lösen ein Überlebenssignal
aus, durch das lebensverlängernde Gene angeschalt et werden. „Allerdings müssen den Plasmazellen auch Grenzen gesetzt werden,
sonst wird der Organismus mit Antikörpern überflutet und es kann
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zu einer Autoimmunreaktion kommen“, sagt Meinl. „Wir konnten in
Kooperation mit Kollegen aus München, Berlin und St ockholm nun
zeigen, dass das Enzym gamma-Sekretase als Gegenspieler wirkt,
der die Immunreaktion dämpft, indem er BCMA abschneidet.“
BCMA ragt als Transmembranrezeptor durch die Zellmembran hi ndurch. Gamma-Sekretase schneidet den Teil des Rezeptors ab, de r
aus der Zelloberfläche herausragt. Dass dieses Enzym den Reze ptor direkt an der Zellmembran abschneidet, ist ungewöhnlich: Bi sher war es dafür bekannt, dass es die weitere Zerkleinerung von
Membranproteinen nur dann übernimmt, wenn diese von anderen
Enzymen bereits vorgeschnitten wurden. „Wir haben mit BCMA das
erste natürliche Substrat der gamma-Sekretase identifiziert, das
direkt geschnitten wird“, sagt Meinl. „Möglich wird dies, weil der
extrazelluläre Teil des Rezeptors außergewöhnlich kurz ist.“
Immunologischer Fußabdruck
Der abgeschnittene Teil des Rezeptors ist als lösliches sBCMA
nachweisbar und kann als neuer Biomarker für Autoimmunkran kheiten eingesetzt werden, wie die Untersuchung klinischer Proben
von Patienten mit Multipler Sklerose und Lupu s erythematodes
zeigte. Lupus ist eine systemische Krankheit, die den ganzen Org anismus betreffen kann. Bei Lupus-Patienten sind die sBCMA-Werte
im Blut erhöht – und zwar umso mehr, je aktiver die Krankheit war.
Multiple Sklerose dagegen ist eine organspez ifische Krankheit, die
das zentrale Nervensystem angreift. „Entsprechend waren bei MS Patienten die sBCMA-Werte im Nervenwasser, das Gehirn und Rückenmark umspielt, erhöht“, sagt Meinl. „sBCMA ist also wie der
Fußabdruck der stattfindenden Immunreaktion un d kann Aufschluss über die Aktivität der Krankheit geben. Daher ist sBCMA
geeignet, um als Laborparameter die Effekte verschiedener Ther apiestrategien auf Plasmazellen zu erfassen.“
Dieser Fund könnte auch zu einer optimierten und individualisie rten Therapie beitragen, denn B-Zellen und das BCMA/BAFF/APRILSystem stellen sowohl für Lupus als auch für Multiple Sklerose ein
therapeutisches Ziel dar, dessen Blockade die Antikörper Produktion dämpfen könnte. Für die Lupus-Therapie etwa ist bereits ein Wirkstoff gegen BAFF klinisch zugelassen, der allerdings
aus bisher unbekannten Gründen nur bei einem Teil der Patienten
wirkt. Weitere klinische Studien zu Wirkstoffen gegen BAFF, APRIL
und ihren Rezeptoren werden zurzeit durchgeführt. sBCMA könnte
in Zukunft zur Optimierung und Kontrolle dieser neuen, aber auch
von bereits bewährten Therapien beitragen, da es ein Monitori ng
von Plasmazellen ermöglicht. Die Forschungsergebnisse entstanden in Kooperation mit dem Exzellenzcluster SyNergy .
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Nature Communications 2015
göd
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Publikation:
γ-secretase directly sheds the survival receptor BCMA from
plasma cells
Sarah A. Laurent, Franziska S. Hoffmann, Peer -Hendrik Kuhn,
Qingyu Cheng, Yuanyuan Chu, Marc Schmidt -Supprian, Stefanie M.
Hauck, Elisabeth Schuh, Markus Krumbholz, Heike Rübsamen, Johanna Wanngren, Mohsen Khademi, Tomas Olsson, Tobias Alexa nder, Falk Hiepe, Hans-Walter Pfister, Frank Weber, Dieter Jenne,
Hartmut Wekerle, Reinhard Hohlfeld, Stefan F. Lichtenthaler, E dgar Meinl
Nature Communications 2015
Doi: 10.1038/ncomms8333
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Edgar Meinl
Institut für Klinische Neuroimmunologie
Klinikum der Universität München (LMU)
Campus Großhadern
Tel: 089/4400 78387
E-Mail: [email protected]
Web: http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Institut-fuer-KlinischeNeuroimmunologie/de/forschung/ag_meinl/index.html
Klinikum der Universität München
Im Klinikum der Universität München (LMU) werden jährlich an den Standorten Campus
Großhadern und Campus Innenstadt rund 500.000 Patienten ambulant, teilstationär und
stationär behandelt. Den 29 Fachkliniken, zwölf Instituten und fünf Abteilungen sowie den
46 interdisziplinären Zentren stehen etwas mehr als 2.000 Betten zur Verfügung. Von insgesamt 9.450 Beschäftigten sind rund 1.600 Mediziner und 3.200 Pflegekräfte. Das Klinikum der Universität München ist seit 2006 Anstalt des öffentlichen Rechts.
Gemeinsam mit der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität ist das
Klinikum der Universität München an vier Sonderforschungsbereichen der DFG (SFB 684,
914, 1054, 1123), an drei Transregios (TRR 127, 128, 152), der klinischen Forschergruppe
809 sowie an zwei Graduiertenkollegs der DFG (GK 1091, 1202) beteiligt. Hinzu kommen
die Exzellenzeinrichtungen „Center for Integrated Protein Sciences“ (CIPSM), „Munich
Center of Advanced Photonics“ (MAP), „Nanosystems Initiative Munich“ (NIM) und „Munich Cluster for Systems Neurology“ (SyNergy) sowie die Graduiertenschulen „Graduate
School of Systemic Neurosciences“ (GSN-LMU), die „Graduate School of Quantitative Biosciences Munich (QBM)“ und „The Graduate School Life Science Munich (LSM)”.
Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.klinikum.uni-muenchen.de
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