A nn ette R ich ter-U n ru h . Foto: Max Greve

Annette Richter-Unruh. Foto: Max Greve
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ESSENER UNIKATE 25/2005
Der LH (Luteinisierendes Hormon)-Rezeptor spielt die entscheidende
Rolle in dem komplexen Prozess der Geschlechtsdifferenzierung. Dabei
kann er sowohl Ursache für eine vorzeitige als auch für eine ausbleibende
Pubertätsentwicklung sein.
Nicht nur zwischen den
Geschlechtern...
Ein defekter gonadaler Rezeptor verursacht
Intersexualität und Pubertätsstörungen
Von Annette Richter-Unruh
E
s wird ein Kind mit einem
uneindeutigen, intersexuellen Genitale geboren. Weder der
Geburtshelfer noch der sofort hinzugezogene Kinderarzt kann das
Geschlecht des Kindes festlegen. Die
Eltern sind fassungslos. Zum einen
führt die Unsicherheit hinsichtlich der Geschlechtszugehörigkeit
des Kindes bei den Eltern zu einer
außerordentlichen psychischen
Belastung und zum anderen kann die
Intersexualität des Neugeborenen
mit lebensbedrohlichen Begleiterkrankungen einhergehen. Daher ist
eine schnelle und exakte Diagnosestellung dieser Kinder notwendig.
Das Krisenmanagement sollte ein auf
Hormonerkrankungen spezialisierter
Kinderarzt, der pädiatrische Endokrinologe, übernehmen.
Die Fortschritte auf dem Gebiet
der molekulargenetischen Diagnostik haben in den letzten Jahren einen
wesentlichen Beitrag geleistet, Licht
in die sehr komplexen Vorgänge der
Geschlechtsentwicklung zu bringen.
Seit etwa fünf Jahren beschäftigen
wir uns in der Universitätskinderklinik Essen mit dem Hormonrezeptor, der die zentrale Rolle in der
Geschlechtsdifferenzierung spielt:
Der Luteinisierendes Hormon
(LH)-Rezeptor. Veränderungen am
Rezeptor führen aber nicht nur zu
Störungen in der Geschlechtsentwicklung, sondern auch zu ungewollter Kinderlosigkeit. Er kann
die Ursache für eine ausbleibende
Pubertätsentwicklung darstellen,
aber auch bei Jungen eine vorzeitige
Pubertätsentwicklung, zum Beispiel
im Alter von drei Jahren, auslösen.
Diese Vielfältigkeit der Erkrankungen macht ihn zu einem besonders
spannenden Forschungsobjekt.
Was ist überhaupt „das
Geschlecht“?
In der Zeit um 500 vor Christus
glaubte man, dass aus den Samen
des rechten Hodens Jungen und
denen des linken Hodens Mädchen
gezeugt würden. Die Bedeutung der
Geschlechtschromosomen wurde
erst mehr als 2.000 Jahre später entdeckt. Es stellte sich heraus, dass
die Geschlechtsentwicklung ein
sehr komplexer Vorgang ist, der von
vielen Entwicklungsgenen und -faktoren abhängig ist. Die Erkenntnisse
der molekulargenetischen Forschung
haben erheblich dazu beigetragen, den Ablauf dieses genetischen
Programms besser zu verstehen.
Angesichts der Komplexität ist es
verwunderlich, dass Störungen der
Geschlechtsentwicklung nicht häufiger vorkommen und zu den seltenen
Erkrankungen gehören.
Genetisches Geschlecht
(46,XX weiblich, 46,XY männlich)
Während der Konzeption wird
das genetische Geschlecht durch die
Geschlechtschromosomen festge-
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legt. 1959 wurde die Bedeutung des
Y-Chromosoms für die männliche
Entwicklung beschrieben. Der normale weibliche Chromosomensatz
ist 46,XX; der männliche 46,XY.
Kürzlich konnte auf dem kurzen
Arm des Y-Chromosoms ein Gen
identifiziert werden, das die eigentliche sex-determinierende Region des
Y-Chromosoms (SRY) darstellt.
Gonadales Geschlecht (Eierstöcke
weiblich, Hoden männlich)
Während der ersten Entwicklungswochen sind die Gonaden
beider Geschlechter indifferent und
bipotent. Ist der testis-determierende Faktor (TDF=SRY) vorhanden, entwickelt sich in der siebten
Schwangerschaftswoche ein fetaler
Hoden. Fehlt dieser Faktor, also
normalerweise bei einem weiblichen
Chromosomensatz 46,XX, passiert
in der siebten Schwangerschaftswoche nichts und erst in der zehnten
Schwangerschaftswoche entwickeln
sich aus den undifferenzierten Gonaden Eierstöcke.
Somatisches Geschlecht (Entwicklung
der Müllerschen-Gänge weiblich, der
Wolffschen-Gänge männlich)
Bei beiden Geschlechtern entwickeln sich zunächst zwei paarige
innere Geschlechtsgänge, aus denen
sich das innere männliche und das
innere weibliche Genitale bilden: Die
Müllerschen-Gänge und die Wolffschen-Gänge. Sind keine Hoden
vorhanden, wird kein männliches
Hormon gebildet. Ohne männliche
Hormone (Androgene) entwickeln
sich aus den Müllerschen-Gängen
immer Gebärmutter, Eileiter und der
obere Anteil der Scheide. Das äußere
Genitale differenziert sich immer
weiblich, wenn es nicht unter dem
Einfluss von Androgenen steht. Die
Wolffschen-Gänge verkümmern,
weil diese sich nur unter Einwirkung
von männlichen Hormonen weiter
entwickeln.
Im Gegensatz dazu ist die männliche Differenzierung immer ein
aktiver Prozess. Der fetale Hoden
produziert zum einen ein Hormon,
das Anti-Müllersche-Hormon
(AMH), das für die Rückbildung der
Müllerschen-Gänge, also der Anlage
für die inneren weiblichen Genitalen, verantwortlich ist. Zum anderen
produziert der Hoden männliche
Hormone, die für Entwicklung der
Wolffschen-Gänge zu Nebenhoden,
Samenleiter und Samenblasen notwendig sind. Weiterhin bewirken die
männlichen Hormone die Ausbildung der Prostata und des äußeren
männlichen Genitales.
Klinische Grundlagen
Das Hormonsystem ist ein
Nachrichtensystem des menschlichen Körpers. Das oberste Steuerorgan im Gehirn ist der Hypothalamus. Er bildet eine Einheit mit der
Hirnanhangsdrüse (Hypophyse), die
das Abgabeorgan für die Botenstoffe
(Hormone) in die Körperzirkulation
ist. Neben den Steuerhormonen für
die Schilddrüse und die Nebennieren werden auch die Hormone zur
Regulation der Keimzellfunktion
(Gonaden) im Hypophysenvorderlappen gebildet: Das Luteinisierende
Hormon (LH) und das Follikel
stimulierende Hormon (FSH).
Damit diese Hormone nur an den
gewünschten Organen ihre Wirkung
entfalten, sind diese mit spezifischen Rezeptoren, den LH- und
FSH-Rezeptoren, ausgerüstet. LH
stimuliert über den LH-Rezeptor
sowohl die so genannten Leydigzellen des Hodens als auch die so
genannten Thekazellen des Ovars
zur Androgen-Produktion. Bei der
Frau werden die männlichen Hormone in den Granulosazellen des
Ovars durch die FSH-abhängige so
genannte Aromatase zu Östrogenen
umgebaut.
Der LH-Rezeptor interagiert
nicht nur mit LH, sondern auch
mit dem plazentaren LH-ähnlichen
Hormon hCG (humanes Choriongonatropin), das in der Schwangerschaft gebildet wird. Die Bindung
von LH/hCG aktiviert über einen
speziellen Wirkmechanismus die
Enzyme der Steroidbiosynthese und
sorgt für die Bildung von Testosteron.
Der LH-Rezeptor gehört zur
Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (Abb. 1). Diese
wird charakterisiert durch sieben
transmembrane Domänen, die mit
drei intra- und drei extrazellulären
Schlaufen miteinander verbunden
sind. Die Bindung eines Hormons an
die große ligandenbindende extrazelluläre Domäne führt zu einer Konformationsänderung des Rezeptors,
die sich bis zum G-Protein auf der
Innenseite der Zelle fortsetzt. Die
Aktivierung des G-Proteins sorgt
für die Bereitstellung von „Energieträgern“ (cAMP), die dann von den
Enzymen der Steroidbiosynthese zur
Herstellung von Testosteron benötigt werden.
Bedeutung für die
Geschlechtsdifferenzierung
Eine entscheidende Bedeutung hat der LH-Rezeptor in der
Geschlechtsdifferenzierung, die in
Abbildung 2A vereinfacht dargestellt
ist. HCG bindet an den LH-Rezeptor und setzt die fetale Testosteronbildung in Gang. Das innere
und äußere Genitale entwickelt
sich männlich. Die Produktion von
AMH (Anti-Müllersches-Hormon)
durch die fetalen Sertolizellen verläuft unabhängig vom hCG/LHRezeptor und sorgt für die Regression der Vorstufen der weiblichen
inneren Genitalanlagen (MüllerscheGänge). Bei fehlender LH-Bindung
oder defekter Signaltransduktion
bleibt die Testosteronbiosynthese
aus und es entwickelt sich ein weiblicher Phänotyp (die so genannte
schwere Form der LeydigzellHypoplasie (Unterentwicklung) =
LCH-Typ I). Sind Hormonbindung
und/oder Signaltransduktion nur
partiell gestört (Abb. 2B), so kommt
es in der Fetalzeit zur Produktion
eines verringerten Testosteronspiegels. Der Grad der Inaktivierung des
LH-Rezeptors korreliert mit dem
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C
C
C
IV
C
III
V
II
VI
VII
I
(1) Dreidimensionale Darstellung eines Modells des LH-Rezeptors. Die sieben transmembranen Domänen sind
durch Zylinder (I bis VII) symbolisiert, die in der Zellmembran (Kugeln mit Fäden) schwimmen. Außerhalb der
Zelle (oberhalb der Membran) befinden sich drei Schlaufen, die teilweise mit Brücken (C-C) miteinander verbunden
sind, und ein langes Ende. Dieser Anteil bildet die Region, in der das Hormon bindet.
22
sich entwickelnden Phänotyp. Dieser
kann von einem phänotypisch fast
unauffälligen Jungen mit Mikropenis
und/oder Hypospadie (angeborene
Fehlbildung der Harnröhre) bis hin
zu einem Kind mit intersexuellem
Genitale variieren (leichte Form der
Leydigzell-Hypoplasie (Unterentwicklung) = LCH Typ II).
Undifferenzierte Gonade (TDF vorh.)
Differenzierung
ab 7. SSW
AMH
SF-1
SRY
Sertolizellen
hCG/LH
SOX9
Leydigzellen
Steroidbiosynthese
Testosteron
Wie kommt es zu einem defekten
LH-Rezeptor?
Der LH-Rezeptor wird durch
das LH-Rezeptor-Gen kodiert. Es
liegt auf dem Chromosom 2p21.
Veränderungen in der Erbinformation (Mutationen) im Gen führen
in der Regel zu einer Abweichung
der Funktion des Rezeptors. Es gibt
verschiedene Arten von Mutationen.
Durch den Austausch einer Base in
der DNA kann es zu einem fehlerhaften Sinn kommen, weil durch
den Austausch eine andere Aminosäure in das LH-Rezeptor-Protein
eingebaut wird. Durch den Wechsel
einer Base kann aber auch ein STOPCodon entstehen, so dass es zum
vorzeitigen Abbruch des LH-Rezeptor-Proteins kommt. Gehen eine
oder mehrere Basen verloren, beziehungsweise kommt es zur Verdoppelung von Basen, entsteht ebenfalls
ein defektes LH-Rezeptor-Protein.
So wurden in den letzten Jahren
21 verschiedene inaktivierende und
15 aktivierende Mutationen im LHRezeptor-Gen beschrieben. Wir
konnten hierbei mit insgesamt neun
neuen inaktivierenden Mutationen
beitragen1.
In allen Körperzellen und den
unreifen Keimzellen sind die Gene
immer paarweise vorhanden. Eins
stammt jeweils aus dem väterlichen
und eins aus dem mütterlichen
Organismus. Damit es zur Leydigzell-Hypoplasie kommt, müssen
beide Gene durch Mutationen inaktiviert werden, es liegt ein autosomal
(an einem Chromosom, das nicht
geschlechtsbestimmend ist)-rezessiver Erbgang vor. Das bedeutet: Entweder verlieren beide Gene durch
die gleiche Mutation ihre Funktion
Müller‘sche Gänge
DHT
Wolff‘sche Gänge
Männliches Genitale
Extragenitale Wirkungen
(2a) Vereinfachte Darstellung der männlichen Geschlechtsdifferenzierung.
hCG bindet am LH-Rezeptor auf den Leydigzellen und bewirkt die Bildung von Testosteron.
Es entwickelt sich ein Junge. Die Sertolizellen produzieren AMH, dadurch bilden sich die Anlagen für die inneren weiblichen Genitalien zurück.
(homozygote Mutation) oder durch
zwei verschiedene (heterozygote
Mutation).
Aktivierende Mutationen im
LH-Rezeptor-Gen führen zu einer
kontinuierlichen Testosteronproduktion. Bei dieser Erkrankung ist
ein mutiertes Gen ausreichend, um
den LH-Rezeptor im aktiven Status
zu fixieren. Hier liegt ein autosomal
dominanter Erbgang vor.
Wie fällt der Patient mit einem
mutierten LH-Rezeptor auf?
Fall 1: Zurück zur Einleitung:
Es wird ein Kind mit einem uneindeutigen, intersexuellen Genitale
geboren. Weder der Geburtshelfer,
noch der sofort hinzugezogene
Kinderarzt kann das Geschlecht des
Kindes festlegen. Die Eltern sind
fassungslos. Im Ultraschall findet
sich keine Gebärmutter, fraglich
werden in der Leiste Hoden gesehen.
Es ist Y-chromosomales Material
vorhanden, sodass es sich also nach
dem Chromosomensatz um einen
Jungen handelt. Die Hormonspiegel
im Blut geben keinen Anhalt für eine
Enzymstörung in der Nebenniere,
die männlichen Hormonspiegel
sind basal und nach Stimulation mit
hCG zu niedrig für einen gesunden Jungen. Als Ursache für das
intersexuelle Genitale werden zwei
heterozygote Mutationen im LHRezeptor-Gen nachgewiesen. Die
Korrekturoperationen erfolgen Ende
des Jahres, nachdem der Penis unter
einer lokalen Behandlung mit einer
androgenhaltigen Salbe gut auf eine
normale Größe gewachsen war.
Fall 2: Auf Grund des Alters der
Mutter (37 Jahre) wird eine Fruchtwasserpunktion in der 15. Schwangerschaftswoche durchgeführt. Es
zeigt sich ein männlicher Chromosomensatz. Die Familie freut sich
auf ihren Sohn. Nach der Geburt
ist die Verwunderung groß. Es wird
ein Mädchen geboren. Aus diesem
Grunde folgen weitere Untersuchungen. Im Ultraschall lassen sich
keine Gebärmutter oder Eierstöcke
nachweisen, dafür in den Leisten
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Undifferenzierte Gonade (TDF vorh.)
Differenzierung
ab 7. SSW
AMH
SF-1
SRY
Sertolizellen
hCG/LH
SOX9
Leydigzellen
Steroidbiosynthese
DHT
Müller‘sche Gänge
Testosteron
Wolff‘sche Gänge
Weibliches Genitale
(2b) Vereinfachte Darstellung der männlichen Geschlechtsdifferenzierung.
Der LH-Rezeptor arbeitet nicht, es kann kein Testosteron gebildet werden. Daher entwickelt
sich ein äußeres weibliches Genitale ohne ein inneres weibliches Genitale, da AMH ganz normal
produziert wird.
Hoden. Im Serum lassen sich keine
männlichen Hormone bestimmen.
Im LH-Rezeptor-Gen wird eine
neue Mutation gefunden. Durch eine
Verdoppelung einer Base kommt es
zur Verschiebung des Leserasters
und damit zu einem Abbruch des
LH-Rezeptor-Proteins.
Fall 3: Ein vom Aussehen her
weiblicher Säugling nicht blutsverwandter Eltern fällt im Alter von
drei Monaten mit einem Leistenbruch auf. Intraoperativ findet sich
im Bruchsack eine Gonade. Eine
daraufhin veranlasste Chromosomenanalyse ergibt einen männlichen
Karyotyp 46,XY. Im Serum werden
niedrige Testosteronspiegel gemessen, die sich auch auf hCG-Gabe
nicht stimulieren lassen. In einer
Analyse des LH-Rezeptor-Gens
finden sich zwei neue heterozygote
Mutationen. Die ältere Schwester
ist zu diesem Zeitpunkt elf Jahre
alt. Alle Vorsorgeuntersuchungen
wurden bei ihr regelmäßig durchgeführt, Auffälligkeiten oder Erkrankungen ergaben sich hierbei nicht.
Umso dramatischer ist es für die
gesamte Familie als wir routinemäßig
das Mädchen in unserer Ambulanz
untersuchen und sich Gonaden in
den Leisten finden lassen. Am Ende
bestätigt sich der Verdacht, dass auch
bei der Schwester eine LeydigzellHypoplasie vorliegt.
Fall 4: Eine 39-jährige Frau
geht wegen eines schmerzhaften
Geschlechtsverkehrs zum Frauenarzt. Sie ist bereits das zweite Mal
verheiratet und ungewollt kinderlos.
Bei der körperlichen Untersuchung
fällt neben einer etwas spärlichen
Schambehaarung das Fehlen eines
Brustdrüsenkörpers auf. Sonographisch können weder Gebärmutter
noch Eierstöcke nachgewiesen
werden. In den Leisten finden sich
Gonaden und aus einer Gewebeprobe ergibt sich histologisch der
Hinweis auf eine Leydigzell-Hypoplasie. Eine molekulargenetische
Analyse des LH-Rezeptor-Gens
bestätigt mit einer neuen homozygoten Mutation im Intron 1 die Diagnose. Auf Nachfragen erwähnt die
Frau, dass es in ihrer Familie noch
weitere Frauen gab, die weder Periodenblutungen noch Kinder hätten.
Eine Untersuchung der Familie
zeigt, dass mindestens elf Frauen
unter einer Leydigzell Hypoplasie
leiden.
Fall 5: Ein 5,7-jähriger Junge
weist die klinischen Zeichen einer
Pubertät auf, ohne dass im Blut die
Steuerhormone der Hypophyse für
die Pubertätsentwicklung nachzuweisen sind. Andere mögliche Ursachen einer Androgenüberproduktion
können ausgeschlossen werden,
insbesondere auch das Vorliegen
einer aktivierenden Mutation im
LH-Rezeptor-Gen. Sonographisch
findet sich ein echoarmes Areal im
rechten Hoden, so dass der Verdacht
auf einen Leydigzelltumor geäußert
wurde. Eine Hodenbiopsie widerlegt
aber zunächst die Diagnose. Bei fortschreitender Pubertätsentwicklung
ergibt dann ein venöses Sampling in
der Venae spermaticae rechts einen
deutlich erhöhten Testosteronspiegel mit 259 nmol/l (linke Seite
3,9 nmol/l). Nach der Hodenentfernung rechts zeigte sich histologisch
eine noduläre (knötchenförmige)
Leydigzell-Hyperplasie. Bei der
ersten Biopsie muss man ein nicht
betroffenes Areal entnommen haben.
Molekulargenetisch ließ sich im
Hodengewebe die den LH-Rezeptor
aktivierende Mutation D578H nachweisen. Postoperativ und auch im
weiteren Verlauf fanden sich jeweils
präpubertäre Testosteronspiegel.
Seither entwickelt sich der Junge
unauffällig. Der verbleibende Hoden
wird regelmäßig nachuntersucht.
Schwere Form der LeydigzellHypoplasie (LCH-Typ I)
bei genetischen Männern
(Fallbeispiele 2 bis 4)
Die LCH gilt als seltenes autosomal rezessiv vererbtes Krankheitsbild. Bei der schweren Form führt
eine vollständige Inaktivierung des
LH-Rezeptors zu einem weiblichen
Phänotyp bei einem männlichen
Karyotyp (46,XY). Die 46,XY-
24
Frauen fallen meist durch eine ausbleibende Brustentwicklung und
Menarche auf. Klinisch findet sich
eine blind endende, kurze Vagina. In
der Sonographie des kleinen Beckens
lassen sich weder Uterus noch Ovarien nachweisen, doch stellen sich
im Bereich des Leistenkanals Gonaden dar. Diese Mädchen kommen
nicht von alleine in die Pubertät, da
die Gonaden keine Sexualhormone
bilden. Eine wichtige diagnostische
Untersuchung stellt der hCG-Test
dar. Nach einer Stimulation mit
5.000 IE hCG intramuskulär bleibt
ein Testosteronanstieg aus. Differentialdiagnostisch ist bei diesen
Patientinnen eine Störung in der
Testosteronbiosynthese in Erwägung
zu ziehen. Auch heute noch werden
diese Patienten sehr spät oder auch
gar nicht diagnostiziert.
An dieser Stelle sollte zum einen
daraufhin gewiesen werden, dass bei
Mädchen, bei denen sich nach der
Geburt ein Leistenbruch mit tastbarer Gonade findet, genauso wie bei
Kindern mit Genitalfehlbildungen
ein pädiatrischer Endokrinologe hinzugezogen werden. Nur das frühe
Erkennen zum Beispiel eines 46,XYMädchens mit LCH Typ I erlaubt
eine zeitgerechte Hormonersatztherapie im pubertätsreifen Alter, die
Identifizierung weiterer betroffener
Familienmitglieder und eine adäquate humangenetische Beratung.
Bei 46,XY-Mädchen und -Frauen
mit nachgewiesenem LH-Rezeptor-Defekt wird die Entfernung der
Gonaden auf Grund eines möglichen Entartungsrisikos empfohlen.
Im pubertätsreifen Alter wird eine
Hormonersatztherapie mit Östrogenen und Gestagenen begonnen und
lebenslang fortgesetzt.
Schwere Form der LeydigzellHypoplasie (LCH-Typ I)
bei genetischen Frauen
Weibliche Patienten mit einem
weiblichen genetischen Geschlecht,
46,XX, wurden bisher nur aus Familien beschrieben, in denen bereits
eine 46,XY-Frau diagnostiziert
worden war. Dies liegt daran, dass
sich 46,XX-Frauen mit einer vollständig inaktivierenden Mutation im
LHR-Gen körperlich normal ent-
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Links: (3a) Ansicht von oben. Modell der
Hormon-bindenden Domäne des LHRezeptors. Rechts ist die vorausgesagte
Struktur einer Normalperson, links die
unserer Patientin mit der Leydigzell-Hypoplasie. Durch die Mutation wird die Aminosäure Valin (V) gegen Phenyalanin (F) an
Position 144 ausgetauscht.
Rechts: (3b) Vergrößerter Ausschnitt um die
betroffenene Aminosäure. Oben das Modell
der Normalperson, unten das unserer
Patientin. Dadurch, dass die ausgetauschte
Aminosäure eine andere Struktur als die
ursprüngliche aufweist, kommt es zu einer
Interaktion mit der gleichen Aminosäure
Phenylalanin an Position F119. Wir gehen
davon aus, dass es durch „Verbindung“ der
beiden Phenlyalanine zu einer Konformationsänderung kommt. Hierdurch erklärte
sich der fehlende Transport des Rezeptors
an die Zelloberfläche, wodurch keine Bindung von Hormon erfolgen kann. Dieses
wissen wir aus weiteren Experimenten. Zu
betonen ist, dass es sich bei der Abbildung
nur um ein von uns entworfenes theoretisches Modell handelt.
wickeln. Diese Frauen fallen durch
eine ausbleibende Monatsblutung,
Zyklusunregelmäßigkeiten oder
Infertilität auf. Zusätzlich weisen
die Frauen als Zeichen eines Östrogenmangels auf eine dünnwandige
Vagina mit eingeschränkter sekretorischer Funktion und eine reduzierte
Knochendichte. In der Behandlung
müssen Östrogene und Gestagene
substituiert werden.
Milde Form der LeydigzellHypoplasie (LCH-Typ II)
bei genetischen Männern
(Fallbeispiel 1)
Ist die Signalweiterleitung über
den LH-Rezeptor nur partiell
gestört, kommt es in der Fetalzeit
zu einer eingeschränkten Testosteronproduktion. Dies führt zu Beeinträchtigungen in der Ausbildung des
männlichen Genitals. Beschrieben
wurden Jungen und Männer mit
Hypospadie und Mikropenis. Da
normalerweise nach der Entbindung
(postpartal) bei den männlichen
Säuglingen die Testosteronspiegel
erhöht sind, stellt die Messung von
erniedrigten Testosteronwerten
eine wichtige differentialdiagnostische Untersuchung dar. Unter
einer Stimulation mit hCG kommt
es in jedem Lebensalter zu einem
verminderten Anstieg der Testosteronspiegel. Meist reicht die eigene
Bildung des männlichen Hormons
nicht für eine altersgerechte Pubertätsentwicklung aus. Deshalb muss
man diese Jungen und später die
Männer mit Testosteron behandeln.
Bei postpartal sehr kleinem Penis
kann ein gutes Peniswachstum mit
einer androgenhaltigen Salbe erreicht
werden. Je nach Ausmaß einer Genitalfehlbildung, beispielsweise einer
Hypospadie, muss diese operativ
korrigiert werden.
Aktivierende Mutationen
(Fallbeispiel 5)
Aktivierende Mutationen im
LH-Rezeptor-Gen bewirken eine
kontinuierlich erhöhte Testosteronproduktion. Die LH/hCG-unabhängige Testosteronproduktion führt zu
einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung vor dem vierten Lebensjahr
26
(„Testotoxikose“, FMPP = Familial
Male-limited Precocious Puberty).
Wie zuvor erwähnt ist zur Fixierung
des Rezeptors in seiner aktiven Form
nur ein betroffenes LH-RezeptorGen notwendig, so dass diese Erkrankung autosomal dominant vererbt
wird. Bis heute sind 15 verschiedene
aktivierende Mutationen bekannt, die
alle im Exon 11 liegen. Bei den neun
bisher von uns identifizierten Jungen
haben wir immer die gleiche aktivierende Mutation im Blut. Bei den
betroffenen Jungen mit Testotoxikose
muss vorübergehend die Testosteronbiosynthese unterbrochen werden
oder die Androgenrezeptoren blockiert werden. Denn durch die viel zu
frühe Pubertätsentwicklung wachsen
die Jungen zwar zunächst extrem gut.
Sie sind aber dafür nach kurzer Zeit
ausgewachsen und somit als Erwachsene sehr klein.
1999 wurde erstmals eine somatische aktivierende Mutation im LHRezeptor-Gen bei drei Jungen mit
einem Leydigzelladenom entdeckt2.
Bei diesen Patienten mit somatischen
Mutationen (DNA-Isolierung aus
dem Tumor, kein Nachweis einer
Mutation im Blut) treten die Zeichen einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung später auf als bei Jungen
mit Testotoxikose. Wir konnten bei
einem Patienten mit einer vorzeitigen Pubertätsentwicklung bereits im
Alter von dreieinhalb Jahren die gleiche somatische Mutation nachweisen3. Damit konnten wir die bisher
gültige These widerlegen, dass diese
Tumoren erst im Alter von fünf bis
neun Jahren klinisch auffällig werden.
Dass die Diagnosestellung teilweise
schwierig und langwierig sein kann
zeigt Fallbeispiel 54.
Ist die Mutation wirklich die Ursache für die Erkrankung?
Diese Frage muss man sich immer
stellen. Auch wenn es völlig klar
scheint, das Kind hat ein weibliches
Genitale, der Karyotyp ist 46,XY,
kein Testosteronanstieg nach hCG
und die Identifikation einer neuen
Mutation im LH-Rezeptor-Gen.
Deshalb untersuchen wir alle von
uns neu gefundenen Mutationen in
Zellkulturexperimenten und überprüfen ob die Ergebnisse aus den
in vitro-Tests mit dem Phänotyp
des Patienten übereinstimmen. Aus
diesen Untersuchungen lernen wir
über das Arbeiten und Funktionieren der Rezeptoren. In Abbildung 3
ist schematisch an einem Modell
eine mögliche Inaktivierung des
LH-Rezeptors dargestellt. Die dort
aufgezeigte Mutation haben wir bei
einem 46,XY-Mädchen mit fehlendem Testosteronanstieg nach hCG
nachweisen können5.
Neugeborene mit intersexuellem
Genitale: Machen wir alles richtig?
Wir haben bei unserem kleinen
Patienten (Fallbeispiel 1) schnell
und zügig die zugrunde liegende
Erkrankung bedingt durch einen
partiell defekten LH-Rezeptor stellen können. Wir wissen, dass der
Säugling deshalb nicht durch Begleiterkrankungen gefährdet ist. Wir
können den Eltern die Erkrankung
erklären und sie humangenetisch
beraten lassen. In unserer interdisziplinären „Intersex“-Sprechstunde,
in der ein pädiatrischer Endokrinologe und Kinderurologen die
Patienten gemeinsam untersuchen
und diskutieren, wird gemeinsam
mit den Eltern besprochen, wann
der günstigste Zeitpunkt ist, die
Genitalfehlbildung des Kindes
zu korrigieren. Wir halten es für
sinnvoll, die Operationen vor dem
zweiten Lebensjahr durchzuführen.
Die Kinder können sich später nicht
mehr an den stationären Aufenthalt
erinnern. Wenn sie dann ihre Genitalien selbst entdecken, sehen diese
schon aus wie die anderer Kinder.
Dies wird dann auch im Kindergarten wichtig. Bei diesem Jungen
ergibt sich kein Zweifel an der Diagnostik und Therapie.
Das ist aber nicht immer so. Es
stellt sich die Frage nach dem Psychischen Geschlecht.
Eine Vielzahl tierexperimenteller Untersuchungen haben belegt,
dass das Vorhandensein oder Fehlen
von Sexualsteroiden während kritischer Phasen der Entwicklung
einen entscheidenden Einfluss auf
die männliche oder weibliche Prägung des „Gehirns“ haben. Solche
Untersuchungen sind bei Menschen
selbstverständlich nicht möglich.
Aber es wird immer wieder zum
Beispiel über männliche Verhaltensmuster oder eine erhöhte Frequenz
von bisexueller/homosexueller Orientierung von Frauen berichtet, die
unter einem Adrenogenitialen Syndrom leiden. Bei dieser Erkrankung
kommt es durch eine Störung in der
Hormonbildung in den Nebennieren schon im Mutterleib zu hohen
Spiegeln männlichen Hormons. Dies
führt dann auch zu einer Vermännlichung des Genitales. Eine Frage nach
dem Geschlecht stellt sich nicht. Es
sind Mädchen. Die Hormonsynthesestörung wird behandelt, bei regelmäßiger, ausreichender Tabletteneinnahme finden sich keine erhöhten
männlichen Hormone mehr. Das
Genitale wird operiert.
Studien haben gezeigt, dass die
Entwicklung der Geschlechtsidentität von Intersexpatienten größtenteils von der Geschlechtsrolle
abhängig zu sein scheint, in der das
Kind aufwächst. Eine ambivalente
Identität scheint häufig dann zu
entstehen, wenn Unsicherheiten der
Eltern hinsichtlich der Geschlechtszuweisung bestehen6.
Eine Ausnahme bilden Patienten mit 5α-Reduktasemangel. Die
Patienten haben ein männliches
genetisches Geschlecht, 46,XY. Der
Hoden entwickelt sich ganz normal
und produziert uneingeschränkt
männliche Hormone. Diese können
aber lokal im Bereich des äußeren
Genitals nicht umgewandelt werden,
so dass sich kein männliches Genitale bilden kann. Somit weisen viele
nach der Geburt ein äußerlich weiblich erscheinendes Genitale ohne
und mit vergrößerter Klitoris auf.
Diese Kinder werden von daher als
Mädchen eingeordnet. Da die Hoden
funktionstüchtig sind, produzieren
sie mit Eintritt in die Pubertät männ-
27
ESSENER UNIKATE 25/2005
liche Hormone. Um die Mädchen
vor einer Vermännlichung zu schützen, muss man die Hoden noch vor
Eintritt in die Pubertätsentwicklung
entfernen. Im pubertätsreifen Alter
erhalten die Mädchen eine Hormonersatztherapie mit weiblichen
Hormonen. Dennoch haben Untersuchungen dieser Patienten ergeben,
dass viele der Betroffenen unglücklich mit Ihrer Geschlechtszuweisung
sind und das Geschlecht (Frau zu
Mann) ändern. Hier stellen wir uns
immer wieder die Frage: Wie können
wir es richtig machen?
Noch fehlen epidemiologische
Daten über die Häufigkeit der Störungen der Geschlechtsentwicklung,
jedoch ist durch das zunehmende
Interesse an somatosexuellen Störungen in den nächsten Jahren mit konkreten Angaben zu rechnen. Mit der
Einrichtung eines durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung unterstützten Netzwerkes
„Intersexualität“ (www.netzwerkis.de) wurde Ende letzten Jahres eine
Kommunikationsplattform für den
interdisziplinären Austausch unter
Ärzten der verschiedenen Fachrichtungen, Psychologen, Grundlagenforschern und auch Betroffenen
geschaffen. Wir beteiligen uns an
einer psychologischen Evaluationsstudie des Netzwerkes von Kindern
und Erwachsenen mit „Störungen
der somatosexuellen Differenzierung
und Intersexualität“. Die Ergebnisse
werden uns sicherlich in der Behandlung und Betreuung der Patienten
helfen. Weiterhin möchten wir in
einem Teilprojekt der Störungen der
Androgenbiosynthese bei betroffenen Patienten den LH-Rezeptor
untersuchen. Die sicher seltenen,
aber bisher unterdiagnostizierten
Mutationen im LH-Rezeptor-Gen
stellen eine klinisch durchaus relevante Krankheitsgruppe dar.
Summary
Intersexuality as a clinical syndrome
is defined as mismatch of chromosomal, gonadal and phenotypical
sex of man. The entity describes the
deviation from the typical somatosexual development of humans to
female or male gender, which may be
caused by a variety of genetic disorders. The chromosomal sex is determined at conception with the 46,XX
karyotype corresponding with the
female sex and 46,XY karyotype
with the male sex. A sequence of
developmental genes responsible
for the differentiation of the gonads
leads to the development of either
ovaries or testicles. Thereafter,
normal male sexual development is
dependent on the secretion of androgens, namely testosterone from the
testes. If testosterone biosynthesis
is inhibited, diminished or no virilization will occur and individuals
with the 46,XY karyotype will have
a female or ambiguous phenotype.
Testosterone synthesis in the testes
is dependent on stimulation of the
luteinizing hormone receptor by
luteinizing hormone (LH) or the placental LH homologue hCG. It is the
aim of our project in the University
Children’s Hospital Essen to define
and compile the clinical, psychological, biochemical and molecular genetic characteristics of LH receptor
defects in a large cohort of patients.
Although the phenotypes associated
with LH receptor mutations clearly
illustrate the importance of the
receptor in and male sex differentiation, puberty and gonadal function, its clinical implications merit a
widespread appreciation.
Anmerkungen
1) Themmen, A.P.N., Huhtaniemi, I.T.: Mutations of Gonadotropins and Gonadotropin
Receptors: Elucidating the Physiology and
Pathophysiology of Pituitary-Gonadal Function, in Endocr Rev 2000/21, 551-583
2) Liu, G., Duranteau, L., Carel, J.C.,
Monroe, J., Doyle, D.A., Shenker, A.: Leydigcell tumors caused by an activating mutation
of the gene encoding the luteinizing hormone
receptor, in N Engl J Med 1999/341, 17311736
3) Richter-Unruh, A., Wessels, H.T., Menken,
U. et al.: Male LH-independent sexual preco-
city in a 3.5 year-old boy caused by a somatic
activating mutation of the luteinizing hormone receptor in a Leydig cell tumor. J Clin
Endocrinol Metab 2002/87, 1052-1056
4) Richter-Unruh, A., Jorch, N., Wessels,
H.T., Weber, E.A. Hauffa, B.P.: Venous sampling can be crucial in identifying the testicular
origin of idiopathic male luteinising hormoneindependent sexual precocity, in Eur J Pediatr
2002/161, 668-671
5) Richter-Unruh, A., Verhoef-Post, M.,
Malak, S., Homoki, J., Hauffa, B.P., Themmen, A.P.N.: Leydig cell hypoplasia: absent
LH receptor cell surface expression caused by
a novel homozygous mutation in the extracellular domain, in J Clin Endocrinol Metab
2004/ 89, 5161-5167
6) Erhardt, A.A., Meyer-Bahllurg.: Effects
of prenatal sex hormones on gender-related
behavoir, in Science 1982/211, 1312
Die Autorin
Annette Richter-Unruh studierte an der
Justus-Liebig-Universität in Gießen Humanmedizin und promovierte mit einer experimentellen Doktorarbeit über Steroidglucuronide im Institut für Klinische Chemie und
Pathobiochemie des Universitätsklinikums
Gießen. Nach der Facharztausbildung zur
Kinderärztin in der Universitätskinderklinik
in Gießen wechselte sie 1998 als wissenschaftliche Mitarbeiterin in die Klinik für
Padiätrische Hämatologie/Onkologie und
Endokrinologie des Universitätsklinikums
Essen (Leitung: Prof. Dr. Werner Havers).
Nach einem Auslandsaufenthalt 1998 an der
Erasmus-Universität Rotterdam, Niederlande,
etablierte sie die molekulargenetische Analyse
des LH-Rezeptors in der Universitätskinderklinik Essen. Seit Februar 2003 ist Annette
Richter-Unruh Stipendiatin des Lise-Meitner
Programms. Im Rahmen dieser Freistellung
fertigte sie ihre Habilitationschrift zum
Thema der Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
bei Mutationen im LH-Rezeptor-Gen an.