Neue Ansätze in der Therapie des kolorektalen Karzinoms
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Therapie des metastasierten Malignen Melanoms Neue Wirkungsprinzipien als Herausforderung für das Nebenwirkungsmanagement Florian Otto Tumor- und Brustzentrum ZeTuP St. Gallen TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Melanom – der Schwarze Hautkrebs TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Melanom: häufiger Tumor – selten tödlich Neuerkrankungen TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP Sterbefälle St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Melanom (MM): warum so berüchtigt ? Bisherige Therapie des metastasierten MM Chemotherapie: Dacarbazin (DTIC) Ansprechrate 10-20 %, kurze Remissionsdauer Kein nachgewiesener Überlebensvorteil Immuntherapie: Hochdosis-IL2 Starke Nebenwirkungen, Hospitalisation notwendig Ansprechrate 15% Einzelne Langzeitüberlebende TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Metastasiertes MM: Was gibt’s Neues ? Zielgerichtete Therapie: BRAF-Inhibition Vemurafenib Immuntherapie: CTLA-4 Rezeptor Blockade Ipilimumab TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona RAS Signaltransduktionsweg TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Vemurafenib hemmt BRAF 2x täglich 960 mg p.o. TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Bei wem kommt die BRAF Mutation vor ? Patienten mit multiplen Naevi Keine chronische Sonnenexposition Alter Häufigkeit 20 - 40 Jahre 40 - 70 Jahre >70 Jahre 85 % 50 % 20 % TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Nebenwirkungen der BRAF Hemmung Gelenkschmerzen Hautausschlag, Photosensibilisierung Abgeschlagenheit Übelkeit Keine Auswirkung auf Blutbild Hauttumore Plattenepithelkarzinome Keratoakanthome, Papillome TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Angriff der Killerzellen: T-Lymphozyten attackieren Melanom ! TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Erst schiessen, dann fragen ? Nicht im Immunsystem ! Komplexe Regelung der Aktivität von T-Lymphozyten durch Interaktion mit Antigen-präsentierenden Zellen Aktivierung über 2 Signale MHC – Antigen – TCR B7 – CD28 Hemmung über B7 – CTLA-4 TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Interaktion zwischen T-Zelle und APC Lebbé ESMO 2008 TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Angriffspunkt Ipilimumab Lebbé ESMO 2008 TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Behandlung mit Ipilimumab Was passiert in den Metastasen ? TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Gabe von Ipilimumab 4 intravenöse Gaben (3-10 mg/kg) 3-wöchiger Abstand Infusionsdauer 90 Minuten Ggf. Erhaltungstherapie alle 3 Monate In den USA zugelassen (Yervoy®) TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Wirkung: Progressions-freies Überleben Robert NEJM 2011 Ipilimumab‐DTIC TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP DTIC St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Aktivierung der T-Zellen … … auch gegen gesundes Gewebe Autoimmunreaktionen gegen Haut Kolon Leber Endokrine Organe (Schilddrüse, Hypophyse) Nerven TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Dermatitis, Exanthem, Juckreiz Therapie nach Schweregrad Grad I-II Antihistaminika Grad III Ipi pausieren, topische Steroide, ggf. oral Grad IV Ipi absetzen, iv-Steroide TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Kolitis, Diarrhoe, Schmerzen, Blutabgang Was ist zu tun ? Überwachung der Symptome Grad I-II Loperamid Grad III-IV Ipi absetzen, iv-Steroide, ggf. Infliximab TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Hepatotoxizität Symptome Beschwerden rechter oberer Abdominalquadrant Übelkeit Monitoring der Leberwerte Bei >8-facher Erhöhung der Transaminasen Ipi absetzen Hochdosierte Steroide Tägliche Leberwert-Kontrolle TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Hypophysitis Symptome Kopfschmerzen Verwirrtheit, Müdigkeit Impotenz Labor ACTH, Cortisol, T4, Testosteron vermindert Therapie: Hormonersatz TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Zusammenfassung Neue Therapien beim Melanom 2 neue Wirkmechanismen BRAF Inhibition CTLA-4 Hemmung Vemurafenib Ipilimumab BRAF-Inhibitoren nur bei mutiertem BRAF-Gen Verzögertes Ansprechen bei Ipilimumab Neuartige Nebenwirkungen Bei Ipilimumab v.a. Immun-vermittelt TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona Zeit für Fragen TUMOR- und BRUSTZENTRUM ZeTuP St. Gallen – Chur – Rapperswil/Jona
