Weichteilsarkome der unteren Extremität
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Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Chirurgie Klinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie des Universitätsklinikums Ulm Ärztlicher Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. F. Gebhard - Weichteilsarkome der unteren Extremität Retrospektive Studie an 75 Patienten über die Korrelation zwischen Resektionsweite und Therapieerfolg anhand der Epidemiologie und des klinischen Verlaufs Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin der medizinischen Fakultät der Universität vorgelegt von Miriam Chraibi geboren in Saarlouis Amtierender Dekan: Prof. Dr. T. Wirth 1.Berichterstatter: Prof. Dr. M. Schultheiß 2.Berichterstatter: Prof. Dr. M. Arand Tag der Promotion: 06.06.2013 Widmung Für Chakib, Hedwig, Nadia und Dennis 1 INHALTSVERZEICHNIS Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1.1. Definition und Lokalisation der Weichteilsarkome 1.2. Inzidenz und Ätiologie 1.3. Tumorentitäten 1.4. Wachstum und Symptome 1.5. Histopathologische Einteilung 1.6. Prognosekriterien 1.7 Diagnostik 1.8. Diagnosesicherung 1.9. Therapien 1.10. Nachsorge 1.11. Krankheitsverlauf 1.12. 5- Jahres- Überlebensrate 1.13. Ziel und Fragestellung der Arbeit 2 Material und Methoden 2.1. Patientenkollektiv und Beobachtungszeitraum 2.2. Datenbasis und Datenerhebung 2.3. Ein- und Ausschlusskriterien 2.4. Deskriptive Analyse 3 Ergebnisse 3.1. Geschlechtsverteilung 3.2. Altersverteilung 3.3. Lebendstatus 3.4. Tumorentitäten und ihre Häufigkeitsverteilung 3.5. Tumorlokalisation an der unteren Extremität im vorliegenden Patientengut 3.6. Tumorgröße 3.7. Tumorgrading 3.8. Therapie 2 3.9. Resektionsstatus 3.10. Lokalrezidive 3.11. Fernmetastasen 3.12. Remission und Progression 3.13. Krankheitsdauer 3.14. Korrelationen 4 Diskussion 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis 3 Abkürzungsverzeichnis bzw.: beziehungsweise cm: Zentimeter CT : Computer Tomographie CTX: Chemotherapie e: extern- in einer auswärtigen Klinik operiert/therapiert F. poplitea: Fossa poplitea FS: Fibrosarkom i: intern- in Ulm operiert/ therapiert ICD: International classification of Diseases - JÜR: - Jahres Überlebensrate LPS: Liposarkom MRT: Magnet Resonanz Tomographie MPNST: Maligner Nervenscheidentumor n: Anzahl OP: Operation PET: Positronenemissionstomographie PS: Pleomorphes Sarkom r: Korrelationskoeffizienten RMS: Rhabdomyosarkom RT: Strahlentherapie SS : Synovialsarkom T: Tod, Todes- T2: Tumor größer 5cm u.a.: unter anderem UKS: unklassifizierbare Sarkome v.a.: vor allem V.a.: Verdacht auf WTS: Weichteilsarkom X: unbekannt z.B.: zum Beispiel z T.: zum Teil 4 1 Einleitung 1.1. Definition und Lokalisation der Weichteilsarkome Weichteilsarkome sind seltene, hochmaligne, solide Tumore des Weichgewebes [12, 98]. Die Primärtumoren treten meist an den unteren Extremitäten (45%) und am Körperstamm (30%) auf, selten sind sie an den oberen Extremitäten und im KopfHals- Bereich lokalisiert (je 10-15%) [50, 87]. Im Extremitätenbereich werden proximale Anteile wie Oberarm oder Oberschenkel favorisiert [58, 96, 98, 112]. 1.2. Inzidenz und Ätiologie WTS kommen in allen Altersgruppen vor. Altersgipfel liegen in der Adoleszenz und bei 45 - 55 Jahren [21, 98, 115]. 1 - 2% der malignen Tumore des Erwachsenenalters [98] und 8 - 10% der Malignome bei Kindern sind Weichgewebssarkome [12]. Die Zahl der Neuerkrankungen in der Bundesrepublik Deutschland liegt bei etwa 700 pro Jahr [3]. Die WTS bilden eine inhomogene Gruppe und entstehen aus meso- und ektodermalem Gewebe wie Nerven, Muskeln, Sehnen, Fett- und Bindegewebe, Synovia, Gelenkkapseln oder Gefäßmuskulatur. Risikofaktoren sind: Morbus Recklinghausen [98], Mutationen im RB-1- und Tumorsupressorgen p53, spezifische zytogenetische Veränderungen [6], alte Narben nach Traumata [49], anhaltend eingeschränktes Immunsystem, Viren (z.B. vorangegangene Infektion mit dem Herpesvirus HSV-8, Kaposi- Sarkom bei Patienten mit HIV-1- Infektion) [12, 64], Belastung mit ionisierenden Strahlen und toxischen Substanzen (Polyvivnylchlorid, Asbest oder Arsen) [12, 115]. 5 1.3. Tumorentitäten Das pleomorphe Sarkom (PS), Lipo- (LPS), Fibro- (FS), Synovial- (SS) und Rhabdomyosarkom (RMS), sowie unklassifizierbare Sarkome (UKS) treten am häufigsten im Erwachsenenalter auf [12]. Rhabdomyosarkom (RMS), Synovial- (SS) und Fibrosarkom (FS) sind die häufigsten WTS des Kindes- und Jugendalters [115]. 1.4. Wachstum und Symptome Periphere Weichteilsarkome breiten sich bevorzugt infiltrierend entlang anatomischer Strukturen (Gefäße, Nerven, Faszien) aus und können von einer Pseudokapsel umhüllt sein [43]. Malignitätshinweise sind: neu aufgetretene, uncharakteristische, schmerz- und symptomlose oder wenig symptomatische Schwellung [12, 79], Tumorgröße > 5cm [12, 21, 97], Persistenz > 4 Wochen. Häufigste Fehldiagnosen sind: posttraumatische [12, 97, 98] oder rheumatische Schwellung, Muskelverhärtung, Hämatom, Lipom oder Fibrom [91]. 6 1.5. Histopathologische Einteilung Die Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome erfolgt entsprechend der TNM– Klassifikation der AJCC (American Joint Commission on Cancer) [1, 97]: Primärtumor • Tabelle 1: Tumoreinteilung nach American Joint Commission on Cancer (AJCC) [1] Tumor Ausdehnung Tx Nicht beurteilbar T0 Kein Anhalt auf Primärtumor T1 Max. Tumordurchmesser < 5 cm • a Oberflächlicher Tumor • b Tief liegender Tumor T2 • Max. Tumordurchmesser > 5 cm • a Oberflächlicher Tumor • b Tief liegender Tumor Regionaler Lymphknotenbefall Tabelle 2: Lymphknotenbefall nach American Joint Commission on Cancer (AJCC) [1] Lymphknotenbefall Beurteilung Nx Nicht beurteilbar N0 Kein Lymphknotenbefall N1 Befall regionaler Lymphknoten 7 Fernmetastasen • Tabelle 3: Fernmetastasenbefall nach American Joint Commission on Cancer (AJCC) [1] Metastasen Beurteilung Mx Nicht beurteilbar M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Tumorgrading • Tabelle 4: Histopathologisches Grading nach American Joint Commission on Cancer (AJCC) [1] • Grading Differenzierung Gx Grading nicht beurteilbar G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert GTNM- Klassifikationen Tabelle 5: GTNM-Klassifikationen und Stadien nach American Joint Commission on Cancer (AJCC) [1] G1,G2 T1a N0 M0 G1,G2 T1b N0 M0 Stadium 1b G1,G2 T2a N0 M0 Stadium 2a G1,G2 T2b N0 M0 G3,G4 T1a N0 M0 G3,G4 T1b N0 M0 Stadium 2c G3,G4 T2a N0 M0 Stadium 3 G3,G4 T2b N0 M0 Jedes G Jedes T N0-N1 M1 Jedes G Jedes T N1 M1 Stadium 1a Stadium 2b Stadium 4 8 Eine Alternative zu dieser Einteilung stellt die Enneking- Klassifikation dar: Stadieneinteilung nach Enneking • Tabelle 6: Stadieneinteilung nach Enneking (Muskoloskelettale- Tumor- SocietyStadieneinteilung) [25 – 27] Stadium Grading Lokalisation Metastasen 1a G1 T1 M0 1b G1 T2 M0 2a G2 T1 M0 2b G2 T2 M0 3a G1, G2 T1 M1 3b G1, G2 T2 M1 1.6. Prognosekriterien Prognostisch bedeutsam sind: • Tumorgrading (G1: niedrige -, G2: mittlere-, G3: hohe Malignität) • Differenzierungsgrad (niedrig oder hoch differenziert) • Mitoserate [103] • Tumorgröße > 5 cm [12, 21, 79, 97, 98] • TNM- Klassifikation [6, 67] • Ausmaß einer eventuell vorhandenen Nekrose • Lokalisation des Tumors in Bezug zur allgemeinen Körperfaszie [12] • Resektionsstatus (R0: makro- und mikroskopisch tumorfrei, R1: makroskopisch tumorfrei, R2: weder makro- noch mikroskopisch tumorfrei) [31] 9 1.7. Diagnostik Frühzeitige Diagnostik ist bei Weichteilsarkomen eher selten. Gründe hierfür sind ihr individuelles Wachstumsverhalten, ihre geringe Symptomatik [12, 21], vor allem bei Lokalisationen mit viel Weichgewebe wie z.B. der unteren Extremität, das Verdrängen der Symptome durch den Patienten und nicht selten auch mangelnde Erfahrung niedergelassener Kollegen bei Erstvorstellung eines Patienten mit persistierender symptomloser Schwellung. Zur Diagnostik werden Untersuchungstechniken wie Sonographie, konventionelles Röntgen des Thorax, Computer-, Magnetresonanz- oder Positronenemissionstomographie und gelegentlich Skelettszintigraphie eingesetzt [12]. Alle diese Verfahren können die Beurteilung von Tumorausdehnung, Bezug zu anderen anatomischen Strukturen oder Organen, Dignität und Auftreten von Lokalrezidiven oder Filiae unterstützen [79, 104]. 1.8. Diagnosesicherung Die Diagnosesicherung erfolgt durch eine Biopsie. Mittels mikroskopischer histologischer Diagnostik ist die Beurteilung von Tumortyp und Dignität entsprechend der WHO - Klassifikation möglich [116]. Die Biopsie ist stets unter Einbeziehung anderer diagnostischer Mittel durchzuführen [79, 104]. Zur Probengewinnung existieren verschiedene Verfahren wie Stanz- (Trucut- Nadel), Exzisions- oder Inzisionsbiopsie [12, 43]. Letztere ist die am häufigsten angewandte Methode zur Untersuchung von Weichteilsarkomen. Dabei wird auf kürzestem Weg eine Probe entnommen. Die Eröffnung zusätzlicher Kompartimente ist zu vermeiden. Nach der Blutstillung erfolgt gegebenenfalls die Anlage einer Drainage mit Ausleitung nach distal und geringem Abstand zur Inzision. Bei der Exzisionsbiopsie wird der Tumor komplett reseziert. Diese ist unter onkologischen Gesichtspunkten nur sinnvoll für Tumore mit einem Durchmesser bis 2 cm [12, 43]. Bei allen Biopsien ist möglichst wenig gesundes Gewebe mit Tumorzellen zu kontaminieren, um deren Verbreitung zu vermeiden. 10 Bei der definitiven Tumorentfernung ist die ehemalige Probeentnahmenstelle inklusive alter Redonausleitungsstelle zwingend mit zu resezieren [79, 104]. 1.9. Therapien 1.9.1. Chirurgische Therapie Ziel der chirurgischen Intervention ist die Entfernung des Tumors im Gesunden (in sano Resektion, Resektionsstatus R0) unter Funktionserhalt der Extremität [12, 21, 97, 98]. Hierfür kommen marginale Exzision, weite Exzision, Kompartmentresektion oder, wenn erforderlich, auch die Amputation in Frage [12]. Die Indikation zur Amputation ist im interdisziplinären Konsens zu stellen. Kriterien dafür sind: • Tumore mit ausgedehnter Infiltration großer Nerven oder Plexus • Tumorinfiltration von Hand - oder Fußwurzelknochen • falls keine Defektdeckung möglich ist • nicht ausreichende Funktion der Restextremität Eine Alternative zur Amputation stellt die Kombination von weiter oder Kompartmentresektion mit adjuvanter Strahlentherapie dar. Die weite Resektion wird unter Einhaltung eines Sicherheitsabstandes von mindestens 1 bis 2 cm durchgeführt [97, 104], inkomplette Resektionen sind zu vermeiden. Hiermit sind gute funktionelle Ergebnisse und eine Senkung der Lokalrezidivrate erreichbar, die Überlebensrate ist mit der bei Amputation vergleichbar [12, 91, 98]. Treten Lokalrezidive oder Fernmetastasen auf, sollte, sofern möglich, eine erneute Operation in Erwägung gezogen werden. Versagt auch diese Therapieoption, ist von einer Palliativsituation auszugehen [43]. 11 1.9.2. Strahlentherapie Ziel der Bestrahlung des Primärtumors ist das Auftreten von Lokalrezidiven zu senken. Eingeteilt wird die Strahlentherapie in prä-, intra- und postoperativ, die postoperative Strahlentherapie wird weiter in externe Bestrahlung und Brachytherapie unterteilt. Eine präoperative Strahlentherapie mit 50 Gy über 4 - 5 Wochen [12, 50], auch Down- Staging genannt, soll die Devitalisierung und Verkleinerung des Tumors ermöglichen. Die externe postoperative, adjuvante Bestrahlung wird mit einer Strahlendosis von 60 - 66 Gy durchgeführt. Hierbei wird das gesamte Operationsgebiet mit einem Sicherheitssaum bestrahlt. Mit der postoperativen Radiotherapie nach weiter Tumorresektion hochmaligner Weichgewebssarkome wie T3/T4 und G2-G4 nach AJCC, kann die Lokalrezidivrate deutlich gesenkt werden [12, 14, 79, 97, 115, 122]. Eine weitere Indikation für additive Strahlentherapie ist die marginale oder R1Resektion, da hier das Risiko ein Lokalrezidiv zu erleiden erhöht ist. Eine Radiatio ist auch aufgrund der eventuellen Verschleppung von Tumorzellen in Erwägung zu ziehen, wenn es nach Biopsie zu einem Hämatom oder einer Infektion kommt. Auf eine strahlentherapeutische Nachbehandlung verzichtet werden kann bei subkutanen Weichteilsarkomen, die durch ein weites Tumorresektionsverfahren mit einem Sicherheitsabstand von > 3 cm mitsamt der darunter liegenden Faszie entfernt wurden. Ebenso kann darauf verzichtet werden in Abhängigkeit vom Grading und bei intramuskulären Tumoren nach kompletter Muskelresektion [43]. 1.9.3. Chemotherapie Besonders wirksame Zytostatika sind derzeit Doxorubicin, Ifosfamid, Actinomycin, Vincristin und Cyclophosphamid [50]. Alle Substanzen können als Mono- oder Kombinationstherapie verabreicht werden. Bei den chemotherapeutischen Therapieverfahren unterscheidet man neoadjuvante und adjuvante Therapie. Die neoadjuvante Zytostatikatherapie wird mit dem Ziel der Devitalisierung und Verkleinerung primär inoperabler oder schlecht operabler Tumore ohne Lymphknoten 12 und Fernmetastasen, zur Verwirklichung einer funktionserhaltenden Operation oder zur Elimination eventuell bestehender Mikrometastasen durchgeführt. Ungeklärt ist noch, ob im Rahmen der neoadjuvanten Chemotherapie die Überlebenszeit verbessert werden kann [81]. Die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie ist individuell in Abhängigkeit von Alter und Allgemeinzustand des Patienten, sowie der Dignität des Tumors zu stellen. Aktuell wird dieses Verfahren im Rahmen klinischer Studien z.B. bei Rhabdomyosarkomen mit Cyclophosphamid, Actinomycin und Vincristin empfohlen [12, 91]. Nicht außer Acht zu lassen sind die erhebliche Toxizität chemotherapeutischer Behandlungen sowie ihre Nebenwirkungen. Diese sind oft dosisabhängig. Eine systemische Chemotherapie ist auch, abhängig von der Dignität des Tumors, in Erwägung zu ziehen, wenn eine operative Entfernung von Metastasen nicht möglich ist. Der therapeutische Nutzen der simultanen Kombination von neoadjuvanter Radio- und Chemotherapie ist Gegenstand aktueller EORTC- Studien. 1.10. Nachsorge Die regelmäßige Nachsorge von Weichteilsarkomen ist empfehlenswert zur frühzeitigen Erkennung und Vermeidung von Lokalrezidiven [12]. Wird ein Lokalrezidiv früh erkannt, ist eine kurative Sanierung durch radikale lokale Therapien möglich. Bisher gibt es keinen Goldstandard für die Nachsorge. Eine Anamnese, eine klinische Untersuchung sowie eine MRT- Untersuchung [67] in den ersten 2 Jahren alle 3- bis 6 Monate, in den darauf folgenden 3 Jahren halbjährlich und danach jährlich ist wünschenswert. Zum Ausschluss von Lungenfiliae sollte jährlich eine CT- Thorax- Untersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten von Lungenmetastasen ist das weitere therapeutische Vorgehen individuell zu planen. Ist die Anzahl der Lungenfiliae begrenzt, kann eine chirurgische Intervention oder eine lokale Strahlentherapie in Betracht gezogen werden [50, 98]. Wenn die komplette Entfernung der Lungenmetastasen gelingt, ist von einer Lebensverlängerung auszugehen. Treten jedoch multiple Filiae auf, ist anzunehmen, dass eine Pallativsituation vorliegt; in diesem Fall kann eine palliative Chemotherapie erwogen werden [81]. 13 1.11. Krankheitsverlauf Eine komplette Remission beschreibt den Tumorstatus, bei dem über mindestens 6 Monate weder klinische, radiologische noch andere Zeichen der Krankheit vorliegen. Eine partielle Remission bedeutet eine Verminderung des Tumorvolumens um mehr als 80%. Im Falle einer Progression kommt es zu einem Wachstum des Tumors um mindestens 25%. 1.12. 5 - Jahres- Überlebensrate Nach 5 Jahren leben noch etwa die Hälfte aller Sarkompatienten, unabhängig von Histologie und Stadium. Bei den Stadien I, II, III und IV entsprechend der AJCC- Klassifikation, betragen die 5 - Jahres - Überlebensraten 80%, 65%, 45% und 10%. 1.13. Ziel und Fragestellung der Arbeit Die schlecht differenzierten Weichteilsarkome sind als häufig lokalrezidivierende Tumore bekannt. Die wichtigsten Prognosefaktoren für den Krankheitsverlauf bei WTS sind: Pathologie und Tumorgrading, minimale Resektionsweite, v.a. bei Initialtherapie, aber auch bei Nachoperation, adäquate oder inadäquate Primärbehandlung, Metastasen- und Rezidivbildung. Bei knapp resezierten Weichteilsarkomen geht man davon aus, dass zwar eine hohe Lokalrezidiv-, jedoch keine Fernmetatstasierungsgefahr besteht. Ziel dieser Arbeit ist es das Outcome von Weichteilsarkomen der unteren Extremität ab Becken bis einschließlich Knie zu erfassen. Die Fragestellung lautet: Beeinflusst das Resektionsausmaß, abhängig von der Entität und vom Grading des Primärtumors, das Auftreten von Lokalrezidiven und die Fernmetastasierung? Diese Frage wird anhand der Ergebnisse näher erörtert. 14 2 Material und Methoden 2.1. Patientenkollektiv und Beobachtungszeitraum Teilnehmer der Studie waren 75 erwachsene Patienten im Alter von 20 bis 92 Jahren. Die gesamte Patientengruppe stellte sich in der Tumorsprechstunde der Abteilung für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie des Universitätsklinikums Ulm, einem auf Diagnose und Behandlung von Weichteilsarkomen spezialisierten Zentrum, vor. Die Diagnose „Weichteilsarkom“ wurde nicht bei allen Patienten erstmalig in der Universitätsklinik Ulm gestellt, viele Patienten waren primär in externen Kliniken oder Praxen vorstellig und voroperiert, andere wurden mit der Diagnose „Lokalrezidiv“ und/ oder „Metastasen“ dorthin überwiesen. Die erste Datenerhebung erfolgte zwischen dem 26.07.2000 und dem 23.07.2007. Der Beobachtungszeitraum endet am 30.04.2008. Es ist anzumerken, dass es sich bei diesem Zeitraum nur um den Beobachtungs- und nicht um den Therapiezeitraum handelt, einige der Patienten wurden bereits in den neunziger Jahren primär therapiert. Patienten, die nach dem 30.04.2008 an Lokalrezidiven und/ oder Fernmetastasen erkrankten, oder Patienten, die nach diesem Datum verstarben, wurden in der Studie nicht berücksichtigt. 2.2. Datenbasis und Datenerhebung In der Abteilung für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie des Universitätsklinikums Ulm waren 75 Patienten im EDV-Programm SAP-GUI unter der ICD-Diagnose „C 49.2, Weichteilsarkome der unteren Extremität“ erfasst. Die Patientendaten sind in der Tumordatei für Weichteilsarkome gespeichert, die von den Mitarbeitern der Tumordokumentation angelegt und gepflegt wird. Die Patienten waren entweder initial im Universitätsklinikum Ulm operiert worden oder hatten in auswärtigen Praxen oder Kliniken eine Probeentnahme oder Operation erhalten. Erfasst wurden Patientenstammdaten, Tumordiagnose und Initialtherapie. 15 Neben dem Resektionsverfahren und dem erzielten Resektionsrand wurden mögliche Nachresektionen, neoadjuvante und adjuvante Zusatztherapien untersucht. Lokale Tumorkontrolle, Grading, Metastasenbildung und Krankheitsverlauf wurden näher betrachtet. Vervollständigt wurden die Daten anhand von digitalisierten OP- Berichten, Pathologiebefunden und Arztbriefen aus dem Universitätsklinikum Ulm. Anhand dieser Informationen wurden folgende Daten erhoben und in eine ExcelTabelle übertragen: 1. Patientenstammdaten: • Geburtsdatum, Geschlecht, Tag der Ersterhebung, Tag der letzten Erhebung, Überlebenszeit, Todestag, Todesursache 2. Merkmale des Primärtumors: • Diagnose, histologischer Typ des Tumors, Lokalisation, Tumorgröße, Grading 3. Manifestationsmerkmale des Tumors: • Auftreten eines Lokalrezidivs, Datum der Nachresektion, angewandtes Resektionsverfahren bei der Nachresektion • Datum des Auftretens, der Lokalisation und der Therapie von Fernmetastasen 4. Therapieverfahren: • Datum der initialen Resektion, Operationsverfahren, Größe des Resektats, minimaler Resektionsabstand • Datum der Nachresektion, Anzahl der Nachresektionen • additive Therapieverfahren Die in der Excel-Tabelle erhobenen Daten dienten als Ausgangspunkt für die Berechnung der Ergebnisse. 16 2.3. Ein- und Ausschlusskriterien Einbezogen in die Studie wurden Patienten, die im genannten Zeitraum im Universitätsklinikum Ulm in der Abteilung für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie mit der ICD-Diagnose C 49.2 „Weichteilsarkom der unteren Extremität (WTS) ab Becken bis einschließlich Knie“ vorgestellt wurden. Patienten mit WTS an Stamm, Oberarm, Unterschenkel, Fuß oder Fußsohle wurden ausgeschlossen. Bei den extern Operierten wurden die OP- und Pathologieberichte nicht in die Studie miteinbezogen. Es wurden Patienten jeden Geschlechts berücksichtigt. Vorraussetzung war ein Patientenalter größer 18 Jahre. Jüngere Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Patientengruppe wurde in lebend oder verstorben unterteilt, die Verstorbenen in am Tumor verstorben (T) oder an unbekannter, nicht mit dem Tumor zusammenhängender Todesursache verstorben (X) unterschieden. Die Klassifikation der Sarkome erfolgte nach Histologie, Lokalisation und Lage. Die Therapien wurde in 4 Therapiearten unterteilt: Organ erhaltende Operation (OPO), radikale Operation (z.B. Amputation), sonstige Operationsmethoden und Palliativtherapie. Es wurde zwischen Initialtherapie und Folgeoperationen differenziert, die Folgeoperationen in eine, oder zwei und mehr Nachoperationen unterteilt. Bei der Erfassung der Folgeoperationen berücksichtigt wurden sowohl die initial in Ulm, als auch die initial extern Operierten. Patienten mit extern durchgeführten Initialeingriffen wurden aber nicht in die Beurteilung der Resektionsweite bei Erstoperation eingeschlossen. 17 2.4. Deskriptive Analyse Bei der hier vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Studie. Besonderes Interesse galt dem weiten Resektionsverfahren. Zur Untersuchung wurden drei Gruppen miteinander verglichen. Die erste Gruppe ist eine im Universitätsklinikum Ulm in der Abteilung der Klinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie initial weit resezierte Patientengruppe. Die zweite und dritte Gruppe setzt sich aus initial nicht weit resezierten Patienten zusammen, die sowohl aus dem Universitätsklinikum Ulm, als auch aus auswärtigen Kliniken/ Praxen stammen. Neben der Resektionsweite und dem Resektionsstatus wurden die operative Therapie und der Verlauf von WTS untersucht. Die einzelnen Therapieverfahren wurden miteinander verglichen und es wurde versucht, einen Zusammenhang zwischen der Operationsmethode und der Entstehung von Lokalrezidiven und/ oder Metastasen herzustellen. Anhand der pathologischen Befunde wurde die Tumorgröße erfasst. Es wurde in Tumore kleiner 5 cm und Tumore größer 5 cm untergliedert. Nicht bei allen 75 Patienten wurde die Resektionsfläche oder Tumorgröße bestimmt, da Operations- und Pathologieberichte von Patienten, die nicht primär in der Universitätsklinik Ulm operiert wurden, nicht berücksichtigt wurden. Das Grading G1 bis G3 gilt als prognostischer Parameter der Studie. Die Einteilung nach Enneking kam nicht zur Anwendung. Untersucht wurde zudem, wie viele Patienten Metastasen entwickelten, ob diese bereits vor oder nach der Operation auftraten und ob es sich dabei um Patienten handelt, die während ihres Krankheitsverlaufs ein Lokalrezidiv erlitten. Der Verlauf der WTS wurde über die Remission erfasst, es wurde zwischen kompletter und partieller Remission und Progression unterschieden. 18 Abschließend untersuchte man, wie viele Patienten ein zusätzliches strahlentherapeutisches und/ oder chemotherapeutisches Therapieverfahren in Anspruch nahmen. Es erfolgte eine deskriptive Analyse der Daten, da eine absolute Vergleichbarkeit der Kollektive nicht möglich war. Eine Normalverteilung einzelner Einflussgrößen ist nicht gegeben, weshalb die Darstellung metrischer veränderlicher Größen als Median erfolgt. Der Median ist ein Lagemaß, das sich aus der sortierten Stichprobe ergibt und genau in der Mitte liegt. Er teilt die Stichprobe in zwei gleich große Hälften, damit wird er von extremen Werten kaum beeinflusst. Zur Darstellung kategorialer Merkmale wurde der Mittelwert gewählt. Die Anzahl von Beobachtungen wurde innerhalb jeder Kategorie als absolute Häufigkeit oder als Prozentwert (%) angegeben. Arithmetische Mittelwerte wurden definiert als Summe aller beobachteten Werte geteilt durch die Gesamtzahl der Beobachtungen und schließlich als Durchschnitt beschrieben. Verteilungsbreiten hingegen wurden als Spannbreite angegeben. 19 3. Ergebnisse 3.1. Geschlechtsverteilung Das Patientenkollektiv umfasste 75 Patienten, 46 Männer und 29 Frauen. Das Verhältnis Männer zu Frauen betrug 1,58: 1. Anzahl Weichteilsarkome 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Frauen Männer Abb. 1: Geschlechtsverteilung der 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.2. Altersverteilung Zum Zeitpunkt der letzten Datenerhebung lag das mediane Alter der Patienten bei 66 Jahren. Analysiert man das Erkrankungsalter beider Geschlechter getrennt voneinander, lag das mediane Alter der Männer mit 65,5 Jahren unter dem der Frauen mit 67 Jahren. Die Altersspanne der Patientengruppe reichte vom 20. bis zum 92. Lebensjahr. 20 Anzahl Altersverteilung 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0-10J 11-20J 21-30J 31-40J 41-50J 51-60J 61-70J 71-80J 81-90J 91-100J Abb. 2: Altersverteilung (in Jahren) der 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.3. Lebendstatus Am Tag der Ersterhebung der Daten lebten noch 53 der 75 Patienten, 37 der Überlebenden waren männlich, 16 weiblich. Livestatus 60 Anzahl 50 40 weiblich 30 männlich 20 10 0 lebend verstorben Abb. 3: Livestatus (lebend oder verstorben) zum Zeitpunkt der ersten Datenerhebung nach Geschlecht von 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 Unterschieden wurde bei den Todesursachen zwischen „durch eine andere, nicht näher bezeichnete Todesursache (X) verstorben“ oder „am Tumor (T) verstorben“. 21 An einer anderen, nicht näher bezeichneten Todesursache (X) starben 14 Patienten, 8 Patienten verstarben am Tumor (T) selbst. Das Verhältnis X:T betrug 1,75:1. Todesursache 16 14 Anzahl 12 10 8 6 4 2 0 Tumor andere Abb 4: Todesursache (an Tumor bzw. an anderer Ursache verstorben) der 22 verstorbenen Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 Das mediane Alter der Verstorbenen lag bei 68 Jahren, der Mittelwert bei 66,63 Jahren. Altersverteilung der Verstorbenen 12 Anzahl 10 8 6 4 2 0 0-20J 21-40J 41-60J 61-80J 81-100J Abb 5: Altersverteilung (in Jahren) der 22 Verstorbenen mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 22 3.4. Tumorentitäten und ihre Häufigkeitsverteilung Die in der Patientengruppe am häufigsten diagnostizierten Weichteilsarkome waren mit 29 Fällen das pleomorphe Sarkom und mit 24 Fällen das Liposarkom. In 22 Fällen wurden andere Tumorentitäten wie maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNST, n=6), Leiomyosarkome (n=5), Rhabdomyosarkome (n=3), Synovialsarkome (n=3), Fibrosarkome (n=2), Angiosarkome (n=2) und ein Hämangioperizytom (n=1) diagnostiziert. Tumorentitäten yt om ro sa pe riz rk om om Pl H äm an gi o Fi b gi o An yo sa rk sa rk om om R ha b do m no vi Sy Le io m ys al sa ar k rk om ST PN M m sa rk o Li po eo m or ph e s Sa rk om Anzahl 35 30 25 20 15 10 5 0 Abb. 6: Verteilung der Tumorentitäten von 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.5. Tumorlokalisation an der unteren Extremität im vorliegenden Patientengut Die Untersuchung beschränkt sich auf Weichteilsarkome der unteren Extremität, vom Gesäß bis zur Fossa poplitea. Die Lokalisation der WTS des Oberschenkels wurde mit stammnah und stammfern bezeichnet. Oberschenkel und Gesäß gehören zu den stammnahen, Knie und Fossa poplitea zu den stammfernen Lokalisationen. 68 der Patienten erkrankten an einem stammnahen, nur 7 an einem stammfernen Weichteilsarkom. Die stammnahe Lokalisation überwog im Verhältnis 9,7: 1. 23 Extremitätenlokalisation 80 70 Anzahl 60 50 40 30 20 10 0 Oberschenkel Gesäß F. poplitea Knie Lokalisation Abb. 7: Extremitätenlokalisation des Primärtumors von 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.6. Tumorgröße Die Tumorgröße wurde eingeteilt in ≥ 5 cm bzw. < 5cm. In 53 Fällen war der Tumor größer, in 21 Fällen kleiner als fünf Zentimeter. Das Verhältnis von Tumore ≥ 5 cm zu < 5 cm betrug 2,52: 1. Tumorgröße 60 50 Anzahl 40 30 20 10 0 >5cm <5cm T=x Abb. 8: Maximaler Tumordurchmesser des Primärtumors (in cm) der 75 an Weichteilsarkomen erkrankten Patienten, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 24 3.7. Tumorgrading An hochgradig malignen Tumoren (G3) waren mit 51 Fällen die meisten Patienten erkrankt. Mittelgradig maligne Weichteilsarkome (G2) wurden bei 10, niedrigmaligne (G1) bei 9 Patienten nachgewiesen. Tumorgrading 60 Anzahl 50 40 30 20 10 0 G1 G1-2 G2 G3 G2-4 Gx Abb. 9: Grading (G1 bis G3) des Primärtumors von 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.8. Therapie 3.8.1. Operatives Verfahren und Resektionsgrenzen In 73 Fällen wurde ein operatives Therapieverfahren zur Behandlung des Weichteilsarkoms angewendet. 2 Patienten erhielten keine Operation, da von Beginn an, wegen Inoperabilität aufgrund der Ausdehnung und der Lokalisation des Tumors, eine Palliativsituation vorlag. 25 Initiales Therapieverfahren 80 70 Anzahl 60 50 40 30 20 10 0 Tumorresektion palliativ ohne initiale Tumorresektion Abb. 10: Initiales Therapieverfahren eingeteilt in Tumorresektion bzw. palliatives Therapieverfahren ohne Tumorresektion bei 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 Die Beurteilung der Resektionsgrenzen erfolgte durch Zusammenschau von Operations- und Pathologieberichten. Eine intraläsionale Operation als primär operatives Resektionsverfahren wurde in 28 Fällen durchgeführt, eine marginale Operation erhielten 18 Patienten. 27- mal wurde ein makroskopisch primär weites Operationsverfahren angewandt. Initiales Resektionsverfahren 30 Anzahl 25 20 15 10 5 0 intraläsional marginal weit Abb. 11: Initiales Resektionsverfahren, eingeteilt in intraläsionale, marginale und weite Resektion bei 73 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 26 3.8.2. Minimale Resektionsweite der weiten Resektion bei Initialoperation Gesondert wurde die weite Resektion bei Initialoperation untersucht. • 25 Patienten wurden im Gesunden operiert, d.h. es wurden tumorfreie Resektionsgrenzen erreicht. • 2 Patienten konnten nicht im Gesunden reseziert werden und waren somit nicht tumorfrei. Die Spannweite des minimalen Resektionsabstands der Patienten, welche im Gesunden reseziert wurden, betrug nach Pathologieberichten zwischen 0,1 cm und 3,5 cm. Für die minimale Resektionsweite ergab sich ein Mittelwert von 0,7 cm, der Median lag bei 0,3 cm. Resektionsgrenzen bei weiter Resektion als initiales Therapieverfahren 25 Anzahl 20 15 10 5 0 0-1 1,1-2 2,1-3 3,1-4 Resektionsweite in cm Abb. 12: Resektionsgrenzen (in cm) bei weiter Resektion als initiales Therapieverfahren von 27 primär operierten Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.8.3. Minimale Resektionsgrenzen der weiten Resektion bei Nachresektion Bei der ersten weiten Nachoperation von 22 Patienten betrug der kleinste Abstand zwischen Resektionsrand und Tumor 0,1 cm, der größte 4 cm. Die nähere Betrachtung von Mittelwert und Median der Resektionsweite ergab 0,8 cm für den Mittelwert, der Median lag bei 0,3 cm. 27 4- mal wurde bei Nachresektion ein bereits tumorfreier Resektionsrand vorgefunden, so dass eine weite Nachresektion nicht notwendig war. In 14 Fällen gelang es den Operateuren bei der Nachresektion tumorfreie Resektionsränder zu schaffen. 4 Patienten konnten nicht im Gesunden nach reseziert werden. Anzahl Resektionsrand bei weiter Resektion als erste Nachresektion 16 14 12 10 8 6 4 2 0 tumorfrei 0,0-1,0 1,1-2,0 2,1-3,0 3,1-4,0 in cm Abb. 13: Minimale Resektionsgrenzen (in cm) bei weiter Resektion als erste Nachresektion von 22 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 Bei 3 der Patienten, bei denen eine zweite Nachoperation nötig war, war die zweite Operation eine weite Resektion im Gesunden. Hier betrugen der minimale und der maximale Resektionsabstand 0,1 cm. In einem Fall konnte durch die zweite Nachresektion keine Tumorfreiheit erreicht werden. Ein Patient wurde im Rahmen einer dritten Nachoperation weit nach reseziert. Der minimalste Resektionsabstand zum Tumor betrug 0,3 cm, tumorfreie Resektionsränder wurden hierdurch nicht erreicht. 28 3.9. Resektionsstatus Nach der letzten operativen Intervention hatten 56 der Patienten den Resektionsstatus R0 und wurden somit in toto reseziert. In 13 Fällen wurde der Resektionsstatus R1 und in 4 Fällen der Resektionsstatus R2 erreicht. Resektionsstatus 60 Anzahl 50 40 30 20 10 0 R0 R1 R2 Abb. 14: Resektionsstatus von 73 operativ behandelten Patienten mit Weichteilsarkomen nach der letzten chirurgischen Intervention, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 29 3.10. Lokalrezidive Bei 57 Patienten wurde im Krankheitsverlauf kein Lokalrezidiv nachgewiesen. In 14 Fällen traten Lokalrezidive auf. Lokalrezidivauftreten nach interventioneller Therapie 60 Anzahl 50 40 30 20 10 0 Kein Lokarezidiv Abb. 15: Auftreten von Lokalrezidiven Lokalrezidiv bei 73 chirurgisch fraglicher Verlauf behandelten Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.11. Fernmetastasen 44 Patienten waren frei von Metastasen, bei 31 wurden Metastasen festgestellt. Anzahl Auftreten von Fernmetastasen 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Ja Nein Abb. 16: Auftreten von Fernmetastasen (keine Filiae: n=44, Filiae: n=31) bei 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 30 Die meisten Patienten, 21, erkrankten an Metastasen der Lunge. In 8 Fällen traten multiple Filiae in mehreren Organen gleichzeitig auf. Selten waren Knochen- und Pleurametastasen (je n=1). Lokalisation der Fernmetastasen 25 Anzahl 20 15 10 5 0 nur Lunge multiple andere Abb. 17: Lokalisation der Metastasen (nach Organ) aller 31 Patienten mit metastasierten Weichteilsarkom, Universitätsklinikum 2000-2007 Postoperativ traten 27 Mal Metastasen auf, in einem Fall wurden die Metastasen präoperativ festgestellt. Zeitpunkt des Auftretens der Fernmetastasen 30 Anzahl 25 20 15 Reihe1 10 5 0 präoperativ postoperativ nicht bekannt Abb. 18: Zeitpunkt des Auftretens von Fernmetastasen, eingeteilt in präoperativ, postoperativ und unbekannter Zeitpunkt bei 31 Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom, Universitätsklinikum 2000-2007 31 3.12. Remission und Progression Ein bedeutsamer prognostischer Parameter für den individuellen Krankheitsverlauf ist die Remission. Eine komplette Remission lag bei 45 Patienten vor, ein Patient hatte eine partielle Remission, in 26 Fällen wurde eine Progression der Erkrankung festgestellt. Bei drei Patienten war zum Zeitpunkt der letzten Erhebung keine Aussage zum Krankheitsverlauf möglich. Anzahl Krankheitsverlauf 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 komplette Remission Progression partielle Remission fraglicher Verlauf Abb. 19: Krankheitsverlauf, eingeteilt in komplette Remission, Progression, partielle Remission und fraglichen Verlauf aller 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 32 3.13. Krankheitsdauer Die Dauer des Krankheitsverlaufs aller Patienten, lebend oder verstorben, wurde ermittelt. Die kürzeste Krankheitsdauer betrug lediglich 0,46 Monate, die längste 204,96 Monate. Der Median liegt bei etwa 37,7 Monaten. Anzahl Krankheitsdauer 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1-1200 1201-2400 2401-3600 3601-4800 4801-6000 6001-7200 in Tagen Abb.20: Krankheitsdauer (in Tagen) von 75 Patienten mit Weichteilsarkomen, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 33 3.14. Korrelationen 3.14.1. Rezidivhäufigkeit und Tumorentität Betrachtet wurde der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven und der Tumorentität. Von 14 Patienten mit Lokalrezidiv litten 5 an einem pleomorphen Sarkom, 3 an einem Liposarkom und die restlichen 6 an anderen Weichteilsarkomen. Anzahl der Lokalrezidive Lokalrezidive und Tumorentität 7 6 5 4 3 2 1 0 Pleomorphes Sarkom Liposarkom andere Abb. 21: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven und der Tumorentität bei 14 Patienten mit Lokalrezidiv eines Weichteilsarkoms, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.14.2. Rezidivhäufigkeit und Grading Besonders Patienten, die an einem undifferenzierten Weichteilsarkom G3 litten, erkrankten an Lokalrezidiven (n=10). Bei 2 Patienten mit einem Weichteilsarkom G2 trat ein Lokalrezidiv auf. 1 Patient mit Nachweis eines Weichteilsarkoms G2-4 hatte ein Lokalrezidiv. 34 Lokalrezidive und Grading Anzahl der Lokalrezidive 12 10 8 6 4 2 0 G1 G2 G3 G2-4 Abb. 22: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven und dem Tumorgrading bei 14 Patienten mit Lokalrezidivs eines Weichteilsarkoms, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.14.3. Fernmetastasierung und Tumorentität Insgesamt wurden bei 31 der 75 Patienten der Studiengruppe Metastasen gefunden, davon bei 12 mit pleomorphem Sarkom. Je 5 Patienten mit Liposarkom, Leiomyosarkom oder MPNST zeigten Filiae, 2 Patienten mit Synovialsarkom und je ein Patient mit Fibrosarkom bzw. Rhabdomyosarkom. Fernmetastasen und Tumorentität om rk rk yo sa os a do m ha b R no vi Sy Fi rb al sa rk om om ST PN M om Le io m yo sa rk om sa rk Li po Pl eo m or ph e s Sa rk om Anzahl der Filiae 14 12 10 8 6 4 2 0 Abb. 23: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fernmetastasen und Tumorentität bei 31 Patienten mit einem metastasierten Weichteilsarkom, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 35 3.14.4. Filiae Fernmetastasierung und Grading traten am häufigsten bei Patienten mit schlecht differenzierten Weichteilsarkomen G3 auf (n=24). 5 Patienten mit WTS G2 und je 1 Patient mit WTS G1 bzw. G2-4 zeigten ebenfalls Fernmetastasen. Anzahl der Fernmetastasen Fernmetastasierung und Grading 30 25 20 15 10 5 0 G1 G2 G3 G2-4 Abb. 24: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fernmetastasen und Grading bei 31 Patienten mit einem metastasierten Weichteilsarkom, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 3.14.5. Auftreten von Lokalrezidiven und Fernmetastasen in Abhängigkeit von Grading und initialem Operationsverfahren Zur weiteren Untersuchung, bezüglich der Entstehung von Filiae und Rezidiven nach primärer Resektion im Hinblick auf das Grading, wurden vier Gruppen gebildet: • Gruppe 1: 9 Patienten mit einem Weichteilsarkom G1 • Gruppe 2: 10 Patienten mit einem Weichteilsarkom G2 • Gruppe 3: 51 Patienten mit einem Weichteilsarkom G3 • Gruppe 4: 5 Patienten mit einem Weichteilsarkom anderen oder unbekannten Gradings In Gruppe 1 erlitt 1 Patient ein Lokalrezidiv und Filiae, dieser erhielt als primäre Resektion eine intraläsionale Operation. 36 8 Patienten mit marginaler und weiter Resektion waren frei von Lokalrezidiven und Filiae. In der zweiten Gruppe kam es in 2 Fällen nach intraläsionaler (n=1) und marginaler (n=1) Operation zu einem Lokalrezidiv. An Filiae erkrankten in dieser Gruppe 4 Patienten, auch diese wurden intraläsional (n=2) und marginal (n=2) reseziert. 2 der Patienten aus Gruppe 2 waren nach initialer Amputation frei von Lokalrezidiven und Filiae. 10 Patienten aus Gruppe 3 erkrankten an Lokalrezidiven, in 22 Fällen wurden hier Filiae nachgewiesen. Davon hatten 6 Patienten nach intraläsionaler Resektion und je 2 Patienten nach marginaler und weiter Operation Lokalrezidive. Fernmetastasen traten in dieser Gruppe 9- Mal nach intraläsionaler, 4- Mal nach marginaler und 9- Mal nach weiter Operation auf. Aus Gruppe 3 waren 2 Patienten nach Kompartmentresektion und 3 nach initialer Amputation frei von Lokalrezidiven und Filiae. In Gruppe 4 kam es nach weiter Resektion bei einem Patienten mit Grading G1-2 zu einem Lokalrezidiv und Filiae. Rezidivauftreten in Abhängigkeit vom Grading 7 6 Anzahl 5 G1 G2 G3 andere G 4 3 2 1 0 intraläsional marginal weit andere Resektionsverfahren Abb. 25: Auftreten von Lokalrezidiven in Hinblick auf das Grading bei 14 Patienten mit Weichteilsarkom nach initialer Resektion, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 37 Auftreten von Metastasen in Abhängigkeit vom Grading 12 Anzahl 10 G1 G2 G3 andere G 8 6 4 2 0 intraläsional marginal weit andere Resektionsverfahren Abb. 26: Auftreten von Metastasen in Hinblick auf das Grading bei 28 Patienten mit metastasierten Weichteilsarkom nach initialer Resektion in der Universitätsklinik Ulm 2000-2007 3.14.6. Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit von Grading, Tumorentität und Resektionsausmaß 24 Patienten litten an einem pleomorphen Sarkom G3. 5 dieser Patienten hatten Lokalrezidive, 4 von ihnen waren non in sano reseziert. Frei von Lokalrezidiven waren 12 Patienten nach einem Resektionsausmaß von 0,1 bis 1 cm und 3 nach Resektion mit einem Sicherheitsabstand zum Tumor von 1,6 bis >3,1 cm. In 4 Fällen konnten auch nach non in sano- Resektionen keine Lokalrezidive nachgewiesen werden. 3 Patienten mit pleomorphen Sarkomen G2 und Gx (G2= 1, Gx= 2) hatten trotz intraläsionaler Resektion keine Lokalrezidive. 38 Das Auftreten von Lokalrezidiven bei pleomorphen Sarkomen G3 in Abhängikeit vom Resektionsausmaß Auftreten von Lokalrezidiven 14 12 10 Lokalrezidiv 8 6 kein Lokalrezidiv 4 2 0 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 27: Auftreten von Lokalrezidiven (n=5) in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß bei 24 Patienten mit pleomorphen Sarkomen G3, Universitätsklinik Ulm 2000-2007 24 Patienten hatten ein Liposarkom, davon 12 G3. 1 Patient mit einem gut differenzierten Liposarkom (G1) erkrankte nach non in sano Resektion an einem Lokalrezidiv. 1 Patient mit Liposarkom G2-4 bekam nach Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von 0,1 cm ein Lokalrezidiv. 1 Patient mit Liposarkom G3 erlitt ein Lokalrezidiv, bei ihm betrug der Sicherheitsabstand zum Tumor 0,2 cm. Ohne Nachweis von Lokalrezidiven waren 3 Patienten mit Liposarkomen G1 und G2 (G1=1, G2=2), hier betrug der Sicherheitsabstand zum Tumor >1 cm. 8 Patienten (G1=3, G3=5) waren nach Einhaltung eines Sicherheitsabstandes von 0,1-1 cm frei von Lokalrezidiven. 9 Patienten (G1=2, G2=3 und G3=4) waren auch nach intraläsionaler Resektion frei von Lokalrezidiven. 39 Das Auftreten von Lokalrezidiven bei Liposarkomen G3 in Abhängikeit vom Resektionsausmaß Auftreten von Lokalrezidiven 7 6 5 Lokalrezidiv 4 3 kein Lokalrezidiv 2 1 0 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 28: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven (n=1) in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß bei 24 Patienten mit Liposarkomen G3, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 Aus der Gruppe der anderen Weichteilsarkome fiel, obwohl keine statistische Signifikanz nachweisbar ist, bei den am häufigsten gefundenen Tumorentitäten MPNST und Leiomyosarkom folgendes auf: MPNST 3 Patienten hatten G3, 1 davon erkrankte nach non in sano Resektion an einem Lokalrezidiv. In 2 Fällen mit MPNST G3, von denen ein Patient intraläsional, der andere mit einem Sicherheitsabstand von 0,1 cm zum Tumor reseziert wurde, konnten keine Lokalrezidive festgestellt werden. 40 Das Auftreten von Lokalrezidiven bei malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß Auftreten von Lokalrezidiven 2,5 2 1,5 Lokalrezidiv kein Lokalrezidiv 1 0,5 0 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsaumaß in cm Abb. 29: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven (n=1) in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß bei 3 Patienten mit MPNST G3, Universitätsklinik Ulm 2000-2007 Lokalrezidive traten bei den 5 Patienten mit Leiomyosarkomen G3 in 1 Fall nach intraläsionaler Resektion auf, in einem weiteren nach einem Resektionsausmaß von 0,5 cm. Frei von Lokalrezidiven waren 3 Patienten mit einem Leiomyosarkom G3, davon wurden 2 Patienten mit einem Resektionsausmaß von 0,1-1 cm operiert. Auftreten von Lokalrezidiven Das Auftreten von Lokalrezidiven bei Leiomyosarkomen in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Lokalrezidiv kein Lokalrezidiv 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 30: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven (n=3) in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß bei 5 Patienten mit Leiomyosarkomen G3, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 41 3.14.7. Fernmetastasierung in Abhängigkeit von Grading, Tumorentität und Resektionsausmaß Von 24 Patienten mit pleomorphem Sarkom G3 erkrankten 7 an Lungen- und 3 an multiplen Filiae. Lungenfiliae hatten 4 Patienten nach Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von 0,1-1 cm, 3 weitere zeigten diese nach non in sano Resektion. An multiplen Filiae erkrankten 3 nach non in sano bzw. intraläsionaler Resektion. Frei von Metastasen waren 10 Patienten nach einer Tumorresektion von 0,1-0,5 cm und 3 weitere nach einer Tumorresektion mit einem Resektionsausmaß von 1,6->3,1 cm. In 3 Fällen fanden sich auch nach non in sano Resektion keine Metastasen. Einer von 2 Patienten mit pleomorphen Sarkom G2 hatte Filiae nach marginaler Resektion und der zweite war trotz non in sano Resektion metastasenfrei. Auftreten von Filiae Das Autreten von Filiae bei pleomorphen Sarkomen G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß 16 14 12 10 8 6 4 2 0 andere bzw. multiple Filiae Lungenfiliae keine Filiae 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 31: Zusammenhang zwischen Auftreten von Fernmetastasen (n=10) bei 24 Patienten mit pleomorphen Sarkomen G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß, Universitätsklinik Ulm 20002007 2 der 12 Patienten mit Liposarkom G3 erkrankten bei einem Resektionsausmaß von 0,1-0,5 cm an Lungenfiliae. 42 1 Patient mit Liposarkom G2-4 zeigte nach einer Tumorresektion mit einem Resektionsausmaß von 0,1 cm multiple Filiae. 1 Patient mit Liposarkom G2 erkrankte nach non in sano Resektion an multiplen Filiae. Frei von Metastasen waren 8 Patienten mit Liposarkom G3 und einem Resektionsausmaß von 0,1-0,5 cm, sowie 2 Patienten nach Resektion mit einem Mindestabstand von >2,6 cm zum Tumor. 1 Patient mit Liposarkom G2 war nach non in sano Resektion frei von Filiae, 2 weitere nach Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von 0,1 cm bzw. 1,5 cm . 1 Patient mit Liposarkom G1-2 war nach Resektion mit dem Sicherheitsabstand von 0,3 cm zum frei von Metastasen. Metastasen fanden sich auch keine in je 3 Fällen mit Liposarkom G1 nach non in sano- bzw. Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 0,1-0,5 cm. Auftreten von Filiae Das Auftreten von Filiae bei Liposarkomen G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß 12 10 8 andere bzw. multiple Filiae 6 Lungenfiliae 4 keine Filiae 2 0 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 32: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fernmetastasen (n=2) bei 12 Patienten mit Liposarkomen G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß, Universitätsklinik Ulm Bei 2 der 3 Patienten mit einem MPNST G3 wurden nach einer non in sano- bzw. Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 0,1 cm Lungenfiliae gefunden. 1 Patient hatte nach Tumorresektion mit 0,1 cm Sicherheitsabstand multiple Metastasen. 43 Auch 1 Patient mit MPNST G2 erkrankte nach non in sano Rektion an multiplen Filiae. Auftreten von Filiae Das Auftreten von Filiae bei malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 andere bzw. multiple Filiae Lungenfiliae keine Filiae 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 33: Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Fernmetastasen (n=3) bei 4 Patienten mit MPNST G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß, Universitätsklinik Ulm 2000-2007 4 der 5 Patienten mit Leiomyosarkom G3 und einem Tumorresektionsausmaß von 0,1-1 cm erkrankten an Lungenfiliae, 1 weiterer Patient litt nach non in sano Resektion an multiplen Filiae. Auftreten von Filiae Das Auftreten von Filiae bei Leiomyosarkomen G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß 5 4 andere bzw. multiple Filiae 3 Lungenfiliae 2 keine Filiae 1 0 0 0,1-1 1,1-2 2,1-3 >3,1 Resektionsausmaß in cm Abb. 34: Zusammenhang zwischen Auftreten von Fernmetastasen (n=5) bei 5 Patienten mit Leiomyosarkomen G3 in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß, Universitätsklinikum Ulm 2000-2007 44 3.14.8. Krankheitsverlauf in Abhängigkeit vom Grading nach dem initialen Operationsverfahren Auch hier erfolgte zur Untersuchung der Ergebnisse die Einteilung des Patientenkollektivs in 4 Gruppen: • Gruppe 1: 9 Patienten mit einem Weichteilsarkom G1 • Gruppe 2: 10 Patienten mit einem Weichteilsarkom G2 • Gruppe 3: 51 Patienten mit einem Weichteilsarkom G3 • Gruppe 4: 5 Patienten mit einem Weichteilsarkom anderen oder unbekannten Gradings In Gruppe 1 kam es, nach intraläsionaler Resektion beim Primäreingriff, in 1 Fall zu einem progredienten Krankheitsverlauf. Die restlichen Patienten dieser Gruppe erfuhren eine komplette Remission der Erkrankung. 3 Patienten aus Gruppe 2 erlitten nach intraläsionaler (n= 1) und nach marginaler (n= 2) Resektion einen progredienten Krankheitsverlauf. Auch hier wiesen die restlichen Patienten dieser Gruppe eine komplette Remission der Erkrankung auf. In 20 Fällen der 3. Gruppe kam es nach intraläsionaler (n= 8), nach marginaler (n= 4) und nach weiter (n= 8) Resektion zu einer Progression. In je einem Fall marginaler und intraläsionaler und in 2 Fällen weiter Resektion konnte keine Aussage zum Krankheitsverlauf getätigt werden. Eine partielle Remission nach weiter Resektion war 1-mal nachzuweisen. In Gruppe 4 war bei 4 Patienten nach intraläsionaler (n= 3) und marginaler (n= 1) Resektion eine komplette Remission zu verzeichnen. Nur ein Patient erlitt nach weiter Initialoperation einen progredienten Krankheitsverlauf. 45 Krankheitsverlauf in Abhängigkeit vom Grading 30 Anzahl 25 andere weit marginal intraläsional 20 15 10 5 Komplette Remission Progression andere G3 G2 G1 andere G3 G2 G1 andere G3 G2 G1 0 andere Abb. 35: Krankheitsverlauf abhängig vom Grading nach dem initialem Operationsverfahren bei 75 Patienten mit Weichteilsarkom, Universitätsklinik Ulm 2000-2007 46 4 Diskussion Zur kurativen Therapie von Weichteilsarkomen ist die chirurgische Intervention, auch nach Einführung multimodaler Therapiekonzepte wie Chemo-, Strahlentherapie und hyperthermischen Behandlungsverfahren, weiterhin unerlässlich [80]. Postuliert wurde, dass das operative Resektionsausmaß (der Sicherheitsabstand) zum Tumor sowohl das Auftreten von Lokalrezidiven als auch von Fernmetastasen, abhängig von der Entität und vom Grading des Primärtumors, beeinflusst. Eminent wichtig im Rahmen der präoperativen Diagnostik ist eine gründliche Anamnese [12]. Hinweise auf das Vorliegen eines Weichteilsarkoms können Schnelligkeit des Tumorwachstums, Schmerzsymptomatik, systemische Beschwerden, andere Malignomerkrankungen und eventuell vorausgegangene Unfälle geben [9, 12, 121]. Weitere malignitätsverdächtige Faktoren sind Wachstum in Muskellogen, intramuskuläre Ausbreitung, schmerzhafte Infiltrationen von Nachbarstrukturen, neurologische Defizite, ein Tumordurchmesser > 5 cm und rasche Größenprogredienz [12, 18, 24, 42, 69, 98]. Langsames Wachstum schließt Malignität jedoch nicht aus [50, 79]. Häufig äußern sich Weichteilsarkome als schmerzlose Schwellung [1, 12, 21, 79, 98]. Leitsymptom ist meist ein langsam verdrängendes Wachstum. Bei symptomlosen Raumforderungen des Weichgewebes ist in der Differentialdiagnose stets an ein Sarkom zu denken. Schmerzen treten erst zu einem späteren Zeitpunkt auf und entstehen oft durch Verdrängung oder Komprimierung des umgebenden Weichgewebes [49]. Patienten konsultieren häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung einen Arzt, da sie den bereits spürbaren Tumor auf ein Trauma oder eine andere Ursache zurückführen [21, 98, 125]. In der Studiengruppe waren große Tumore > 5 cm 2,6 - mal häufiger als Tumore ≤ 5cm. Dies entspricht annähernd den Ergebnissen einer Studie von Peiper et al. [72]. Gründe hierfür sind möglicherweise das variable Wachstumsverhalten der Weichteilsarkome oder auch die Angst und das verdrängende Verhalten der Patienten bei Auftreten einer Raumforderung. Ein weiterer Grund könnte die Tumorlokalisation sein, denn je proximaler oder tiefer die 47 Tumore sitzen, umso schwieriger sind sie zu erkennen. Periphere und oberflächlich lokalisierte Tumore werden aufgrund ihrer fehlenden Kompartmentgrenzen frühzeitiger auffällig, sind damit leichter zu diagnostizieren und haben eine bessere Prognose als tief sitzende Sarkome [21, 58, 104]. Ein hohes Alter bei Diagnose eines Weichteilsarkoms ist ein schlechter prognostischer Faktor für den Krankheitsverlauf und das Überleben [8, 12, 16, 34, 35, 57, 92, 114]. In einer Studie von Peiper et al. wurde ein medianes Alter der Patienten von 48 Jahren gefunden [72], in einer anderen Arbeit von 50,8 Jahren [1] und in der Arbeit von Vraa et al von 56 Jahren [113]. Das in der Literatur beschriebene mediane Alter der Erkrankung liegt damit unter dem der untersuchten Studiengruppe, in der es 66 Jahre beträgt, die Spannweite des Alters der Studie entspricht dem der Literaturangaben. Präoperativ ist zunächst zwischen gutartigen und bösartigen Neubildungen zu unterschieden. Diese Differenzierung gestaltet sich nicht selten schwierig [103]. Zu den häufigsten Differentialdiagnosen der Weichteilsarkome gehören nichtneoplastische Tumore wie Entzündungen oder Hämatome. Vor allem an den Extremitäten sind eine typische Fehldiagnose im Bereich der Fossa poplitea die Meniskusläsion oder die Baker- Zyste [50, 79, 91]. Ein verlässlicher Tumormarker zur Diagnostik oder zur Verlaufskontrolle von Weichteilsarkomen ist derzeit weiterhin nicht bekannt. Eine Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit, der alkalischen Phosphatase und des C- reaktiven Proteins sowie ein pathologisches Blutbild können unspezifische Hinweise auf ein konsumierendes Geschehen sein [79, 87]. Zu beachten ist, dass für Kinder im Wachstumsalter eine physiologische Erhöhung der alkalische Phosphatase typisch ist [79]. Der Operationsplanung dienen bildgebende Verfahren wie Sonographie, Röntgen, CT und MRT zur exakten Lokalisation der Malignome. Zudem wird dadurch die Beurteilung der Tumorbegrenzung, der Infiltration von Organen oder Nachbarstrukturen, der Gefäßversorgung des Tumors, der Infiltration größerer Gefäße, sowie des Vorliegens von Lungen- oder Lebermetastasen ermöglicht [69, 48 79]. In der bildgebenden Diagnostik sind Tumorgröße > 10 cm, inhomogene Struktur, zentrale Nekrosebildung, subfasziale Lage [98] und Infiltration benachbarter Organe malignomverdächtig [69]. Die Sonographie gibt erste Informationen über Größe, Homogenität, infiltratives Wachstum und Metastasierung des Tumors, eine eventuelle Beeinträchtigung benachbarter Strukturen oder eine mögliche Gefäßinfiltration. Anhand der Farbduplex- Methode werden zusätzliche Informationen zur Durchblutung des Weichteilsarkoms und dessen Lagebeziehung zu Gefäßen gewonnen, zudem kann sie teilweise die Angiographie ersetzen [69]. Die Skelettszintigraphie liefert, wenn sie einen vermehrten Knochenstoffwechsel zeigt, Hinweise auf eine ossäre Mitbeteiligung [79, 104]. Nativ- Röntgenaufnahmen dienen der Diagnose, aber auch der Erfassung eventueller Knocheninfiltrationen bei Weichteilsarkomen [12]. Bereits in Nativaufnahmen werden beispielsweise die am häufigsten auftretenden WTS, nämlich das pleomorphe Sarkom und das Liposarkom, aufgrund von unspezifischen Verkalkungen des Weichgewebes, die sich jeweils in ca. 15 % der Fälle finden, sichtbar [69]. Das pleomorphe Sarkom ist ein Tumor des tieferen Weichgewebes der Extremitäten, das nur selten multizentrisches Wachstum zeigt. Es tritt vor allem in der 2. Lebenshälfte auf, bevorzugt sind, wie auch in der untersuchten Patientengruppe gefunden, Männer betroffen [37, 121]. Leitsymptom ist eine schmerzlose Geschwulst mit variabler Wachstumsgeschwindigkeit. Radiologisch sind bei tiefer Weichgewebslokalisation in den Extremitäten in 1/3 der Fälle ossäre Veränderungen, ähnlich ossifizierender Periostreaktionen oder sekundärer Knochenerosionen zu sehen. Sonographisch zeigen sich echofreie oder inhomogene echoarme Herde, die aufgrund einer Pseudokapsel gut von der Umgebung abzugrenzen sind, gelegentlich auch feine Septierungen und eine unregelmäßige Begrenztheit [69]. Auch bei den Liposarkomen dominiert eine nicht dolente, tastbare Schwellung als unspezifisches klinisches Leitsymptom [31, 125]. Das Diagnosealter umfasst hier eine Spannweite von 22 - 86 Jahren, der Altersgipfel liegt bei 50 - 60 Jahren [67]. 49 Eine Röntgen- Thorax- Aufnahme in 2 Ebenen gehört zu den operationsvorbereitenden Standarduntersuchungen zum Ausschluss möglicher Lungenfiliae [11, 12, 119]. In der von uns untersuchten Patientengruppe waren bei großen Extremitätensarkomen (> 5 cm) häufig Lungenfiliae zu finden. In der Literatur wird bei allen Weichteiltumoren obligat eine zusätzliche CT- ThoraxUntersuchung empfohlen [12, 78, 79, 109]. Der Nachweis möglicher Lungenfiliae im Röntgen-Thorax bzw. im CT- Thorax entscheidet maßgeblich über die weitere Therapie. Computertomographie und Magnetresonanztomographie liefern exakt reproduzierbare Schnittbilder mit hoher räumlicher Auflösung und eignen sich zur präoperativen Stadieneinteilung und Operationsplanung bei großen Neubildungen [79]. Zur sicheren Bestimmung von Tumorgröße, Lokalisation und Infiltration von Weichteilsarkomen des Körperstamms ist die CT Voraussetzung, da eine überlagerungsfreie Darstellung von Knochen und Weichteilen bei hoher Auflösung möglich ist. Verbesserte Bildqualität, verkürzte Datenaufnahme und dreidimensionale Rekonstruktion komplexer knöcherner Strukturen werden anhand der dynamischen Spiral- CT- Untersuchung ermöglicht. Dadurch wird der Informationsgehalt zusätzlich gesteigert und die Operationsplanung erleichtert [24, 61]. Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat sich für die Beurteilung der Weichteile als der Computertomographie (CT) überlegen erwiesen [12, 18, 24, 42]. Mithilfe axialer Schnittbilder ist bei Extremitätensarkomen die vergleichende Untersuchung mit der gesunden Seite möglich [28, 61]. Vorteil der CT im Vergleich zur MRT ist die sichere Unterscheidung von Luftansammlungen, Verkalkungen oder Tumorausdehnung in der Muskulatur sowie im Bereich knöcherner Strukturen. Nachteil ist die ungenauere Abgrenzbarkeit von Extremitätenneubildungen bei fehlendem Fettgewebssaum und die mangelnde Aussagekraft über die Dignität des Tumors [61, 69]. Schwankende Angaben werden zur Sensitivität der CT- Untersuchung gemacht [68, 121]. Eine Steigerung von Sensitivität und Spezifität kann mittels Kontrastmittelanwendung erreicht werden, da neben der differentialdiagnostischen Abgrenzung zwischen Neoplasie, Infektion, Ischämie, degenerativen Prozessen oder 50 Unfallfolgen, ein besserer Informationsgewinn über Gewebeintegrität, Perfusion und Funktion möglich wird [46, 73]. Ein Vorteil der Magnetresonanztomographie liegt in der Früherkennung von Lokalrezidiven [67] in der postoperativen Verlaufskontrolle, weil sie im Vergleich zur Computertomographie tumoröse Veränderungen genauer von gesunden Strukturen unterscheidbar macht [100]. Diskutiert wird der Nutzen der Positronenemissionstomographie (PET) im Rahmen der Primärdiagnostik des Weichteilsarkoms. PET- Untersuchungen können bislang noch nicht in der Breite angeboten werden. Zum einem aufgrund ungeklärter Abrechnungsfragen, zum anderen wegen des geringen Angebots von PET- Geräten an den einzelnen Kliniken [50, 88]. Bisher ist dieses Verfahren auch kein Standard [79], da niedrigmaligne Sarkome im Rahmen der PET- Untersuchung nicht miterfasst werden [88]. Anfänglich herrschte in chirurgischen Disziplinen sehr großes Interesse an der PET- Untersuchung als Ergänzung zu den etablierten Stagingverfahren mit dem Ziel, präoperativ eine exaktere Klassifizierung des Erkrankungsstadiums eines Tumors zu ermöglichen und somit die Indikationsstellung zur Therapie präzisieren zu können [77]. Abhängig vom Messverfahren und dem Differenzierungsgrad des Tumors können nach einer qualitativen Messung G2- und G3-Tumore mit sehr hoher Treffsicherheit, G1Tumoren jedoch nur teilweise als maligne erkannt werden [69]. Bei mittel- bis hochgradig malignen Weichteilsarkomen bietet sich die PET in der Nachsorge für den Nachweis von Lokalrezidiven oder Metastasen an, jedoch kann keine sichere Unterscheidung zwischen benignen und niedrigmalignen Tumoren gemacht werden [9, 39, 60]. Obgleich in der Literatur die PET- Untersuchungstechnik als Bereicherung in der präoperativen Planung propagiert und auch erfolgreich zur Verlaufskontrolle eingesetzt wird, bleibt die Methode zurzeit speziellen Fragestellungen vorbehalten und muss noch in Studien evaluiert werden. Deshalb wird das FDG- PET in der Uniklinik Ulm als supportives Diagnostikverfahren und nicht zur alleinigen Primärdiagnostik genutzt. Neben den konventionellen Untersuchungsmethoden kann das Ganzkörper- PET zur Identifizierung eines unbekannten Primärtumors genutzt werden, jedoch kann es die Biopsie nicht ersetzen [29, 86]. 51 Eine Indikation zur Biopsie ist immer gegeben bei: • Zweifeln an der Dignität der bestehenden Läsion • möglichen Diagnosen, die eine wesentliche Änderung des Therapieplans erfordern • Eine geplanten Therapien, welche erhebliche Folgen für den Patienten haben korrekte Probengewinnung ist für die erfolgreiche Planung des Operationsverlaufs dringend erforderlich [90]. Die definitive Versorgung des Tumors sollte idealerweise von der die Biopsie durchführenden Institution erfolgen [51]. Die Überweisung in ein spezialisiertes Therapiezentrum empfiehlt sich, um dort das erforderliche Procedere zu planen und umzusetzen [12, 79, 104, 125]. Die initial komplette Resektion des Tumors bleibt Goldstandard bei der Therapie der Weichgewebssarkome, besonders bei tiefsitzenden WTS der Extremitäten. Wiederholte chirurgische Eingriffe, die eventuell unvollständig oder unkontrolliert durchgeführt werden, sind stets zu vermeiden [98, 104]. Ziel der chirurgischen Therapie sollte sein, primär organ- und funktionserhaltend zu operieren, was im Rahmen dieser Studie auch überwiegend gelang. Aber die alleinige chirurgische Intervention kann nicht eine Lokalrezidiv- oder Metastasenfreiheit garantieren [76, 82, 99]. Wird die Diagnose eines Weichteilsarkoms gestellt, ist trotz erdenklicher Funktionseinbußen eine möglichst weite Resektion in Erwägung zu ziehen. Die Definition der weiten Resektion ist bisher nicht vereinheitlicht worden [97]. Eine Definition setzt voraus, dass der Tumor mindestens von 1 cm gesundem Gewebe, von Faszie oder Periost umgeben ist [25–27, 84,113]. Eine andere definiert sie als Resektion mit einem Sicherheitsabstand von 4 - 5 cm zur Seite und 1 - 2 cm in die Tiefe [26, 97, 104]. In anderen Literaturangaben wird die radikale, weite Exzision als Operation in toto, bei der es gilt, sofern anatomisch möglich, einen Sicherheitsabstand von 2 - 3cm zur Seite und 2 cm in die Tiefe einzuhalten, definiert [85]. Bei der Studie wurde die erste Definition der weiten Resektion zugrunde gelegt. 52 Die weite Resektion findet, nach ausführlicher Prüfung der Resektabilität, Anwendung bei subkutan bzw. extrakompartimental lokalisierten und Kompartmentgrenzen überschreitenden Weichteilsarkomen, sowie bei Tumoren, die sich außerhalb vorgegebener Kompartimente entwickeln [103]. Ob die noch weitreichendere extrakompartimentale Resektion unter Mitnahme von Nachbarstrukturen der weiten Resektion im Gesunden mit adjuvanter Bestrahlung überlegen ist, muss noch nachgewiesen werden. Weite Resektion oder Kompartmentresektion sind bei tief sitzenden Weichteilsarkomen die entscheidenden chirurgischen Verfahren zur Erlangung von sauberen Resektionsrändern und damit zur Verhütung von Lokalrezidiven. Die Literatur konnte die Zweifel, ob eine Kompartmentresektion nicht bessere Ergebnisse bringt, noch nicht beseitigen. Die Kompartmentresektion ist definiert als „vollständige Entfernung der Muskelgruppe“ und wird bei Tumoren, die sich innerhalb einer Hüllfaszie ausgebreitet haben, angewandt [12]. Auch wenn sich das Tumorwachstum bloß auf einen Muskel beschränkt, ist eine Kompartmentresektion unter Inkaufnahme des starken Funktionsverlustes, der mit der Entfernung einer kompletten Muskelgruppe verbunden ist, durchzuführen [83]. Bisher unklar ist, ob auch Muskelursprünge und - Ansätze mit entfernt werden sollten, da diese partiell den Insertionszug auf belassene benachbarte Muskeln übertragen können und somit gewinnbringend für die Restfunktion der Extremität sind. Bei zwei Patienten der untersuchten Studiengruppe wurde eine Kompartmentresektion durchgeführt. Dieses Resektionsverfahren sollte aber lediglich im Falle von unklaren Resektionsgrenzen oder hochmalignen Sarkomen angewandt werden. Eine marginale Resektion liegt vor, wenn im Randsaum histologisch noch Tumorzellen nachweisbar sind [25–27, 84, 113]. Positive Resektionsränder sind häufig mit einem hohen Risiko an Lokalrezidiven assoziiert. Manche Studien berichten auch über ein erhöhtes Risiko für Metastasenbildung, andere wiederum bestreiten diese These [7, 82, 99, 124]. Das Risiko ein Lokalrezidiv zu erleiden, ist auch bei einem Resektionsabstand zum Tumor von weniger als 1 cm signifikant erhöht, weswegen bei intramuskulärer weiter Resektion, besonders bei höhergradig malignen Weichteilsarkomen, mindestens 53 2 cm Abstand in transversaler bzw. 5 cm in longitudinaler Ausdehnung empfohlen wird, um dem Patienten eine prognostisch bessere „Resektion weit im Gesunden“ zu ermöglichen. Hierfür fehlen aber bisher exakte Serienschnittuntersuchungen mit Langzeitbeobachtungen [57, 99, 118, 97, 117]. Besteht ein direkter Kontakt zu Knochen oder Gefäßen, empfiehlt sich, um einen R0- Status im Rahmen einer weiten Resektion zu erreichen, die jeweilige Trennschicht wie Periost, Adventitia oder ähnliches gänzlich mit zu entfernen, andernfalls handelt es sich um eine marginale Resektion [48, 68]. Bei der untersuchten Patientengruppe konnten die empfohlenen minimalen Resektionsränder von >1 cm nur bei einer geringen Zahl der Patienten erreicht werden. In der Mehrzahl der Fälle lag der Resektionsabstand zum Tumor zwischen 0,1 und 1 cm. Mögliche Ursache dafür, dass der erforderliche Abstand zum Tumor nach makroskopisch weiter Resektion in der Studiengruppe histologisch nicht nachgewiesen werden konnte, könnte sein, dass die Präparate in Formalin fixiert wurden [102, 103]. Finden sich im OP- Bericht Formulierungen wie beispielsweise „problemlose Enukleation“ oder „Präparation entlang der Tumorkapsel“, ist dies nicht mit einer radikalen Operation gleichzusetzen [85]. Bei der Enukleation handelt es sich um eine unkontrollierte Resektion des Tumors im Rahmen einer ungeplanten Maßnahme entlang oder in einer „Pseudokapsel“. Die Enukleation ist stets zu vermeiden, da es durch das Zurücklassen von Tumorresten gehäuft zur Bildung von lokoregionären Rezidiven kommt und damit auch das Risiko für die Bildung von Fernmetastasen erhöht wird. Im Falle einer Enukleation ist eine Nachresektion unumgänglich. Gelegentlich stellt die Nachresektion die einzige Möglichkeit zur chirurgischen Entfernung des Tumors dar [103]. Die Amputation ist das radikalste Verfahren zur Entfernung eines Weichteilsarkoms, hier ist die Rate von Lokalrezidiven am geringsten. Bei der Amputation erfolgt die komplette Entfernung eines Extremitätenabschnittes oder der gesamten Extremität, inklusive des durch den Tumor infiltrierten Kompartments, nach exakter Bestimmung der Resektionsgrenzen. 54 Rosenberg et al. konnten aber keinen Überlebensvorteil der Patienten mit Amputation feststellen [82]. Auch Enneking et al. beschrieben keine bessere Überlebenschance nach Amputation im Vergleich zur weiten Resektion. Zudem liegt der Vorteil der weiten Resektionsränder im Gliedmaßenerhalt („limb salvage“) [12, 26, 79]. Die Amputation stellt die Ultima Ratio der chirurgischen Möglichkeiten dar [58, 94, 95]. Die Indikation dazu ist in Einzelfällen gegeben und sie ist streng zu stellen. Ein kurativer und lebensverlängernder Effekt für den Patienten ist Vorraussetzung für ein solches Vorgehen. Bei fehlender Resektabilität kann vor einer primären Amputation eine neoadjuvante Therapie oder eine marginale Resektion mit anschließender multimodaler Therapie erwogen werden. Gelegentlich kann in einem fortgeschrittenen Stadium auf eine Amputation verzichtet werden. Vorraussetzung hierfür ist aber die Möglichkeit einer adjuvanten Radio- oder Chemotherapie. Fünf der zu untersuchenden Patienten erhielten initial eine Amputation. Im Falle von Lymphknotenmetastasen im Operationsgebiet ist eine Mitentfernung dieser unverzichtbar [43]. Wenn Tumoren an den Extremitäten Gefäße oder Nerven infiltrieren, erfolgt zur Wahrung der Radikalität die Resektion und die simultane Rekonstruktion der befallenen Strukturen. Klagt ein Patient bereits über Gefühlsempfindungsstörungen, sind Nerven- und Gefäßläsionen nicht auszuschließen und eine Amputation muss in Betracht gezogen werden. Onkologisch adäquate Resektionen weit im Gesunden, entsprechend einer R0Resektion, stellen die bedeutungsvollste Maßnahme im multidisziplinären Behandlungskonzept dar [41, 45, 117]. Der Resektionsstatus wird anhand „onkologisch korrekte oder vollständige Resektion“, „Resektion im Gesunden“, „negative oder tumorfreie Resektionsränder“, „onkologisch nicht korrekte oder inkomplette Resektion“, „Resektion nicht im Gesunden“ und „positive oder tumorbefallene Resektionsränder“ bewertet und 55 festgehalten. Die Mindestabstände werden als Resttumorgewebe zum Resektionsrand in cm miterfasst und angegeben [76]. Eine R0- Situation ist erreicht, wenn der Pathologe tumorfreie Ränder an allen Seiten des Resektats nachweisen kann, dazu ist die Resektion im Gesunden erforderlich. Ziel der R0- Resektion ist die Verbesserung des Gesamtüberlebens und die Vermeidung von Lokalrezidiven. Um eine optimale Therapie von Weichgewebssarkomen zu erzielen wird empfohlen, jeden Patienten in einem interdisziplinären Tumorboard, bestehend aus Chirurgen, Orthopäden, Radiologen, Strahlentherapeuten, Onkologen und Pathologen gründlich abzuklären [12]. Diskutiert wird über vorliegende Befunde, Resektabilität und das weitere therapeutische Vorgehen. Im Erfahrungsaustausch erfolgt die Festlegung der Therapiestrategie. Insbesondere bei der Entscheidung zur Amputation und um tumorfreie Resektionsgrenzen zu erreichen, müssen kompetente Operateure in die Planungsphase miteinbezogen werden. Zusammen mit den Radiologen entscheiden sie mit über die Indikation zur Biopsie, legen die Resektionsweite fest und planen das Vorgehen bei Rezidiven. Strahlentherapeuten, Onkologen und Pathologen sind von Beginn an mit einzubeziehen, da, abhängig von der Radikalität des Eingriffes, eine zusätzliche neoadjuvante oder adjuvante Therapie erforderlich ist. Nur die exakte Planung eines multimodalen Therapiekonzepts in einem interdisziplinären Gremium unter Einhaltung der Leitlinien kann die Prognose und das Follow- up des Patienten deutlich verbessern [12, 125]. Abweichungen oder Änderungen der Leitlinien sind genausten zu überprüfen und abzuwägen. Jede Neuerkrankung ist dem klinischen Krebsregister zu melden. Die weite Resektion mit Resektionsstatus R0 gilt als wichtiger Prognosefaktor in Bezug auf Rezidivquote und Gesamtüberleben. Hierbei handelt es sich um einen onkologisch sicheren Resektionsabstand zum Tumor, dieser Abstand wurde bisher aber noch nicht definiert [26, 97]. In Anbetracht dessen ist davon auszugehen, dass es bedeutsam ist, den Patienten von Beginn an im Gesunden, mit einer weiten Resektion zu operieren. Mit jeder Nachoperation sinkt die Wahrscheinlichkeit Tumorfreiheit zu erlangen und das Risiko an Metastasen zu erkranken steigt. 56 Bei der untersuchten Patientengruppe konnte bei ca. 1/3 initial ein R0-Status erreicht werden. Werden bei der Primäroperation nicht tumorfreie Resektionsränder mit gesunder Gewebsschicht erreicht, liegt ein R1- Status vor. Dann sind die Überlebensraten, unabhängig von extremitätenerhaltender Operation oder Amputation, signifikant schlechter [21]. Positive Ränder werden demnach als negativer Prädiktor für das Erleiden eines Lokalrezidivs angesehen. Es besteht ein erhöhtes Risiko Metastasen zu bekommen und folglich steigt damit auch das Risiko an dem Sarkom zu versterben [21, 76, 98, 99]. Liegt ein R1- Status vor muss, sofern möglich, erneut ein chirurgischer Eingriff erfolgen, um eine weitere Ausbreitung des Tumors, sowie die Bildung von Lokalrezidiven und/oder Metastasen zu verhindern. Bei der Studiengruppe konnte nach der letzten operativen Intervention meist ein R0Status erreicht werden. In Abhängigkeit von den pathologischen Ergebnissen muss dann die weitere Therapie- und Operationsplanung gestaltet werden [31]. Der signifikanteste prognostische Faktor für das Überleben und zudem ein wichtiger prognostischer Faktor für das Auftreten von Lokalrezidiven ist das Grading [15, 26, 30, 52, 101, 113, 114]. Schlecht differenzierte G3- Tumoren kamen in der Studie am häufigsten vor, gefolgt von mäßig differenzierten G2- und schließlich gut differenzierten G1- Tumoren. Dies belegen auch diverse Arbeiten [2, 72]. Der Unterschied von Low- grade (G1/G2) und high- grade (G3/G4)- Tumoren liegt, neben dem Gesamtüberleben, in der Häufigkeit der Fernmetastasierung, wobei der Unterschied beim Gesamtüberleben > 80% bzw. 50% und bei der Fernmetastasierung 15% bzw. 50% beträgt [55, 98]. In der Studie konnte, entsprechend der Angaben bei Alldinger et al., auch ein Zusammenhang zwischen dem Tumorgrading und der Tumorgröße und hergestellt werden. Große Tumore und ein G3- Stadium bedingen eine ungünstige Prognose [67, 94, 97, 98]. Auch der Zusammenhang zwischen Grading, Resektionsausmaß, Tumorentität und dem Auftreten von Lokalrezidiven wurde näher untersucht. Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Lokalrezidiven und dem Auftreten von 57 pleomorphen Sarkomen gefunden, was daran liegen könnte dass diese, neben den Liposarkomen, die am häufigsten vorkommenden Weichteilsarkome sind [2, 75, 120]. Trotz Vorliegens eines schlecht differenzierten pleomorphen Sarkoms waren 41% der Patienten der Studie, bei Einhaltung eines Resektionsausmaßes von 0,1 bis 1 cm, frei von Lokalrezidiven. Daraus kann gefolgert werden, dass bereits die Einhaltung eines Sicherheitsabstandes zum Tumor zwischen 0,1 bis 1 cm das Risiko ein Lokalrezidiv zu erleiden senkt. Im Falle der schlecht differenzierten Liposarkome zeigte sich, dass Lokalrezidive umso seltener auftraten, je niedriger das Tumorgrading war, unabhängig vom Resektionsausmaß. Bei den Patienten mit malignen peripheren Nervenscheidentumoren fand sich eine von Tumorgrading oder Resektionsausmaß unabhängige Häufigkeit von Lokalrezidiven. Bei schlecht differenzierten Leiomyosarkomen waren Lokalrezidiven seltener, wenn ein Sicherheitsabstand zum Tumor von mindestens 0,1 bis 1 cm eingehalten wurde. Andere Weichteilsarkome wie Rhabdomyosarkome, Synovialsarkome, Fibrosarkome, Angiosarkome und ein Hämangioperizytom führten, unabhängig vom Resektionsausmaß umso seltener zu Lokalrezidiven, je besser differenziert das Tumorgewebe war. Diese Aussagen sind jedoch aufgrund der niedrigen Fallzahlen statistisch nicht zu belegen. In der Literatur wird die Lokalrezidivrate bei allen adäquat resezierten Weichteilsarkomen mit rund 15 % angegeben, in der untersuchten Studiengruppe betrug diese rund 18 % [32, 76]. Der Nachweis von Tumorzellen im Randsaum des Resektats ist der einflussreichste prognostische Faktor für das Auftreten von weiteren Lokalrezidiven [6, 72, 99]. Geringe Resektionsränder haben, laut Alldinger et al., einen ungünstigen Einfluss auf das Überleben. Nach Resektionen mit weniger als 1 cm Abstand zum Tumor sind Lokalrezidive signifikant höher als nach Resektionen mit Abständen von mehr als 1 58 cm [66, 76, 99]. Dieser Zusammenhang konnte in der Studie nicht nachgewiesen werden. Die Indikation für eine Nachresektion ist gegeben, falls nach Exzision histologisch von einer nicht vollständigen Tumorresektion (R1- oder R2- Resektion), oder von einem nicht ausreichenden Sicherheitsabstand < 1 cm (marginale Resektion) auszugehen ist, bzw. der Tumor nicht vollständig entfernt wurde, denn die Nachresektion bietet eine höhere Sicherheit als jede andere Therapiemodalität. Der Resektionsabstand wird bei der ersten Nachoperation weiter gewählt als bei der initialen Operation. Bei hohem Risiko der Nachoperation oder großer Funktionseinbuße ist an ihrer Stelle eine strahlentherapeutische Intervention angezeigt, selbst unter berechneter Inkaufnahme einer höheren Lokalrezidivrate [43]. Mit jeder Nachoperation sinkt die Wahrscheinlichkeit Lokalrezidivfreiheit zu erlangen. Mit jeder zusätzlichen Nachoperation, auch einer weiten, wird die Möglichkeit Tumorfreiheit zu erlangen geringer. Deshalb sollten Raumforderungen bereits bei Verdacht auf ein Weichteilsarkom, nicht ohne Beachtung der wesentlichen, bereits o.g. onkologischen Richtlinien, exstipiert werden [72]. Bei einem Großteil der Nachresektionen in der zu untersuchenden Patientengruppe wurde eine weite Resektion angestrebt, um ein krankheitsfreies Überleben und die Vermeidung von Lokalrezidiven zu erreichen. Die Autoren Vraa et al. fanden heraus, dass Patienten mit Lokalrezidiv, gegenüber solchen ohne Lokalrezidiv, eine signifikant verringerte Überlebenszeit haben [98, 113]. Dies stimmt mit den Daten dieser Arbeit überein, denn auch die untersuchte Patientengruppe, die ein Lokalrezidiv erlitten hatte, zeigte insgesamt eine geringere Gesamtüberlebensdauer als die ohne Lokalrezidiv. Im Gegensatz hierzu stehen Ergebnisse anderer Autoren, wonach bei Nachresektion von Resttumor ein annähernd gleiches krankheitsfreies Überleben erreicht wird wie nach primär korrekter Resektion. Diese begründen damit den wissenschaftlichen Beweis für die existentiell notwendige Nachresektion [38, 56, 71, 125]. Patienten, die bereits an Lokalrezidiven erkrankt waren, neigten eher dazu, erneut ein Lokalrezidiv zu erleiden. Mögliche Gründe dafür könnten sein, dass Tumorausläufer die Pseudokapsel des Tumors durchbrechen und zu Metastasen in 59 der direkten Umgebung führen. Deshalb ist die Einhaltung eines ausreichend großen Sicherheitsabstandes ein zwingendes Therapiekriterium. Um die Resektion im Gesunden sicher zu ermöglichen, sollte bei der chirurgischen Intervention generell die durch die diagnostische Gewebsentnahme entstehende Inzisionsstelle inklusive Haut, Unterhautfettgewebe und Muskulatur mit reseziert werden [43]. Das Auftreten von Filiae ist mit dem Nachweis von Lokalrezidiven bedeutsam verknüpft [6, 72, 99]. In der Studie fanden wir häufiger eine Metastasierung als die Entstehung von Lokalrezidiven. Bei der Diagnose eines Weichteilsarkoms besteht im Allgemeinen ein erhöhtes Risiko an Metastasen zu erkranken [67, 79]. Es kommt vor allem zu einer hämatogenen Metastasierung in die Lunge, seltener in Leber, Lymphknoten oder Skelett [43, 97]. In der Studiengruppe zeigte sich, dass Patienten, die an einem undifferenzierten pleomorphen Sarkom litten, seltener an Filiae erkrankten, wenn ein Sicherheitsabstand von mindestens 0,1 bis 1 cm zum Tumor eingehalten wurde. Liposarkome zeigten in der Studie insgesamt weniger Tendenz zu Metastasierung und Bildung von Lokalrezidiven als die übrigen WTS. Je besser die Liposarkome differenziert sind, desto seltener treten, unabhängig vom Resektionsausmaß, Lungenfiliae auf. Bei schlecht differenzierten Liposarkomen sinkt das Risiko an Lungenfiliae zu erkranken, wenn die Resektionsweite 0,1 bis 1 cm beträgt. Unabhängig von Tumorgrading und Resektionsausmaß ist die Metastasierungsrate bei malignen peripheren Nervenscheidentumoren deutlich erhöht [67]. Auch bei schlecht differenzierten Leiomyosarkomen fand sich, unabhängig vom Resektionsausmaß, ein deutlich erhöhtes Auftreten von Lungenfiliae. Auffällig war, dass Patienten mit anderen Tumorentitäten wie Rhabdomyosarkom, Synovialsarkom, Fibrosarkom, Angiosarkom und Hämangioperizytom, unabhängig vom Tumorgrading, seltener Filiae entwickeln, wenn ein Resektionsausmaß von 0,1 bis 1 cm eingehalten wurde. Für die Gesamtprognose ist der Nachweis von Fernmetastasen, neben dem Auftreten von Lokalrezidiven, ein negativer Prädiktor [2, 50, 79]. Aus dem Nachweis von Filiae resultiert eine Verschlechterung der Prognose, unabhängig von der Bewertung aller anderen Risikofaktoren [9, 76, 113]. 60 Metastasierte Weichteilsarkome gelten in einem fortgeschrittenen Stadium erfahrungsgemäß als unheilbar, weshalb ein palliativer Therapieversuch zur möglichst weitgehenden Verbesserung der Remission Prognose ist des Tumors mittels unternommen abermaliger wird. Eine Resektionen und Metastasenchirurgie möglich. Nach alleiniger Resektion mono- oder oligotoper Metastasen beträgt die 5 - Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit 35 %, bei Patienten im Stadium IV überschreitet diese 10 – 25 % nicht [6, 53, 104]. Hauptmetastasierungsorgan war die Lunge [67, 79]. Filiae werden bei über 50 % aller Patienten ausschließlich in der Lunge beobachtet [79]. Ein vermehrtes Auftreten von Fernmetastasen, besonders Lungenfiliae wurde bei schlecht differenzierten pleomorphen Sarkomen beobachtet [67]. Vraa et al. zählen Lungenmetastasen zu den häufigsten Metastasen bei Patienten mit WTS des Oberschenkels [114]; Tumore > 5 cm haben eine höheres Metastasierungsrisiko als Tumore < 5 cm [79]. Auch Pisters et al. fanden, dass Tumoren < 5 cm seltener metastasieren als Tumoren > 5 cm [76]. Die Studienergebnisse stimmen mit den vorliegenden Literaturangaben überein. Selten kam es zu Lymphknotenmetastasen [97], diese traten im Rahmen multipler Metastasierungen auf. Lymphknotenmetastasen sind mit 3 % eher selten, bei Vorliegen von Synovial-, Rhabomyo- und epitheliodzelligen Sarkomen kann ihre Häufigkeit aber 10 – 20 % betragen. Lymphknotenmetastasen sprechen für ein fortgeschrittenes Tumorstadium und erfordern eine adjuvante Therapie. Man fand, dass neoadjuvante Therapien, kombiniert mit regionalen hyperthermischen Interventionen, die Lokalrezidivrate senken, Mikrometastasen beseitigen und das tumorfreie Überleben verlängern können [9, 40, 63]. Derzeit empfohlen wird die adjuvante Chemotherapie bei hochmalignen, tiefsitzenden Weichteilsarkomen > 5 cm. Bei höhergradigen Tumoren kann auch die Entscheidung für eine präoperative adjuvante Therapie gestützt werden [29]. Vereinzelt ist im metastasierten Stadium noch ein kurativer Therapieansatz möglich, denn die Prognose ist stark von Tumorhistologie, -größe und Dignität abhängig. Die Chirurgie ist hier nicht alleine in der Lage den Ausbruch der Erkrankung zu beherrschen [23, 33, 106, 124]. Die Definition der lokalen Tumorkontrolle umfasst alle Maßnahmen, die der maximal möglichen Devitalisierung und Resektion des Tumors dienen. Dabei kann der 61 therapeutische Effekt einzelner oder kombinierter Maßnahmen durch Bestimmung vitaler oder regressiv veränderter bzw. nekrotisierender Tumorzellen bewertet werden [33]. Die chirurgische Resektion ist eine sinnvolle Maßnahme zum Erreichen einer lokalen Tumorkontrolle. Der Resektionsstatus nach Operation (OP) ist ein Entscheidungskriterium, ob die zugeführte chirurgische Maßnahme zur lokalen Tumorkontrolle ausreichend ist. Dennoch empfiehlt sich, präoperativ bei sämtlichen Tumoren T > Ia bzw. T > Ib, nach AJCC zu eruieren, ob eine Verbesserung der chirurgischen Resektion durch neoadjuvante oder adjuvante Therapien möglich ist. Hierzu kommen beispielsweise multimodale Therapiekonzepte, bestehend aus neoadjuvanter oder adjuvanter Chemo- und Strahlentherapie, isolierter Extremitätenperfusion und Hyperthermie, in Betracht [104]. Die Therapie ist nach Operation oder stationärer Entlassung von Patienten mit Weichteilsarkomen nicht abgeschlossen, eine Nachsorge ist obligat. Zu einem fächerübergreifenden Nachsorgeprogramm gehören Rehabilitation und regelmäßige Kontrollen zum Erfassen von Lokalrezidiven und Fernmetastasen. Deren Früherkennung kann die Gesamtprognose des Patienten erheblich steigern. Um eine zuverlässige Beurteilung des lokalen Befundes zwischen den Untersuchungsintervallen zu erhalten, ist eine Schulung des Patienten notwendig. Drei Monate nach der Operation stellt sich der Patient in der Tumorsprechstunde des Universitätsklinikum Ulm vor. Im Rahmen einer CT- und MRT- Untersuchung wird systematisch nach lokoregionären Rezidiven und Fernmetastasen gesucht. Im ersten und zweiten Jahr stellt sich der Patient alle drei Monate in der Tumorsprechstunde vor, im dritten Jahr alle vier Monate und in den Jahren vier und fünf dann nur noch halbjährlich. Bei jedem Nachsorgetermin wird erneut eine ausführliche Anamnese erhoben, eine klinische Untersuchung sowie ein Thorax- CT durchgeführt. Zweimal jährlich werden die laborchemischen Parameter untersucht und eine lokale Sonographie gemacht. Die Sonographie hat im Rahmen der Tumornachsorge einen hohen Stellenwert um Rezidive zu erkennen [4, 13, 74]. 62 Eine CT- und MRT- Untersuchung erfolgt in den Jahren eins bis drei ebenfalls zweimal jährlich. In den Jahren vier bis sechs wird dann nur noch einmal pro Jahr eine Anamnese erhoben, eine klinische Untersuchung durchgeführt und ein Labor abgenommen. Sind nach dem zehnten Jahr nach Erkrankung weder Lokalrezidive noch Fernmetastasen aufgetreten, gilt der Patient als geheilt. Treten jedoch klinisch oder anamnestisch suspekte Befunde auf, sind weitere Untersuchungen von Nöten. Nach dem Auftreten von Lokalrezidiven oder Metastasen beginnen die Nachsorgeintervalle, bei kurativem Therapieansatz, von vorne. Im Rahmen der Tumornachsorge kann eine Differenzierung zwischen Lokalrezidiv und Narbe problematisch sein. Deshalb ist es von großem Nutzen, ca. 6 Wochen nach Beendigung der Therapie, mit einem bildgebenden Verfahren der Wahl, einen Ausgangsbefund für die weitere onkologische Nachsorge zu dokumentieren [69]. Früherkennung durch eine adäquate Bildgebung, operative Therapie und additive neoadjuvante bzw. adjuvante Methoden steigern das Gesamtüberleben von 30 % auf 70 % [79]. Studien, die nur Weichteilsarkome der unteren Extremität untersuchten, geben die 5JÜR mit 66 % an [44]. Studien, die Weichteilsarkome im Allgemeinen untersucht hatten, zeigen hingegen bessere Überlebensraten [76, 107, 110]. Vraa et al. konnte bereits zeigen, dass Patienten mit Weichteilsarkomen der unteren Extremität eine schlechtere Prognose haben, die mittlere Überlebenszeit in den einzelnen Untersuchungen ist variabel, sie liegt zwischen 42,2 und 43,9 Monaten [2, 58]. Pisters et al. fand, dass Patienten mit WTS des Unterschenkels die schlechteste Prognose haben [76]. Prognostisch äußerst schlecht sind Metastasen bei Primärdiagnose, Rezidive, T2Tumore, High- grade Tumore und R1- Resektionen. Diese erfordern ein multimodales Therapievorgehen. Eine adäquate Therapie kann am besten in Kompetenzzentren mit entsprechenden Kenntnissen über Weichteilsarkome erfolgen. Bereits die frühzeitige Erkennung eines WTS ist entscheidend für den weiteren Krankheitsverlauf. Da Weichteilsarkome sehr seltene Tumore sind (2 - 3/100000 pro Jahr), ihre Symptomatik reichlich unspezifisch ist und die Patienten die Raumforderung oft mit einem Trauma in Verbindung 63 bringen, werden außerhalb spezialisierter Zentren häufig Fehldiagnosen, wie „Hämatom“ oder „Schwellung unklarer Genese“ [21, 79], gestellt. Deshalb sollte jede unklare Schwellung als malignitätsverdächtig angesehen werden und einer Biopsie zur Diagnosesicherung unterzogen werden [79]. Eine ausreichende Resektion der Weichteilsarkome, unter Einbezug der alten Biopsiestelle, sowie die organerhaltende Operation sind wichtige Parameter zur Senkung des Auftretens von Lokalrezidiven und zur Verbesserung der Gesamtprognose, des Überlebens und der Lebensqualität. Das Ziel spezialisierter Zentren ist, neben der Frühdiagnostik, das Erreichen der R0Situation nach chirurgischer Intervention, um eine verbesserte Prognose für Sarkompatienten mit niedrig- bis schlecht differenzierten Weichteilsarkomen zu ermöglichen. Denn die Resektion im Gesunden ist nach wie vor der wichtigste therapieabhängige Faktor [108]. Kooperation in interdisziplinären Tumorboards, bestehend aus Unfallchirurgen, Orthopäden, Radiologen, Pathologen, Onkologen und Strahlentherapeuten sind unumgänglich, um eine ausreichende Therapie von Weichgewebssarkomen zu erreichen [12, 125]. Das Ergebnis von Peiper et al. unterstreicht die Forderung, onkologische Patienten, insbesondere Weichteilsarkompatienten, in einem „Center of excellence“ zu behandeln [21, 36, 50, 93, 97]. Auch M. Brennan et al. fordern dies [11, 99]. In der Studie war die „Anoperation“, assoziiert mit R1- Resektion, in einem auswärtigen Krankenhaus, ebenfalls ein signifikant schlechter Prognosefaktor. Optimale Tumorkontrolle, Erhalt von Extremität und deren Funktion, und die Prävention der Entstehung von Fernmetastasen sind ein Maß für den Therapieerfolg von Weichteilsarkomen [60]. 64 5 Zusammenfassung Weichteilsarkome sind seltene, hochmaligne, meist stammnah lokalisierte, solide Tumore des Weichgewebes. Die häufigsten sind pleomorphe Sarkome und Liposarkome. Patienten vorausgegangenen bringen Trauma in die Raumforderung Verbindung, häufig oft werden, mit v.a. einem außerhalb spezialisierter Zentren, Fehldiagnosen wie „Hämatom“ oder „Schwellung unklarer Genese“ gestellt. Konventionelle Diagnoseverfahren wie Sonographie, Röntgen, Computertomographie, Magnetresonanztomographie, Szintigraphie und Biopsie sind nach wie vor unumgänglich, um die Diagnose eines WTS sicher zu stellen. Jede unklare Schwellung ist als malignitätsverdächtig anzusehen und muss zur Diagnosesicherung einer Biopsie unterzogen werden. Die frühzeitige Erkennung und die chirurgische Therapie im Sinne einer weiten Resektion sind entscheidend für den Krankheitsverlauf. Bisher wurde die Definition einer weiten Resektion nicht vereinheitlicht. In der vorliegenden retrospektiven, nicht- randomisierten Studie, mit 75 Patienten im Alter von 20 bis 92 Jahren, wurde die Hypothese überprüft, ob der Therapieerfolg bei Weichteilsarkomen der unteren Extremität positiv mit einer weiten Resektion des Tumors korreliert Tumorsprechstunde ist. der Die gesamte Abteilung Patientengruppe für Unfall-, stellte Hand-, sich in Plastische der und Wiederherstellungschirurgie des Universitätsklinikums Ulm, einem auf Diagnose und Behandlung von Weichteilsarkomen spezialisierten Zentrum, vor. Am häufigsten kamen schlecht differenzierte (G3) Weichteilsarkome vor. Altersgipfel liegen in der Adoleszenz und bei 45 - 55 Jahren. Männer sind 1,58-mal häufiger betroffen. Der wichtigste therapieabhängige Faktor, der in der Studie gefunden wurde, ist die Resektion im Gesunden. Bezüglich des Zusammenhangs, ob der Therapieerfolg bei Weichteilsarkomen der unteren Extremität positiv mit einer weiten Resektion des Tumors korreliert, hat die Studie keine eindeutigen Ergebnisse erbracht. Daraus ist zu folgern, dass das Studiendesign überdacht werden muss. Eine Randomisierung der Studiengruppe ist unumgänglich. Die Gruppe der Weichteilsarkompatienten sollte in der nächsten Studie vergrößert und über einen 65 längeren Zeitraum beobachtet werden und eine Vergleichsgruppe sollte hinzugezogen werden. In die Studiengruppe sollten nur Patienten aufgenommen werden, die eine weite Resektion mit der Definition: Mindestabstand von mindestens 1 - 2 cm zwischen Tumor und gesunden Gewebe, sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch, erhalten haben. Die Patienten der Vergleichsgruppe sollten mit anderen Operationstechniken behandelt worden sein. Optimal wäre, wenn sowohl die zu untersuchende Gruppe, als auch die Vergleichsgruppe, Diagnose, initiale operative Therapie, daraus eventuell resultierende chemo- oder strahlentherapeutische Behandlung und das Follow- up an einem spezialisierten Zentrum für Weichteilsarkome erhalten hätte. Extern primär chirurgisch sanierte Patienten sollten aus der Folgestudie ausgeschlossen werden, da bei ihnen genauere Angaben zum Operationsverfahren, der Histologie und dem Follow- up fehlen. Die Schaffung gleicher Bedingungen in Therapie und Follow- up ist ohne Zweifel die wichtigste Vorraussetzung um eine homogene Studiengruppe zu schaffen und signifikante Ergebnisse zu erreichen. Dies ist allerdings aufgrund der niedrigen Fallzahlen nur sehr schwer möglich und sollte zur besseren Aussagekraft als MultiCenter-Studie geführt werden. Weichteilsarkompatienten sollten stets in einem Kompetenzzentrum behandelt werden. Ziel ist, neben der Frühdiagnostik, das Erreichen einer R0- Situation nach chirurgischer Intervention, um so eine bessere Prognose für Patienten mit niedrig- bis schlecht differenzierten Sarkomen zu ermöglichen. Weichteilsarkome sind im Gesunden zu resezieren, um tumorfreie Resektionsgrenzen zu erreichen. Einbezug der alten Biopsiestelle, sowie die organerhaltende Operation sind wichtige Parameter für die Verbesserung der Gesamtprognose, zur Senkung des Auftretens von Lokalrezidiven und für das Überleben und die Lebensqualität. Anoperation im Sinne einer R1- Resektion ist zu vermeiden, da diese als schlechter Prognosefaktor gilt. Eine ausreichende Resektion der Tumore, unter Kooperation in interdisziplinären Tumorboards, bestehend aus Unfallchirurgen, Orthopäden, Radiologen, Pathologen, Onkologen und Strahlentherapeuten sind unumgänglich, um eine ausreichende Therapie der Weichteilsarkome zu erreichen. Optimale Tumorkontrolle, Erhalt von Extremität und deren Funktion, sowie die Prävention der Entstehung von Lokalrezidiven und Fernmetastasen sind ein Maß für den Therapieerfolg von Weichteilsarkomen. 66 6 Literaturverzeichnis 1. American Joint Commitee on cancer: Soft tissue sarcoma. In: Green FL, Page DL, Fleming ID (Hrsg.): AJCC cancer staging manual. Springer, Berlin Heidelberg New York: 193 – 200 (2002) 2. Alldinger I, Yang Q, Gocht A, Raffel A, Knoefel W, Peiper M: Prognosis and treatment of primary deep soft-tissue sarcomas. Anticancer Res. 27: 2759 – 2764 (2007) 3. Antmann KH, Eibler FR, Shiu MH: Soft tissue sarcomas: Current trends in diagnosis and managment. Curr Probl Cancer. 13: 340 – 367 (1989) 4. Arya S, Nagarkatti DG, Nadkarni KS, Joshi MS, Shinde SR: Soft tissue sarcoma: ultrasonographic evaluation of local recurrences. Clin Radiol. 55: 3193 – 3197(2000) 5. 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Schultheiss, dass er mir dieses interessante Promotionsthema zur Bearbeitung überlassen hat. Für die Anleitung und freundliche Hilfestellung danke ich Frau Dr. med. S. Traub. Mein Dank gilt auch den Teams der Tumorsprechstunde und des medizinischen Archivs der Universitätsklinik Ulm, die mir die Patientendaten zur Verfügung gestellt haben. Schließlich danke ich meinen Eltern und meiner Familie, die mir mein Studium und den Weg zu dieser Promotion ermöglicht haben. 79 Lebenslauf aus Gründen des Datenschutzes entfernt.
