Unit 13 - PharmXplorer
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Chiralität und Arzneistoff E. Urban 339 Chiralität und Arzneistoff Die Antipoden chiraler Arzneistoffe zeigen in biologischen Systemen häufig unterschiedliche Wirkungen, sodaß man folgende Bezeichnungen eingeführt hat: Eutomer: Enantiomer mit der erwünschten Wirkung Dystomer: Antipode des Eutomer Das Phänomen der chiralen Erkennung tritt vorallem dann auf, wenn die Wirkung des Arzneistoffes durch Interaktion mit Rezeptoren zustandekommt. Rezeptoren können aus folgenden Gründen zwischen den Antipoden chiraler Arzneistoffe unterscheiden: • Am Aufbau von Rezeptoren sind Proteine stets maßgeblich beteiligt. • Proteine sind aus chiralen Aminosäuren aufgebaut • daher besitzen Rezeptoren immer asymmetrische Geometrie • es bilden sich mit den Enantiomeren diastereomere Wirkstoff-Rezeptor-Komplexe E. Urban 340 Aspartam O HO NH2 H O N H O O OMe H H NH2 N MeO H O H O OH L-Asp-L-Phe-methylester D-Asp-D-Phe-methylester Süßkraft 180 bitter E. Urban 341 Menthol OH HO (-)-Menthol, (1R,3R,4S) (+)-Menthol, (1S,3S,4R) erfrischend, stark kühlend, süß-minzig dumpf, muffig, krautig Mundpflegeprodukte E. Urban 342 Androsta-4,16-dien-3-on O O (+)-Enantiomer (-)-Enantiomer durchdringender Uringeruch Entdeckungsschwellwert 1 ppb geruchlos E. Urban 343 Chiralität und Arzneistoff Fall 1: Eutomer ist Träger der erwünschten Wirkung Dystomer ist inaktiv E. Urban 344 Ibuprofen O H O OH H (S)-(+)-Enantiomer (R)-(-)- Enantiomer Eutomer : Dystomer = 200:1 in vitro inaktiv OH Dexibuprofen: Actfen ®, Monactil ®, Seractil ® Racemat: (Avallone ®, Brufen ®, Dismenol ®, Dolgit ®, ...) E. Urban 345 O O OH H (S)-(+)- Ibuprofen (R)-(-)- Ibuprofen Acyl-CoA- Acyl-CoA- Synthetase Synthetase O O H SCoA H Epimerase (S)-(+)- Ibuprofen-CoA E. Urban OH H SCoA (R)-(-)- Ibuprofen-CoA 346 Hyoscyamin HO O O N HO HO H O Eutomer:Dystomer = 40:1 E. Urban O OH O N N (-)-Hyoscyamin H Enol-Form (+)-Hyoscyamin Racemat = Atropin 347 Ketamin NH Ketavet ®, Ketaminol ® , Ketamidor ®,Ketasol ®, Narketan ® Cl Cl O HN O (S)-(+)-Enantiomer (R)-(-)-Enantiomer Injektionsnarkotikum behindert Metabolisierung des (S)-(+)-Enantiomer bessere Bindung an saure Glycoproteine schnellere hepatische Elimination signifikant kürzere Aufwachzeit größere Therapeutische Breite Esketamin (INN): Ketanest S E. Urban ® Eutomer : Dystomer = 3:1 348 Chiralität und Arzneistoff Fall 2: Eutomer ist Träger der erwünschtenWirkung Dystomer verursacht toxische Nebenwirkungen E. Urban 349 Ethambutol OH N H OH H N H H HO H H N OH N H H (S,S)-Enantiomer (R,R)-Enantiomer Antituberculoticum Eutomer : Dystomer = 16:1 hoch toxisch, verursacht Opticusneuritis E. Urban 350 Levodopa HO HO H O OH NH2 HO HO H O OH NH2 (S)-(-)-Enantiomer (R)-(+)- Enantiomer Basistherapeuticum bei Morbus Parkinson verursacht Granulocytopenie wird aktiv resorbiert Resorption durch passive Diffusion E. Urban 351 Ofloxacin O O F O F OH N O OH N N N N O N O (S)-(-)-Enantiomer (R)-(-)-Enantiomer besser ZNS-gängig neurotoxisch Levofloxacin: Tavanic ® Racemat: Tarivid ®, Floxel ® E. Urban Eutomer : Dystomer = 128:1 352 D-Penicillamin NH2 NH2 OH HS H O OH HS H O (S)-(-)-Penicillamin (R)-(+)- Penicillamin Basistherapeuticum bei rheumatischer Arthritis stört Proteinsynthese (Einbau statt L-Val und L-Ile) Antidot bei SchwermetallVergiftung (Hg,Cu,Pb,Zn,Co) Vitamin-B6-Antagonist Mutagen, Muskelspasmen, Gewichtsverlust, allergische Reaktionen E. Urban 353 Chiralität und Arzneistoff Fall 3: Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung Antipode ist Träger einer anderen erwünschtenWirkung E. Urban 354 (R)-Propranolol (S)-Propranolol OH O OH H N O N H H β-Adrenorezeptoren-Blocker H keine Wirkung an β- Rezeptoren hemmt Deiodase zur Konversion von L-T4 in L-T3 Anwendung bei Thyreoiditis E. Urban 355 Dextrothyroxin Levothyroxin I HO I I O H OH NH2 I Schilddrüsenhormon L-T4 E. Urban I O HO I I O H O OH NH2 I Lipidsenker 356 Dexfenfluramin Levofenfluramin H H HN HN CF3 CF3 (S)-(+)-Enantiomer (R)-(-)-Enantiomer Appetitzügler Neurolepticum serotoninerg durch 5-HT-Freisetzung und 5-HT-reuptake-Hemmung Dopamin-Antagonist Anwendung bei Stereotypien Dexfenfluoramin: Isomeride ® E. Urban 357 Dexamisol Levamisol N H S N S N N H Anthelminticum Antidepresivum Phagocytose und Lymphocytenaktivität stimulierend Emetikum Levamisol: Virbac®, Ripercol ® E. Urban 358 Chiralität und Arzneistoff Fall 4: ein Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung (mit hohe Enantioselektivität) beide Antipode sind Träger einer anderen erwünschtenWirkung (mit niedriger Enantioselektivität) E. Urban 359 Carvedilol HO O H N O OMe N α1-Blocker H β-Blocker β-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer α-Blocker-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Dilatrend ® E. Urban 360 Propafenon OH O H N O H β-Blocker-Wirkung: (+)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer Na-Kanal-Blocker-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv MDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Asonacor ®, Metronom ®, Rhythmocord ® , Rhythmonorm ® E. Urban 361 Verapamil MeO N OMe HCl OMe C MeO N Ca-Kanal-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 20x wirksamer MDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Isoptin ®, Verapabene ®, Verexamil ® E. Urban 362 (+)-(R)-Timolol (-)-(S)-Timolol OH N O O S N N H N OH H N Eutomer zur Behandlung von O O H N H N S N Eutomer zur Glaukom-Behandlung Hypertonie und Angina Pectoris β-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer Verminderung der Kammerwasserproduktion: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Blocadren ®, Timoptic ® E. Urban 363 Chiralität und Arzneistoff Fall 5: Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung Antipode ist Träger einer anderen erwünschtenWirkung Wirkungen sind synergistisch im Sinne des Therapiezieles E. Urban 364 (1R,2R)-Tramadol HO OMe (1S,2S)-Tramadol OH MeO N N HCl HCl µ-Opioidrezeptor-Agonist keine Wirkung an Opioidrezeptoren Serotonin-reuptake-Inhibitor Noradrenalin-reuptake-Inhibitor 1/5 - 1/10 der Morphinwirkung Hemmung der Schmerzleitung in den noradrenergen Bahnen Racemat: (Tramal ®, Tramabene ®, Nycodol ®, ...) E. Urban 365 Entwicklung eines Enantiomers zum Arzneistoff Konfiguration stabil nein Entwicklung nicht sinnvoll ja Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung nicht sinnvoll ja Entwicklung sinnvoll ja erwünschte Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung sinnvoll ja unerwünschte Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung sinnvoll E. Urban ja Metabolismus stereoselektiv nein Entwicklung nicht sinnvoll 366 Ende Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! E. Urban 367
