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Chiralität und Arzneistoff E. Urban 339 Chiralität und Arzneistoff Die Antipoden Di A i d chiraler hi l Arzneistoffe A i ff zeigen i in i biologischen bi l i h Systemen S häufig hä fi unterschiedliche Wirkungen, sodaß man folgende Bezeichnungen eingeführt hat: Eutomer: Enantiomer mit der erwünschten Wirkung Dystomer: Antipode des Eutomer Das Ph D Phänomen dder chiralen hi l E Erkennung k tritt i vorallem ll dann d auf, f wenn die Wirkung des Arzneistoffes durch Interaktion mit Rezeptoren zustandekommt. Rezeptoren R t können kö aus folgenden f l d Gründen G ü d zwischen i h den d Antipoden A ti d chiraler Arzneistoffe unterscheiden: • Am Aufbau von Rezeptoren sind Proteine stets maßgeblich beteiligt beteiligt. • Proteine sind aus chiralen Aminosäuren aufgebaut • daher d h besitzen b it Rezeptoren R t immer i asymmetrische t i h Geometrie G ti • es bilden sich mit den Enantiomeren diastereomere Wirkstoff-Rezeptor-Komplexe E. Urban 340 Aspartam p O HO NH2 H O N OMe H O O H H NH2 N MeO H H O OH O L-Asp-L-Phe-methylester D-Asp-D-Phe-methylester Süßkraft 180 bitter E. Urban 341 Menthol OH HO (-)-Menthol, (1R,3R,4S) (+)-Menthol, (1S,3S,4R) erfrischend, stark kühlend, süß-minzig dumpf, muffig, krautig Mundpflegeprodukte E. Urban 342 Androsta-4,16-dien-3-on , O O ((+)-Enantiomer ) ((-)-Enantiomer ) durchdringender Uringeruch E td k Entdeckungsschwellwert h ll t 1 ppbb geruchlos E. Urban 343 Chiralität und Arzneistoff Fall 1: Eutomer ist Träger der erwünschten Wirkung Dystomer ist inaktiv E. Urban 344 Ibuprofen p OH H OH H O (S)-(+)-Enantiomer (R)-(-)- Enantiomer Eutomer : Dystomer y = 200:1 in vitro inaktiv O Dexibuprofen: Actfen ®, Monactil ®, Seractil ® Racemat: (Avallone ®, Brufen ®, Dismenol ®, Dolgit ®, ...) E. Urban 345 OH H OH H O (S)-(+)(S) (+) Ibuprofen O (R)-(-)(R) ( ) Ibuprofen Acyl-CoA- Acyl-CoA- Synthetase Synthetase SCoA SCoA H H O O Epimerase (S)-(+)- Ibuprofen-CoA E. Urban (R)-(-)- Ibuprofen-CoA 346 Hyoscyamin y y HO O O N HO HO H O Eutomer:Dystomer = 40:1 E. Urban O OH O N N ( ) Hyoscyamin (-)-Hyoscyamin H Enol-Form (+) Hyoscyamin (+)-Hyoscyamin Racemat = Atropin 347 Ketamin NH Ketavet ®, Ketaminol ® , Ketamidor ®,Ketasol ®, Narketan ® Cl Cl O HN O (S) (+) E ti (S)-(+)-Enantiomer (R) ( ) E ti (R)-(-)-Enantiomer Injektionsnarkotikum j behindert Metabolisierungg des (S)-(+)-Enantiomer bessere Bindung an saure Glycoproteine schnellere h ll hepatische h ti h Elimination Eli i ti signifikant kürzere Aufwachzeit ggrößere Therapeutische p Breite Esketamin (INN): Ketanest S E. Urban ® Eutomer : Dystomer = 3:1 348 Chiralität und Arzneistoff Fall 2: Eutomer ist Träger der erwünschtenWirkung Dystomer verursacht toxische Nebenwirkungen E. Urban 349 Ethambutol OH H N H OH N H H HO H H N OH N H H (S,S)-Enantiomer (R,R)-Enantiomer Antituberculoticum Eutomer : Dystomer = 16:1 hoch toxisch, verursacht Opticusneuritis E. Urban 350 Levodopa p HO HO H O OH NH2 HO HO H O OH NH2 (S)-(-)-Enantiomer (R)-(+)- Enantiomer Basistherapeuticum bei Morbus Parkinson verursacht Granulocytopenie wird aktiv resorbiert Resorption durch passive Diffusion E. Urban 351 Ofloxacin O F O O F OH N O OH N N N O N N O (S)-(-)-Enantiomer (R)-(-)-Enantiomer besser ZNS-gängig neurotoxisch Levofloxacin: Tavanic ® Racemat: Tarivid ®, Floxel ® E. Urban Eutomer : Dystomer = 128:1 352 D-Penicillamin NH2 NH2 OH HS H O OH HS H O (S)-(-)-Penicillamin (R)-(+)- Penicillamin Basistherapeuticum bei rheumatischer Arthritis stört Proteinsynthese (Einbau statt L-Val und L-Ile) Antidot bei SchwermetallVergiftung (Hg,Cu,Pb,Zn,Co) Vitamin-B6-Antagonist Mutagen, Muskelspasmen, Gewichtsverlust, allergische Reaktionen E. Urban 353 Chiralität und Arzneistoff Fall 3: Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung Antipode ist Träger einer anderen erwünschtenWirkung E. Urban 354 ((R)-Propranolol ) p ((S)-Propranolol ) p OH O OH H N O N H H β-Adrenorezeptoren-Blocker H keine Wirkung an β- Rezeptoren hemmt Deiodase zur Konversion von L-T4 L T4 in L L-T3 T3 Anwendung bei Thyreoiditis E. Urban 355 Dextrothyroxin y Levothyroxin y I HO H I I OH NH2 O I Schilddrüsenhormon L-T4 E. Urban I O HO I H I O OH NH2 O I Lipidsenker 356 Dexfenfluramin Levofenfluramin H H HN HN CF3 CF3 (S)-(+)-Enantiomer (R)-(-)-Enantiomer Appetitzügler pp g Neurolepticum p serotoninerg durch 5 HT F i t 5-HT-Freisetzung undd 5-HT-reuptake-Hemmung Dopamin-Antagonist Anwendung bei Stereotypien Dexfenfluoramin: Isomeride ® E. Urban 357 Dexamisol Levamisol N H S N S N N H Anthelminticum Antidepresivum Phagocytose und Lymphocytenaktivität stimulierend Emetikum Levamisol: Virbac®, Ripercol ® E. Urban 358 Chiralität und Arzneistoff Fall 4: ein Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung (mit hohe Enantioselektivität) beide Antipode sind Träger einer anderen erwünschtenWirkung (mit niedriger Enantioselektivität) E. Urban 359 Carvedilol HO O H N O OMe N α1-Blocker H β-Blocker β-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer α-Blocker-Wirkung: Bl k Wi k b id E beide Enantiomere i gleich l i h aktiv ki Racemat: Dilatrend ® E. Urban 360 Propafenon p OH O H N O H β-Blocker-Wirkung: (+)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer N K l Bl k Wi k Na-Kanal-Blocker-Wirkung: b id E beide Enantiomere i gleich l i h aktiv ki MDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Asonacor ®, Metronom ®, Rhythmocord ® , Rhythmonorm ® E. Urban 361 Verapamil p MeO N OMe HCl OMe C MeO N Ca-Kanal-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 20x wirksamer MDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv ®, Verexamil ® Racemat: Isoptin p ®, Verapabene p E. Urban 362 ((+)-(R)-Timolol )( ) ((-)-(S)-Timolol )( ) OH N O O N N H N OH H N O N H N N S S Eutomer zur Behandlung von O H Eutomer zur Glaukom-Behandlung Hypertonie und Angina Pectoris β Blocker Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer β-Blocker-Wirkung: ( ) (S) Enantiomer 100x wirksamer Verminderung der Kammerwasserproduktion: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Blocadren ®, Timoptic ® E. Urban 363 Chiralität und Arzneistoff Fall 5: Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung Antipode ist Träger einer anderen erwünschtenWirkung Wirkungen sind synergistisch im Sinne des Therapiezieles E. Urban 364 ((1R,2R)-Tramadol , ) HO OMe ((1S,2S)-Tramadol , ) OH MeO N N HCl HCl µ-Opioidrezeptor-Agonist keine Wirkung an Opioidrezeptoren Serotonin-reuptake-Inhibitor p Noradrenalin-reuptake-Inhibitor p 1/5 - 1/10 der Morphinwirkung Hemmung der Schmerzleitung in den noradrenergen Bahnen Racemat: (Tramal ®, Tramabene ®, Nycodol ®, ...) E. Urban 365 Entwicklung g eines Enantiomers zum Arzneistoff Konfiguration stabil nein Entwicklung nicht sinnvoll ja Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung nicht sinnvoll ja Entwicklung sinnvoll ja erwünschte Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung sinnvoll j ja unerwünschte Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung sinnvoll E. Urban ja Metabolismus stereoselektiv nein Entwicklung nicht sinnvoll 366 Ende Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! E. Urban 367
