Zentral wirksame Antihypertensiva

11.03.2013
Beta‐Blocker, α‐Blocker, Ca‐Antagonisten und zentral wirksame Antihypertensiva
Josef Donnerer
Inst. f. Exp. u. Klin. Pharmakologie
Meduni Graz
1
Zentrale Antisympathotonika
Alpha‐Blocker
Beta‐Blocker
Calciumantagonisten
2
1
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Noradrenerge Neurotransmission
3
β ‐ Blocker
β1
α
GDP
β2
β
γ
α
GDP
αs
β
γ
αs
GTP
GTP
AC
cAMP
Herz: positiv inotrop
positiv chronotrop
AC
Glatter Muskel: Relaxation
4
2
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Schleifenstruktur des ß1‐Adrenozeptors mit Cyanopindolol in der Bindungstasche
Warne et al., Nature 2008;454:486
5
Struktur‐Wirkungs‐
Beziehungen, Entwicklung von Antagonisten
6
3
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Strukturformeln einzelner Beta‐
Blocker
Betablocker sind als
Razemate im Handel (oft mehrere asymetr. C‐Atome); nur Timolol ist ein reines Enantiomer
PROPRANOLOL
METOPROLOL
ATENOLOL
NADOLOL*
ESMOLOL
TIMOLOL
PINDOLOL
LABETALOL
ACEBUTOLOL*
*nicht in Österreich erhältlich
7
Die drei Generationen von Beta‐Blockern
Beta‐Blocker 1. Generation
Nicht beta1‐selektiv
(Propranolol, Sotalol)
Beta‐Blocker 2. Generation
Beta1‐selektiv („kardioselektiv“)
(Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol)
Beta‐Blocker 3. Generation
Zusätzlich vasodilatierend
(Carvedilol, Nebivolol, Labetalol)
8
4
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Pharmakologische Eigenschaften der Beta‐Blocker
Substanz
ß1/ß2 Selektiv.
t½ (h)
ISA
zusätzl. Eigenschaften
Propranolol
Pindolol
Sotalol
Atenolol
Bisoprolol
Esmolol (nur i.v.)
Metoprolol
Nebivolol
Labetalol (nur i.v.)
Carvedilol
0
0
0
+
++
++
++
+++
+
0
3‐4
3‐4
12
6‐9
9‐12
9min
3‐4
8‐27
3‐4
7‐10
0
++
0
0
0
0
0
0
0
0
N/A
N/A
antiarrhythm. Wirkung
N/A
N/A
N/A
N/A
NO‐mediiert.Vasodilatation
α1‐Blocker, Vasodilatation
α1‐Blocker, Vasodilatation
[Betaxolol, Metipranolol, Timolol: nur lokale okuläre Anwendung]
9
Blutdrucksenkende Wirkung der Betarezeptor‐
Blockade
a) Am Herzen: Senkung der Herzfrequenz, der Herzkraft
b) An der Niere: verminderte Reninfreisetzung; in der Folge wird weniger Angiotensin II produziert
c) Eventuell noch zentrale blutdrucksenkende Effekte
(zusätzlich drucksenkende Wirkung einiger Betablocker über Alpharezeptor‐Blockade, über Stickstoffmonoxid)
10
5
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Nebivolol
Die Substanz enthält 4 (!) asymetrische C‐Atome. Im Handel ist das Racemat aus d‐Nebivolol (SRRR isomer) and l‐Nebivolol (RSSS isomer).
11
NO‐mediierte Vasorelaxation durch Nebivolol
In vitro Versuch; die Vorkontraktion von Koronararterien wurde ausgelöst durch Prostaglandin F2α(PGF2α). Nebivolol verursacht nur dann eine Vasorelaxation, wenn das Endothel vorhanden ist (E+). Gao et al., J Cardiovascular Pharmacol. 1991;17:964–969.
12
6
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Nebivolol
β3
α
GDP
β2
β1
β
γ
α
GDP
αi
β
γ
αs
GTP
GTP
NOS
cAMP
Verstärkte Vasodilatation
AC
Herz: positiv inotrop
positiv chronotrop
13
Carvedilol, Labetalol
α1
α
GDP
β
γ
β2
β1
α
GDP
αs
αq/11
GTP
Verstärkte Vasodilatation
β
γ
GTP
Herz: positiv inotrop
positiv chronotrop
14
7
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Einfluss einer oralen Einzeldosis von Placebo, 25, 50 und 100 mg Carvedilol, und 50, 100 und
200 mg Metoprolol auf die Ruheherzfrequenz: während steigende Dosen von Metoprolol die
Herzrate zunehmend senken, geht dieser Effekt bei steigenden Dosen von Carvedilol verloren.
Stoschitzky K et al. Eur J Heart Fail 2001;3:343-349
© 2001 European Society of Cardiology
15
Einfluss von oralen Einzeldosen von Placebo, 25, 50 und 100 mg Carvedilol, und 50, 100 und
200 mg Metoprolol auf die Herzfrequenz bei 70% der max. Ergometerbelastung: beide
Substanzen sind in etwa gleich wirksam
Stoschitzky K et al. Eur J Heart Fail 2001;3:343-349
© 2001 European Society of Cardiology
16
8
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Pharmakokinetische u.a. Besonderheiten der Beta‐Blocker
• Propranolol ist sehr lipophil, gut ZNS‐gängig, wirksam bei Tremor, hemmt Konversion T4 zu T3 in der Peripherie → Indika on Hyperthyreose
• Atenolol ist sehr hydrophil, wird nicht metabolisiert, unverändert renal ausgeschieden (cave Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz)
• Metoprolol wird signifikant von CYP2D6 metabolisiert → Interak onen mit CYP2D6 Hemmern und genetischen Polymorphismus beachten 17
Wichtige Indikationen für Beta‐Blocker
1. Hypertonie
2. Coronare Herzkrankheit
3. Sekundärprophylaxe nach Myokardinfarkt
4. Arrhythmien
5. Herzinsuffizienz
6. Hyperthyreose
7. Glaukom
8. Migräne
9. Tremor
10. Phäochromozytom (mit Alpha‐Blocker) 18
9
11.03.2013
Mögliche Nebenwirkungen von Beta‐Blockern
1.
2.
3.
4.
Verlängerung der AV‐Überleitung
Induktion einer Herzdekompensation
Verschlechterung eines Asthma bronchiale
Verschlechterung einer peripheren Gefäßerkrankung
5. Verstärkung der Insulinwirkung
6. Rebound bei zu raschem Absetzen
Interaktion: nicht mit Calciumantagonisten vom Typ Verapamil kombinieren 19
α ‐ Blocker
α1
α
GDP
β
γ
αq/11
GTP
DAG
PKC
IP3
Ca 2+
PLC
Glatter Muskel: Kontraktion
20
10
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Alpha‐Blocker in der Therapie der Hypertonie
Phenoxybenzamin (nur bei Phäochromozytom)
= irreversibler 1 und 2 Antagonist
Terazosin
Doxazosin
21
Alphablocker (selektive α1 Blocker)
• (Prazosin) war die erste Substanz, wegen kurzer t½ nicht mehr in Verwendung
• Terazosin, Doxazosin haben eine längere t½, einmal täglich gegeben, weniger NW
• Urapidil stimuliert zusätzlich zentrale 5‐HT1A Rezeptoren, Reflextachykardie wird verhindert, für hypertensive Krisen i.v. geeignet.
• (Tamsulosin, Alfuzosin nur für BPH verwendet)
22
11
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α‐Sympatholytika
23
α‐Sympatholytika
24
12
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Wichtige Indikationen für Alpha‐Blocker
1. Hypertonie
2. Benigne Prostatahyperplasie
3. Phäochromozytom (mit Beta‐Blocker) 25
Alpha‐Blocker in der Therapie der Hypertonie
Sind nur zweite Wahl;
Indikationen:
mittelschwere Hypertonie, wenn die anderen Substanzen nicht ausreichend
wirksam sind
Phentolamin/Phenoxybenzamin: Phäochromozytom
26
13
11.03.2013
Alpha‐Blocker in der Therapie der Hypertonie
Häufige und besondere Nebenwirkungen
Sedation
Orthostase
Tachykardie
Flush
Miosis
Verstopfte Nase
Flüssigkeitsretention
27
Subtypen der Calcium‐Kanal‐Proteinfamilie
A.Knorr, Pharm.Unserer Zeit 2005;34:380
Cav1.1
Skelettmuskel
Dihydropyridine
Cav1.2
Herz‐/glatte Muskulatur
Endokrinum
Dihydropyridine
Cav1.3
Gehirn, Ohr, Endokrinum
Dihydropyridine
Cav1.4
Retina
Dihydropyridine
Cav2.1
Gehirn, Ohr, Hypophyse
ω‐Agatoxin
Cav2.2
Gehirn, Neurone
ω‐Conotoxin‐GVIA
Cav2.3
Gehirn, Ohr, Neurone
‐
Cav3.1
Gehirn, Neurone
Mibefradil
Cav3.2
Gehirn, Herz
Mibefradil
Cav3.3
Gehirn
Mibefradil
28
14
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L-Typ-Ca2+-Kanal („Long lasting, high voltage-activated“)
Ca2+

1-Untereinheit
S
S
Nifedipin
Diltiazem
II
IV
I

4 Domänen mit
je 6 transmembranären
Segmenten
außen
III
innen
Verapamil

29
Griesbacher, 2006
modif. nach: Lüllmann, 2003
DHP: Dihydropyridine
PAA: Phenylalkylamine
„Calcium-Antagonisten“
BTZ: Benzothiazepine
Dihydropyridine
Phenylalkylamine
Benzothiazepine
Nifedipin
Verapamil
Diltiazem
O
CH3
kationisch-amphiphil
NO2
H3C
O
C
C
O
O
H3C
N
H
S
O
CH3
O
*
CH3
O
O
*
CH3
O
C
CH3
N
CH3
CH2
H3C
HC
H3C
C* C
CH2
N
H3C
CH2
CH2
O
+
N
H
CH3
CH3
CH2
H3C
+
N
H
CH2 CH2
O
CH3
30
Griesbacher, 2004
15
11.03.2013
DHP: Dihydropyridine
PAA: Phenylalkylamine
„Calcium-Antagonisten“
BTZ: Benzothiazepine
DHP
Nifedipin
PAA
Verapamil
BTZ
Diltiazem












Koronarwiderstand:
periph. Widerstand:
Blutdruck:

Herzfrequenz:
AV-Überleitung:

Kontraktilität:




31
Griesbacher, 2000
„Calcium-Antagonisten“: Dihydropyridine
Isradipin
Nifedipin
Felodipin
Cl
N
O
N
NO2
H3C
O
C
C
O
O
H3C
N
H
O
CH3
CH3
t½: 2 h
H3C
O
C
O
H3C
C
*
CH3
O
O
N
H
CH
Cl
H3C
O
CH3
CH3
C
C
O
O
H3C
N
H
t½: 8 h
O
CH2 CH3
CH3
t½: 14 h
Amlodipin
„gefäßselektiv“
(keine Wirkung auf L-Typ-Ca2+-Kanäle des Herzmuskels)
Vasodilatation besonders im arteriellen Bereich
(„nicht negativ inotrop“)
Cl
H3C
O
C
C
O
O
H3C
N
H
O
CH2 O
CH2 CH3
C2H4 NH2
t½: 40 h
32
Griesbacher, 2000
16
11.03.2013
Pharmakologische Eigenschaften der Calciumantagonisten
Substanz
t½
Gefäßer‐ Verminderung der
weiterung Herzkontraktilität
Hemmung der
AV‐Überleitung
Verapamil
Gallopamil
Diltiazem
Nifedipin
Nimodipin
Amlodipin
Nilvadipin
Isradipin
Nitrendipin
Felodipin Nisoldipin
Lercanidipin
4
3,5‐8
6
1,7‐3,4
1,1‐1,7
35‐50
15‐20
8
8‐12
18
10‐12
8‐10
++
++
++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++++
++++
+++
+++
++
0
0
0
0
0
0
0
0
0
+++
+++
++
+
+/0
+/0
+/0
+/0
+/0
+/0
0
0
33
Pharmakokinetische u.a. Besonderheiten der Calciumantagonisten
• Verapamil hemmt den Arzneistofftransporter P‐
Glykoprotein → Interak on mit vielen Arzneistoffen
• Verapamil und Diltiazem sind auch CYP3A4 Enzymhemmer → steigern die Blutspiegel anderer CYP3A4 Substrate
• Dihydropyridine werden über CYP3A4 metabolisiert → Anstieg des Blutspiegels mit CYP3A4 Hemmern
• Insbesondere Amlodipin, Felodipin, Lercanidipin zeichnen sich durch langsamen Wirkungseintritt und längere Wirkdauer aus → keine reflektorische Tachykardie
• Nimodipin hat aufgrund seiner Lipophilität nur zerebrale Indikationen
34
17
11.03.2013
Wichtige Indikationen für Calciumantagonisten
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Coronare Herzkrankheit
Vasospastische Angina pectoris
Arterielle Hypertonie
Supraventrikuläre Tachyarrhythmien
Raynaud Syndrom
Subarachnoidalblutung 35
Mögliche Nebenwirkungen von Calciumantagonisten
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Hypotension
Kopfschmerzen
Reflektorische Herzfrequenzsteigerung Prätibiale Ödeme
Obstipation Bradykardie, AV‐Block (bei Verapamil)
36
18
11.03.2013
(Zentrale) Antisympathotonika
Alpha2‐Agonisten: Clonidin, Moxonidin
Rilmenidin
Methyldopa
(Reserpin)
37
Clonidin Wirkmechanismus
• Stimuliert α2 Rezeptoren im ZNS, dadurch Abnahme des Herzzeitvolumens und des peripheren Widerstandes
• Agonistische Wirkung am Imidazolin (I1) Rezeptor und dadurch Hemmung des Sympathikotonus
• Agonistische Wirkung an presynaptischen α2
Rezeptoren, dadurch verringerte Noradrenalinfreisetzung in der Peripherie 38
19
11.03.2013
Wirkmechan. zentral wirksamer Antihyper‐
tensiva
Blutdrucksenkung durch α2 Agonisten: von zentralen Kreislaufregulationszentren ausgelöst Senkung des Sympathikustonus; Erhöhung des Vagustonus; dazu kommt peripher die Hemmung 39
der Freisetzung von Noradrenalin
Zentral wirksame Antihypertensiva
Vasomotorenzentrum
Clonidin,
α-Methyldopa
I1
α2
Sympathikus(─)
(+)Vagus
Herz
40
20
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Noradrenerge Neurotransmission
41
Zentral wirksame Antihypertensiva
Indikationen
Mittelschwere Hypertonie
Hypertonie mit Nierenbegleiterkrankungen
42
21
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Zentral wirksame Antihypertensiva
Clonidin (Zentrale 2 Agonisten)
Moxonidin
‐Methyldopa (=>‐Methylnoradrenalin = Zentraler 2 Agonist)
‐geeignet zur Therapie der Hypertonie in der Schwangerschaft
43
44
22
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α‐Methyldopa wird in noradrenergen Neuronen in α‐Methylnoradrenalin überführt, als falscher Transmitter freigesetzt und ist ein α2‐selektiver Agonist
45
Zentral wirksame Antihypertensiva
Häufige oder besondere Nebenwirkungen
Orthostase
Benommenheit
Trockener Mund
Schlaflosigkeit
Rebound‐Hypertonie bei plötzlichem Absetzen
46
23
11.03.2013
Zusammenfassende Anmerkungen zu den gelisteten Arzneimittelgruppen
• Beta‐Blocker machen weniger pharmakokinetische
Interaktionen als Calciumantagonisten
• Hypertonie: Beta‐Blocker und Calciumantagonisten sind erste Wahl; Alpha‐Blocker und zentrale Antisympathotonika
zweite/dritte Wahl
• Schwangerschaft: nur α‐Methyldopa, ß1‐selektive Beta‐
Blocker, ev. Urapidil einsetzbar
• Koronare Herzkrankheit, Prophylaxe Myokardinfarkt: Beta‐
Blocker > Calciumantagonisten
47
24