Postoperatives Delir nach ausgedehnten leberchirurgischen

Aus der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin
der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin
DISSERTATION
Postoperatives Delir nach ausgedehnten leberchirurgischen
Eingriffen unter Verwendung einer zielgerichteten
hämodynamischen Therapie
zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät
Charité – Universitätsmedizin Berlin
von
Simon Rambo
aus Berlin
Datum der Promotion: 05.06.2016
Seite ii
Inhaltsverzeichnis
Seite
1.
2.
Einleitung ............................................................................................................. 1
1.1.
Postoperatives Delir ...................................................................................... 1
1.2.
Einflussfaktoren auf das postoperative Delir .................................................. 2
1.3.
Klinische Relevanz des Delirs ........................................................................ 3
1.4.
Intraanästhesiologisches Management .......................................................... 4
1.5.
Fragestellung ................................................................................................. 5
Studienpopulation und Methoden ...................................................................... 6
2.1.
Studienpopulation .......................................................................................... 6
2.2.
Einschlusskriterien ......................................................................................... 7
2.3.
Ausschlusskriterien ........................................................................................ 8
2.4.
Anästhesieführung ......................................................................................... 9
2.5.
Transösophageales Doppler-Monitoring ........................................................ 9
2.5.1.
Anwendung des CardioQ™-Monitors .......................................................... 10
2.5.2.
Messparameter des CardioQ™-Monitors..................................................... 10
2.5.2.1.
2.5.3.
2.5.3.1.
FTc .......................................................................................................... 10
SV und SVI .................................................................................................. 11
weitere CardioQ™ Messparameter ......................................................... 11
2.6.
Intraoperatives hämodynamisches Management ......................................... 11
2.7.
Delirscores .................................................................................................. 14
2.7.1.
DSM-IV ........................................................................................................ 14
2.7.2.
ICDSC ......................................................................................................... 15
2.7.3.
CAM-ICU ..................................................................................................... 17
2.7.4.
NuDesc........................................................................................................ 19
Seite iii
3.
2.7.5.
CAM ............................................................................................................ 20
2.7.6.
DRS ............................................................................................................. 21
2.7.7.
DDS ............................................................................................................. 24
2.8.
RASS zur Erfassung postoperativer Vigilanz ............................................... 26
2.8.1.
Anwendung der RASS ................................................................................. 26
2.9.
Kriterien zur Aufnahme in die vorliegende Untersuchung ............................ 27
2.10.
Datenerhebung ............................................................................................ 28
2.11.
Statistische Analyse .................................................................................... 29
2.11.1.
Analyse der Basisdaten ........................................................................... 29
2.11.2.
Analyse der Hämodynamik-Daten ........................................................... 30
Ergebnisse ......................................................................................................... 32
3.1.
Charakteristika des Gesamtkollektivs und der Subpopulationen .................. 32
3.2.
Gründe für fehlende CardioQ Werte ............................................................ 45
3.3.
Vergleichbarkeit des Gesamtkollektivs ........................................................ 45
3.4.
Delir und intraoperativer hämodynamischer Verlauf .................................... 46
3.4.1.
Korrigierte Flusszeit (FTc) ........................................................................... 46
3.4.2.
Schlagvolumenindex (SVI) .......................................................................... 47
3.4.3.
Herzfrequenz ............................................................................................... 48
3.4.4.
Herzzeitvolumen .......................................................................................... 49
3.4.5.
Systemischer Gefäßwiderstandsindex (SVRI) ............................................. 50
3.4.6.
Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD) ............................................................. 51
3.4.7.
Noradrenalin ................................................................................................ 52
3.4.8.
Positive end-expiratory pressure (PEEP) ..................................................... 53
3.4.9.
Kumulative i.v. Flüssigkeit ........................................................................... 54
3.4.10.
Kumulative kristalloide Lösungen ............................................................ 55
3.4.11.
Kumulative Kolloide ................................................................................. 56
Seite iv
3.4.12.
4.
FFP ......................................................................................................... 57
Diskussion.......................................................................................................... 58
4.1.
Basisdaten des Kollektivs ............................................................................ 58
4.2.
Hämodynamik.............................................................................................. 65
4.3.
Delir Screening ............................................................................................ 67
4.4.
Stärken und Schwächen .............................................................................. 70
5.
Zusammenfassung ............................................................................................ 72
6.
Anhang ............................................................................................................... 74
6.1.
Beispiel Skript R Analyse nicht-parametrische Daten .................................. 74
6.2.
Beispiel Skript R Darstellung longitudinaler Daten ....................................... 75
7.
Literaturverzeichnis ........................................................................................... 76
8.
Versicherung an Eides Statt ............................................................................. 82
9.
Lebenslauf .......................................................................................................... 83
10. Danksagung ....................................................................................................... 84
Seite v
I.
Abstract (deutsch)
Das postoperative Delir ist von hoher klinischer Relevanz, da es mit einer erhöhten
Mortalität und Morbidität assoziiert ist. In der aktuellen Literatur gibt es zahlreiche
Untersuchungen bezüglich potentieller Risikofaktoren. Bislang gibt es keine Studie, die
eine Korrelation zwischen dem intraoperativen hämodynamischen Verhalten im
zeitlichen Verlauf und dem Risiko eines postoperativen Delirs untersucht.
Vor diesem Hintergrund wurden die bei leberchirurgischen Eingriffen intraoperativ
mittels ösophagealem Dopplermonitoring gewonnenen Daten auf Unterschiede
zwischen den Patienten mit und ohne postoperatives Delir analysiert. Die Daten
wurden im Rahmen der Phydelio-Studie der Universitätsklinik für Anästhesiologie mit
Schwerpunkt operative Intensivmedizin, der Charité Campus Virchow-Klinikum
erhoben. Zu den intraoperativ ermittelten hämodynamischen Parametern gehörten:
das Schlagvolumen, der Schlagvolumenindex, das Herzzeitvolumen, die Herzfrequenz
und der mittlere arterielle Blutdruck. Zur Detektion des Delirs wurden postoperativ
validierte Delirscores erhoben. Neben dem Goldstandart DSM-IV kamen die NuDesc,
CAM-ICU, DRS, DDS, CAM und ICDSC zum Einsatz.
Die Datenanalyse von 111 Patienten zeigte keinen Zusammenhang zwischen dem
intraoperativen hämodynamischen Verhalten und dem Auftreten eines postoperativen
Delirs. Für das in dieser Arbeit untersuchte Kollektiv lässt sich somit keine Assoziation
hämodynamischer Veränderungen mit dem postoperativen Delir herstellen. Es
bestätigte sich jedoch, wie bereits in anderen Arbeiten gezeigt, dass ein erhöhtes
Lebensalter mit einer erhöhten Inzidenz des postoperativen Delirs assoziiert ist.
Ebenso bestätigte sich ein gehäuftes Auftreten eines postoperativen Delirs im
Zusammenhang mit einer vorbestehenden arteriellen Hypertonie.
Seite vi
II.
Abstract (English)
Delirium in the postoperative setting is of utmost clinical importance not least due to
increased mortality, morbidity and costs. Several risk factors have already been
identified. Up to this date there are no published studies examining the correlation of
intraoperative hemodynamics over the course of time and the incidence of
postoperative delirium.
Hence this study analyzed the intraoperative hemodynamic data, measured with an
esophageal Doppler probe, of patients with and without postoperative delirium. The data
was gathered as part of the clinical trial Phydelio on patients undergoing hepatic
surgery, conducted by the Department of Anesthesia and Intensive Care Medicine at
the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum. Hemodynamic
parameters used in the analysis were: stroke volume, stroke volume index, cardiac
output, heart rate, mean arterial blood pressure. For detection of delirium the gold
standard DSM-IV as well as NuDesc, CAM-ICU, DRS, DDS, CAM and ICDSC were
used.
The analysis of data of 111 patients showed no association between changes in
intraoperative hemodynamics and postoperative delirium. Merely older age was
associated with an increased rate of postoperative delirium, which is in accordance with
other studies examining predictors of postoperative delirium. Furthermore patients with
preexisting arterial hypertension showed an increased risk of developing postoperative
delirium.
Seite vii
Einleitung
1.
1.1.
Postoperatives Delir
Der Begriff des Delirs beschreibt den Zustand einer geistigen Störung mit akutem
Eintreten der Symptomatik [1]. Bei dem postoperativen Delir im Speziellen handelt es
sich um eine Entität die gehäuft nach chirurgischen Eingriffen zu beobachten ist.
In der Literatur schwanken die Zahlen zur Inzidenz des postoperativen Delirs zwischen
15% und 50%. In einigen Arbeiten liegt die Prävalenz bei bis zu 70% je nach der
chirurgischen Fachrichtung, so bei Patienten in der Kardiochirurgie [2].
Das Auftreten eines postoperativen Delirs hat negative Auswirkungen auf das Outcome
der Patienten und ist mit einer erhöhten Rate an postoperativen Komplikationen
verbunden [1, 3-16].
Das postoperative Delir kann sich als hyperaktives, hypoaktives oder als eine
Mischform präsentieren. Im hyperaktiven Delir zeigen Patienten eine gesteigerte
psychomotorische Aktivität wohingegen das hypoaktive Delir durch reduzierte
Aufmerksamkeit und psychomotorische Verlangsamung gekennzeichnet ist [17]. Zudem
weist das Delir einen über den Tag fluktuierenden Verlauf auf [18-21].
Die Diagnose und Definition des Delirs erfolgt unabhängig von der Unterform nach den
Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition (DSM-IV)
der American Psychiatric Society [18]. Das Delir kennzeichnet sich durch vier
Merkmale:
1. eine veränderte Bewusstseinslage; beurteilt an der Somnolenz oder Agitation,
sowie dem Verlust der Fähigkeit zur gerichteten Aufmerksamkeit
2. eine Veränderung der Kognition im Sinne des Verlustes der Fähigkeit zu
logischem Denken, Störungen des Kurzzeitgedächtnis und Desorientiertheit zu
Person und/oder Ort und/oder Zeit und zudem eine Störung der auditorischen
und visuellen Wahrnehmung
3. einen über den Tag fluktuierenden Verlauf
4. einen laborchemischen oder klinischen Hinweis auf eine der Störung zu Grunde
liegende Pathophysiologie
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1.2.
Einflussfaktoren auf das postoperative Delir
Die Literatur beschreibt zahlreiche Faktoren als potentiell kausal für die Entwicklung
eines postoperativen Delirs. Als einer der wichtigsten Risikofaktoren gilt das Alter der
Patienten.
Zahlreiche Autoren konnten eine Korrelation des Alters mit dem Auftreten eines
postoperativen Delirs zeigen [13, 22-24]; dies sowohl bei thorax-, abdominal- als auch
orthopädisch-chirurgischen Patienten. Sadler erhob in seiner Arbeit an kardiochirurgischen Patienten über die ersten sieben postoperativen Tage abendlich
Delirscores und zeigte eine Korrelation des Alters mit der Häufigkeit und Schwere des
Delirs [25].
Williams et al. untersuchten an 91 Patienten mit proximalen Femurfrakturen das
Auftreten eines Delirs anhand psychiatrischer Interviews und auch er konnte das Alter
als Prädiktor identifizieren. Ähnliche Ergebnisse lieferten auch Heller et al. mit
Intelligenztests und psychiatrischen Interviews an 100 Patienten nach kardiopulmonaler
Bypass-Chirurgie. Sie legten einen Zusammenhang von fortgeschrittenem Alter,
Multimorbidität sowie Dauer des chirurgischen Eingriffs mit dem Auftreten eines
postoperativen Delirs nahe [26].
Multimorbidität beziehungsweise das Vorhandensein internistischer Grunderkrankungen
wie einer Herzinsuffizienz, maligner Tumoren oder pulmonaler Erkrankungen
begünstigen das Auftreten eines postoperativen Delirs [13, 27].
Zudem werden Elektrolytstörungen als Kofaktoren für die Entstehung eines
postoperativen Delirs unterstellt. Hyper- oder Hypokaliämien oder ein derangierter
Natriumhaushalt prädisponieren nach Francis und Marcantonio zum Auftreten eines
Delirs [28, 29].
Weitere Einflussfaktoren konnten von Radtke et al. im Rahmen einer Beobachtungsstudie an 1868 Patienten benannt werden [20]. Diese stammten aus den orthopädisch-,
viszeral und Mund-Kiefer-Gesichtschirurgischen Fachbereichen. Unter Delirscreening
mittels der Nursing Delirium Screening Scale (NuDesc) ließ sich ein Zusammenhang
zwischen einer Allgemeinanästhesie mit Benzodiazepin-Prämedikation und dem
Auftreten eines hypoaktiven Delirs zeigen. Auch eine längere Operationsdauer, der
intraoperative Gebrauch von Fentanyl und intraabdominelle Chirurgie waren mit einer
erhöhten Inzidenz eines postoperativen Delirs assoziiert.
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Auch Smessaert et al. stellten in ihrer Arbeit einen Zusammenhang zwischen dem
Auftreten eines postoperativen Delirs mit der Operationsdauer und der Lokalisation des
Operationsgebietes her [30].
In der bereits zitierten Arbeit von Sadler [25] wurde eine Assoziation des mittleren
arteriellen Blutdruckes mit dem Auftreten eines postoperativen Delirs beschrieben. Ein
ähnliches Ergebnis lieferten Siepe et al. an 92 Patienten die sich unter Einsatz der
Herz-Lungen-Maschine einer koronaren Bypass-Chirurgie unterzogen. Patienten mit
höherem mittleren arteriellen Perfusionsdruck zeigten in seiner Arbeit weniger häufig
ein postoperatives Delir, erhoben mit der Mini Mental State Examination (MMSE) [31].
1.3.
Klinische Relevanz des Delirs
Bedeutung für die klinische Praxis gewinnt das postoperative Delir bei Betrachtung der
Literatur hinsichtlich der Auswirkungen auf das Outcome der Patienten.
Berggren konnte an traumatologischen Patienten eine Verknüpfung des postoperativen
Delirs mit einer höheren Rate an Komplikationen wie Miktionsbeschwerden, Harnwegsinfekten oder eines apoplektischen Insults zeigen [3]. Die Patienten in Berggrens
Untersuchung erhielten eine Allgemeinanästhesie oder eine rückenmarksnahe
Leitungsanästhesie. Die Diagnose des Delirs wurde mittels des DSM-III gestellt.
Ähnliche Ergebnisse lieferten Rogers et al., die ebenfalls bei nach DSM-III als delirant
diagnostizierten traumatologischen Patienten eine erhöhte Rate an postoperativen
Komplikationen feststellten [5]. Auch Gallinat beschreibt dies in seiner Übersichtsarbeit [1].
Neben der Rate an postoperativen Komplikationen steigt mit dem Vorhandensein eines
postoperativen Delirs auch die Mortalität und Morbidität, wie an einem Patientenkollektiv
anhand des DSM-III von Trzepacz gezeigt [4].
Auch bereits das Auftreten eines subsyndromalen Delirs im Sinne einer veränderten
Bewusstseinslage war in Untersuchungen von Marcantonio an orthopädischen
Patienten mit einer erhöhten Mortalität und Krankenhausbehandlungsdauer verknüpft
[7]. Zur Diagnose benutzte er die Confusion Assessment Method (CAM). Die Frage, in
welchem Ausmaß das postoperative Delir postoperative Komplikationen bedingt oder
vice versa beziehungsweise eine gemeinsame Ursache vorliegt, bleibt offen.
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Diese Ergebnisse decken sich mit denen von Ouimet et al. an kritisch kranken
Patienten welche mittels der Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC)
untersucht wurden [15].
Im Bereich der hepatischen Chirurgie gibt es nur wenige Arbeiten die sich mit
möglichen Risikofaktoren für das Auftreten eines postoperativen Delirs auseinandersetzen.
Yoshimura zeigte an 100 leberchirurgischen Patienten, die mittels CAM auf ein Delir
untersucht wurden, eine Assoziation von ausgedehnter Operationsdauer, hohem Alter,
großem Ausmaß der Leberteilresektion und Größe des Blutverlustes mit dem
postoperativen Delir [16].
Untersuchungen von intraoperativen hämodynamischen Verlaufsfaktoren bei
leberchirurgischen Eingriffen, unter Verwendung einer zielgerichteten
hämodynamischen Therapie, bezogen auf die Inzidenz des postoperativen Delirs finden
sich in der bislang veröffentlichten Literatur nicht.
1.4.
Intraanästhesiologisches Management
Die Bedeutung des anästhesiologischen und hämodynamischen Managements ist von
kritischer Relevanz für Outcome, Morbidität und Mortalität der Patienten [32-40].
Shoemaker konnte 1983 durch klare Definition kardiopulmonaler und laborchemischer
Zielparameter in einem Kollektiv von 223 kritisch kranken Patienten zu einer Reduktion
der Mortalität und Morbidität beitragen [41].
Ein intraoperativer Volumenmangel, der einer hämodynamischen Instabilität zugrunde
liegen kann, lässt sich aufgrund der Kompensationsmechanismen des kardiovaskulären
Systems und dem intraoperativen Gebrauch von Vasopressoren und/oder inotropen
Pharmaka durch standardisiertes hämodynamisches Monitoring nur schwer detektieren.
Erweiterte Maßnahmen zum hämodynamischen Monitoring erlauben es, eine
Hypovolämie zu demaskieren bevor sie klinische Relevanz gewinnt [32, 33, 42].
Eine Studie von Price et al. zeigte, dass Verluste von bis zu 20% des Blutvolumens
ohne Änderung von Blutdruck oder Herzfrequenz auftreten können [43].
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Intraoperativ kann eine Hypovolämie Folge von Blutverlusten oder Volumenverschiebungen im Rahmen inflammatorischer Reaktionen mit „capillary-leakage“ als
Folge des Operations-Traumas sein. Es kommt zu einer Reflextachykardie und Abfall
des mittleren arteriellen Blutdrucks. Diese Faktoren tragen so zu einer verminderten
Organperfusion und Gewebeoxygenierung bei [44] und erhöhen konsekutiv die
Sterblichkeit und die Rate an postoperativen Komplikationen [37, 45].
In der Literatur finden sich somit zahlreiche Studien hinsichtlich Risikofaktoren des
postoperativen Delirs. Auch die Hämodynamik in Hinblick auf die Relevanz für das
Outcome der Patienten wurde zahlreich untersucht.
1.5.
Fragestellung
An der Universitätsklinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin
der Charité Campus Virchow-Klinikum wurden regelhaft, gemeinsam mit der Klinik für
Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Patienten im Rahmen hepatochirurgischer Eingriffe betreut. Postoperativ zeigten sich häufig eine veränderte Vigilanz
und Störung der Kognition im Sinne eines postoperativen Delirs.
Studien wie die von Nevin et al. sowie Craven, Bucerius und Siepe legen einen
Zusammenhang zwischen einer intraoperativen zerebralen Minderperfusion und der
Inzidenz einer postoperativen kognitiven Störung nahe [31, 46-48]. Siepe et al.
untersuchten ein Kollektiv von kardiochirurgischen Patienten, die für die Operationszeit
an die Herz-Lungen-Maschine (HLM) angeschlossen wurden. Die Patienten, die einen
höheren mittleren Perfusionsdruck aufwiesen, zeigten im Vergleich zu den Patienten mit
niedrigerem Perfusionsdruck ein besseres neurologisches Outcome, gemessen mittels
der MMSE. Nevin lieferte ähnliche Ergebnisse und zeigte, dass Patienten mit
intraoperativer Hypokapnie, erhöhtem zentralen Venendruck und reduziertem
zerebralen Perfusionsdruck postoperativ schlechtere kognitive Leistungen aufwiesen.
Bucerius führte in seiner Untersuchung an kardiochirurgischen Patienten eine
Reduktion der Inzidenz des postoperativen Delirs auf den HLM-Verzicht zurück. Ohne
Verwendung der HLM war intraoperativ ein physiologischer, pulsatiler Blutfluss gegeben
und Phasen der Hypotension wurden vermieden. Zudem wurden typische
Komplikationen der HLM wie Hämolyse, Gerinnungsstörungen, Hypothermie und
Luftembolie vermieden. Weiterhin zeigte Bucerius, dass jüngere Patienten eine
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geringere Inzidenz des postoperativen Delirs aufwiesen und die Inzidenz des
postoperativen Delirs mit der Dimension des kardiochirurgischen Eingriffs korrelierte.
Neben den in der Literatur geschilderten Einflussfaktoren auf das Auftreten eines
postoperativen Delirs bleibt die Frage nach dem Einfluss des intraoperativen
kardiozirkulatorischen Verhaltens offen.
Aktuell gibt es keine Publikation, welche postoperative kognitive Leistungen, vor dem
Hintergrund hämodynamischer Einflussfaktoren bei ausgedehnten hepatochirurgischen
Eingriffen, untersucht.
Ziel dieser Arbeit ist es, an einem definierten Patientenkollektiv, welches intraoperativ
mittels
eines
definierten
hämodynamischen
Managements
geführt
wurde,
zu
untersuchen, ob die Inzidenz des postoperativen Delirs mit dem intraoperativen
hämodynamischen Verlauf assoziiert ist.
2.
2.1.
Studienpopulation und Methoden
Studienpopulation
Das in diese Untersuchung eingeschlossene Patientenkollektiv wurde im Rahmen der
PHYDELIO-Studie an der Universitätsklinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt
operative Intensivmedizin der Charité, Campus Virchow-Klinikum, rekrutiert. Das
primäre Ziel der kontrollierten, randomisierten doppelblinden Arzneimittelstudie ist die
Reduktion des postoperativen Delirs und Reduktion der Inzidenz eines postoperativen
kognitiven Defizits durch perioperative Physostigmininfusion.
Entsprechend der Hypothese der PHYDELIO-Studie führt eine lokale
Gewebsschädigung, wie im Rahmen eines operativen Traumas, zur Freisetzung
proinflammatorischer Zytokine. Viszerale Afferenzen die den Nucleus tractus solitarius
(NTS) erreichen führen zu einer veränderten Stimulation des Nervus vagus. Die
cholinerge Stimulation hemmt die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine. Dies
auch wenn eine lokale Stimulation des NTS durch Mediatoren der Inflammation wie
TNF-α nicht ausreicht. Der inflammatorische Reflex auf das operative Trauma ist also
Bindeglied zwischen lokaler Gewebeschädigung und immunologischer Reaktion. Die
Stimulation antiinflammatorischer Mechanismen vermittelt durch den Parasympathikus
beinhaltet die Konsequenz, dass die Intensität der initialen Proinflammation und damit
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auch die Ausprägung der postoperativen Immunsuppression reduziert wird [49]. Zum
anderen bedingt eine Aktivierung des Nervus vagus die Freisetzung von
Adrenocorticotropen Hormon (ACTH) über den Hypothalamus.
In einer Untersuchung von Bentley et al. konnte eine Verbesserung der kognitiven
Funktionen bei an Morbus Alzheimer erkrankten Patienten durch Verabreichung von
Physostigmin gezeigt werden [50]. Physostigmin ist als einziger AcetylcholinesteraseInhibitor in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und so nachweislich die
Acetylcholinkonzentration im zentralen Nervensystem zu steigern [51, 52].
Entsprechend dient es der Therapie des zentralen anticholinergen Syndroms, welches
unbehandelt, durch einen zentralen Acetylcholinmangel bedingt, zu einzelnen
Symptomen des Delirs bis hin zum manifesten Delir führen kann [53-55].
Für die PHYDELIO-Studie wurde ein Votum der Ethik-Kommission des Landes Berlin
(Aktenzeichen ZS EK 11 618/08) eingeholt. Die Studie ist im International Standard
Randomised Controlled Trial Network registriert (ISRCTN Nr. 18978802).
Der Zeitraum der Patientenrekrutierung der Phydelio-Studie begann im August 2009.
Für diese Arbeit wurden die ersten 120 Patienten untersucht, diese waren bis April 2012
in die Studie aufgenommen.
2.2.
Einschlusskriterien
Nach dem Prüfplan der PHYDELIO-Studie wurden volljährige Patienten in die Studie
eingeschlossen, bei denen eine größere Leberteilresektion, dazu zählen eine
Trisektorektomie oder eine Hemihepatektomie, geplant war. Die Patienten wurden
schriftlich und mündlich über die Studie aufgeklärt und gaben zum Einschluss ihre
Einwilligung. Zum Einschluss musste des Weiteren bei Frauen im gebärfähigen Alter
ein negativer Schwangerschaftstest durch ß-HCG-Bestimmung im Serum oder Urin
vorliegen. Zudem durften die Patienten sechs Monate vor Einschluss an keiner anderen
Arzneimittelstudie teilgenommen haben.
Sofern diese Einschlusskriterien erfüllt waren, wurden die Patienten von den
Studienärzten der PHYDELIO-Studie auf Ausschlusskriterien untersucht.
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2.3.
Ausschlusskriterien
Ausschlusskriterien der Phydelio-Studie waren nach Wortlaut des Prüfplanes [53]:
Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (ß-HCG im Urin) bei
Frauen im Rahmen der Einschlussuntersuchung, die nicht mindestens 2 Jahre
postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie Stillzeit
fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe pseudonymisierter Daten
im Rahmen der klinischen Prüfung
Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung (laut
AMG §40 (1) 4)
Mitarbeiter der Charité
Analphabetismus
fehlende Kenntnisse der deutschen Sprache
relevant eingeschränktes Seh- und Hörvermögen
geplanter Operationsbeginn nicht zwischen 7 und 13 Uhr
ASA Klassifikation > IV
Wedgeresektion
MMSE ≤ 23
manifeste psychiatrische Erkrankung
regelmäßige Einnahme von Psychopharmaka (einschließlich Schlafmittel und
Benzodiazepine)
AIDS (nach der CDC-Klassifikation der HIV-Erkrankung Kategorie C)
neoadjuvante Chemo- oder Radiotherapie innerhalb der letzten 28 Tage
rheumatoide Vorerkrankung unter einer Anti-TNF-alpha Therapie und/oder hoch
dosierte Kortikoid-Therapie: Prednisolon/d >7,5mg
Colitis Ulcerosa
Zustand nach Vagotomie
kreislaufwirksame Bradykardien
symptomatische Herzrhythmusstörungen
QTc-Intervall > 456ms[56]
regelmäßige Einnahme von Amiodaron
Vagusstimulation bei Epilepsie
Therapie mit Cholinestern (Bethanechol)
Asthma bronchiale (Physostigminsalicylat enthält Natriumdisulfat)
bekannte Allergien und/oder Überempfindlichkeiten auf eine der arzneilich
wirksamen oder sonstigen Bestandteile beziehungsweise auf eine der möglichen
Produktionsrückstände des genannten Prüfpräparates
Gangrän
Dystrophia myotonica
Intoxikationen durch irreversibel wirkende Cholinesterasehemmer z.B.
Organophosphate
geschlossene Schädelhirntraumata in Verbindung mit einer stationären
Behandlung innerhalb eines Jahres vor Studieneinschluss
Morbus Parkinson
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positive Anamnese eines Depolarisationsblocks nach Gabe eines
depolarisierenden Muskelrelaxans bzw. nach Narkoseinduktion mit einem
depolarisierendem Muskelrelaxans aufgetretener Depolarisationsblock
Koronare Herzerkrankung nach CSC (Canadian Society of Anesthesiologists)
Stadium IV oder Vorliegen einer Interventionsindikation bei Koronarer
Herzerkrankung
symptomatische Obstruktionen im Magen-Darm-Trakt und den ableitenden
Harnwegen
Als weitere Ausschlusskriterien galten die in der Fachinformation genannten
Kontraindikationen für Physostigmin, sofern diese bei den Patienten vorlagen.
2.4.
Anästhesieführung
Die Patienten der vorliegenden Untersuchung erhielten zur Durchführung des
hepatochirurgischen Eingriffs eine Allgemeinanästhesie. Die Einleitung der Allgemeinanästhesie erfolgte mit Propofol und Fentanyl. Als Muskelrelaxans wurde Rocuronium
verwandt. Die Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhesie erfolgte im Sinne einer
balancierten Narkose mit Desfluran oder Sevofluran als volatilem Anästhetikum sowie
einem Opiat. In wenigen Fällen wurde eine totale intravenöse Anästhesie (TIVA)
durchgeführt. Jeder Patient erhielt intraoperativ Fentanyl, zum Ende der Narkose wurde
teilweise auf Remifentanil gewechselt. Aufgrund der potentiell kompromittierten
Gerinnungssituation bei leberchirurgischen Eingriffen wurde zur intra- und
postoperativen Analgesie kein Periduralkatheter gelegt. Die Analgesie erfolgte
postoperativ mittels Piritramid und Metamizol, welche kurz vor Wundverschluss oder
direkt nach der Ausleitung der Allgemeinanästhesie verabreicht wurden.
2.5.
Transösophageales Doppler-Monitoring
Zusätzlich zur invasiven Messung des arteriellen Blutdruckes, der Messung der
Herzfrequenz über ein 3-Kanal Elektrokardiogramm und der Messung des zentralen
Venendruckes, erfolgte das intraoperative hämodynamische Monitoring über den
ösophagealen Doppler-Monitor CardioQ™ der Firma Deltex Medical, Sussex, UK.
Seite 9
Das CardioQ™ System umfasst eine ösophageale Dopplersonde sowie einen Monitor
zur Berechnung und Anzeige der gewonnenen Daten.
2.5.1.
Anwendung des CardioQ™-Monitors
Am Ende der Einleitung der Allgemeinanästhesie erfolgte die Anlage einer
ösophagealen Dopplersonde. Die Sonde wurde entsprechend der Körpergröße des
Patienten 40-45cm ab Nasenöffnung nasal beziehungsweise 35-40cm ab Zahnreihe
oral platziert. Somit hatte die Sondenspitze eine Position in Höhe des 5. bis 6. Brustwirbels.
Zu den gemessenen Werten gehören die korrigierte Flusszeit (FTc), die Peak Velocity
(PV), Mean Acceleration (MA), Stroke Distance (SD) und Minute Distance (MD).
Zu den berechneten Werten gehören das Stroke Volume (SV), der Stroke Volume Index
(SVI), das Cardiac Output (CO), der Cardiac Index (CI), Systemic Vascular Resistance
(SVR) und der Systemic Vascular Resistance Index (SVRI) [57].
2.5.2.
Messparameter des CardioQ™-Monitors
2.5.2.1. FTc
Bei der FTc handelt es sich um die systolische Flusszeit in der Aorta, indexiert auf eine
Herzfrequenz von 60/Minute. Die Angabe der FTc erfolgt in Millisekunden und wird
graphisch durch die Breite der Kurvenbasis dargestellt.
Die FTc unterliegt dem Einfluss von Preload und Afterload. Eine Erhöhung oder
Erniedrigung der Vorlast, beispielsweise durch eine Hyper- oder Hypovolämie, führt
konsekutiv zu einer Verlängerung oder Verkürzung der FTc.
Eine Vasokonstriktion der peripheren Widerstandsgefäße als Folge einer Hypovolämie,
des Einsatzes von Katecholaminen oder einer Hypothermie, können in einer erhöhten
Nachlast resultieren und damit in einer verminderten FTc et vice versa [57].
Seite 10
2.5.3.
SV und SVI
Sowohl das SV als auch der SVI gehören zu den vom CardioQ™ errechneten
Parametern. Das Stroke Volume ist synonym mit der Ejektionsfraktion und beschreibt,
als Produkt aus Stroke Distance und dem aortalen Durchmesser, in der Einheit Milliliter
das pro Herzschlag aus dem linken Ventrikel ausgeworfene Blutvolumen.
Der Stroke Volume Index beschreibt das in der Systole ausgeworfene Blutvolumen in
Milliliter bezogen auf die Körperoberfläche in Quadratmeter.
2.5.3.1. weitere CardioQ™ Messparameter
Weitere hämodynamische Parameter, die mit dem ösophagealen Doppler ermittelt
wurden, sind: die Herzfrequenz (HF), das Cardiac Output (CO), der Herzindex (CI), der
systemische Gefäßwiderstand (SVR) und der systemische Gefäßwiderstandsindex
(SVRI).
2.6.
Intraoperatives hämodynamisches Management
Intraoperative Zielparameter waren ein arterieller Blutdruck, der um nicht mehr als 20%
vom Ausgangswert abweichen sollte. Der systolische Blutdruck sollte mindestens
100mmHg betragen und der mittlere arterielle Blutdruck ≥ 65mmHg sein.
Für die Herzfrequenz galt ebenfalls das Ziel einer nicht größeren Abweichung von den
Ausgangswerten als 20%, jedoch mindestens 50 und maximal 110 Schlägen pro
Minute.
Die angestrebten Mindestwerte der mittels Pulsoxymetrie gemessenen Sauerstoffsättigung lagen bei ≥ 95%.
Während der Operation wurde ein restriktives Volumenmanagement durchgeführt um
eine zu große Vorlast während der Leberteilresektion, den konsekutiven Blutrückstau in
das Resektionsbett der Leber und einen damit erhöhten Blutverlust zu vermeiden. In
diesem Zusammenhang wurde während der Leberteilresektion auch der PEEP
reduziert um den zentralen Venendruck (ZVD) zu senken.
Seite 11
Dem Schema in Abbildung 1 entsprechend, wurde nach initialer Messung des
Schlagvolumens und Bestimmung des Schlagvolumen-Index eine Vorlastoptimierung
durch Bolusinfusion von 200ml kristalloider Lösung über einen Zeitraum von 5 Minuten
vorgenommen. Weitere Boli wurden verabreicht, wenn sich in deren Konsequenz der
Schlagvolumen-Index um mehr als 10% vom Ausgangswert erhöhte. Sobald keine
weitere Optimierung erzielt werden konnte, wurden die Bolusgaben eingestellt. Der
höchste erreichte Schlagvolumenindex wurde als Baseline definiert.
Fiel der Schlagvolumenindex im Verlauf der Operation um mehr als 25% unter die
Baseline oder kam es zu einem Abfall auf unter 40ml/m² Körperoberfläche, wurden
erneut Flüssigkeitsboli zur Verbesserung der Hämodynamik infundiert. Im Prüfplan der
PHYDELIO-Studie ist keine exakte Basisinfusionsrate vorgesehen.
Während der Resektion wurde ein restriktives Volumenmanagement gefahren.
Nach Ende der Resektion erfolgte eine erneute Optimierung der Vorlast. Das
Volumenmanagement wurde entsprechend des in Abbildung 1 gezeigten Algorithmus
bis zum Ende der Operation fortgeführt.
Die Indikationsstellung für die Transfusion Blut oder Blutbestandteilen erfolgte durch
den behandelnden Anästhesisten. Triggerschwelle für die Transfusion von
Erythrozytenkonzentraten waren ein Hämatokrit < 27% (Hämoglobin ≤ 9g/dl) unter
Berücksichtigung des intravasalen Volumenstatus, der Ausprägung der
Begleiterkrankungen sowie klinischen Zeichen einer anämischen Hypoxie.
Die Transfusion von gefrorenem Frischplasma (FFP) erfolgte unter großzügiger
Indikationsstellung vor dem Hintergrund einer postoperativ potentiell eingeschränkten
plasmatischen Gerinnung. Die Transfusion von FFP wurde als Bolus-Infusion gewertet.
Nach Abschluss der Gabe wurde entsprechend dem Volumenalgorithmus verfahren.
Seite 12
Abb. 1: Algorithmus zum intraoperativen Volumenmanagement [53]
Seite 13
2.7.
Delirscores
Die nachfolgend vorgestellten Scores wurden bei allen Patienten zur Anwendung
gebracht. Durch die Vielzahl der parallel erhobenen diagnostischen Mittel zum DelirScreening werden eine möglichst große Vergleichbarkeit zur bestehenden
Untersuchungen sowie eine hohe Detektionsrate ermöglicht.
2.7.1.
DSM-IV
Als Goldstandard zur Detektion eines Delirs wurde der Katalog nach DSM-IV
herangezogen.
Nach der Definition des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4 th edition
der American Psychiatric Association (DSM-IV) ist ein Delir durch vier Kriterien
gekennzeichnet:
1. eine veränderte Bewusstseinslage; beurteilt an Somnolenz oder Agitation, sowie
dem Verlust der Fähigkeit zur gerichteten Aufmerksamkeit
2. eine Veränderung der Kognition im Sinne des Verlustes der Fähigkeit zu
logischem Denken, Störungen des Kurzzeitgedächtnis und Desorientiertheit zu
Person und/oder Ort und/oder Zeit und zudem eine Störung der auditorischen
und visuellen Wahrnehmung
3. Entwicklung innerhalb einer kurzen Zeitspanne und einen über den Tag
fluktuierenden Verlauf
4. einen laborchemischen oder klinischen Hinweis auf eine der Störung zu Grunde
liegende Pathophysiologie
Sofern die Patienten jedes dieser Kriterien erfüllen, liegt nach dem DSM-IV ein Delir vor
[18].
Seite 14
2.7.2.
ICDSC
Bei der ICDSC handelt es sich um eine acht Punkte umfassende Checkliste angelehnt
an das DSM-IV [58].
Erfasst werden:
1. eine Veränderung der Bewusstseinslage
2. Unaufmerksamkeit
3. Desorientierung
4. Halluzination, Wahnvorstellung oder Psychose
5. Psychomotorische Erregung oder Retardierung
6. unangemessene Sprechweise/Sprache oder Gemütszustand
7. Störung des Schlaf- und Wachrhythmus
8. Fluktuation der Symptomatik
Für jedes dieser Items kann ein Punkt vergeben werden. So können insgesamt maximal
acht Punkte erreicht werden. Ein Wert von null Punkten entspricht einer normalen
Bewusstseinslage ohne das Vorliegen eines Delirs. Ein bis drei Punkte kennzeichnen
den Verdacht auf ein subsyndromales Delir und bei einem Wert von größer/gleich 4
Punkten ist von einem manifesten Delir auszugehen.
Seite 15
1. Veränderte Bewusstseinslage
A) Keine Reaktion oder
B) die Notwendigkeit einer starken Stimulation, um irgendeine Reaktion zu erhalten,
bedeutet, dass eine schwere Veränderung der Bewusstseinslage vorliegt, welche eine
Bewertung unmöglich macht. Befindet sich der Patient die meiste Zeit der Untersuchungsperiode im Koma (A) oder im Stupor (B), so wird ein Strich eingetragen (-), und für diese
Untersuchungsperiode wird keine weitere Bewertung vorgenommen.
C) Ist der Patient schläfrig oder reagiert nur bei milder bis mittelstarker Stimulation, wird dies
als veränderte Bewusstseinslage mit 1 Punkt bewertet.
D) Wache oder leicht erweckbare Patienten werden als normal betrachtet und mit keinem
Punkt bewertet.
E) Übererregbarkeit wird als eine nicht normale Bewusstseinslage mit 1 Punkt bewertet.
2. Unaufmerksamkeit
Schwierigkeiten einem Gespräch oder Anweisungen zu folgen. Durch äußere Reize leicht
ablenkbar, Schwierigkeit sich auf verschiedene Dinge zu konzentrieren. Tritt eines dieser
Symptome auf, wird es mit 1 Punkt bewertet.
3. Desorientierung
Ein offensichtlicher Fehler, der entweder Zeit, Ort oder Person betrifft, wird mit 1 Punkt
bewertet.
4. Halluzination, Wahnvorstellung oder Psychose
Eindeutige klinische Manifestation von Halluzination oder Verhalten, welches wahrscheinlich
auf einer Halluzination (z.B. der Versuch, einen nicht existierenden Gegenstand zu fangen)
oder Wahnvorstellung beruht. Verkennung der Wirklichkeit.
Tritt eines dieser Symptome auf, bekommt der Patient 1 Punkt.
5. Psychomotorische Erregung oder Retardierung
Hyperaktivität, welche die Verabreichung eines zusätzlichen Sedativums oder die
Verwendung von Fixiermitteln erfordert, um den Patienten vor sich selber oder anderen zu
schützen (z.B. Entfernen eines Venenkatheters, Schlagen des Personals). Hypoaktivität oder
klinisch erkennbare psychomotorische Verlangsamung.
Beim Auftreten eines dieser Symptome, bekommt der Patient 1 Punkt.
6. Unangemessene Sprechweise, Sprache oder Gemütszustand
Unangemessene, unorganisierte oder unzusammenhängende Sprechweise. Im Verhältnis zu
bestimmten Geschehnissen und Situationen unangemessene Gefühlsregung. Tritt eines
dieser Symptome auf, wird es mit 1 Punkt bewertet.
7. Störung des Schlaf-Wachrhythmus
Weniger als 4h Schlaf oder häufiges Aufwachen in der Nacht (das beinhaltet nicht das
Erwachen, verursacht durch medizinisches Personal oder durch laute Umgebung). Die
meiste Zeit des Tages schlafend. Tritt eines dieser Symptome auf, wird es mit 1 Punkt
bewertet.
8. Wechselnde Symptomatik
Fluktuation des Auftretens eines der Merkmale oder Symptome über 24h (z.B. von einer
Schicht zu einer anderen) wird mit 1 Punkt bewertet.
Punkte Gesamt:
0-1
0-1
0-1
0-1
0-1
0-1
0-1
0-1
0 Pkt. = kein Delir, 1-3 Pkt. = V.a. subsyndromales Delir, ≥ 4 Pkt. = Delir
Abb. 2: Intensive Care Delirium Screening Checklist nach Bergeron et al., in richtlinienkonformer
deutscher Übersetzung und Validierung nach Radtke et al. [59]
Seite 16
2.7.3.
CAM-ICU
Die CAM-ICU, basierend auf dem von Inouye et al. entwickelten CAM-Score [60], ist ein
an die Gegebenheiten von Intensivstationen angepasstes Instrument zur Detektion
eines Delirs [61].
Die Skala umfasst vier Merkmale, von denen das erste und zweite sowie zusätzlich
entweder das dritte oder vierte positiv sein müssen, um den Patienten als delirant
einzustufen:
1. Akuter Beginn oder fluktuierender Verlauf
a. Hat sich der mentale Status relativ zur Baseline verändert?
b. Zeigten sich wechselnde mentale Zustände in den letzten 24 Stunden im
Sinne einer Veränderung in der Glasgow Coma Scale (GCS) oder RASS?
2. Unaufmerksamkeit (positiv bei mehr als 2 falschen Antworten)
a. Vorlesen einer Buchstabenreihe bestehend aus zehn Buchstaben und
Aufforderung, beim Hören des Buchstabens A die Hand des Untersuchers
zu drücken.
b. oder: Zeigen von zwei mal fünf Bildern, die ersten gezeigten müssen
wiedererkannt werden.
3. Desorganisiertes Denken (positiv bei mehr als 2 falschen Antworten)
a. Dem Patienten folgende Fragen stellen
i. Schwimmt ein Stein auf dem Wasser?
ii. Kann man mit einem Hammer einen Nagel einschlagen?
iii. Wiegt ein 1 Kilogramm mehr als 2 Kilogramm?
b. Den Patienten auffordern, X Finger hochzuhalten und dies ohne die Zahl
erneut zu nennen mit der anderen Hand zu repetieren.
4. Veränderte Bewusstseinslage
a. Vigilanzstörung zum Untersuchungszeitpunkt z. B. nach GCS oder RASS
(GCS < 14 oder RASS ≠ 0)
Seite 17
Delir ist diagnostiziert, wenn Kriterium 1 und 2, sowie entweder 3 oder 4 positiv sind.
9. Akuter Beginn oder fluktuierender Verlauf
A) Hat sich der mentale Status relativ zur Baseline verändert?
ODER
B) Zeigten sich wechselnde mentale Zustände innerhalb der letzten 24 Stunden
(Veränderung RASS oder GCS)
10. Unaufmerksamkeit (positiv bei > 2 falschen Antworten von 10)
A) Vorlesen der Buchstabenreihe „ANANASBAUM“ der Patient soll bei „A“ die Hand
drücken.
ja
□
nein
□
ja
□
nein
□
ja
□
nein
□
ja
nein
□
□
ODER
B) Zeigen von 5 Bildern (je 3 Sekunden.), dann zeigen von diesen 5 und 5 anderen;
der Patient soll die ersten Bilder wiedererkennen
11. Unorganisiertes Denken (positiv bei > 2 Fehlern von 5)
A)
Schwimmt ein Stein auf dem Wasser?
Können Fische fliegen?
Wiegt 1 Kilogramm mehr als 2 Kilogramm?
Kann man mit einem Hammer einen Nagel einschlagen?
UND
B) „Halten Sie X Finger hoch… Nun dasselbe mit der anderen Hand.“ (Zahl zeigen,
nicht wiederholen. Beides zusammen gibt 1 Pkt.)
12. Veränderte Bewusstseinslage
Positiv wenn RASS ≠ 0 oder GCS < 15
Abb. 3: Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit nach Ely et al. [61, 62]
Seite 18
2.7.4.
NuDesc
Ein weiteres Instrument zur qualitativen Beurteilung eines postoperativen Delirs bildet
die NuDesc. Sie ist angelehnt an die Confusion Rating Scale [63] und wurde um die
Beurteilung der psychomotorischen Aktivität erweitert [64].
Die NuDesc-Skala umfasst 5 Kriterien:
1. Desorientiertheit zu Ort, Person oder Situation
2. Unangemessene Verhaltensweise zu Ort oder Person
3. Unangemessene Kommunikation zu Ort oder Person
4. Visuelle oder auditorische Halluzination
5. Psychomotorische Retardierung im Sinne verlangsamter Ansprechbarkeit
Für jedes Kriterium können, in Abhängigkeit von der Ausprägung, null bis zwei Punkte
vergeben werden. Bei einer Gesamtpunktzahl von 2 oder mehr liegt ein Delir vor.
Symptome
1. Desorientierung
Manifestierung einer Desorientierung zu Zeit oder Ort durch Worte oder
Verhalten oder das Nicht-Erkennen der umgebenden Personen
Bewertung
2. Unangemessenes Verhalten
Unangemessenes Verhalten zu Ort und/oder Personen: z.B. das Ziehen an
Kathetern oder Verbänden, Versuch aus dem Bett zu steigen, wenn es
kontraindiziert ist et cetera.
3. Unangemessene Kommunikation
Unpassende Kommunikation zu Ort und/oder Personen: z.B. zusammenhanglose oder gar keine Kommunikation; unsinnige oder unverständliche
sprachliche Äußerungen.
4. Illusionen / Halluzinationen
Sehen oder Hören nicht vorhandener Dinge, Verzerrung optischer Eindrücke
5. Psychomotorische Retardierung
Verlangsamte Ansprechbarkeit, wenige oder keine spontane Aktivität /
Äußerung: z.B. wenn der Patient angestupst wird, ist die Reaktion verzögert
und/ oder der Patient nicht richtig erweckbar.
Summe
Delir
□1
□2
□3
□1
□2
□3
□1
□2
□3
□1
□2
□3
□1
□2
□3
≥2
□ ja
<2
□ nein
Abb. 4: Nursing Delirium Screening Scale nach Lütz et al. [65]
Seite 19
2.7.5.
CAM
Ein weiteres Instrument, entwickelt von Inouye et al. zur Diagnostik des Delirs bei
Patienten auf Normalstation bildet die CAM.
Wie vorangehend angeführt ist die CAM die Grundlage für die CAM-ICU und beinhaltet
folgende Merkmale:
1. Akuter Beginn oder fluktuierender Verlauf
a. Hat sich der mentale Status relativ zur Baseline verändert?
b. Zeigten sich wechselnde mentale Zustände in den letzten 24 Stunden
(Veränderung in der GCS oder RASS)?
2. Unaufmerksamkeit
a. Hat der Patient Schwierigkeiten seine Aufmerksamkeit zu fokussieren
oder dem Gespräch zu folgen?
3. Desorganisiertes Denken
a. War der Gedankenablauf des Patienten desorganisiert,
zusammenhangslos oder durch Gedankensprünge geprägt?
4. Veränderte Bewusstseinslage
a. Vigilanzstörung zum Untersuchungszeitpunkt nach GCS oder RASS (z. B.
GCS < 14 oder RASS ≠ 0)
Nach der CAM liegt ein Delir vor, wenn sowohl Merkmal 1 als auch 2 positiv sind und
zusätzlich entweder Merkmal 3 oder 4 positiv ist.
Seite 20
Delir ist diagnostiziert, wenn Kriterium 1 und 2, sowie entweder 3 oder 4 positiv sind.
1. Akuter Beginn oder fluktuierender Verlauf
A) Hat sich der mentale Status relativ zur Baseline verändert?
B) Zeigten sich wechselnde mentale Zustände innerhalb der letzten 24 Stunden
(Veränderung RASS oder GCS)
2. Unaufmerksamkeit (positiv bei > 2 falschen Antworten von 10)
A) War es dem Patient möglich dem Gespräch zu folgen und seine Aufmerksamkeit
zu fokussieren?
B) Falls unaufmerksam: fluktuierte die Symptomatik in ihrer Schwere (kam
es zu einer Zu- oder Abnahme der Unaufmerksamkeit)?
3. Desorganisiertes Denken (positiv bei > 2 Fehlern von 5)
A) War der Gedankengang des Patienten desorganisiert, zusammenhangslos oder
durch Gedankensprünge geprägt?
4. Veränderte Bewusstseinslage
A) Liegt eine veränderte Bewusstseinslage vor (wenn der Patient nicht wach und
aufmerksam ist)?
ja
□
nein
□
ja
□
nein
□
ja
□
nein
□
ja
□
nein
□
Abb. 5: Confusion Assessment Method nach Inouye et al. [60]
2.7.6.
DRS
Bei der DRS handelt es sich um ein 10 Kriterien umfassendes diagnostisches
Instrument zur Detektion und Quantifizierung eines Delirs [66].
In jedem der 10 Kriterien können vom Untersucher entsprechend des Befundes Punkte
vergeben werden; die maximale Punktzahl beträgt 32.
1. Zeitlicher Beginn der Symptomatik
a. 0 = keine Veränderung
b. 1 = gradueller Beginn über 6 Monate
c. 2 = akuter Wandel über 1 Monat
d. 3 = abrupter Verhaltenswandel in 1-3 Tagen
2. Perzeptuelle Störungen
a. 0 = nicht vorhanden
b. 1 = Depersonalisation, Derealisation
c. 2 = visuelle Illusionen, Makroskopie, Mikroskopie
d. 3 = ausgeprägter Realitätsverlust
Seite 21
3. Halluzination
a. 0 = nicht vorhanden
b. 1 = akustische
c. 2 = visuelle
d. 3 = taktile, olfaktorische, gustatorische
4. Wahn
a. 0 = nicht vorhanden
b. 1 = systematisiert und lange persistent
c. 2 = neu, ohne vorbestehende psychiatrische Erkrankung
d. 3 = Wahngedanken, transiente Wahneinfälle
5. Hypoaktivität/Hyperaktivität
a. 0 = keine Verlangsamung oder Agitation
b. 1 = milde Ruhelosigkeit, leichtes Zittern oder Ängstlichkeit
c. 2 = mittlere Agitation oder Verlangsamung
d. 3 = schwere Agitation, Aggressivität oder deutliche Zurückgezogenheit
6. Störung kognitiver Leistungen
a. 0 = keine Störung kognitiver Leistungen
b. 1 = milde Störung, auf Unaufmerksamkeit zurückzuführen
c. 2 = Störung in einem Bereich wie bspw. des Gedächtnisses
d. 3 = Störungen in mehreren Bereichen wie Gedächtnis und Konzentration,
zudem Desorientiertheit zu Zeit und Ort
e. 4 = schwere kognitive Störung; Konfabulation, Desorientiertheit zur
Person, Testunfähigkeit
7. Störungen des ZNS
a. 0 = keine Störung
b. 1 = Störung, die die Leistung beinträchtigen kann
c. 2 = ZNS-Störung mit zeitlichem Bezug zur hirnorganischen Symptomatik
Seite 22
8. Störungen von Bewusstsein / Schlaf-Wach-Rhythmus
a. 0 = keine Störung
b. 1 = Tagesschläfrigkeit, milde Schlafstörung, evtl. Albträume
c. 2 = häufiges Einnicken, nächtliche Schlaflosigkeit
d. 3 = permanente Benommenheit, Schläfrigkeit während Interview
e. 4 = Abdriften in soporöse/komatöse evtl. stuporöse Phasen
9. Emotionale Störungen
a. 0 = keine Störung
b. 1 = leichte Schwankungen des Affekts
c. 2 = emotionale Labilität und unangemessene Stimmungswechsel
d. 3 = Disinhibition der Emotionen, Affektinkontinenz
10. Fluktuation der Symptomatik
a. 0 = tagsüber stabil
b. 2 = nächtliche Verschlechterung
c. 4 = im Tagesverlauf fluktuierende Intensität der Symptomatik
Liegen in der Summe 0 bis 11 Punkte vor, besteht nach der DRS kein Delir. Bei einer
Summe von 12 bis 17 liegt ein leichtes Delir vor. Ein mittelschweres Delir entspricht
einem Punktwert von 18 und 28, ein schweres Delir einem Wert von oder über 28
Punkten [66].
Seite 23
2.7.7.
DDS
Der DDS ist eine Modifizierung der Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol
Scale (CIWA-Ar) [67, 68] und umfasst folgende acht Untersuchungs-Kriterien eines
Delirs:
1. Orientierungsstörung
2. Halluzination
3. Agitation
4. Angst
5. Myoklonien
6. Paroxysmales Schwitzen
7. Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus
8. Zittern
Die Kriterien werden mit 0, 1, 4 oder 7 Punkten entsprechend der Ausprägung der
Symptomatik bewertet. Das Auftreten von Myoklonien oder Krämpfen wird mit 0, 1 oder
7 Punkten bewertet. Ein Gesamtpunktwert ab 7 entspricht dem Vorliegen eines
manifesten Delirs.
Seite 24
Delirium Detection Score
1. Orientierung
orientiert zu Person, Ort, Zeit, Fähigkeit zur Konzentration
nicht sicher orientiert zu Ort/Zeit, Unfähigkeit zur Konzentration
nicht orientiert zu Ort und/oder Zeit
nicht orientiert zu Ort, Zeit und Person
2. Halluzinationen
normale Aktivität
gelegentlich leichte Halluzinationen
permanent leichte Halluzinationen
permanent schwere Halluzinationen
3. Agitation
normale Aktivität
leicht gesteigerte Aktivität
moderate Unruhe
schwere Unruhe
4. Angst
keine
leichte Angst
gelegentlich moderate Angst
Panikattacken
5. Schweißausbrüche
keine
meist unbemerkt, v.a. Hände
Schweißperlen auf der Stirn
starkes Schwitzen
6. Myoklonien
keine
Myoklonien
Konvulsionen
7. Veränderung des Schlaf-Wachrhythmus
keine
milde, Patient beklagt Schlafstörungen
Patient kann nur durch Medikation schlafen
Schlaflosigkeit trotz Medikation, Tagesmüdigkeit
8. Zittern
keiner
nicht sichtbar, aber fühlbar
moderater Tremor (sichtbar bei ausgestreckten Armen)
starker Tremor (sichtbar bei Armen in Ruheposition
Bewertung
□0
□1
□4
□7
□0
□1
□4
□7
□0
□1
□4
□7
□0
□1
□4
□7
□0
□1
□4
□7
□0
□1
□7
□0
□1
□4
□7
□0
□1
□4
□7
Summe
Delir
≥7
□ ja
<7
□ nein
Abb. 6: Delirium Detection Score nach Spies et al. [68]
Seite 25
2.8.
RASS zur Erfassung postoperativer Vigilanz
Zur Beurteilung des postoperativen Bewusstseinszustands im Sinne von Wachheit und
Agitation oder Schläfrigkeit wurde die Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)
herangezogen.
Bei der RASS handelt es sich um eine 10-Punkte Skala. Sie umfasst 4 Stufen der
Agitation, welche in RASS +1 bis RASS +4 unterteilt werden. Eine Stufe, entsprechend
RASS 0, dient der Erfassung des normalen, wachen Bewusstseinsgrades. Fünf Stufen
dienen der Einstufung eines schläfrigen Bewusstseinszustandes beziehungsweise einer
Sedation mit RASS -1 bis RASS -5.
2.8.1.
Anwendung der RASS
Die Erhebung der Skala erfolgte nach dem von den Erstautoren Sessler et al.
beschriebenen Procedere [69].
Zunächst wurde bei Betreten des Patientenzimmers beobachtet, ob der Patient wach
und ruhig war. Dies entsprach einem RASS-Punktwert von 0. Zeigte der Patient
Zeichen eines agitierten Verhaltens, wurde entsprechend der Ausprägung ein
Punktwert 1 bis 4 vergeben.
War der Patient nicht wach, wurde er laut mit seinem Namen angesprochen und
aufgefordert, die Augen zu öffnen und Blickkontakt zu halten. Bei Reaktion des
schläfrigen Patienten auf Ansprache und Halten des Blickkontaktes für mehr als 10
Sekunden wurde ein RASS Punktwert von -1 vergeben. Konnte der Patient den
Blickkontakt nur für weniger als 10 Sekunden aufrechterhalten, wurde ein Wert von
RASS -2 dokumentiert.
Zeigte der Patient als Reaktion auf Ansprache lediglich Körperbewegungen, ohne
Blickkontakt aufzunehmen, wurde ein Wert von -3 dokumentiert.
Unterblieb jegliche Reaktion des Patienten auf Ansprache, wurde der Patient physisch
durch Wackeln an der Schulter oder Reiben auf dem Sternum stimuliert und bei
positiver Reaktion ein Punktwert von -4 vergeben. Folgte auch auf physische
Stimulation keine Reaktion, wurde die Bewusstseinslage des Patienten im Sinne einer
tiefen Sedierung mit einem RASS-Wert -5 eingestuft [69].
Seite 26
Richmond Agitation and Sedation Scale
streitsüchtig bis gewalttätig, Gefährdung des Personals
zieht an Kathetern und Kabeln; aggressiv gegenüber Personal
Häufige ungezielte Bewegungen; asynchrone Beatmung
ängstlich oder besorgt, aber weder aggressiv noch energisch
nicht wach, Augenöffnen und Blickkontakt > 10 Sek.
Augenöffnen auf Ansprache, Offenhalten < 10 Sek.
Bewegungen auf Ansprache, aber kein Augenöffnen
keine Reaktion auf Ansprache, aber auf physische Stimulation
fehlende Reaktion auf Ansprache oder physische Stimulation
Wehrhaft
Sehr agitiert
Agitiert
Unruhig
wach und ruhig
schläfrig
leicht sediert
moderat sediert
tief sediert
nicht erweckbar
+4
+3
+2
+1
0
-1
-2
-3
-4
-5
Abb. 7: Richmond Agitation-Sedation Scale nach Sessler et al. [69]
2.9.
Kriterien zur Aufnahme in die vorliegende Untersuchung
Es ist Ziel dieser Arbeit, intraoperative hämodynamische Einflussfaktoren auf das
postoperative Delir zu ermitteln. Entsprechend wurden die Patienten eine und vier
Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation sowie am Morgen des ersten
postoperativen Tages visitiert.
Eine und vier Stunden postoperativ wurden jeweils fünf validierte Delirscores erhoben:
-
die Kriterien nach dem DSM-IV
-
die Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC)
-
die Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU)
-
die Nursing Delirium Screening Scale (NuDesc)
-
der Delirium Detection Score (DDS)
Am Morgen des ersten postoperativen Tages wurden zusätzlich die Delirium Rating
Scale (DRS) und Confusion Assessment Method (CAM) erhoben, wenn die Patienten
bereits auf die Normalstation zurück verlegt worden waren.
Bei Patienten, die postoperativ eine Vigilanzminderung im Sinne eines RASS-Wertes
von kleiner oder gleich -2 zeigten, wurden keine Delirscores erhoben.
Patienten mit fehlenden Werten zum intraoperativ gemessenen Stroke Volume Index
wurden von der weiteren statistischen Analyse in dieser Arbeit ausgeschlossen.
Seite 27
Wenn der geplante Eingriff intraoperativ erweitert oder reduziert wurde, wurden die
Patienten von der aktuellen Untersuchung nicht ausgeschlossen.
2.10. Datenerhebung
Die Erhebung der Daten erfolgte durch geschultes studentisches Personal und
Studienärzte der Klinik für Anästhesiologie mit Schwerpunkt operative Intensivmedizin
der Charité Campus Virchow-Klinikum und nach den Good Clinical Practice Normen.
Präoperativ wurden von allen Patienten demographische Daten erhoben; hierzu
zählten: Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, ASA-Status, Dauermedikationen.
Intraoperativ erfolgte in 15 minütigen Intervallen eine Dokumentation der Vitalparameter
sowie der durch das Doppler-Monitoring gewonnen hämodynamischen Daten. Hierzu
zählten das Stroke Volume (SV), der Stroke Volume Index (SVI), das Cardiac Output
(CO), der Cardiac Index (CI), Systemic Vascular Resistance (SVR) und der Systemic
Vascular Resistance Index (SVRI). Des Weiteren wurden entsprechend dieser Intervalle
die verabreichten Medikamente, die Ein- und Ausfuhr von Flüssigkeiten, die mittels
Blasenkatheter gemessene Körpertemperatur sowie der geschätzte Blutverlust (Menge
im Sauger abzüglich Spülflüssigkeit) festgehalten und zum Ende der Operation die
kumulativen Werte dokumentiert. Zudem wurden Operationszeiten und die Dauer der
Allgemeinanästhesie ermittelt.
Am Tag der Operation erfolgte die erste postoperative Visite eine Stunde nach
Aufnahme des Patienten auf die Intensivstation, zum Zeitpunkt „ITS0a“. Eine weitere
Visite folgte vier Stunden später, zum Zeitpunkt „ITS0b“.
Zu beiden Visitenzeitpunkten wurde die RASS zur Beurteilung des
Bewusstseinszustandes erhoben. Zudem wurde ein Delir-Scoring durchgeführt. Das
Delir-Scoring beinhaltete die Erhebung des Goldstandards DSM-IV [18], die Erhebung
des CAM-ICU [61], DDS [68], NuDesc [64, 65], DRS [66] und ICDSC [58].
Anschließend wurden Visiten an jedem Morgen und Abend der ersten sieben
postoperativen Tage durchgeführt, danach an jedem dritten Tag bis zum 30. postoperativen Tag. Die Behandlungszeit auf der Intensivstation, im Krankenhaus und ob
Patienten binnen dreißig Tagen nach Aufnahme in die Klinik wieder entlassen werden
konnten, fand ebenfalls Berücksichtigung in der Auswertung.
Seite 28
Eine Kontrolle auf Plausibilität der erhobenen Daten erfolgte durch das studentische
Studienpersonal, sowie durch die Studienärzte und das klinische Monitoring der
Phydelio-Studie.
2.11. Statistische Analyse
2.11.1. Analyse der Basisdaten
Die statistische Analyse der Basisdaten des Studienkollektivs erfolgte nach Auswertung
und Überprüfung auf Ausschlusskriterien. Die erhobenen Daten wurden aus den
papiergestützten Case-Report-Forms in eine Microsoft Excel Datenbank übertragen und
mit Hilfe des Statistical Package of Social Sciences Software (SPSS, Version 20) für
Microsoft Windows ausgewertet.
Aus dem Gesamtkollektiv wurden zwei Subpopulationen gebildet: zum einen Patienten,
die innerhalb der ersten 24 postoperativen Stunden in einem der oben beschriebenen
Delirtests ein positives Testergebnis aufwiesen, und zum anderen Patienten ohne den
Nachweis eines Delirs durch einen der erhobenen Scores innerhalb des beschriebenen
Zeitrahmens.
Zum Vergleich und zur Testung auf Signifikanz der Basisvariablen zwischen den
Subpopulationen der Patienten mit und ohne postoperatives Delir, wurde für stetige
Größen der Mann-Whitney-U-Test herangezogen. Stetige Größen finden Darstellung
als Median mit Angabe der 25. und 75. Quartile.
Für prozentuale Größen und Häufigkeiten wurde der Chi²-Test beziehungsweise der
Exakte Test nach Fisher verwandt. So erfolgte die Untersuchung auf signifikante
Unterschiede in den Basisvariablen in den beiden Patientenpopulationen, definiert nach
der Inzidenz des postoperativen Delirs. Als Signifikanzniveau wurde ein p-Wert von
0,05 festgelegt.
Seite 29
2.11.2. Analyse der Hämodynamik-Daten
Ziel war es, die interindividuellen hämodynamischen Verläufe des Patientenkollektivs
über die Zeit abzubilden (vgl. Abb. 8-19). Um eine Vergleichbarkeit unter den Patienten
zu ermöglichen, wurden zunächst 4 definierte und bei jedem Patienten vorhandene
Zeitpunkte festgelegt:
1. nach Volumenoptimierung zu Operationsbeginn
2. zu Beginn der Leberresektion
3. zu Ende der Leberresektion
4. zum Abschluss des Wundverschlusses
Die Bestimmung der hämodynamischen Daten wurde alle 15 Minuten entsprechend des
Studienprotokolls oder nach jeder Bolusinfusion kristalloider Lösung durchgeführt.
Aufgrund des individuellen hämodynamischen Verhaltens wurden pro Patient
unterschiedlich große Datenvolumina erhoben.
Um den hämodynamischen Verlauf in den Intervallen zwischen den festen Zeitpunkten
sensibler abbilden zu können, wurden zwischen den definierten Zeitpunkten weitere
Zeitmarken generiert. Hierzu wurden die arithmetischen Mittel der zeitlichen Intervalle
bestimmt. Anhand der durchschnittlichen Länge der Zeitintervalle, lag es nahe, weitere
Zeitmarken in 30-minütigen Abständen festzulegen. So wurden die bestehenden drei
Zeitintervalle durch 4 beziehungsweise 3 weitere Zeitmarken unterteilt. Damit
resultieren über den Operationsverlauf insgesamt 15 Zeitmarken.
Da bei den Patienten eine unterschiedliche Anzahl an hämodynamischen Parametern
innerhalb der 30-minütigen Intervalle ermittelt worden war, wurden dann um eine
Vergleichbarkeit der hämodynamischen Werte herzustellen, die in ein Intervall fallenden
Daten als Median mit 25. und 75. Quartil berechnet.
Die statistische Datenaufbereitung erfolgte mit SPSS (Version 20) und Microsoft Excel
2010.
Nachdem nun für jeden Patienten aus unterschiedlich vielen Messzeitpunkten 15
individuelle Zeitpunkte ermittelt wurden, folgte die weitere statistische Analyse.
Zur Analyse des hämodynamischen Verlaufes auf statistische Unterschiede in den
beiden Subpopulationen wurde ein Skript benutzt, welches im Rahmen anderer
Seite 30
klinischer Studien in der Klinik für Anästhesiologie der Charité Campus VirchowKlinikum Verwendung fand und dort entwickelt wurde (vgl. Anhang 6.1 und 6.2).
Die Daten zum Verlauf der hämodynamischen Parameter wurden mittels einer nichtparametrischen multivariaten Analyse für longitudinale Daten ausgewertet (NparLD)
[70]. Hierzu diente ein zweifaktorielles Design; als unabhängiger Faktor galt die Gruppe,
als abhängiger Faktor die Zeit (vgl. Anhang 6.1 und 6.2).
Als Signifikanzniveau wurde ein p-Wert von 0,05 festgelegt.
Die Analyse mittels dieser nicht-parametrischen Analyse der longitudinalen Daten
erlaubt es Aussagen zu treffen bezüglich
-
Differenzen zwischen den Subpopulationen über die Zeit
-
Veränderungen im zeitlichen Verlauf bezogen auf die Gruppen
-
der Interaktion von Unterschieden der Gruppen respektive Veränderungen von
Unterschieden zwischen den Gruppen in der Zeit
-
Veränderungen im zeitlichen Verlauf bei separater Betrachtung der Gruppen
Sämtliche statistischen Berechnungen und die Erstellung der Diagramme erfolgten mit
IBM© SPSS© Statistics, Version 20,© Copyright 1989, 2010 SPSS Inc. und dem
Programm „R - Project for Statistical Computing”, Version 3.0.3; verwendete R-Pakete
waren „foreign“ (Version 0.8-59), „gplots“ (Version 2.12.1), „nparLD“ (Version 2.1) und
„gtools“ (Version 3.3.1).
Seite 31
3.
Ergebnisse
Es wurden n=120 Patienten, die sich einer elektiven Hemihepatektomie oder
erweiterten Hemihepatektomie in der Klinik für Allgemein- und Transplantationschirurgie
der Charité Campus Virchow-Klinikum unterzogen und postoperativ intensivmedizinisch
betreut wurden, in die statistische Analyse aufgenommen, sofern sie alle
Einschlusskriterien (vgl. Kapitel 2.2) und keine der Ausschlusskriterien (vgl. Kapitel 2.3)
erfüllten.
Entsprechend der genannten Ausschlusskriterien (vgl. Kapitel 2.4) wurden n=9
Patienten aufgrund fehlender Werte des intraoperativ gemessenen „Stroke Volume
Index“ nicht in die weitere Analyse einbezogen. Gründe für fehlende Werte waren
technische Schwierigkeiten oder Kontraindikationen die gegen eine Platzierung der
Sonde sprachen.
In Einzelfällen kam es zu Schwankungen der zu den Zeitmarken vorhandenen
Datenmenge; dies führte nicht zum Ausschluss von der Analyse.
3.1.
Charakteristika des Gesamtkollektivs und der Subpopulationen
Von den 111 analysierten Patienten wiesen 47 (42,3%) in einem der erhobenen DelirTests ein positives Testergebnis innerhalb der ersten 24 postoperativen Stunden auf.
Hinsichtlich der Altersstruktur fanden sich signifikanten Unterschiede. Der Altersmedian
der in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten betrug 63 Jahre. Patienten mit
postoperativem Delir wiesen mit einem Altersmedian von 68 Jahren ein signifikant
höheres Lebensalter auf (vgl. Tabelle 1).
Bei Betrachtung der Subpopulationen zeigte sich ein größerer Anteil weiblicher
Patienten in der Gruppe ohne postoperatives Delir. Männliche Patienten boten
tendenziell häufiger das Bild eines postoperativen Delirs (vgl. Tabelle 1).
Der Body-Mass-Index (BMI) lag im Median bei 25,0 kg/m². Die Patienten hatten einen
medianen Charlson-Komorbiditäts-Index von 6,0 und einen „Metabolic Equivalent of
Task Activity“ (MET) Score von 5,0 (vgl. Tabelle 1).
Seite 32
Bei 13 Patienten (11,7%) lag bei Krankenhausaufnahme die Diagnose eines
hepatozellulären Karzinoms (HCC) vor. Im Vergleich der Subgruppen zeigt sich ein
höherer Prozentsatz bei Patienten, die postoperativ ein Delir aufwiesen. In 37,8% führte
ein Cholangiozelluläres-Karzinom (CCC) oder ein Klatskin-Tumor zur stationären
Aufnahme. Auch hier zeigt sich in der Gruppe der Patienten mit postoperativem Delir
ein leicht höherer Anteil. In 3 Fällen (2,7%) lag ein Gallenblasenkarzinom oder anderer
extrahepatischer maligner Gallengangstumor vor. 38 Patienten (34,2%) wiesen
Metastasen eines anderen Primärtumors auf. Bei 10 (9%) Patienten zeigte sich eine
benigne Raumforderung, bei 4 (3,6%) ein Lebertumor unklarer Dignität und bei 1 (0,9%)
eine Infektionskrankheit (vgl. Tabelle 1). Bei Patienten mit postoperativem Delir fand
sich ein größerer Anteil an Patienten mit einer malignen Grunderkrankung, ohne das
sich in der statistischen Analyse eine Signifikanz nachweisen ließ.
Patienten mit einem vorbekannten arteriellen Hypertonus wiesen signifikant häufiger
(p=0,021) ein postoperatives Delir auf. Patienten ohne arteriellen Hypertonus fanden
sich im Vergleich der Subpopulationen gehäuft in der Gruppe ohne postoperatives Delir.
Bezüglich einer vorbestehenden Herzinsuffizienz klassifiziert nach der New York Heart
Association (NYHA) Klassifikation zeigten sich keine Unterschiede im Vergleich der
Subpopulation. Patienten mit einer Herzinsuffizienz Grad NYHA-I zeigten jedoch ein
leicht erhöhtes Auftreten des postoperativen Delirs (vgl. Tabelle 1).
Alle Patienten standen präoperativ unter einer Dauermedikation, vorzugsweise mit
antihypertensiven Medikamenten. Es boten sich keine signifikanten Unterschiede
betreffend der Art der Dauermedikation und dem Auftreten eines postoperativen Delirs.
Patienten, die präoperativ mit Statinen behandelt wurden, hatten im Vergleich der
Subgruppen mit 17% vs. 4,7% tendenziell häufiger ein postoperatives Delir (p=0,051)
(vgl. Tabelle 1).
77 Patienten (69,4%) wurden präoperativ nach ASA-II klassifiziert, gefolgt von 29
Patienten (26,1%) klassifiziert nach ASA-III. Eine Signifikanz ließ sich nicht nachweisen.
Bei Betrachtung der Subpopulationen wies jedoch die Gruppe der Patienten mit
postoperativem Delir einen höheren Anteil an nach der ASA-Klassifikation morbideren
Patienten auf (vgl. Tabelle 1).
Seite 33
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
kein Delir
n=47 (42.3%)
n=64 (57.7%)
p-Wert
Delir
vs. kein
Delir
Alter [Jahre]
63.0 (52.0;71.0)
68.0 (60.0;73.0)
59.0 (49.0;68.75)
0.001
0.439
Geschlecht
weiblich, n (%)
48 (43.2)
18 (38.3)
30 (46.9)
männlich, n (%)
63 (56.8)
29 (61.7)
34 (53.1)
1.0
25.0 (23.1;28.7)
25.7 (23.7;28.5)
24.8 (22.65;29.0)
0.407
Charlson Comorbidity Index
6.0 (2.0;6.0)
6.0 (2.0;7.0)
5.5 (2.0;6.0)
0.864
MET-Score
5.0 (5.0;5.0)
5.0 (5.0;6.0)
5.0 (5.0;5.0)
0.110
Body Mass Index [kg/m²]
0.088
Aufnahmediagnose
HCC, n (%)
13 (11.7)
9 (19.1)
4 (6.3)
CCC, Klatskin-Tm., n (%)
42 (37.8)
20 (42.6)
22 (34.4)
Gallengangs-Karzinom, n (%)
3 (2.7)
1 (2.1)
2 (3.1)
Metastasen, n (%)
38 (34.2)
15 (31.9)
23 (35.9)
benigne Tumoren, n (%)
10 (9.0)
1 (2.1)
9 (14.1)
Infektionskrankheit, n (%)
1 (0.9)
0 (0)
1 (1.6)
unklarer Lebertumor, n (%)
4 (3.6)
1 (2.1)
3 (4.7)
Gallenblasen-Ca. o. extrahepat.
0.196
NYHA Klassifikation
keine bekannte Vorerkrankung, n(%)
47 (42.3)
19 (40.4)
28 (43.8)
NYHA I, n (%)
60 (54.1)
28 (59.6)
32 (50.0)
NYHA II, n (%)
4 (3.6)
0 (0)
4 (6.2)
0.021
arterieller Hypertonus
ja, n (%)
47 (42.3)
26 (53.3)
21 (32.8)
nein, n (%)
64 (57.7)
21 (44.7)
43 (67.2)
Seite 34
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
kein Delir
n=47
n=64 (57.7%)
p-Wert
Delir
vs. kein
(42.3%)
Delir
Dauermedikation
Beta Blocker
0.358
ja, n (%)
25 (22.5)
13 (27.7)
12 (18.8)
nein, n (%)
86 (77.5)
34 (72.3)
52 (81.2)
ACE-Hemmer
0.445
ja, n (%)
19 (17.1)
10 (21.3)
9 (14.1)
nein, n (%)
92 (82.9)
37 (78.7)
55 (85.9)
Statine
ja, n (%)
nein, n (%)
0.051
11 (9.9)
8 (17)
3 (4.7)
100 (90.1)
39 (83)
61 (95.3)
Calcium-Antagonisten
ja, n (%)
nein, n (%)
0.490
9 (8.1)
5 (10.6)
4 (6.3)
102 (91.9)
42 (89.4)
60 (93.7)
Diuretika
0.426
ja, n (%)
17 (15.3)
9 (19.1)
8 (12.5)
nein, n (%)
94 (84.7)
38 (80.9)
56 (87.5)
andere Medikamente
0.256
ja, n (%)
59 (53.2)
28 (59.6)
31 (48.4)
nein, n (%)
52 (46.8)
19 (40.4)
33 (51.6)
0.232
ASA-Klassifikation
physischer Status ASA I, n (%)
5 (4.5)
1 (2.2)
4 (6.3)
physischer Status ASA II, n (%)
77 (69.4)
30 (63.8)
47 (73.4)
physischer Status ASA III, n (%)
29 (26.1)
16 (34.0)
13 (20.3)
Tabelle 1: Basisdaten des Studienkollektivs
Seite 35
Bezogen auf die Art des operativen Eingriffs findet sich in der Gruppe der Patienten mit
postoperativem Delir eine höhere Anzahl an Patienten die sich einer erweiterten
Hemihepatektomie unterzogen (59,6% vs. 26,6%). Die Dauer der Operation und
Allgemeinanästhesie betreffend ließ sich kein signifikanter Unterschied erkennen (vgl.
Tabelle 2).
Die Anästhesieführung erfolgte in 103 (92,8%) Fällen im Sinne einer balancierten
Narkose und bei 8 (7,2%) Patienten als TIVA. Als volatiles Anästhetikum wurde
vorrangig Desfluran genutzt (92,2%). Sowohl hinsichtlich der Anästhesieführung, als
auch des Inhalationsanästhetikums fanden sich keine signifikanten Unterschiede in der
Studienpopulation (vgl. Tabelle 2).
Intraoperativ erhielt jeder Patient Fentanyl. Die mediane Dosis des Fentanyls betrug
0,5mg; es fanden sich keine Unterschiede betreffend der applizierten Dosis. Überdies
kam Remifentanil bei 70 Patienten (63,1%) zum Einsatz, mit einer Laufrate von im
Median 0,2 µg/kg KG/min. Auch hier gab es bezogen auf die Dosis keine signifikanten
Unterschiede. Bei Betrachtung der Subgruppen erhielten Patienten in der Gruppe mit
Diagnose eines postoperativen Delirs intraoperativ prozentual häufiger Remifentanil,
ohne das sich jedoch eine statistische Signifikanz abbildete. Bei 70 Patienten (63,1%)
wurde intraoperativ zusätzlich Piritramid verabreicht mit einer Dosis von 7,5mg im
Median (vgl. Tabelle 2). Im Vergleich der Subgruppen zeigt sich hier eine häufigere
Verwendung des Piritramids als intraoperatives Analgetikum in der Gruppe ohne
postoperatives Delir. Es dokumentierte sich keine Signifikanz.
Ketamin kam bei 59 (53,2%) Patienten intraoperativ zum Einsatz. Bezogen auf die
Subpopulationen wiesen Patienten die intraoperativ Ketamin erhielten tendenziell
häufiger ein postoperatives Delir auf, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht
wurde (p=0,256). Patienten die postoperativ ein Delir aufwiesen erhielten im Median mit
47,5mg versus 35mg eine höhere Dosis Ketamin. Eine statistische Signifikanz ließ sich
nicht nachweisen (p=0,100) (vgl. Tabelle 2). Postoperativ erhielten zwei Patienten
Ketamin.
Intraoperativ erhielten 29 Patienten (26,1%) Clonidin. Bei Betrachtung der
Subpopulationen sowie der im Median bei diesen Patienten verabreichten Dosis von
75µg fanden sich keine signifikanten Unterschiede (p=1,0 respektive p=0,336) (vgl.
Tabelle 2).
Seite 36
Der intraoperative Blutverlust lag im Gesamtkollektiv im Median bei 700 Millilitern (ml).
Der mediane Blutverlust im Vergleich der Subgruppen zeigte, mit 650ml bei Patienten
mit postoperativem Delir versus 800ml bei Patienten ohne Delir, keine signifikanten
Unterschiede.
Bei 70 Patienten (63,1%) war intraoperativ, unter Berücksichtigung der
Transfusionskriterien (s. Kapitel 2.6), eine Transfusion von Blut oder Blutprodukten
notwendig. Der Vergleich der Subgruppen birgt keine signifikanten Unterschiede. Der
Anteil der Patienten, die eine Transfusion erhielten, ist in der Population ohne
postoperatives Delir mit 65,6% versus 59,6% höher (vgl. Tabelle 2).
Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten war bei 23 Patienten (20,7%) indiziert.
Bezogen auf die Subpopulationen fanden sich keine signifikanten Unterschiede.
Patienten ohne postoperatives Delir erhielten im Median mit 3 vs. 2 transfundierten
Einheiten mehr Erythrozytenkonzentrate als Patienten die postoperativ ein Delir
aufwiesen ohne, dass dies jedoch von statistischer Signifikanz ist (vgl. Tabelle 2).
70 Patienten (63,1%) erhielten intraoperativ gefrorenes Frischplasma (FFP). Auch hier
gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede. Ähnlich wie zu den Daten zur
Transfusion von Blutprodukten ist der Anteil der Patienten die FFP erhielten in der
Gruppe ohne postoperatives Delir etwas höher. Bezogen auf die kumulativ
transfundierte Anzahl gibt es über den Subgruppen keinen signifikanten Unterschied mit
einem Median von jeweils 5 Einheiten FFP (vgl. Tabelle 2).
Das gesamte Studienkollektiv erhielt intraoperativ balancierte kristalloide Lösungen.
Bezüglich des Medians der in den jeweiligen Subgruppen infundierten Menge ergaben
sich keine signifikanten Unterschiede (vgl. Tabelle 2).
39 Patienten (35,1%) wurden intraoperativ kolloidale Lösungen infundiert. Bei diesen
Patienten kam in 84,6% Gelafundin zum Einsatz und in 15,5% Hydroxyethylstärke. Die
Analyse der beiden Subgruppen zeigte keine signifikanten Unterschiede betreffend der
Verwendung eines bestimmten Präparates. Bei Betrachtung des Medians der
infundierten kolloidalen Lösungen gab es ebenfalls keine statistisch signifikanten
Differenzen (vgl. Tabelle 2).
Die Temperatur der Patienten lag intraoperativ im Median bei 36,3° Celsius, ohne
signifikante Unterschiede zwischen den Subgruppen (vgl. Tabelle 2).
Seite 37
Postoperativ kam als Analgetikum primär Piritramid zum Einsatz. Die Subgruppen
vergleichend ließ sich ein signifikanter Unterschied nicht nachweisen. Es zeigte sich
jedoch die Tendenz, dass Patienten in der Gruppe mit postoperativem Delir häufiger
Piritramid erhalten hatten. Die Mediane der applizierten Dosis unterschieden sich nicht
signifikant (vgl. Tabelle 2).
Bei 13 (11,7%) der 111 untersuchten Patienten war eine postoperative Nachbeatmung
erforderlich. Die Indikation lag vordergründig in der intraoperativen Opiatgabe
begründet. In der Gegenüberstellung der Subgruppen zeigte sich, dass Patienten die
Aufgrund eines Opiat-„Überhanges“ nachbeatmet wurden häufiger ein postoperatives
Delir entwickelten. Patienten, die postoperativ ein Delir aufwiesen, wurden mit 6
Stunden versus 2,5 Stunden im Median länger nachbeatmet, ohne dass eine
statistische Signifikanz erreicht wurde (vgl. Tabelle 2).
Die Behandlungsdauer im Aufwachraum oder der Intensivstation betrug in der
untersuchten Population im Median 23 Stunden. Hinsichtlich der Dauer der Behandlung
konnte keine Signifikanz zwischen den Subgruppen ermittelt werden (vgl. Tabelle 2).
Die mediane Behandlungsdauer im Krankenhaus betrug in der Gesamtpopulation 15
Tage und in den jeweiligen Subgruppen jeweils 16 Tage (vgl. Tabelle 2).
Auch in Hinblick auf die prä-und postoperative innerklinische Behandlungsdauer fanden
sich über dem Gesamtkollektiv und im Vergleich der Subpopulationen keine
signifikanten Differenzen (p=0,672 und 0,667) (vgl. Tabelle 2).
Von den 111 untersuchten Patienten konnten 89 (80,2%) innerhalb von 30 Tagen nach
ihrer stationären Aufnahme entlassen werden. Patienten bei denen postoperativ ein
Delir detektiert wurde, konnten häufiger binnen 30 Tagen entlassen werden. Es gab
auch hier keine statistische Signifikanz (vgl. Tabelle 2).
4 (3,6%) der Patienten des untersuchten Kollektivs verstarben noch während ihrer
Behandlung in der Klinik. Gründe hierfür waren in 2 Fällen ein postoperatives akutes
Leberversagen. In einem Fall war eine mit der Operation assoziierte Nachtblutung
ursächlich und des Weiteren eine obere gastrointestinale Ulcus-Blutung. Es zeigte sich
keine statistische Signifikanz (vgl. Tabelle 2).
Seite 38
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
kein Delir
n=47
n=64 (57.7%)
p-Wert
Delir
vs. kein
(42.3%)
Delir
0.334
Art des Eingriffs
Hemihepatektomie, n (%)
erweiterte Hemihepatektomie, n (%)
andere intraabdominell, n (%)
Operationsdauer [min]
Dauer der Narkose [min]
71 (64)
28 (38.3)
43 (67.2)
35 (31.5)
18 (59.6)
17 (26.6)
5 (4.5)
1 (2.1)
4 (6.3)
250.0
252.0
250.0
(205.0;373.0)
(215.0;335.0)
(191.25;387.0)
370.0
360.0
375.0
(310.0;500.0)
(319.5;482.5)
(302.5;522.5)
TIVA, n (%)
0.806
0.720
Anästhesieführung
balanciert, n (%)
0.731
103 (92.8)
43 (91,5)
60 (93,8)
8 (7.2)
4 (8.5)
4 (6,2)
0.273
Volatiles Anästhetikum
Desfluran, n (%)
95 (92.2)
38 (88.4)
57 (95.0)
Sevofluran, n (%)
8 (7.8%)
5 (11.6)
3 (5.0)
111 (100%)
47 (100%)
64 (100%)
0.5 (0.5;0.8)
0.5 (0.5;0.7)
0.5 (0.5;0.8)
intraoperativ Fentanyl
ja, n (%)
Dosis Fentanyl (n=111) [mg]
0.233
intraoperativ Remifentanil
ja, n (%)
70 (63.1)
33 (70.2)
37 (57.8)
nein, n (%)
41 (36.9)
14 (29.8)
27 (42.2)
0.2 (0.1;0.23)
0.2 (0.1;0.25)
0.2 (0.1;0.2)
0.554
intraoperativ Piritramid
ja, n (%)
70 (63.1)
28 (59.6)
42 (65.6)
nein, n (%)
41 (36.9)
19 (40.4)
22 (34.4)
0.346
intraoperative Dosis Piritramid (n=70)
[mg]
1.0
0.632
Laufrate Remifentanil (n=70)
[µg/kg/min]
0.483
7.5 (4.87;7.5)
7.5 (5.25;7.5)
7.5 (4.5;7.5)
Seite 39
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
kein Delir
n=47 (42.3%)
n=64
p-Wert
Delir
vs. kein
(57.7%)
Delir
0.256
intraoperativ Ketamin
ja, n (%)
59 (53.2)
28 (59.6)
31 (48.4)
nein, n (%)
52 (46.8)
19 (40.4)
33 (51.6)
43.0
47.5
35.0
(35.0;92.0)
(40.0;115.1)
(30.0;54.0)
Dosis Ketamin (n=59) [mg]
0.100
1.0
intraoperativ Clonidin
ja, n (%)
29 (26.1)
12 (25.5)
17 (26.6)
nein, n (%)
82 (73.9)
35 (74.5)
47 (73.4)
75.0
75.0
75.0
(60.0;135.0)
(37.5;120.0)
(75.0;150.0)
700
650
800
(300;1300)
(300;1100)
(288;1400)
Dosis Clonidin (n=29) [µg]
Blutverlust [ml]
0.336
0.313
0.554
intraoperative Transfusion von
Blut oder Blutprodukten
ja, n (%)
nein, n (%)
70 (63.1)
28 (59.6)
42 (65.6)
41 (36.9)
19 (40.4)
22 (34.4)
0.482
Transfusion von EK
ja, n (%)
23 (20.7)
8 (17)
15 (23.4)
nein, n (%)
88 (79.3)
39 (83)
49 (76.6)
0.554
Transfusion von FFP
ja, n (%)
70 (63.1)
28 (59,6)
42 (65.6)
nein, n (%)
41 (36.9)
19 (40,4)
22 (34.4)
Summe EK (n=23) [Einheiten]
2.0 (2.0;3.0)
2.0 (1.0;2.7)
3.0 (2.0;4.0)
0.091
Summe FFP (n=70) [Einheiten]
5.0 (4.0;8.0)
5.0 (3.25;9.0)
5.0 (4.0;7.25)
0.864
Seite 40
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
kein Delir
n=47 (42.3%)
n=64
p-Wert
Delir
vs. kein
(57.7%)
Delir
balanc. Kristalloide (n=111) [ml]
2500
2700
2500
(1900;3300)
(1900;3200)
(1825;3550)
0.902
0.688
intraoperativ Kolloide
ja, n (%)
39 (35.1)
18 (38.3)
21 (32.8)
nein, n (%)
72 (74.9)
29 (61.7)
43 (67.2)
800
1000
600
(400;1200)
(400;1500)
(450;1100)
kumulativ Kolloide (n=39) [ml]
0.495
0.667
Präparat Kolloide (n=39)
Gelafundin, n (%)
33 (84.6)
16 (88.9)
17 (81.0)
HAES, n (%)
6 (15.4)
2 (11.1)
4 (19.0)
intraop. Körpertemperatur [°C]
36.3
36.3
36.3
(36.0;36.6)
(35.9;36.5)
(36.1;36.7)
0.267
0.260
postoperativ Piritramid
ja, n (%)
86 (77.5)
39 (83.0)
47 (73.4)
nein, n (%)
25 (22.5)
8 (17.0)
17 (26.6)
0.830
postoperative Dosis Piritramid (n=86)
[mg]
7.75 (5.0;15.0)
7.5 (4.5;16.5)
8.0 (6.0;13.5)
0.778
postoperative Nachbeatmung
ja, n(%)
13 (11.7)
5 (10.6)
8 (12.5)
nein, n(%)
98 (88.3)
42 (89.4)
56 (87.5)
0.441
Gründe für Nachbeatmung (n=13)
respiratorische Insuffizienz, n(%)
1 (7.7)
0 (0)
1 (12.5)
Hypothermie, n(%)
3 (23.1)
0 (0)
3 (37.5)
Opiat-Überdosierung, n(%)
5 (38.4)
3 (60.0)
2 (25.0)
Muskelrelaxans-Überdosierung, n(%)
1 (7.7)
0 (0)
1 (12.5)
sonstige, n(%)
3 (23.1)
2 (40.0)
1 (12.5)
6 (1.9;64.0)
2.5 (1.2;5.5)
Dauer Nachbeatmung (n=13) [Stunden]
3 (1.6;7.0)
0.266
Seite 41
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
kein Delir
n=47 (42.3%)
n=64 (57.7%)
p-value
Delir
vs. kein
Delir
0.196
Behandlungsdauer in PACU oder
ICU [Stunden]
präoperative
23
23.0
22.85
(20.0;44.0)
(21.0;70.0)
(20.0;27.75)
0.672
Behandlungsdauer
2.0 (1.0;4.0)
im Krankenhaus [Tage]
2.0(1.0;4.0)
2.0(1.0;5.0)
0.667
postoperative Behandlungsdauer
im Krankenhaus [Tage]
gesamte
Behandlungsdauer
12.0
12.0
12.0
(9.0;20.0)
(10.0;20.0)
(8.25;20.5)
0.803
im
Krankenhaus gesamt [Tage]
15.0
16.0
16.0
(11.0;25.0)
(11.0;24.0)
(10.25;26.75)
0.789
Entlassung binnen 30 Tagen
ja, n (%)
89 (80.2)
39 (83)
50 (78.1)
nein, n (%)
18 (16.2)
7 (14.9)
11 (17.2)
4 (3.6)
1 (2.1)
3 (4.7)
nein, Pat. verstorben, n (%)
1.0
Gründe innerkl. Mortalität (n=4)
akutes Leberversagen, n (%)
2 (50.0)
1 (100)
1 (33.3)
Nachblutung OP-Gebiet, n (%)
1 (25.0)
0 (0)
1 (33.3)
gastrointestinale Blutung, n (%)
1 (25.0)
0 (0)
1 (33.3)
Tabelle 2: intra- und postoperative Daten
Seite 42
Über die ersten 24 postoperativen Stunden zeigten 47 von 111 Patienten (42,3%) in
einem der 7 angewandten Tests ein positives Testergebnis.
Von diesen 47 Patienten hatten 27,7% (13 Patienten) im DSM-IV ein positives
Testergebnis. 34 Patienten (72,3%) die vom DSM-IV als nicht delirant eingestuft wurden
zeigten in einem der anderen Tests ein positives Ergebnis (vgl. Tabelle 3).
Durch den CAM-ICU wurde bei 20 Patienten ein Delir detektiert. 27 Patienten (57,4%)
waren von der CAM-ICU negativ klassifiziert worden, wiesen aber in einem der anderen
Tests ein Delir auf.
Innerhalb der Subpopulation die postoperativ ein Delir aufwies fanden sich 36 (76,6%)
Patienten die in der NuDesc ein positives Testergebnis aufwiesen. 10 Patienten
(21,3%) die nach der NuDesc kein Delir aufwiesen, wurden von einem der anderen
Tests als positiv eingestuft. In einem Fall lagen keine Daten vor (vgl. Tabelle 3).
Mittels der ICDSC konnte in 14 Fällen ein Delir detektiert werden. Diese haben
innerhalb der Subpopulation einen Anteil von 29,8%. Entsprechend wiesen 68,1% ein
negatives Testergebnis in der ICDSC auf, obwohl sie in einem der anderen Test als
delirant eingestuft worden waren (vgl. Tabelle 3). In einem Fall standen für den
untersuchten Zeitraum keine Daten zur Verfügung.
Der DDS detektierte bei 3 Patienten ein postoperatives Delir. 44 (93,6%) der Patienten
bei denen durch einen der Scores ein Delir festgestellt wurde, wiesen nach der DDS
kein Delir auf (vgl. Tabelle 3).
In einem Fall wurde durch die DRS ein postoperatives Delir nachgewiesen. Bei 39
(83%) Patienten in der Subpopulation mit postoperativem Delir wurde durch die DRS
kein Delir nachgewiesen (vgl. Tabelle 3). Bei 14 Patienten waren keine Daten
vorhanden.
Durch Anwendung der CAM konnte bei 3 Patienten ein Delir erfasst werden. In 32
Fällen (68,1%) bei denen ein anderer Delirtest ein Delir nachgewiesen hatte, konnte die
CAM kein Delir nachweisen. In 42 Fällen lagen keine Daten vor (vgl. Tabelle 3).
Seite 43
Parameter
Gesamtkollektiv
(n=111)
Delir
n=47 (42.3%)
DSM-IV
positiv, n(%)
13 (11.7)
13 (27.7)
negativ, n(%)
98 (88.3)
34 (72.3)
positiv, n(%)
20 (18.0)
20 (42.6)
negativ, n(%)
91 (82.0)
27 (57.4)
positiv, n(%)
36 (32.4)
36 (76.6)
negativ, n(%)
74 (66.7)
10 (21.3)
1 (0.9)
1 (2.1)
positiv, n(%)
14 (12.6)
14 (29.8)
negativ, n(%)
96 (86.5)
32 (68.1)
1 (0.9)
1 (2.1)
positiv, n(%)
3 (2.7)
3 (6.4)
negativ, n(%)
108 (97.3)
44 (93.6)
1 (0.9)
1 (2.1)
kein Delir, n(%)
96 (86.5)
39 (83.0)
keine Daten, n(%)
14 (12.6)
7 (14.9)
positiv, n(%)
3 (2.7)
3 (6.4)
negativ, n(%)
66 (59.5)
32 (68.1)
keine Daten, n(%)
42 (37.8)
12 (25.5)
CAM-ICU
NuDesc
keine Daten, n(%)
ICDSC
keine Daten, n(%)
DDS
DRS
leichtes Delir, n(%)
CAM
Tabelle 3: Delir Screening; kategoriale Daten dargestellt als Anzahl und Prozent
Seite 44
3.2.
Gründe für fehlende CardioQ Werte
Bei 4 Patienten erfolgte der Ausschluss aufgrund eines technischen Defektes des
CardioQ Gerätes. In 2 Fällen konnte aufgrund einer fehlenden Doppler-Sonde keine
Messung erfolgen. Aufgrund des Verdachts auf Ösophagusvarizen beziehungsweise
Barrett-Ösophagus wurde bei 2 Patienten kein erweitertes hämodynamisches
Monitoring angewandt. In einem Fall ist der Grund für die nicht erfolgte Messung
unbekannt.
3.3.
Vergleichbarkeit des Gesamtkollektivs
Hinsichtlich der Basisvariablen des Patientenkollektivs zeigt sich eine statistische
Vergleichbarkeit zwischen den Patienten, bei denen postoperativ mittels der
angewandten Tests ein Delir detektiert werden konnte im Vergleich zu Patienten bei
denen ein Test auf Delir negativ ausfiel.
Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied in der Studienpopulation
hinsichtlich der Altersstruktur. Patienten mit postoperativem Delir wiesen ein mit 68
Jahren versus 59 Jahren signifikant höheres medianes Lebensalter auf (p=0,001) (vgl.
Tabelle 1).
Patienten mit einer vorbekannten arteriellen Hypertonie zeigten signifikant häufiger ein
postoperatives Delir als Patienten ohne selbige Vorerkrankung (p=0,021) (vgl. Tabelle
2).
Seite 45
3.4.
Delir und intraoperativer hämodynamischer Verlauf
3.4.1.
Korrigierte Flusszeit (FTc)
Korrigierte Flusszeit (FTc)
450
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p=0.3260
p<0.0001
p=0.9210
350
p<0.0001
p<0.0001
300
250
FTc [ms]
400
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
200
Kein Delir
Delir
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 8: Korrigierte Flusszeit im intraoperativen Verlauf
In Abbildung 8 zeigt sich, dass sich die FTc über die Zeit zwischen den Subpopulationen nicht signifikant unterschied (p=0,3260).
Es sind signifikante Veränderungen der FTc im zeitlichen Verlauf feststellbar
(p<0,0001). Den Gruppenunterschied betreffend zeigt sich keine Signifikanz, im Sinne
einer Wechselwirkung zwischen den Gruppen und der Zeit (p=0,9210).
In beiden Subpopulationen durchläuft die FTc signifikante Veränderungen über die Zeit
(p<0,0001).
Seite 46
3.4.2.
Schlagvolumenindex (SVI)
Schlagvolumenindex
70
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p=0.2970
p<0.0001
p=0.5002
50
p<0.0001
p<0.0001
40
30
SVI [ml/min/m²]
60
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
20
Kein Delir
Delir
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 9: Schlagvolumenindex im intraoperativen Verlauf
Bei Betrachtung von Abbildung 9 wird ersichtlich, dass der Schlagvolumenindex
zwischen den Subgruppen nicht unterschiedlich war (p=0,2970). Über die Zeit zeigen
sich signifikante Veränderungen des Schlagvolumenindex, ohne das es einen
signifikanten Gruppenunterschied respektive Wechselwirkung zwischen den Gruppen
und der Zeit gibt (p=0,5002).
In beiden Subpopulationen erfährt der Schlafvolumenindex signifikante Veränderungen
über die Zeit.
Seite 47
3.4.3.
Herzfrequenz
Herzfrequenz
100
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p=0.1402
p<0.0001
p=0.7874
80
p<0.0001
p<0.0001
70
60
HF [min-1]
90
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
50
Kein Delir
Delir
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 10: Herzfrequenz im intraoperativen Verlauf
Die Herzfrequenz zeigt in vergleichender Analyse der Subgruppen keine signifikanten
Unterschiede (p=0,1402).
Im zeitlichen Verlauf kommt es zu signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz,
jedoch auch hier ohne das sich Gruppenunterschiede nachweisen ließen (p=0,7874).
Der höchste Anstieg der Herzfrequenz findet sich zum Zeitpunkt der Leberteilresektion
und nimmt gegen Ende der Operation ab.
Auch in separater Betrachtung der Gruppen zeigen sich über die Zeit signifikante
Veränderungen in der Herzfrequenz.
Seite 48
3.4.4.
Herzzeitvolumen
Herzminutenvolumen
9
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p<0.0001
p=0.0003
5
6
7
p=0.9141
p<0.0001
p=0.8005
Kein Delir
Delir
3
4
HMV [l/min]
8
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir :
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 11: Herzzeitvolumen im intraoperativen Verlauf
Die Analyse des Herzzeitvolumens konnte keine signifikanten Unterschiede zwischen
den Gruppen über die Zeit aufzeigen.
Es finden sich über die Zeit signifikante Veränderungen ohne eine Wechselwirkung
zwischen Gruppen und Zeit. Vor Beginn der Leberesektion zeigt sich ein Abfall des
Herzindex, mit nahezu konstant erniedrigtem Auswurf während der Resektion und
Erholung nach Ende der Leberresektion.
Auch die Analyse der einzelnen Gruppen zeigte signifikante Änderungen in der Zeit.
Seite 49
3.4.5.
Systemischer Gefäßwiderstandsindex (SVRI)
Systemischer Gefäßwiderstandsindex
p=0.9323
p<0.0001
p=0.5145
p<0.0001
p<0.0001
1500
2000
2500
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
Kein Delir
Delir
1000
SVRI [dyn*sec/cm5/m2]
3000
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 12: SVRI im intraoperativen Verlauf
Bei Betrachtung von Abbildung 12 wird deutlich das es keine signifikanten Unterschiede
bezüglich des systemischen Gefäßwiderstandsindex zwischen den Gruppen über die
Zeit gibt (p=0,9323).
Im zeitlichen Verlauf lassen sich signifikante Änderungen des SVRI darstellen
(p<0,0001). Eine Interaktion im Sinne von Änderungen von Unterschieden zwischen
den Gruppen in der Zeit findet sich nicht.
Die Subpopulationen für sich weisen hier ebenfalls signifikante Änderungen über die
Zeit auf.
Seite 50
3.4.6.
Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD)
Mittlerer arterieller Blutdruck
100
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p=0.8307
p<0.0001
p=0.5071
80
p<0.0001
p<0.0001
70
MAD [mmHg]
90
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
60
Kein Delir
Delir
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 13: mittlerer arterieller Blutdruck im intraoperativen Verlauf
Zwischen den Gruppen gibt es über die Zeit keine signifikanten Unterschiede im
mittleren arteriellen Blutdruck.
Im Verlauf der Operation kommt es zu signifikanten Veränderungen des MAD. Es
kommt zu einem diskreten Abfall über den Operationsverlauf (p<0,0001). Es lassen sich
keine Wechselwirkungen zwischen Gruppenunterschieden und der Zeit ermitteln.
Bei Betrachtung der Veränderungen über die Zeit der beiden Subpopulationen für sich
zeigen sich signifikante Änderungen (p<0,0001 und p<0,0001).
Seite 51
3.4.7.
Noradrenalin
Noradrenalin
p=0.8948
p<0.0001
p=0.2224
p<0.0001
p<0.0001
0.05
0.10
0.15
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
Kein Delir
Delir
0.00
Noradrenalin [µg/kg/min]
0.20
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 14: Noradrenalin im intraoperativen Verlauf
Die verabreichte Dosis Noradrenalin ist zwischen den Gruppen über die Zeit nicht
unterschiedlich (p=0,8948).
Es zeigen sich Änderungen im Verlauf der Operation die von statistischer Signifikanz
sind. Der Anstieg der verabreichten Dosis erreicht in beiden Gruppen die höchsten
Werte während der Leberresektion. Es finden sich keine Änderungen von
Unterschieden zwischen den Gruppen in der Zeit (p=0,2224). Im Zeitverlauf können
signifikante Änderungen bei Patienten beider Subgruppen nachgewiesen werden.
Seite 52
3.4.8.
Positive end-expiratory pressure (PEEP)
PEEP
10
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p=0.9857
p<0.0001
p=0.8892
6
p<0.0001
p<0.0001
4
2
PEEP [mmHg]
8
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
0
Kein Delir
Delir
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 15: PEEP im intraoperativen Verlauf
Der PEEP macht signifikante Veränderungen in der Zeit durch. Veränderungen
zwischen den Gruppen über die Zeit konnten nicht ermittelt werden (p=0,9857).
Ebenso ließen sich keine Änderungen möglicher Unterschiede zwischen den
Subpopulationen ermitteln (p=0,8892).
Im Zeitverlauf gibt es auch bei getrennter Betrachtung der beiden Subgruppen
signifikante Veränderungen. Während der Leberteilresektion findet sich ein
aufgehobener PEEP mit Wiederaufnahme nach Ende der Resektion entsprechend der
üblichen Verfahrensweise in der hepatischen Chirurgie.
Seite 53
3.4.9.
Kumulative i.v. Flüssigkeit
Kumulative i.v. Flüssigkeit
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
p<0.0001
p<0.0001
1000
2000
3000
p=0.8449
p<0.0001
p=0.7483
Kein Delir
Delir
0
i.v. Flüssigkeit [ml]
4000
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 16: kumulative i.v. Flüssigkeit im intraoperativen Verlauf
In Abbildung 16 kommt die Summe der kumulativ verabreichten Menge an intravenöser
Flüssigkeit zur Darstellung, inklusive der Infusion von balancierten kolloidalen Lösungen
sowie den Bolusgaben von balancierten kristalloiden Lösungen.
Unter Verwendung des Algorithmus zur zielorientierten Volumentherapie ließen sich
keine signifikanten Unterschiede zwischen den Patientengruppen über die Zeit
(p=0,8449) nachweisen. Im Verlauf des chirurgischen Eingriffs zeigt sich eine
kontinuierlich steigende Menge an infundierter Flüssigkeit. Die Änderungen über die
Zeit sind signifikant (p<0,0001). Die Überprüfung auf Änderungen von Unterschieden
der Gruppen in der Zeit ergab keine Signifikanzen (p=0,7483).
Zudem finden sich auch hier systematische Änderungen über die Zeit bezogen auf die
einzelnen Subpopulationen.
Es dokumentiert sich gegen Ende der Operation ein leichter Abfall im Kurvenverlauf der
Patienten die postoperativ ein Delir aufwiesen, da zu unterschiedlichen Zeitpunkten
keine identische Anzahl an Messungen vorgelegen hat.
Seite 54
3.4.10. Kumulative kristalloide Lösungen
Kumulative balancierte Kristalloide
p=0.9837
p<0.0001
p=0.8322
p<0.0001
p<0.0001
1000
2000
3000
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
Kein Delir
Delir
0
Balancierte Kristalloide [ml]
4000
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 17: kumulative Kristalloide im intraoperativen Verlauf
Die Menge der infundierten kristalloiden Lösungen differiert nicht zwischen den
untersuchten Gruppen über die Zeit. Es findet sich auch hier ein kontinuierlicher Anstieg
im Verlauf der Operation und damit eine Veränderung über die Zeit (p<0,0001).
Zwischen den Gruppen konnten keine signifikanten Änderungen von Differenzen
ermittelt werden (p=0,8322).
Die getrennte Betrachtung der Subpopulationen weist signifikante Änderungen über die
Zeit auf.
Auch hier ist bei den Patienten mit postoperativem Delir gegen Ende der Operation ein
leichter Abfall im Kurvenverlauf zu beobachten, da zu unterschiedlichen Zeitpunkten
keine identische Anzahl an Messungen vorgelegen hat.
Seite 55
3.4.11. Kumulative Kolloide
Kumulative Kolloide
p=0.9871
p<0.0001
p=0.8044
p<0.0001
p=0.0001
200
400
600
800
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
Kein Delir
Delir
0
Kolloidale Infusion [ml]
1000
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 18: kumulative Kolloide im intraoperativen Verlauf
Es zeigen sich bei Analyse der kumulativ verabreichten Menge an Hydroxyethylstärke
und Gelafundin als kolloidale Lösungen keine signifikanten Unterschiede zwischen den
Gruppen über die Zeit (p=0,9871). Es finden sich über die Zeit systematische
Änderungen (p<0,0001). Änderungen von Unterschieden zwischen den Gruppen in der
Zeit fanden sich nicht (p=0,8044).
Die Analyse der Änderungen in der Zeit der einzelnen Gruppen ergab signifikante
Veränderungen.
Die hier dargestellte im Median infundierte Menge an kolloidalen Volumenersatzlösungen ist Resultat der Analyse der gesamten Datensätze des Studienkollektivs unter
Einbeziehung der Patienten die keine kolloidalen Lösungen erhalten haben.
Seite 56
3.4.12. FFP
FFP
p=0.6568
p<0.0001
p=0.3952
p<0.0001
p<0.0001
4
6
Gruppe:
Zeit gesamt:
Gruppe x Zeit:
Zeitverlauf:
Kein Delir:
Delir:
2
FFP [Einheiten]
8
Non-parametrische Analyse
für longitudinale Daten:
0
Kein Delir
Delir
0
Start
OP
2
3
4
5
Start
Rese
ktion
7
8
9
Ende
Rese
ktion
11
12
13
14
Ende
OP
Zeitpunkte
Abbildung 19: kumulativ transfundierte FFP im intraoperativen Verlauf
In Abbildung 19 zeigt sich, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen den
Gruppen über die Zeit gibt, hinsichtlich der kumulativ verabreichten Summe an FFP
(p=0,6568). Über die Zeit lassen sich systematische Veränderungen ermitteln
(p<0,0001), ohne das eine Überprüfung von Änderungen in Unterschieden der Gruppen
in der Zeit signifikante Resultate brachte (p=0,3952).
Ähnlich den Daten zur Menge an verabreichten Kolloiden findet sich ein Anstieg der
verabreichten Einheiten an FFP gegen Ende der Leberteilresektion und zum Ende der
Operation. Unter separater Analyse der Subgruppen ließen sich für jede Gruppe
signifikante Änderungen ermitteln.
Seite 57
4.
Diskussion
Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag darin, den intraoperativen hämodynamischen Verlauf unter einer zielgerichteten Volumentherapie bezüglich eines
möglichen Zusammenhangs mit dem Auftreten eines postoperativen Delirs zu
untersuchen.
In der Literatur fanden sich bislang keine Untersuchungen die sich mit der möglichen
Verknüpfung des intraoperativen hämodynamischen Verhaltens und postoperativen
Verwirrtheitszuständen im Sinne eines postoperativen Delirs auseinandersetzten.
Nach Aggregation der Daten von 111 Patienten die im Rahmen der PHYDELIO-Studie
(s. Kapitel 2.1) erhoben wurden, erfolgte die statistische Auswertung und Analyse wie
unter Kapitel 2.11 beschrieben.
4.1.
Basisdaten des Kollektivs
Die Auswertung der Basisdaten des Studienkollektivs zeigte eine Normalverteilung.
In der untersuchten Population bestand eine Assoziation eines erhöhten Lebensalters
mit dem Auftreten eines postoperativen Delirs. Patienten die ein postoperatives Delir
aufwiesen waren mit 68 vs. 59 Lebensjahren und p=0,001 signifikant älter.
Dies deckt sich mit den Ergebnissen von Heller et al. [26] welcher eine Korrelation
zwischen dem Alter der Patienten und dem Auftreten eines postoperativen Delirs zeigte.
Hinsichtlich der weiteren von Heller identifizierten Prädiktoren wie Multimorbidität und
Dauer des chirurgischen Eingriffs ließ sich im vorliegenden Kollektiv kein
Zusammenhang zeigen. Hellers Studienkollektiv ist jedoch nur bedingt mit dem
vorliegenden vergleichbar, da sich die Patienten seiner Untersuchung einem
kardiochirurgischen Eingriff unterzogen. Diese Art des operativen Eingriffs bietet per se
ein größeres Operationstrauma und auch ein potentiell morbideres Patientenkollektiv.
Vergleichbare Ergebnisse lieferten auch Sadler et al. [25] die ebenfalls, im Rahmen
einer Untersuchung an kardiochirurgischen Patienten, dass Delir mir erhöhtem
Lebensalter assoziiert sahen. Dieckelmann et al. [22] konnten die Ergebnisse an 92
allgemeinchirurgischen Patienten, die sich in intensivmedizinischer Behandlung
befanden, bestätigen. Und auch eine neuere Untersuchung von Chen et al. an 379
Seite 58
Patienten, die sich einem operativen Eingriff am Gastrointestinal-Trakt unterzogen
zeigte Alter als einen Risikofaktor für das Auftreten eines postoperativen Delirs [71].
Auch die multizentrische ISPOCD-1 Studie [13] konnte an nicht-kardiochirurgischen
Patienten ein höheres Lebensalter als Risikofaktor für das Auftreten einer
postoperativen kognitiven Dysfunktion identifizieren.
Das Ergebnis der hier vorliegenden Untersuchung bestätigt den in der Literatur
beschrieben Zusammenhang zwischen einem erhöhten Lebensalter und dem
zunehmenden Risiko des Auftretens eines postoperativen Delirs.
Die vorliegende Arbeit konnte keine Assoziation des Geschlechts mit dem
postoperativen Delir detektieren. Dies deckt sich mit der Untersuchung von Gustafson
et al. [72] welcher an Patienten mit Schenkelhalsfrakturen, bezüglich des Geschlechts
als prädisponierendem Faktor, keinen Nachweis erbringen konnte. Gleiche Resultate
lieferte auch eine Untersuchung an internistischen Patienten von Inouye et al. [73].
Dennoch bot die hier vorliegende Untersuchung einen größeren Anteil männlicher
Patienten in der Gruppe mit postoperativem Delir. Diese Beobachtung machten auch
Fisher et al. [74]. Er zeigte an 80 Patienten, die sich elektiven orthopädischen Eingriffen
unterzogen und postoperativ mittels der CAM hinsichtlich des Auftretens eines Delirs
untersucht wurden, eine höhere Inzidenz des postoperativen Delirs bei Patienten mit
männlichem Geschlecht. Williams-Russo et al. identifizierten in einer Untersuchung an
Patienten, die sich elektiven traumatologischen Eingriffen unterzogen, das Geschlecht
als Risikofaktor für das Auftreten eines postoperativen Delirs [75]. Darüber hinaus
konnten auch Elie et al. in einer Meta-Analyse diese Ergebnisse, im Sinne einer
erhöhten Odds Ratio bei Patienten mit männlichem Geschlecht, bestätigen [76].
Die Betrachtung der Komorbiditäten zeigte einen signifikant höheren Anteil an Patienten
mit arterieller Hypertonie in der Gruppe der Patienten die postoperativ ein Delir
aufwiesen (vgl. Tabelle 1). Ein ähnliches Ergebnis findet sich in der bereits zitierten
Arbeit von Chen et al. [71] in der er, neben anderen Faktoren, auch bei einem
vorbestehenden arteriellen Hypertonus eine erhöhte Odds Ratio nachweist. Auch
Santos et al. zeigten an Patienten, die sich einer koronaren Bypass-Chirurgie
unterzogen, einen Zusammenhang von arterieller Hypertonie und dem Auftreten eines
postoperativen Delirs [77].
Seite 59
Hinsichtlich der Grunderkrankung, die zur stationären Aufnahme führte, gab es zwar
keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Patientenpopulationen,
dennoch entwickelten Patienten mit malignen Grunderkrankungen häufiger ein
postoperatives Delir. Entsprechend wiesen Patienten mit benignen Lebertumoren oder
auch Raumforderungen unklarer Dignität weniger häufig ein Delir auf (vgl. Tabelle 1).
Dies deckt sich mit den Aussagen von Lipowski et al. wonach eine maligne
Grunderkrankung ein prädisponierender Faktor für das Auftreten eines Delirs sein kann
[27]. Auch Seymour et al. belegte in einer Untersuchung an 70 internistischen Patienten
den Einfluss der Ausprägung physischer Erkrankungen bezüglich des Auftretens eines
Delirs [78].
Die vorliegende Studie konnte ein erhöhtes Auftreten des postoperativen Delirs bei
Patienten zeigen, die präoperativ mit Statinen behandelt wurden (p=0,051). Für die
untersuchten Antihypertensiva ließ sich keine Assoziation zum postoperativen Delir (vgl.
Tabelle 1) herstellen. Die Autoren O’Keefe, Tune oder Lipowski kamen zu anderen
Ergebnissen. Sie konnten einen Zusammenhang zwischen antihypertensiver
Medikation und Häufigkeit des postoperativen Delirs herstellen [27, 79, 80].
Mit p=0,051 zeigte sich bei der Dauermedikation mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
ein nahezu signifikanter Einfluss. Patienten die bereits präoperativ Statine erhielten
scheinen in der vorliegenden Untersuchung tendenziell häufiger ein postoperatives Delir
aufzuweisen. Dies deckt sich einerseits mit der Untersuchung von Daneman et al., die
in einer Kohortenstudie an chirurgischen Patienten keinen Benefit einer StatinEinnahme hinsichtlich des Risikos postoperativer psychiatrischer Komplikationen sahen
[81]. Andererseits steht das Ergebnis im Kontrast zu einer Untersuchung von Morandi et
al., welche in einer multizentrischen Studie den positiven Einfluss von Statinen auf die
Inzidenz eines Delirs septischer Patienten zeigten [82]. Das Patientenkollektiv von
Morandi et al. ist jedoch mit dem in dieser Arbeit untersuchten Kollektiv nicht
vergleichbar. Dennoch lieferte auch Katznelson, der 1059 kardiochirurgischen Patienten
untersuchte, ähnliche Ergebnisse wie Morandi und konnte eine Reduktion der Inzidenz
Delirs, assoziiert mit der Einnahme von Statinen, beobachten [83]. Mariscalco et al.
konnten hingegen an 4659 kardiochirurgischen Patienten, keinen positiven Einfluss von
Statinen auf die Häufigkeit eines Delirs nachweisen [84].
Seite 60
Die Einschätzung des physischen Status der Patienten nach der ASA-Klassifikation
ergab keinen signifikanten Zusammenhang. Dennoch zeigte sich die Tendenz eines
gehäuften Auftretens von Patienten, klassifiziert nach ASA-III, in der Gruppe der
Patienten mit postoperativem Delir (vgl. Tabelle 1). Die fehlende Signifikanz mag der im
Vergleich zu anderen Untersuchungen geringen Patientenzahl geschuldet sein. Schon
Eckenhoff et al. [19] zeigte in den Resultaten seiner Arbeit eine Korrelation des
agitierten Erwachens mit dem physischen Status der Patienten nach der ASAKlassifikation. Auch Art und Dauer des operativen Eingriffs, die Prämedikation und die
Wahl des Anästhetikums hatten bei Eckenhoff et al. Einfluss auf die Inzidenz und
Ausprägung des postoperativen Delirs. Eckenhoff beschreibt ein Studienkollektiv mit
wesentlich höherer Patientenzahl, die sich darin begründet, dass Patienten aller
Altersgruppen und somit auch Kinder eingeschlossen wurden. Diese Patienten wurden
aus allen chirurgischen Disziplinen rekrutiert, sodass nur eine geringe Vergleichbarkeit
der Patientenkollektive besteht. Zudem lassen sich die aktuellen anästhesiologischen
Techniken und die Anästhesieführung kaum mit denen von Eckenhoff vergleichen. Über
dies wurden die Patienten der Studie von Eckenhoff et al. nicht mittels standardisierter
und validierter Instrumente zur Diagnose des postoperativen Delirs untersucht.
Die Eingriffsdimension betreffend wiesen Patienten, die sich einer erweiterten
Hemihepatektomie unterzogen, häufiger ein postoperatives Delir auf, ohne dass sich
eine statistische Signifikanz nachweisen ließ (vgl. Tabelle 2). Diese Tendenz
beschreiben auch Yoshimura et al., die an 100 hepatochirurgischen Patienten das
postoperative Delir mit der Dimension des operativen Eingriffs assoziiert sahen [16].
Zudem beobachteten sie auch ein gehäuftes Auftreten des postoperativen Delirs bei
Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und höherem Lebensalter.
Die Untersuchung der Operationsdauer und der Dauer der Anästhesie lässt in der
vorliegenden Untersuchung den Schluss zu, nicht ursächlich für das Auftreten eines
postoperativen Delirs zu sein (vgl. Tabelle 2).
Dies steht zum einen im Kontrast zu der Untersuchung von Yoshimura et al., der eine
verlängerte Operationszeit bei hepatochirurgischen Eingriffen als Risikofaktor für ein
postoperatives Delir sah [16]. Zum anderen ist dieses Ergebnis konträr zur Studie von
Radtke et al. welche einen signifikanten Einfluss der Operationsdauer auf die
Entwicklung eines postoperativen Delirs beschrieben [20].
Seite 61
Die Anästhesieführung als eine balancierte Anästhesie, TIVA und die Wahl des volatilen
Anästhetikums haben keine signifikanten Unterschiede in den Subpopulationen gezeigt
(vgl. Tabelle 2). Dies deckt sich mit der bereits zitierten Untersuchung von Radtke et al.
[20]. Das Patientenkollektiv von Radtke umfasste Patienten, die sich intraabdominellen
Eingriffen, Operationen am Bewegungsapparat oder an Hals und Kopf unterzogen. Die
hohe kumulative Fallzahl von 1868 Patienten lässt auf ein aussagekräftiges Ergebnis
schließen, eine Vergleichbarkeit mit dem vorliegenden Patientenkollektiv ist jedoch
auch hier nur bedingt gegeben, da es sich um Eingriffe an unterschiedlichen
Organsystem handelte. Zudem kamen unterschiedliche anästhesiologische Techniken
zum Einsatz, in geringer Anzahl auch regionalanästhesiologische Verfahren. Zur
Induktion der Allgemeinanästhesie wurden neben Propofol auch Etomidat oder
Barbiturate verwendet. Patienten mit bekanntem Alkoholabusus wurden in der
Untersuchung von Radtke et al. mit in die statistische Analyse einbezogen, ebenso wie
Patient der ASA Klassifikation IV.
Die Testung des Einflusses intraoperativ applizierten Fentanyls und oder Remifentanil
ergab keinen signifikanten Unterschied. Jeder Patient erhielt intraoperativ Fentanyl.
Bezogen auf die kumulativ verabreichte mediane Dosis des Fentanyls oder die Mediane
Dosisrate des Remifentanils (vgl. Tabelle 2) gab es keine signifikanten Differenzen in
den Populationen. Es zeigte sich jedoch das Patienten bei denen intraoperativ
Remifentanil appliziert wurde, postoperativ häufiger ein Delir aufwiesen. Dies steht in
Widerspruch mit den Ergebnissen der sekundären Observationsstudie von Radtke et
al., in welcher sie durch die perioperative Infusion von Remifentanil eine Reduktion der
Inzidenz des hypoaktiven postoperativen Delirs sahen [85]. Dieser Widerspruch
relativiert sich durch die Tatsache, dass es sich in der Untersuchung von Radtke et al.
um eine Observationsstudie handelte. Ursächlich für das Ergebnis der hier vorliegenden
Untersuchung könnte ein inadäquates postoperatives Schmerzerleben nach
intraoperativer Verwendung von Remifentanil sein. Dies wäre auch Erklärung für die
tendenziell häufigere postoperative Verabreichung von Piritramid in der Gruppe von
Patienten mit postoperativem Delir (vgl. Tabelle 2). Wobei eine gegenteilige
Schlussfolgerung ebenso plausibel wäre.
Aufgrund der vermuteten positiven Wirkung des Ketamins auf die Intensität eines
möglichen postoperativen Delirs, wurde die intraoperative Verabreichung von Ketamin
untersucht. Im hier vorliegenden Kollektiv zeigte sich zwischen den Patienten mit und
Seite 62
ohne ein postoperatives Delir kein signifikanter Unterschied. Bei Betrachtung der
Subpopulationen zeigt sich, dass Patienten die ein postoperatives Delir aufwiesen
häufiger Ketamin bekamen, als Patienten ohne Delir. Der Dosismedian lag bei
Patienten mit postoperativem Delir bei 47,5mg versus 35mg bei Patienten die kein Delir
entwickelten (vgl. Tabelle 2).
Hudetz et al. [86] kamen zu einem gegenteiligen Ergebnis. An 58 Patienten, die sich
einer cardiopulmonalen Bypass-Chirurgie unterzogen, beobachtete er eine reduzierte
Inzidenz des postoperativen Delirs nach perioperativer Ketamingabe. Ähnliche
Ergebnisse lieferte eine Untersuchung von Abu-Shahwan [87] an 80 pädiatrischen
Patienten, welche sich dentalchirurgischen Eingriffen in Allgemeinanästhesie
unterzogen. Beide zitierte Studien sind mit dem dieser Untersuchung zu Grunde
liegenden Patientenkollektiv aufgrund der Unterschiede in der Altersstruktur, dem
Eingriffsort und Schwere des operativen Traumas nur eingeschränkt vergleichbar. Eine
weitere mögliche Ursache könnte eine veränderte hepatische Metabolisierung aufgrund
des extensiven hepatochirurgischen Eingriffs sein. Ein psychoprotektiver Effekt konnte
in der vorliegenden Untersuchung nicht nachgewiesen werden.
Die Analyse der Transfusion Blut und Blutprodukten und auch der kumulativ
verabreichten Menge, brachte keine signifikanten Ergebnisse. Eine Meta-Analyse von
Gosselt et al. wertete die Transfusion von EKs als Risikofaktor für das Auftreten eines
postoperativen Delirs [88]. In diese Untersuchung flossen primär Studien an
kardiochirurgischen Patienten ein. Wie bei Gosselt sind auch die Ergebnisse der
Untersuchung von Roggenbach et al. [89] daher nur eingeschränkt übertragbar. Der
Gegensatz zu den Daten der hier vorliegenden Untersuchung könnte durch eine
niedrigere Transfusionsrate erklärt sein.
Ely et al. [10] veröffentlichte eine Studie an 48 internistischen Intensivpatienten, die ein
postoperatives Delir als einen unabhängiger Prädiktor für eine verlängerte
Behandlungsdauer auf der Intensivstation ermittelte. Dieses Ergebnis konnte in der hier
vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden (vgl. Tabelle 2). Die Kollektive der
vorliegenden Untersuchung und der Studie von Ely et al. lassen keinen direkten
Vergleich zu. Die Patienten weisen ausschließlich internistische Grunderkrankungen
auf, vom ARDS bis zum Myokardinfarkt. Die Diagnose des Delirs stellten Ely et al. nach
den Kriterien des DSM-IV. Da sich die diagnostischen Mittel nicht unterscheiden, kann
man aber zumindest diesbezüglich von einer Vergleichbarkeit ausgehen. Ähnliche
Seite 63
Ergebnisse wie die von Ely beschreiben Berggren und Gustafson [3, 72] in Studien an
orthopädischen Patienten die nach dem DSM-III ein Delir aufwiesen. Es kamen sowohl
Regionalverfahren als auch die Allgemeinanästhesie zur Anwendung. Über dies wurden
auch Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen in die Untersuchungen mit
einbezogen. Marcantonio [29] zeigte ebenfalls eine verlängerte innerklinische
Behandlungsdauer bei Patienten mit postoperativem Delir, diagnostiziert nach der CAM.
Marcantonio untersuchte ein Kollektiv von thorax-, visceral- und gefäßchirurgischen
Patienten sowie Patienten aus dem Bereich der Orthopädie. Bei diesen drei Studien
wurde zwar mit validierten Delir Screening Scores gearbeitet, auch hier ist der Vergleich
mit dem vorliegenden Kollektiv jedoch schwierig, da es sich um inhomogene
Patientenkollektive handelte.
Neben den negativen Einflüssen des postoperativen Delirs auf Morbidität und Mortalität
beschreiben Autoren wie Berggren, Gustafson und andere die Auswirkungen des
postoperativen Delirs auf eine Verlängerung der Krankenhausbehandlungsdauer [1, 3,
29, 72]. In der hier durchgeführten Untersuchung zeigen sich keine signifikanten
Unterschiede bezogen auf die Länge der innerklinischen Behandlungszeit in den
Subpopulationen. Patienten mit postoperativem Delir wiesen eine gering höhere Rate
an binnen 30 Tagen entlassenen Patienten auf. Dies kann Ausdruck einer suffizienten
Detektion des Delirs und zeitnahen, an den S3-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für
Anästhesiologie und Intensivmedizin orientierten Therapie sein. Es kann auch Hinweis
gebend sein, dass Delir, trotz guter Schulung des Personals und Verwendung wie der
hier angewandten etablierten Screening Instrumente, in Einzelfällen unerkannt bleibt
und so zu einer Verlängerung der Behandlungsdauer beiträgt.
Hinsichtlich der innerklinischen Mortalität zeigt sich im Vergleich mit anderen
Untersuchungen an leberchirurgischen Patienten eine im vorliegenden Kollektiv mit
3,6% deutlich geringere Rate an eingriffsassoziierten Todesfällen. In Zentren im
asiatischen Raum rangiert die innerklinische Mortalität trotz einer höheren Inzidenz
maligner Erkrankungen der Leber und Gallenwege in der Mehrzahl der Untersuchungen
zwischen 7-15% [90, 91]. Vergleichbare Ergebnisse mit denen der hier vorliegenden
Untersuchung finden sich in einer Studie von Ross et al. [92], welche an 11933
Patienten die innerklinische Mortalität untersuchten.
Die Patienten dieser Studie unterzogen sich ausschließlich einem leberchirurgischen
Eingriff. Intraoperativ wurden sie mittels eines definierten Volumenalgorithmus geführt.
Seite 64
Postoperativ erfolgte anhand des festgelegten Studienprotokolls die Untersuchung auf
Veränderungen von kognitiven und mnestischen Fähigkeiten im Sinne eine potentiellen
postoperativen Delirs. Entsprechende Arbeiten, die nach einem ähnlich klar definierten
Studiendesign das Auftreten eines postoperativen Delirs und die Assoziation zum
intraoperativen hämodynamischen Verhalten untersuchen, liegen aktuell nicht vor.
Damit ist eine unmittelbare Vergleichbarkeit der Ergebnisse nur sehr eingeschränkt
möglich.
4.2.
Hämodynamik
Zu den bisher als Standard etablierten Methoden des intraoperativen Monitorings
gehören als Basismonitoring die nicht-invasive Blutdruckmessung, Elektrokardiographie
sowie Pulsoxymetrie. Je nach Dimension des chirurgischen Eingriffes und Morbidität
des Patienten wird dieses Monitoring erweitert um dem Anästhesisten eine bessere
Beurteilung des Herz-Kreislaufsystems und des Volumenstatus des Patienten zu
ermöglichen. Hierzu gehören die invasive Messung des arteriellen Blutdrucks, Messung
des zentralvenösen Druckes und die Bestimmung hämodynamischer Parameter,
gemessen und errechnet z.B. mit Hilfe eines Pulmonalarterienkatheters oder der
Transösophagealen Echocardiographie [93].
Arbeiten vom Monk et al. [45] konnten zeigen, dass eine intraoperative systolische und
diastolische Hypotension zu einer erhöhten postoperativen Morbidität und einer
erhöhten 1-Jahres-Mortalität beitragen. Mögliche Ursachen für die Hypotension wie eine
Hypovolämie, eine potentiell eingeschränkte cardiale Integrität, eine Überdosierung von
Hypnotika oder Opiaten, wurden in der Arbeit von Monk nicht differenziert.
Noblett und Mitarbeiter [33] zeigten eine während der gesamten Operation
kontinuierlich bestehende Diskrepanz zwischen Daten, die über einen transösophagealen Doppler ermittelt wurden und den Werten, die aus Herzfrequenz,
Blutdruck und Volumenzufuhr ermittelt wurden.
Ein dem beschriebenen Standardmonitoring und Pulmonalarterienkatheter potentiell
überlegenes, minimalinvasives Verfahren zu Beurteilung der hämodynamischen
Stabilität bietet das ösophageale Dopplermonitoring wie es in der vorliegenden Arbeit
Seite 65
angewandt wurde. Es gibt valide Aufschluss über die linksventrikuläre Füllung,
Kontraktilität, Inotropie und den systemischen vaskulären Widerstand [42].
Singer et al. [94] zeigten in einem Vergleich zwischen Pulmonalarterienkatheter mit
Thermodilution und einem ösophagealen Doppler-Monitoring eine hohe Korrelation der
Ergebnisse beider Methoden. Die Korrelation und die Genauigkeit der Ergebnisse des
ösophagealen Doppler-Monitorings steigerten sich zudem mit zunehmender Erfahrung
der Untersucher. Er beschreibt eine hohe Sensitivität der Wellenkurve des DopplerMonitorings im Hinblick auf die Volumenreagibilität zur Vorlastoptimierung des linken
Ventrikels [95].
Laupland et al. [96] zeigte 2002 nach Auswertung von 25 Publikationen ebenfalls eine
hohe inter- und intra-Rater Validität des ösophagealen Doppler-Monitorings in
Gegenüberstellung zur Thermodilutions-Methode mittels Pulmonalarterienkatheter.
Auch Dark et al. [97] verglichen in ihrer Metaanalyse die Ergebnisse aus 11 Studien, in
denen die ösophageale Doppler-Messung der Thermodilutionsmethode mittels
Pulmonalarterienkatheter gegenübergestellt wurde. Auch hier ließ sich eine hohe
Validität der Doppler Methode, ein geringer Bias und eine hohe klinische
Übereinstimmung bei kontinuierlicher Anwendung des Doppler-Monitorings belegen.
Eine große Konkordanz der Messergebnisse der beiden Verfahren wird auch in den
Untersuchungen von DiCorte et al., Bernardin et al. und Freund deutlich [98-100].
Das in dieser Studie verwendete Verfahren zur Beurteilung der intraoperativen
hämodynamischen Situation bietet, vor dem Hintergrund der zahlreichen
Validierungsstudien und unter Beachtung adäquater Messvoraussetzungen [57, 101]
sowie entsprechender Schulung und klinischer Erfahrung des Personals im Umgang
mit der Dopplersonde ein gutes Instrument zur Abbildung der intraoperativen
hämodynamischen Parameter.
Wie in Kapitel 3 beschrieben, kam es aufgrund interindividueller Operationszeiten, zu
Schwankungen in der Menge der zu bestimmten Zeitpunkten erhobenen Messungen.
Diese Zeitpunkte (vgl. Abb. 16-19, Zeitmarken 12-14) liegen vornehmlich zum Ende der
Operation. Es kommt speziell bei den kumulativen Daten zu intermittierenden Abfällen
im Kurvenverlauf, wenn bei einem Zeitpunkt im Vergleich zum Vorherigen, eine
geringere Menge an Daten zur Verfügung stand, und die wegfallenden Patienten im
vorherigen Intervall einen Wert oberhalb des Medians aufwiesen.
Seite 66
4.3.
Delir Screening
Zur Detektion des postoperativen Delirs wurden neben dem DSM-IV als Goldstandard
weitere in der klinischen Praxis etablierte Messinstrumente herangezogen. Für jedes
dieser Messinstrumente wurde vor Verwendung in der vorliegenden Studie, eine
ausgiebige Literaturrecherche hinsichtlich entsprechender Validität und Reliabilität im
Vergleich mit dem DSM-IV durchgeführt.
Die ICDSC ist ein für den deutsch- und englischsprachigen Raum validiertes Instrument
zur Delirdetektion auf Intensivstationen [58, 59]. Die erste Untersuchung wurde von
Bergeron et al. [58] vorgenommen. Die Validierung und Evaluation des Instrumentes für
den deutschsprachigen Raum wurde von Radtke et al. [59] durchgeführt. Verglichen mit
dem Goldstandard DSM-IV zeigt die ICDSC in der Receiver Operating Curve (ROC)
eine Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 57% [59]. Diese Ergebnisse der
deutschen Übersetzung der ICDSC sind mit denen der ersten Validierung von Bergeron
et al. [58], mit einer Sensitivität von 99% und einer Spezifität von 64%, vergleichbar.
Bei der CAM-ICU handelt es sich um ein erstmals von Inouye publiziertes Instrument
der Diagnose eines Delirs; speziell entwickelt für intensivmedizinische Patienten. Die
Untersuchung auf Validität wurde von Ely et al. durchgeführt [61]. An einem Kollektiv
von 37 Patienten auf einer Intensivstation zeigte sich eine hohe Inter-Rater-Reliabilität
mit κ = 0,84 – 0,95. Zudem wurde eine Sensitivität zwischen 95% und 100% sowie eine
Spezifität im Bereich von 89% bis 93% nachgewiesen. Die Untersucher dieser
Validierungsstudie stammten sowohl aus dem ärztlichen, als auch aus dem
pflegerischen Bereich.
In der von Gaudreau et al. durchgeführten Studie zur Validierung der NuDesc
gegenüber des DSM-IV, zeigte sich an 146 internistisch-onkologisch Patienten eine
hohe Validität mit einer Sensitivität von 86% und einer Spezifität von 87% [64]. Im
Vergleich mit dem Goldstandard DSM-IV gab es keine signifikante Abweichung im
Bereich der Sensitivität und Spezifität.
Ebenso wie die Validierungsstudie für die CAM-ICU, führten Inouye et al. auch eine
entsprechende Validierung der CAM durch. Die Prüfung auf Validität erfolgte
vergleichend mit dem Goldstandard DSM-III [60]. An zwei Zentren wurden insgesamt 56
Patienten in die Validierungsstudie eingeschlossen. Die Sensitivität lag bei 100%
Seite 67
beziehungsweise 94% und die Spezifität bei 95% beziehungsweise 90%. Die InterRater-Reliabilität zur Detektion eines Delirs lag bei 100% entsprechend κ= 1,0.
Die Entwicklung und Validierung der DRS erfolgte durch Trzepacz et al. [66]. Die
Validierungsstudie umfasste 20 Patienten die nach den Kriterien des DSM-III ein Delir
aufwiesen. Als Vergleichsgruppen wurden Patienten mit Symptomen von Demenz und
Schizophrenie herangezogen. Der DRS konnte im Patientenkollektiv sicher zwischen
Delir und anderen psychiatrischen Erkrankungen differenzieren mit einem
Signifikanzniveau von P<0,001 in der ANOVA Berechnung. Es konnte eine Inter-RaterReliabilität von r=0,97 gezeigt werden. Eine weitere Studie von Rockwood at al. belegte
an 104 geriatrischen und psychiatrisch-geriatrischen Patienten für die DRS eine
Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 82% [102].
Nach Entwicklung und Erstbeschreibung der DDS durch Otter et al. [68] wurde eine
1073 Patienten umfassende Validierungsstudie mit Delirscreening durch ärztliches- und
pflegerisches Personal durchgeführt. Bei der Prüfung auf Validität ergaben sich eine
Sensitivität von 69% und eine Spezifität von 75%. Es zeigte sich eine Inter-RaterVariabilität im Vergleich von ärztlichem zu ärztlichem Personal von κ= 0,742, bei
ärztlichem Personal verglichen mit Pflegepersonal von κ= 0,758 und Pflegepersonal
verglichen mit Pflegepersonal von κ= 0,642 [68].
Auch die RASS als Instrument zur Beurteilung der postoperativen Bewusstseinslage
beziehungsweise Vigilanz der Patienten auf der Intensivstation wurde hinsichtlich ihrer
Validität und Reliabilität mit etablierten Methoden geprüft. Die erste Untersuchung auf
Validität und Reliabilität (r) wurde von Sessler et al. vorgenommen [69]. Sessler zeigte
an einem Kollektiv von 172 intensivmedizinisch behandelten, beatmeten und nichtbeatmeten Patienten eine hohe Inter-Rater-Reliabilität, mit r= 0,922 – 0,983
beziehungsweise κ= 0,65 – 0,80. Die Untersucher der ersten Phase der Studie
stammten sowohl aus dem medizinischen als auch nicht-medizinischen Bereich. In der
zweiten Phase zur Prüfung der Validität wurden an 30 Patienten die RASS-Werte durch
geschultes Pflegepersonal erhoben. Zudem wurden im gleichen Zeitraum zusätzlich
bereits etablierte intensivmedizinische Scores zur Beurteilung der Sedation wie
beispielsweise die Ramsay Sedation Scale und die Glasgow Coma Scale erhoben. Es
zeigte sich eine Korrelation der Ergebnisse der RASS mit der Ramsay Sedation Scale
und der Glasgow Coma Scale [69]. Diese Ergebnisse von Sessler et al. wurden von Ely
et al. in einer weiteren Untersuchung bestätigt. Ely zeigte in seinem Studienkollektiv
Seite 68
eine hohe Inter-Rater-Reliabilität und eine starke Korrelation der RASS mit den
Ergebnissen etablierter Screenings zur Beurteilung der Bewusstseinslage [103].
Die Inzidenz des postoperativen Delirs unter den Patienten der vorliegenden
Untersuchung liegt mit 42,3% leicht über den in der Literatur beschriebenen Zahlen [1,
2, 6, 104-110]. Ursächlich hierfür können einerseits die unterschiedlichen
Patientenkollektive sein, zum anderen aber auch die Verwendung anderer Messinstrumente zur Detektion des Delirs. Des Weiteren ist die Inzidenz in dieser Arbeit
Resultat der Summe der Ergebnisse der einzelnen Delir-Tests. Auf eine genaue
Analyse der Tests hinsichtlich Sensitivität und Spezifität in Hinblick auf den
Goldstandard wurde vor dem Hintergrund der eigentlichen Fragestellung dieser Arbeit
verzichtet. Unter den erhobenen Scores wiesen Patienten im NuDesc am häufigsten ein
postoperatives Delir auf (n=36). Ursächlich könnte die Struktur des Tests sein, da die
Bewertung der Schwere der Symptomatik im NuDesc durch das subjektive Empfinden
des Untersuchers beeinflusst sein kann. Im DSM-IV, der ICDSC und dem CAM-ICU
fanden sich vergleichbare Inzidenzen. Dies deckt sich mit den Daten aus den
unterschiedlichen Validierungsstudien.
Der DRS und der CAM wiesen eine geringere Inzidenz des postoperativen Delirs auf
als die anderen zur Anwendung gekommenen Scores. Einerseits kann dies einer
größere Summe an fehlenden Daten in diesen Tests geschuldet sein. Näher liegt es
jedoch zu postulieren, dass sich diese Diskrepanz aus der Tatsache ergibt das die
betreffenden Delir-Tests nicht für Patienten validiert wurden die sich in
intensivmedizinischer Behandlung befinden. In der Literatur wird für den DDS eine im
Vergleich mit anderen Messinstrumenten leicht geringere Sensitivität beschrieben.
Möglicherweise ist dies ursächlich für die geringe Detektion des postoperativen Delirs
im Studienkollektiv durch diesen Score.
Letztlich wird durch die Erhebung der unterschiedlichen Scores in der vorliegenden
Arbeit ermöglicht, die Mehrzahl der postoperativ auftretenden deliranten Bewusstseinslagen zu detektieren. Über dies wird auch eine größere Vergleichbarkeit mit anderen
Studien gewährleistet.
Seite 69
4.4.
Stärken und Schwächen
Das untersuchte Kollektiv bestand aus Patienten, die sich einem am Campus VirchowKlinikum der Charité häufig durchgeführten hepatochirurgischen Eingriff unterzogen.
Entsprechend wurden alle diese Patienten nach standardisierten Verfahrensprotokollen
von Ärzten anästhesiologischer- und chirurgischerseits behandelt. Ein „PerformanceBias“ im Sinne unterschiedlicher Rahmenbedingungen der innerklinischen Behandlung
sollte nicht unterstellt werden.
Der Einschluss in die PHYDELIO-Studie im Rahmen derer die Ergebnisse für die
vorliegenden statistische Untersuchung gewonnen wurden erfolgte nach klar definierten
Einschluss- und Ausschlusskriterien (s. Kapitel 2.2 und 2.3). Die Prüfung wurde von
Studienärzten der Klinik für Anästhesiologie am Campus Virchow-Klinikum
vorgenommen. Dies hatte bei der doppelblind randomisierten Studie zum Ziel den
Selektionsbias zu minimieren und Risiken für morbidere Patienten abzuwenden.
So wurden immunkompromittierte Patienten im Rahmen chronischer Erkrankungen
oder medizinischer Behandlungen, psychiatrisch oder anders mental erkrankte
Patienten, Patienten mit schweren Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems nicht in die
PHYDELIO-Studie aufgenommen. Weiter wurden Patienten mit sprachlicher Barriere
oder eingeschränktem Seh- und Hörvermögen ausgeschlossen. Dadurch wurde ein
homogenes Patientenkollektiv erzielt.
Da die Studie doppelblind und randomisiert ist, wurde der Selektionsbias ebenfalls
minimiert.
Das Studienpersonal, respektive die Studienärzte und Doktoranden, welche die periund postoperative Datenerhebung durchführten und für das Delirscreening
verantwortlich waren, wurden entsprechend vor ihrem Einsatz geschult. Da im Rahmen
des doppelblinden Studiendesigns den Untersuchern die Zuordnung der Patienten zu
den Studiengruppen nicht bekannt war, kann man vermuten, dass der „Detection Bias“
ebenfalls minimiert war. Dies obwohl die Diagnose des Delirs potentiell auch dem
Einfluss des Untersuchers unterliegt. Da etablierte und validierte Messinstrumente zur
Anwendung kamen, sollte dieser Aspekt jedoch auch zu vernachlässigen sein. Zudem
wurde entsprechend der Charakteristika des Delirs (vgl. Kapitel 1.1) die Untersuchung
binnen der ersten sieben postoperativen Tage mehrmals täglich durchgeführt.
Seite 70
Auch die Verwendung des Algorithmus zur intraoperativen Volumentherapie erlaubt
eine größtmögliche Vergleichbarkeit innerhalb der Studienpopulation.
Die Datensätze eines jeden Patienten wurden vor endgültiger Aufnahme in die
elektronische Datenbank sowohl von den Studienärzten als auch vom klinischen
Monitor der PHYDELIO-Studie auf ihre Richtigkeit und Vollständigkeit kontrolliert.
Patienten die im Verlauf der Studie ihre Teilnahmebereitschaft zurückzogen, oder deren
Messparameter für die vorliegende Untersuchung unvollständig waren, wurden in die
hier vorliegende Analyse nicht aufgenommen.
Weiterhin unterliegt die Auswertung hinsichtlich des Auftretens eines postoperativen
Delirs einem Bias, da zum Zeitpunkt des Erstellens dieser Arbeit eine Entblindung
hinsichtlich des Studienmedikamentes noch nicht erfolgt war – ausgehend von der
Hypothese, dass Physostigmin eine wirksame Delir-Prophylaxe darstellt.
Seite 71
5.
Zusammenfassung
Das postoperative Delir besitzt eine hohe Inzidenz. Der Literatur nach ist es verbunden
mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität sowie mit einer längeren Krankenhausbehandlungsdauer und bedeutet somit Schaden für den Patienten und hat einen
negativen volkswirtschaftlichen Effekt.
Es wurden in der Literatur bereits zahlreiche Faktoren für das Auftreten eines postoperativen Delirs wie zum Beispiel der intraanästhesiologische Einsatz bestimmter
Medikamente aber auch präoperative Umstände als prädisponierend identifiziert. Auch
die Art des chirurgischen Eingriffes hat nach aktueller Studienlage Einfluss auf seine
Inzidenz.
Neben dem Alter und einem arteriellen Hypertonus konnte die vorliegende Arbeit keine
von den in der Literatur beschriebenen Prädiktoren für das postoperative Delir
identifizieren.
In der Literatur finden sich bislang keine Analysen zum intraoperativen hämodynamischen Verlauf unter Verwendung einer zielgerichteten Volumentherapie und
dem Auftreten eines postoperativen Delirs.
Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines definierten Patientenkollektives zu untersuchen,
ob das intraoperative hämodynamische Verhalten mit dem Auftreten des postoperativen
Delirs korreliert.
Die Patienten wurden im Rahmen der PHYDELIO-Studie der Klinik für Anästhesiologie
der Charité Campus Virchow-Klinikum rekrutiert. Jeder Patient wurde intraoperativ
mittels eines standardisierten Volumenalgorithmus unter Kontrolle des ösophagealen
Dopplers geführt. Die Steuerung der Volumentherapie erfolgte unter Betrachtung des
Schlagvolumenindex. Jeder Patient erhielt mit Beginn der Operation über die ersten 24
Stunden perioperativ eine Studienmedikation. Es handelte sich um ein Placebo oder
Physostigmin. Von letzterem wird eine potentiell protektive Wirkung auf die Entstehung
eines postoperativen Delirs vermutet.
Zur Erfassung des postoperativen Delirs wurden die validierten Scores DSM-IV, CAMICU, ICDSC, NuDesc, DDS, DRS und CAM genutzt. In die statistische Betrachtung
flossen die Daten der ersten 24 Stunden post operationem ein.
Seite 72
In die endgültige Analyse wurden 111 Patienten eingeschlossen. Es zeigten sich
zwischen den Patienten mit und ohne ein postoperatives Delir hinsichtlich der
Basisvariablen keine statistischen Signifikanzen. Bezogen auf die Basisvariablen
erweisen sich die Subgruppen so als unmittelbar vergleichbar. Die in der Literatur
beschriebenen Prädiktoren für das Auftreten eines postoperativen Delirs konnten
lediglich hinsichtlich des Alters (p=0,001) bestätigt werden. Patienten die ein
postoperatives Delir aufwiesen, hatten auch signifikant häufiger einen arteriellen
Hypertonus als Begleiterkrankung (p=0,021).
Vor diesem Hintergrund ist hervorzuheben, dass sich in der aktuellen Untersuchung
kein Zusammenhang zwischen dem intraoperativen hämodynamischen Verhalten und
dem Auftreten eines postoperativen Delirs nachweisen lässt. Ursächlich hierfür mag das
suffiziente Ansprechen des Studienkollektivs auf die intraoperative Volumentherapie,
gesteuert nach einem definierten Algorithmus sein, wovon vor Auswertung der Daten
nicht per se hätte ausgegangen werden müssen.
Da es sich um ein relativ kleines Patientenkollektiv handelt, wäre eine Wiederholung der
Untersuchung unter Einbeziehung eines größeren Datenstammes sinnvoll, um
aussagekräftigere Ergebnisse zu erhalten. Weiter haben die Patienten der vorliegenden
Untersuchung im Rahmen der PHYDELIO-Studie eine Studienmedikation erhalten,
welche potentiell vor einem Delir schützen soll, womit eine erneute Analyse nach
Entblindung der Daten sinnvoll erscheint.
Seite 73
6.
6.1.
Anhang
Beispiel Skript R Analyse nicht-parametrische Daten
Seite 74
6.2.
Beispiel Skript R Darstellung longitudinaler Daten
Seite 75
7.
Literaturverzeichnis
1.
Gallinat, J., et al., Das postoperative Delir. Der Anästhesist, 1999. 48(8): p. 507518.
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Seite 81
8.
Versicherung an Eides Statt
„Ich, Simon Rambo, versichere an Eides statt durch meine eigenhändige Unterschrift,
dass ich die vorgelegte Dissertation mit dem Thema: „Postoperatives Delir nach
ausgedehnten leberchirurgischen Eingriffen unter Verwendung einer zielgerichteten
hämodynamischen Therapie“ selbstständig und ohne nicht offengelegte Hilfe Dritter
verfasst und keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel genutzt habe.
Alle Stellen, die wörtlich oder dem Sinne nach auf Publikationen oder Vorträgen anderer
Autoren beruhen, sind als solche in korrekter Zitierung (siehe „Uniform Requirements
for Manuscripts (URM)“ des ICMJE -www.icmje.org) kenntlich gemacht. Die Abschnitte
zu Methodik (insbesondere praktische Arbeiten, Laborbestimmungen, statistische
Aufarbeitung) und Resultaten (insbesondere Abbildungen, Graphiken und Tabellen)
entsprechen den URM (s.o.) und werden von mir verantwortet.
Meine Anteile an etwaigen Publikationen zu dieser Dissertation entsprechen denen, die
in der untenstehenden gemeinsamen Erklärung mit dem/der Betreuer/in, angegeben
sind. Sämtliche Publikationen, die aus dieser Dissertation hervorgegangen sind und bei
denen ich Autor bin, entsprechen den URM (s.o.) und werden von mir verantwortet.
Die Bedeutung dieser eidesstattlichen Versicherung und die strafrechtlichen Folgen
einer unwahren eidesstattlichen Versicherung (§156,161 des Strafgesetzbuches) sind
mir bekannt und bewusst.“
Datum
Unterschrift
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9.
Lebenslauf
Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen
Version meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
Seite 83
10. Danksagung
Zuerst gebührt mein Dank Frau Univ.-Prof. Dr. med. Claudia Spies. Zum einen für die
Möglichkeit als Doktorand im Rahmen der Phydelio-Studie an der Klinik für
Anästhesiologie der Charité Campus Virchow-Klinikum tätig sein zu dürfen. Zum
anderen für die Anregung zur Findung des Themas meiner Dissertation sowie für die
stetige Hilfsbereitschaft, kritisches Auseinandersetzen mit Problemen und die
Möglichkeit der Diskussion verschiedener Fragen, die sich im Rahmen der Erstellung
der Arbeit ergaben.
Gleicher Dank gilt Herrn Dr. med. A. L. Ungur für sein Engagement und seinen Einsatz
bei der Betreuung der Arbeit und die stets regen und hilfreichen Diskussionen.
Ebenso möchte ich Herrn Oliver Hunsicker sowie Herrn Dr. med. Aarne Feldheiser für
Rat und hilfreiche Unterstützung im Rahmen der statistischen Auswertung der
Rohdaten danken.
Mein persönlicher Dank gilt meiner Mutter, Frau Sigrun Rambo, welche mich in der Zeit
des Studiums und während der Erstellung dieser Arbeit zu jeder Zeit nach aller Kraft
unterstützt hat, immer ein offenes Ohr hatte und immer wieder ermutigende Worte fand.
Besonderer Dank gilt ebenso meinem guten Freund Herrn Dr. Dieter Dopjans, der bei
wiederholten Diskussionen Geduld beweisen musste, aber mir dennoch stets mit
freundschaftlichem Rat zur Seite stand.
Zudem Danke ich den anderen an der Phydelio-Studie beteiligten Doktoranden für die
schöne und gute Zusammenarbeit, sowie nicht zuletzt dem ärztlichen und pflegerischen
Personal der chirurgischen und anästhesiologischen Universitätskliniken der Charité
Campus Virchow-Klinikum.
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