Fehlfunktionen hemmender Synapsen als Ursache neurologischer

Jahrbuch 2008/2009 | Eulenburg, Volker; Betz, Heinrich | Fehlfunktionen hemmender Synapsen als Ursache
neurologischer Erkrankungen
Fehlfunktionen hemmender Synapsen als Ursache neurologischer
Erkrankungen
Dysfunctions of inhibitory neurotransmission as major causes for
neurological diseases
Eulenburg, Volker; Betz, Heinrich
Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt am Main
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Glyzin und GABA sind die beiden w ichtigsten hemmenden Botenstoffe im zentralen Nervensystem. Störungen
der hemmenden Erregungsübertragung konnten bereits mit neurologischen Erkrankungen w ie Epilepsie oder
Hyperekplexie assoziiert w erden. Durch die Analyse gentechnisch veränderter Mäuse w urden nun zw ei neue
Genorte, das Collybistin- und das Glyzintransporter 2-Gen, als an diesen Krankheiten beteiligt identifiziert.
Genetische Untersuchungen an Patienten belegen, dass beide Genorte in der Tat Krankheitsgene beim
Menschen darstellen.
Summary
Glycine and GABA are the tw o principal inhibitory neurotransmitters in the mammalian central nervous system.
Dysfunctions of inhibitory neurotransmission are major causes of neurological diseases like epilepsy or a
predominantly spinal form of neuronal hyperexcitability, hyperekplexia. Here, the analysis of genetically
modified mice revealed tw o novel disease genes associated w ith malfunctioning of inhibitory synapses, the
collybistin and the glycine transporter 2 genes. Genetic screening of human patients established mutations in
both genes as causal for human disease.
Einleitung
Die Aminosäure Glyzin ist neben der γ-Aminobuttersäure (GABA) im zentralen Nervensystem der w ichtigste
hemmende Botenstoff (Neurotransmitter). Glyzin und GABA w erden in den Nervenendigungen in kleinen
Membranbläschen, den sog. synaptischen Vesikeln, gespeichert (Abb. 1). Bei Erregung der Nervenzelle
verschmelzen diese Vesikel mit der Zellmembran und schütten so ihren Inhalt auf die Zielneurone aus. Hier
binden beide Neurotransmitter an spezifische Rezeptoren und bew irken so eine Hemmung (Inhibition) dieser
Zellen. Diese w ird durch die W iederaufnahme der Neurotransmitter mittels hochaffiner Transportproteine in die
Nervenendigung oder in umgebende Stützzellen (Glia) beendet.
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Schematische Darstellung einer inhibitorischen Synapse An
inhibitorische n Syna pse n wird Glyzin in de r vorge scha lte te n
Ne rve ne ndigung in Me m bra nve sik e ln ge spe iche rt. Na ch
Erre gung ve rschm e lze n die se in e ine m C a lcium -a bhä ngige n
P roze ss m it de r Ze llm e m bra n und schütte n ihre n Inha lt a uf
die Zie lze lle a us. Da s so fre ige se tzte Glyzin binde t a n de r
na chge scha lte te n Ze lle a n spe zifische R e ze ptore n, die durch
da s P rote in Ge phyrin a n de r Syna pse ve ra nk e rt sind. Die s
a k tivie rt und öffne t de n R e ze ptorione nk a na l, durch de n
C hlorid in die Ze lle e inström t k a nn und so e ine He m m ung de r
Zie lze lle be wirk t. Anschlie ße nd wird da s Glyzin durch
hocha ffine Tra nsporte r (GlyT1 und GlyT2) a us de r Syna pse
e ntfe rnt und die He m m ung de s Zie lne urons be e nde t.
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Aus früheren Studien an Mäusen ist bekannt, dass Störungen der Erregungsübertragung an inhibitorischen
Synapsen schw erw iegende Konsequenzen für die Funktion des Nervensystems haben (Übersicht in [1]). So
führen zum Beispiel Mutationen in den Rezeptorproteinen, die die Hemmung von Zielzellen durch GABA oder
Glyzin vermitteln, zu Epilepsie beziehungsw eise Hyperekplexie, das heißt zu Erkrankungen, w elche auf
Übererregbarkeit von Nervenzellen im Gehirn bzw . Rückenmark zurückzuführen sind [1; 2]. Auch die
Inaktivierung von Genen für Ankerproteine, w elche die Rezeptoren an der Synapse halten, oder für
Transporter, die die Neurotransmitter nach erfolgter Signalw eiterleitung in die umliegenden Zellen schaffen,
verursachen schw ere Fehlfunktionen der jew eiligen Synapsen. Zum Beispiel zeigen Mäuse, denen das Protein
Gephyrin fehlt, w elches für die synaptische Verankerung von GABA- und Glyzin-Rezeptoren verantw ortlich ist,
erhebliche Veränderungen in der Zahl und im Erregungszustand der die Muskulatur innervierenden
Nervenzellen im Hirnstamm und Rückenmark – die Tiere sterben am ersten Tag nach der Geburt aufgrund von
Schluck- und Atemstörungen [3; 4]. Vergleichbare Symptome zeigen Mäuse, die Mutationen in GlyzinrezeptorGenen tragen [5; 6] oder denen der Glyzintransporter 2 (GlyT2) fehlt [7].
In Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen in Braunschw eig und Göttingen konnten W issenschaftler am MaxPlanck-Institut für Hirnforschung mit Collybistin ein w eiteres Protein identifizieren, das für die Funktion von
inhibitorischen Synapsen w ichtig ist. Collybistin gehört zu einer großen Familie intrazellulärer Signalproteine,
den so genannten kleinen GTPasen, die viele zelluläre Prozesse regulieren [8]. Durch die Herstellung von sog.
Knockout-Mäusen, in denen das Collybistin-Gen inaktiviert ist, konnten die Forscher zeigen, dass Collybistin für
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die synaptische Lokalisation von Gephyrin und bestimmten inhibitorischen GABAA-Rezeptorsubtypen in
Vorderhirnbereichen w ie dem Hippocampus und den Mandelkernen (Amygdala), nicht aber im Rückenmark,
w ichtig ist [9; 10]. Dies zeigt, dass inhibitorische Rezeptoren über unterschiedliche Regulationsmechanismen
an Synapsen verankert w erden können. Funktionell w ird die Collybistin-Defizienz bei Mäusen an einer
Reduktion der hemmenden Erregungsübertragung sichtbar [9]. Auf der Verhaltensebene bew irkt sie neben
einer milden Form von Epilepsie auch Störungen im Angst- und Lernverhalten [9], w ie Abbildung 2 zeigt.
A ngstverhalten von Collybistin-defizienten (KO) Mäusen
Mä use , de ne n die k le ine GTP a se C ollybistin fe hlt, und de re n
W ildtyp-Ge schwiste r wurde n in e ine n ne ue n, de n Mä use n
unbe k a nnte n Kä fig ge se tzt und ihr Be we gungsve rha lte n
wä hre nd de r nä chste n 10 m in re gistrie rt. W ä hre nd W ildtypMä use da s k om ple tte ihne n zur Ve rfügung ste he nde Are a l
e x plorie re n, ble ibe n C ollybistin-KO -Mä use in de n
R a ndbe re iche n de s Kä figs und be suche n de n we nige r
ge schützte n m ittle re n Be re ich de s Kä figs nur spora disch.
Die se s Ve rha lte n ze igt, da ss C ollybistin-KO -Mä use ä ngstliche r
sind a ls ihre ge ne tisch unve rä nde rte n Ge schwiste r.
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Hirnforschung/Eule nburg;P a pa dopoulos
Dass diese in Mausmodellen erhaltenen Befunde auch für humane Erkrankungen relevant sein können, konnte
in der Vergangenheit für viele Mutationen in Glyzinrezeptor-Genen gezeigt w erden (Übersicht in [2]). Hier
existiert ein direkter Zusammenhang zw ischen dem Auftreten der vererbbaren Form der sog. Hyperekplexie
(„Schreckkrankheit“) und bestimmten Mutationen in den Rezeptorgenen. Aber auch für die anderen oben
genannten
Gene
des
inhibitorischen
Synapsenapparates
w urde
inzw ischen
nachgew iesen, dass
sie
Krankheitsgene beim Menschen sein können. So erschienen im letzten Jahr zw ei humangenetische Arbeiten, in
denen berichtet w ird, dass Mutationen bzw . Defekte im Collybistin-Gen Formen des Schw achsinns zugrunde
liegen, die ähnlich w ie bei den Collybistin-defizienten Mäusen u.a. mit erhöhter Ängstlichkeit, veränderter
Motorik und Anfällen assoziiert sind [10; 11].
Da
GlyT2-defiziente
Mäuse
eine
ähnliche
Symptomatik
w ie
Hyperekplexie-Patienten
(verstärkte
Schreckreaktion, spontaner Tremor sow ie spastische Muskelkrämpfe) aufw eisen, haben die W issenschaftler
um Eulenburg und Betz untersucht, ob Mutationen im GlyT2-Gen auch für die Entstehung humaner Formen der
Hyperekplexie verantw ortlich sein könnten. In der Tat konnten in mehreren Hyperekplexie-Patienten, bei
denen keine Mutationen in Glyzinrezeptor-Genen gefunden w urden, Mutationen im GlyT2-Gen identifiziert
w erden, die zumindest teilw eise zu defekten Transporterproteinen führen [13]. Diese Assoziation von GlyT2Mutationen mit der humanen Erbkrankheit Hyperekplexie w urde von einer w eiteren Arbeitsgruppe bestätigt
und erw eitert [14], sodass Mutationen im GlyT2-Gen neben Mutationen in den Glyzinrezeptor-Genen heute zu
den häufigsten genetischen Ursachen für Hyperekplexie gezählt w erden (Abb. 3).
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Membrantopologie des humanen GlyT2 P ositione n, in de ne n
Muta tione n be i Hype re k ple x ie -P a tie nte n ge funde n wurde n,
sind in de r Figur a nge ge be n (rote P unk te ). Die Art de r
Substitution ist zusä tzlich a nge ge be n.
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Zusammenfassend zeigen all diese Untersuchungen, dass Defekte der inhibitorischen Neurotransmission
Ursache schw erer Erkrankungen bei Tier und Mensch sein können. Die W issenschaftler erw arten, dass die
Identifizierung neuer, an der hemmenden Erregungsübertragung beteiligter Gene und Proteine w eitere
humanrelevante Pathogenesemechanismen aufdecken w ird. Deren molekulare Untersuchung ist w ichtig, w eil
sich darüber auch neue Therapieansätze erschließen lassen. Für eine Glyzinrezeptormutation, die beim
Menschen Hyperekplexie verursacht, konnten die Forscher zeigen, dass die Regelfunktion des mutierten
Re ze ptors in vitro und in einem Mausmodell zumindest vorübergehend durch klinisch vielfach eingesetzte
Anästhetika „geheilt“ w erden kann [15].
Originalveröffentlichungen
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