Wertigkeit von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha-Antagonisten in
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HTA-Bericht 19 medizinwissen Wertigkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Werner Kulp, Michael Corzillius, Wolfgang Greiner, Ludger Pientka, UweSiebert, Johann-Matthias Graf von der Schulenburg, Jürgen Wasem Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Health Technology Assessment Herausgeber: Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) In der elektronischen Zeitschrift gms Health Technology Assessment der Deutschen Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) werden Forschungsbeiträge, Untersuchungen, Umfragen usw. als Diskussionsbeiträge im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung veröffentlicht. Die Verantwortung für den Inhalt obliegt den jeweiligen Autoren bzw. der jeweiligen Autorin / Autor. Deutsche Agentur für Health Technology Assessment des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DAHTA@DIMDI) Informationssystem Health Technology Assessment (HTA) in der Bundesrepublik Deutschland Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis W. Kulp, M. Corzillius, W. Greiner, L. Pientka, U. Siebert, J.-M. Graf v.d.Schulenburg, J. Wasem © DAHTA@DIMDI. Alle Rechte, auch die des Nachdrucks von Auszügen, der photomechanischen Wiedergabe und der Übersetzung, vorbehalten. Schriftenreihe Health Technology Assessment, Bd. 19 ISSN 1864-9645 1.Auflage DIMDI Waisenhausgasse 36 - 38a 50676 Köln Telefon : 0221 / 4724 -1 Telefax: 0221 / 4724 – 444 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Vorbemerkungen Der vorliegende Bericht wurde im Rahmen des vom Bundesgesundheitsministerium (heute BMGS) finanzierten Projekts „Aufbau einer Datenbasis für die Evaluation von medizinischen Verfahren und Technologien" an der Medizinischen Hochschule Hannover erstellt. Das Projekt wurde geleitet von Prof. Dr. Friedrich Wilhelm Schwartz, Prof. Dr. Johannes Köbberling, Prof. Dr. Heiner Raspe und Prof. Dr. J.-Matthias Graf von der Schulenburg. DAHTA@DIMDI V Wertigkreit von Tumornekrose-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Inhaltsverzeichnis 1 Gesundheitspolitische Fragestellung.................................................................................1 2 Zusammenfassung ...............................................................................................................2 3 4 2.1 Fragestellung ...................................................................................................................2 2.2 Methode ...........................................................................................................................2 2.3 Ergebnisse .......................................................................................................................3 2.4 Schlussfolgerung .............................................................................................................3 Wissenschaftliche Kurzfassung..........................................................................................4 3.1 Fragestellung ...................................................................................................................4 3.2 Methodik ..........................................................................................................................5 3.3 Ergebnisse .......................................................................................................................5 3.4 Schlussfolgerung .............................................................................................................6 Hauptdokument.....................................................................................................................8 4.1 Einführung / Hintergrund..................................................................................................8 4.1.1 Beschreibung der Zielkondition ................................................................................9 4.1.1.1 Epidemiologie und Mortalität................................................................................ 9 4.1.1.2 Sozioökonomische Folgen von rheumatoider Arthritis ...................................... 10 4.1.1.3 Versorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis in Deutschland ............... 13 4.1.2 Beschreibung der Zielindikation .............................................................................14 4.1.2.1 Ätiologie und Pathogenese ................................................................................ 14 4.1.2.2 Klinik................................................................................................................... 16 4.1.2.3 Radiologie .......................................................................................................... 18 4.1.2.4 Therapie ............................................................................................................. 19 4.1.2.5 Zielfunktionen der medikamentösen Therapie von rheumatoider Arthritis ........ 19 4.1.2.6 Pharmakotherapie von rheumatoider Arthritis ................................................... 22 4.1.2.7 Zielgrößen und Outcomes in der klinischen Forschung bei rheumatoider Arthritis ............................................................................................................... 26 4.1.2.8 Verlauf und Prognose ........................................................................................ 31 4.1.3 Beschreibung der Technologie...............................................................................31 4.1.3.1 Lebenszyklus der Technologie .......................................................................... 31 4.1.3.2 Tumornekrosefaktor-α und der Tumornekrosefaktor-α-Rezeptor...................... 32 4.1.3.3 Etanercept.......................................................................................................... 32 4.1.3.4 Infliximab ............................................................................................................ 33 4.1.3.5 Therapiekosten von Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten ................................ 34 4.2 Medizinischer Teil ..........................................................................................................35 4.2.1 Forschungsfragen...................................................................................................35 4.2.2 Methodik .................................................................................................................35 4.2.2.1 Quellen und Recherchen ................................................................................... 35 4.2.2.2 Auswahl und Bewertung der Information........................................................... 36 VI DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrose-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4.2.2.3 Sichtung und Beurteilung der Literatur .............................................................. 37 4.2.3 Ergebnisse..............................................................................................................37 4.2.3.1 Ergebnisse der systematischen Literatursichtung ............................................. 37 4.2.3.2 Wirksamkeit von Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten ..................................... 38 4.2.3.3 Fallberichte und Übersichtsarbeiten .................................................................. 66 4.2.3.4 Vergleich von Etanercept und Infliximab ........................................................... 66 4.2.3.5 Expertenmeinungen und Empfehlungen ........................................................... 67 4.2.3.6 Risiken bei der Anwendung von Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten ............. 71 4.2.3.7 Einzelfallberichte................................................................................................ 74 4.2.4 Diskussion ..............................................................................................................75 4.2.4.1 Diskussion der Methodik.................................................................................... 75 4.2.4.2 Diskussion der Ergebnisse ................................................................................ 76 4.2.4.3 Beantwortung der Forschungsfragen ................................................................ 85 4.2.5 Schlussfolgerung....................................................................................................86 4.2.6 Forschungsbedarf und Ausblick .............................................................................86 4.3 Ökonomischer Teil.........................................................................................................87 4.3.1 Forschungsfrage ....................................................................................................87 4.3.2 Methodik .................................................................................................................87 4.3.2.1 Zielpopulation..................................................................................................... 87 4.3.2.2 Ergebnisparameter ............................................................................................ 87 4.3.2.3 Informationsquellen und Recherchen ................................................................ 87 4.3.2.4 Ein- und Ausschlusskriterien ............................................................................. 88 4.3.2.5 Bewertung der Information ................................................................................ 89 4.3.3 Ergebnisse..............................................................................................................89 4.3.3.1 Ergebnis der Literaturrecherche ........................................................................ 89 4.3.3.2 Beschreibung und Bewertung der identifizierten Publikationen ........................ 89 4.3.3.3 Zusammenfassung der Ergebnisse: Übersicht der ermittelten Werte für ein zusätzliches qualitätskorrigiertes Lebensjahr .................................................. 113 4.3.4 Diskussion ............................................................................................................114 4.3.5 Schlussfolgerung..................................................................................................116 5 Anhang...............................................................................................................................118 5.1 Medizinischer Teil ........................................................................................................118 5.1.1 Suchstrategie........................................................................................................118 5.1.2 Transparenzlisten.................................................................................................124 5.1.3 Komplettierte Checklisten.....................................................................................130 5.2 Ökonomischer Teil.......................................................................................................151 5.2.1 Suchstrategie........................................................................................................151 5.2.2 Transparenzlisten.................................................................................................161 5.2.3 Instrumente zur Outcomemessung bei rheumatoider Arthritis.............................165 DAHTA@DIMDI VII Wertigkreit von Tumornekrose-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5.3 Abkürzungsverzeichnis............................................................................................... 166 5.4 Tabellenverzeichnis .................................................................................................... 167 5.5 Abbildungsverzeichnis ................................................................................................ 169 6 Literaturverzeichnis......................................................................................................... 170 6.1 Verwendete Literatur .................................................................................................. 170 6.1.1 Einführung ........................................................................................................... 170 6.1.2 Medizinischer Teil................................................................................................ 176 6.1.2.1 Primärstudien ................................................................................................... 176 6.1.2.2 Sonstige Publikationen .................................................................................... 180 6.1.2.3 Klinische Studien ............................................................................................. 185 6.1.2.4 Publikationen zu Sicherheitsaspekten ............................................................. 187 6.1.2.5 Expertenempfehlungen.................................................................................... 188 6.1.2.6 Andere Publikationstypen ................................................................................ 197 6.1.3 ÖkonomischerTeil................................................................................................ 198 6.1.3.1 Allgemeine Literatur ......................................................................................... 198 6.1.3.2 HTA-Berichte.................................................................................................... 199 6.1.3.3 Primärstudien ................................................................................................... 199 6.1.3.4 Literatur in Bearbeitung.................................................................................... 199 6.2 Ausgeschlossene Literatur ......................................................................................... 199 6.2.1 Medizinischer Teil................................................................................................ 199 6.2.1.1 Nicht berücksichtigte Dokumente .................................................................... 199 6.2.1.2 Nicht berücksichtigte Publikationen ................................................................. 209 6.2.2 Ökonomischer Teil............................................................................................... 217 6.2.2.1 Nicht berücksichtigte Dokumente .................................................................... 217 6.2.2.2 Nicht berücksichtigte Konferenzzusammenfassungen.................................... 217 6.2.2.3 Weitere ausgeschlossene Literatur ................................................................. 217 VIII DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 1 Gesundheitspolitische Fragestellung Ziel des medizinischen Teils des vorliegenden Health Technology Assessment Berichts (HTABerichts) ist es, in einer systematischen Übersichtsarbeit die Effektivität von Tumornekrosefaktorα (TNF-α)-Antagonisten in der Behandlung der adulten rheumatoiden Arrthritis (RA) zu analysieren. Die Forschungsfragen beziehen sich auf die zwei wichtigsten und bislang erforschten Hauptindikationen, einerseits den Einsatz bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit dem etablierten Goldstandard versagt hat, andererseits den Einsatz bei Patienten in einem frühen Krankheitsstadium, ohne einen Behandlungsversuch mit der Standardtherapie abzuwarten. Die Forschungsfragen lauten im Einzelnen: - Sind TNF-α-Antagonisten eine wirksame Therapie bei RA-Patienten, bei denen trotz Behandlung mit Methotrexat (MTX) kein befriedigendes Behandlungsergebnis erzielt werden kann und die Erkrankung weiter entzündlich aktiv ist? - Ist eine Behandlung mit TNF-α-Antagonisten bei früher, entzündlich aktiver RA der Standardinitialbehandlung mit MTX überlegen? Zur Beurteilung der Wirksamkeit gehören sowohl die partielle als auch die vollständige Unterdrückung der akuten entzündlichen Aktivität, die Verbesserung von Funktionsstatus bzw. Lebensqualität, die Unterbindung oder Hemmung fortschreitender Gelenkzerstörungen und die Verhinderung irreversibler Funktionseinschränkungen. Ebenfalls ist zu analysieren, wie rasch die Wirkungen einsetzen und wie lange sie anhalten. Hier ist die Sicherheit der Therapien mit einzubeziehen. RA als chronische Erkrankung ist sowohl aus individueller als auch aus gesellschaftlicher Sicht mit hohen Kosten verbunden. In der Mehrzahl der Fälle führt RA innerhalb der ersten fünf Jahre nach Erstdiagnose zur Arbeitsunfähigkeit (AU) und zur Frühverrentung. Mit dem Einsatz von TNF-α-Antagonisten ist die Hoffnung verbunden, den progredienten Verlauf der Erkrankung aufzuhalten, der aus individueller Sicht zusätzlich mit erheblichen Einbußen an Lebensqualität einhergeht. Aus gesundheitsökonomischer Sicht stellt sich daher schon aufgrund der hohen Aquisitionskosten die Frage nach der Kosteneffektivität. Von besonderem Interesse sind zudem die Lebensqualitätseffekte, die eine Therapie der RA mit TNF-α-Antagonisten mit sich bringt. DAHTA@DIMDI 1 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 2 Zusammenfassung 2.1 Fragestellung RA ist die häufigste Erkrankung des rheumatischen Formenkreises. Sie ist chronisch, bislang nicht heilbar, und äußert sich in schmerzhafter Entzündung sowie in häufig irreversibler Destruktion von Gelenken, was zu Funktionseinbußen des Bewegungsapparats führt. Konventionelle Therapieansätze benutzen unspezifisch immunsuppressive Medikamente wie z.B. MTX, Azathioprin, oder Goldpräparate, haben aber bislang zu unbefriedigenden Langzeitergebnissen geführt mit häufig anhaltender Entzündungsaktivität, fortschreitender Gelenkschädigung, Funktionseinschränkungen, Berufs- oder Erwerbsunfähigkeit. Seit kurzem stehen gentechnologisch hergestellte Präparate zur Verfügung, die über die Hemmung des körpereigenen Zytokins TNF-α eine Suppression des Entzündungsprozesses herbeiführen: Infliximab, ein chimärer Antikörper gegen TNF-α, und Etanercept, ein löslicher, humaner TNF-α-Rezeptor. Dieser Bericht soll die Wirksamkeit von TNF-α-Antagonisten zur Senkung der Entzündungsaktivität, zur Besserung des Funktionsstatus und zur Hemmung der Gelenkdestruktion bei zwei möglichen Einsatzgebieten in der Behandlung der RA analysieren: die Therapie der schweren, refraktären RA mit anhaltender Krankheitsaktivität trotz adäquater konventioneller Therapie, und die Therapie der frühen RA, ohne ein Versagen konventioneller Behandlung abzuwarten. RA ist sowohl aus gesellschaftlicher als auch aus individueller Sicht mit hohen Kosten verbunden. Die Erkrankung verursacht insbesondere hohe indirekte und intangible Kosten. Ein großer Teil der direkten Behandlungskosten von RA ist auf stationäre Leistungen zurückzuführen, während die medikamentöse Therapie von RA bei den Gesamtkosten mit rund 15 % einen vergleichsweise geringen Anteil einnimmt. TNF-α-Antagonisten werden in Deutschland nur sehr selten verwendet. Es ist nunmehr aus gesundheitsökonomischer Sicht zu bewerten, unter welchen Bedingungen sich die Therapie von RA mit Infliximab und Etanercept als kosteneffektiv erweist. Schließlich soll weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf bestimmt werden. 2.2 Methode Die Zielpopulation sind erwachsene Patienten mit RA. Eine systematische Übersichtsarbeit der Literatur wird durchgeführt unter Verwendung einschlägiger Literaturdatenbanken. Die Recherche wird ergänzt durch eine Handsichtung relevanter Fachzeitschriften und Internetseiten von Fachgesellschaften sowie durch die Kontaktaufnahme zu Herstellern. Die Literaturselektion erfolgt anhand a priori festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien. Zur Analyse und Bewertung eingeschlossener Literatur werden standardisierte, auf den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin beruhende Kriterien und Checklisten der German Scientific Working Group for Technology Assessment in Health Care benutzt. Die Literaturrecherche zu gesundheitsökonomischen Konsequenzen von TNF-α-Antagonisten zur Behandlung von RA umfasst neben einer umfangreichen Handsuche in gesundheitsökonomischen Zeitschriften auch Publikationen, die bei internationalen HTA-Institutionen sowie in einschlägigen Datenbanken (wie DARE, EMBASE, MEDLINE, NEED) verzeichnet sind. Die Publikationen müssen in Deutsch, Englisch oder Französisch verfasst sein. 2 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 2.3 Ergebnisse HTA-Berichte und Metaanalysen zum Thema werden nicht identifiziert. Es werden zwölf klinische Studien analysiert. Nationale und internationale Expertenempfehlungen und Stellungnahmen von Fachgesellschaften liegen vor und werden berücksichtigt. Zahlreiche nicht-systematische Übersichtsarbeiten werden identifiziert und nach Hinweisen auf eventuell in der Recherche sonst nicht gefundene Datenquellen durchsucht. Ebenso werden Fallberichte und Analysen zu Sicherheitsaspekten der Technologie berücksichtigt. Insgesamt werden 137 Publikationen eingeschlossen. Primäre Zielgrößen der Studien sind die Suppression der klinischen Krankheitsaktivität und die Verzögerung fortschreitender struktureller Gelenkdestruktionen. Das klinische Ansprechen wird anhand standardisierter, zusammengesetzter „Responsekriterien“ bemessen, die semiquantitativ eine Besserung um 20, 50 oder 70 % des Ausgangsbefunds definieren. Bei Patienten mit refraktärer RA sind TNF-α-Antagonisten der Therapie mit MTX bei der Reduktion aktueller Krankheitsaktivität, bei der Besserung von Funktionsstatus und Lebensqualität, sowie bei der Progressionshemmung struktureller Gelenkschäden durchgehend signifikant überlegen. Bei Patienten mit früher RA ist der Wirkeintritt von TNF-α-Antagonisten schneller als bei MTX. Klinische Ansprechraten und Progressionshemmung radiologischer Läsionen gleichen sich nach wenigen Monaten jedoch soweit an; dass die Unterschiede nicht mehr signifikant sind. Schwere Komplikationen sind in den klinischen Studien selten und nicht signifikant häufiger als bei den Kontrollgruppen. Fallberichte und Sammelstatistiken weisen auf ein Risiko schwerer Infektionen, insbesondere Tuberkulose (Tbc) hin. Expertengremien und Fachgesellschaften empfehlen den Einsatz von TNF-α-Antagonisten bei Patienten mit aktiver refraktärer Erkrankung nach Versagen der Standardtherapie. Es gibt keine Studien zum direkten Vergleich von Infliximab und Etanercept. Aus gesundheitsökonomischer Sicht fehlen weitgehend Arbeiten, abgesehen von Entscheidungsmodellen, Studien zu Kosten und Nutzen einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten im Vergleich zu der herkömmlichen Behandlung von RA bzw. MTX-resistenter RA. Entscheidungsanalytisch lässt sich zeigen, dass eine Kombinationstherapie von Hydroxychloroquin (HCQ), Sulfaslazin (SASP) und MTX sowie Etanexerpt in Kombination mit MTX grundsätzlich als kosteneffektiv zu bewerten ist. 2.4 Schlussfolgerung TNF-α-Antagonisten sind bei Patienten mit unbefriedigendem Ansprechen auf eine Standardtherapie mit MTX eindeutig wirksam und einer Fortführung der Standardtherapie deutlich überlegen. Dies gilt für die Zielgrößen der Senkung aktueller Entzündungsaktivität, inklusive Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung, aber auch für die Progressionshemmung irreversibler Gelenkschäden. Insofern bedeutet die Technologie eine wichtige Bereicherung des therapeutischen Spektrums. TNF-α-Antagonisten eröffnen aufgrund des neuartigen Therapieprinzips, das in einer sehr frühen Phase der Entzündung ansetzt, neue Ansätze zur Behandlung von RA. Hierzu sind allerdings derzeit keine Langzeitdaten verfügbar. Die grundsätzliche Entscheidung für die Verwendung von TNF-α-Antagonisten bei der Therapie von RA hängt von der gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft ab. Es besteht erheblicher weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf bezüglich der direkten, indirekten und intangiblen Kosten sowie des langfristigen Nutzens der Therapie mit TNF-α-Antagonisten. DAHTA@DIMDI 3 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 3 Wissenschaftliche Kurzfassung 3.1 Fragestellung Die Therapiemöglichkeiten bei RA sind bislang nicht zufrieden stellend. Konventionelle Therapien führen bei weniger als 5 % der Patienten zur Remission der Entzündung und müssen im Mittel nach anderthalb bis zwei Jahren wegen unbefriedigender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen abgebrochen werden. Selbst bei Linderung der entzündlichen Krankheitsaktivität schreiten strukturelle Destruktionen am Bewegungsapparat fort. Das Langzeitergebnis ist unbefriedigend wegen chronischer Schmerzen und Funktionseinschränkungen. Mehr als die Hälfte der Patienten ist nach zehn Jahren Krankheitsdauer berufsunfähig. TNF-α ist ein proinflammatorisches Zytokin, das eine zentrale Rolle im Entzündungsprozess bei RA spielt. Mit Methoden rekombinanter Gentechnologie werden TNF-α-Antagonisten entwickelt, von denen zwei zur Therapie bei RA zugelassen werden: Etanercept, ein rein humanes Fusionsprotein aus zwei TNF-α-Rezeptormolekülen des Molekulargewichts 75 kD gebunden an das Fragmente Cristalline-Teil (Fc-Teil) eines Immunglobulin-G-Moleküls (IgG-Moleküls), sowie Infliximab, ein chimärer, monoklonaler Antikörper, bei der die TNF-α-bindenden Anteile von der Maus stammen. Zwei Hauptindikationen werden untersucht: der Einsatz bei refraktärer RA, deren Krankheitsaktivität trotz Standardtherapie nicht befriedigend kontrollierbar ist, sowie der Einsatz bei aktiver früher RA anstatt oder parallel zu einer konventionellen Basistherapie. Der vorliegende HTA-Bericht analysiert die verfügbare Evidenz zur medizinischen Wirksamkeit der TNF-α-Antagonisten bezüglich Entzündungshemmung, Funktionsverbesserung und Verhinderung irreversibler Gelenkschäden. RA ist sowohl aus gesellschaftlicher als auch aus individueller Sicht mit hohen Kosten verbunden. Unterteilt man die mit RA verbundenen Kosten in direkte und indirekte, dominieren letztere. RA führt im Krankheitsverlauf vergleichsweise schnell zur Berufsunfätigkeit. Intangible Kosten entstehen durch Einbußen an Lebensqualität, etwa durch Schmerzen, durch Depressionen, durch Angst und durch Veränderungen der Familienstrukturen. So sind abhängig von den gewählten Kriterien etwa 14 bis 43 % der RA-Patienten depressiv. Ein großer Teil der Behandlungskosten von RA ist auf stationäre Leistungen zurückzuführen. Es ist insgesamt allerdings festzustellen, dass dieser Anteil in den vergangenen Jahren abnimmt, auch ist die mittlere Verweildauer rückläufig. Diese Entwicklung wird auf die verstärkte krankengymnastische Betreuung der Patienten zurückgeführt. Die medikamentöse Therapie von RA ist bei den Gesamtkosten mit rund 15 % vergleichsweise gering. Aufgrund der deutlich höheren Preise von TNF-α-Antagonisten im Vergleich zu den derzeitigen Standardmedikamenten kann es zu einer Erhöhung der Gesamttherapiekosten für RA kommen. Bei der medikamentösen Therapie von RA ist zu berücksichtigen, dass es sich bei den bislang verwendeten Antirheumatika, insbesondere bei Immunsuppressiva, um hochwirksame Arzneimittel mit ausgeprägtem Nebenwirkungsprofil handelt. Die Kosten, die durch Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten entstehen, sind den Kosten für Arzneimittel hinzuzuzählen. Die Verwendung neuartiger Substanzen findet in Deutschland nur in einem geringen Ausmaß statt: 2000 werden TNF-α-Antagonisten bei 1 % der RA-Patienten angewendet. Aus gesundheitsökonomischer Sicht stehen folgende Fragen im Mittelpunkt der Wirtschaftlichkeitsbewertung: - Lässt sich anhand kontrollierter Studien eine im Vergleich zu der konventionellen medikamentösen Behandlung von RA höhere Wirksamkeit (Efficacy) der Behandlung von RA mit Infliximab und Etanercept belegen? 4 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Bei einer höheren Wirksamkeit erweist sich die Therapie von RA mit Infliximab und Etanercept unter welchen Bedingungen als kosteneffektiv? - Genügen die bislang vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien im Hinblick auf ihre Transparenz und ihre methodische Qualität den in gesundheitsökonomischen Richtlinien vorgegebenen Anforderungen? - Reichen die gegenwärtig vorliegenden Informationen zur Kosteneffektivität zur Unterstützung gesundheitspolitischer Entscheidungen aus? - Welcher weiterere gesundheitsökonomische Forschungsbedarf ist zu bestimmen? 3.2 Methodik Eine systematische Übersichtsarbeit wird erstellt unter Verwendung der Datenbanken MEDLINE, HealthStar, Current Contents / Clinical Medicine, EMBASE, DARE, Cochrane Library, sowie Dissertation Abstracts. Zusätzlich wird eine manuelle Sichtung relevanter Fachzeitschriften für die Monate Januar bis Oktober 2001 durchgeführt: Die Internetseiten einschlägiger Fachgesellschaften werden einbezogen. Nach grauer Literatur wird durch die Kontaktaufnahme mit den Industrieunternehmen geforscht. Die Literaturselektion erfolgt anhand a priori definierter Ein- / Ausschlusskriterien. Zur Analyse und Bewertung eingeschlossener Literatur werden standardisierte, auf den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin beruhende Kriterien und Checklisten der German Scientific Working Group for Technology Assessment in Health Care benutzt. Die Publikationen werden von zwei Gutachtern unabhängig bewertet. Die Literaturrecherche zu gesundheitsökonomischen Konsequenzen von TNF-α-Antagonisten zur Behandlung von RA umfasst neben einer umfangreichen Handsuche in gesundheitsökonomischen Zeitschriften Publikationen, die bei internationalen HTA-Institutionen sowie in einschlägigen Datenbanken (wie DARE, EMBASE, MEDLINE, NEED) verzeichnet sind. Die Veröffentlichungen müssen in Deutsch, Englisch oder Französisch verfasst sein. Zielpopulation sind erwachsene Patienten mit RA. Patienten mit anderen rheumatischen Erkrankungen, für die Etanercept und Infliximab ebenfalls zugelassen sind, werden nicht betrachtet. Als Effektparameter werden international etablierte aggregierte Effektparametersets (ACR 20, ACR 50, ACR 70 (ACR = American College of Rheumatology) oder der Disease Activity Score (DAS)) sowie die Mehrkosten pro beschwerdenfreies Lebensjahr oder pro qualitätskorrigiertes Lebensjahr (QALY) verwendet. 3.3 Ergebnisse HTA-Berichte, systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen werden nicht identifiziert. Es werden insgesamt zwei offene, unkontrollierte und zehn randomisierte, kontrollierte klinische Studien (RCT = Randomisierte, klinische Studie) zu TNF-α-Antagonisten bei RA gefunden. Des Weiteren liegen Empfehlungen von Fachgesellschaften und Expertengremien vor, Fallberichte zur Wirkung bei Sonderformen der RA, Untersuchungen und Fallberichte zu Sicherheitsaspekten sowie eine große Zahl nicht-systematischer Übersichtsarbeiten. Von den zwölf klinischen Studien werden elf an Patienten mit fortgeschrittener RA und anhaltender Krankheitsaktivität trotz Basistherapie durchgeführt. In ausreichenden Dosen können TNF-α-Antagonisten übereinstimmend bei der Mehrzahl der Patienten eine signifikante Besserung ihres Zustands erzielen. Auf der Grundlage standardisierter, semiquantitativer „Responsekriterien“ wird in Phase-III-Studien bei 50 bis 75 % der Patienten ein Rückgang der Krankheitsaktivität um 20 % erzielt, bei etwa einem Drittel um 50 % und bei etwa 10 bis 15 % der DAHTA@DIMDI 5 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Patienten um 70 % des Ausgangswerts. Die „Responsekriterien“ berücksichtigen Parameter der Lebensqualität, wie Schmerz und Funktionsstatus. Radiologische Untersuchungen in einer Studie demonstrieren eine signifikante Überlegenheit der TNF-α-Antagonisten bei der Progressionshemmung struktureller Gelenkschäden. Patienten mit früher RA ohne vorhergehende Basistherapie werden in einer randomisierten, kontrollierten Studie untersucht. Hier tritt die Wirkung der TNF-α-Antagonisten rascher ein als bei der Standardtherapie mit MTX, wobei sich die „Responseraten“ nach wenigen Monaten annähern und die Unterschiede nicht mehr signifikant sind. Radiologische Untersuchungen zeigen über die ersten sechs Monate eine langsamere Progression struktureller Gelenkschäden bei TNF-αAntagonisten, während die Unterschiede zu MTX in der Folgezeit nicht mehr signifikant sind. Schwere unerwünschte Ereignisse sind in den klinischen Studien selten und nicht signifikant gehäuft im Vergleich zu denen in Kontrollgruppen. Seltene Fälle schwerer, vereinzelt auch tödlich verlaufender Infektionen werden beobachtet. Eine Zunahme maligner Erkrankungen verglichen mit der erwarteten Inzidenz vergleichbarer Normalkollektive ist in den klinischen Studien nicht erkennbar. In Einzelfällen lösen TNF-α-Antagonisten ein Krankheitsbild aus, das einem systemischen Lupus Erythematodes ähnelt und teilweise mit dem Auftreten von Autoantikörpern gegen Doppelstrang-DNA (DNA = Desoxybonukleinsäure) einhergeht, das nach Absetzen aber stets komplikationslos verschwindet. In Fallberichten und Auswertungen von Melderegistern wird über weitere Fälle infektiöser Komplikationen berichtet, wobei insbesondere das Auftreten von disseminiert verlaufender Tbc nach Infliximab, seltener nach Etanercept, auffällt. Konsensuskonferenzen und Fachgesellschaften empfehlen den Einsatz von TNF-α-Antagonisten bislang nur bei Patienten mit refraktärer RA mit Krankheitsaktivität trotz adäquater konventioneller Therapie. Als weitere Voraussetzungen eines Einsatzes der Technologie werden genannt der sorgfältige Ausschluss insbesondere infektionsbedingter Kontraindikationen, die eingehende Überwachung auf Komplikationen und die standardisierte Dokumentation des Therapieerfolgs sowie die Betreuung durch Ärzte, die im Umgang mit immunsuppressiven Substanzen erfahren sind. Bislang sind keine Studien zu Kosten und Nutzen einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten im Vergleich zu der herkömmlichen Behandlung von RA bzw. MTX-resistenter RA durchgeführt worden. In einem Markovmodell zur Ermittlung der Kosteneffektivität verschiedener Therapieoptionen bei MTX-resistenter RA erweisen sich über einen Zeitraum von sechs Monaten lediglich eine Kombinationstherapie von HCQ, SASP und MTX sowie Etanercept in Kombination mit MTX als grundsätzlich kosteneffektiv. Der Beobachtungszeitraum des Modells ist allerdings zu kurz, um langfristige Effekte aufzeigen zu können. 3.4 Schlussfolgerung TNF-α-Antagonisten sind eine wirksame Technologie, um die Krankheitsaktivität und das Fortschreiten struktureller Gelenkschäden bei refraktärer RA zu kontrollieren. Bei der Mehrzahl der Patienten mit unbefriedigendem Ansprechen auf eine Standardtherapie ist eine rasch einsetzende, signifikante, zumindest partielle Besserung zu erwarten, was auch für Parameter der Lebensqualität, wie Schmerz und Funktionsstatus, gilt. Eine mehr als kurzfristige Überlegenheit gegenüber einer Standardtherapie ist bei Patienten mit früher RA bislang nicht eindeutig belegt. Schwere Komplikationen sind selten, aber möglich, wobei insbesondere das Auftreten schwerer Infektionen überwacht werden muss. Das Risiko von Malignomen und anderen langfristigen Nebenwirkungen kann erst nach längeren Beobachtungszeiten endgültig beurteilt werden. 6 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Direkte Vergleichsstudien von Infliximab und Etanercept gibt es nicht, so dass eine Überlegenheit einer der Substanzen derzeit nicht valide beurteilt werden kann. Langzeitstudien müssen erweisen, ob der hemmende Effekt auf das Fortschreiten radiologischer Gelenkschäden langfristig besteht sowie sich in bessere klinische und sozialmedizinische Langzeitergebnisse umsetzt. Es liegen derzeit nur in einem geringen Umfang gesundheitsökonomische Arbeiten zur Beurteilung der Kosteneffektivität von TNF-α-Antagonisten vor. Einem entscheidungsanalytischen Modell kann entnommen werden, dass eine Therapie von RA mit TNF-α-Antagonisten, auch bei vorliegender MTX-Resistenz, zumindest für einen kurzen Studienzeitraum als nicht kosteneffektiv anzusehen ist. Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand hängt eine grundsätzliche Entscheidung für die Verwendung von TNF-α-Antagonisten bei der Therapie von RA von der gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft ab. Als Entscheidungshilfe kann die Bestimmung der Kosten pro zusätzliches QALY dienen. Es besteht somit erheblicher weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf, insbesondere auch zu Fragen des Einflusses der Therapie mit TNF-α-Antagonisten auf die Lebensqualität, auf den Nutzwert für Patienten sowie auf den langfristigen Erhalt der Erwerbstätigkeit. DAHTA@DIMDI 7 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4 Hauptdokument 4.1 Einführung / Hintergrund RA ist die häufigste Krankheit des entzündlich-rheumatischen Formenkreises und betrifft etwa 1 % der erwachsenen Population in westlichen Industrienationen. Die bisherigen Behandlungsergebnisse, insbesondere nach langjähriger Krankheit, sind unbefriedigend. Neben chronischen Schmerzen geht die Erkrankung mit strukturellen Destruktionen am Bewegungsapparat einher. Konventionelle Therapien führen in weniger als 5 % zum vollständigen Rückgang der Entzündungszeichen und vermögen den Destruktionsprozess lediglich zu verzögern. Wirkungsverluste und Nebenwirkungen sind häufig, so dass Therapien im Mittel nach anderthalb bis zwei Jahren abgebrochen oder ausgewechselt werden müssen73, 242. Bei 75 % der Patienten kommt es bereits im ersten Krankheitsjahr zu Phasen von AU, nach zehn Jahren Krankheitsdauer ist etwa die Hälfte der Patienten erwerbsunfähig23, 24, 46, 57, 74. TNF-α-Antagonisten sind eine neue Technologie zur Behandlung von RA. Anders als herkömmliche immunsuppressive Pharmaka vermögen sie spezifisch und hochwirksam die Effekte eines einzelnen Entzündungsmediators aufzuheben, der im Krankheitsprozess der RA eine Schlüsselposition innehat. Sie sind aufwendig herzustellende, mit Methoden rekombinanter Gentechnik produzierte immunologische Biomoleküle mit Behandlungskosten, die erheblich über denen konventioneller Antirheumatika liegen. Die Frage nach dem Einsatz von TNF-α-Antagonisten bei RA hat mehrere gesundheitspolitische Implikationen: eine therapeutische Technologie, die akute und langfristige Krankheitsfolgen der RA deutlich wirksamer als bisher eingesetzte Standardverfahren mildern könnte, hätte angesichts der relativ hohen Prävalenz der Erkrankung einen Einfluss auf den Gesundheitszustand einer ganzen Bevölkerungsgruppe. Sowohl durch die chronisch-aktive Entzündung als auch durch irreversible Destruktionen am Bewegungsapparat sind die sozialmedizinischen Konsequenzen der RA erheblich in Form von AU, Berufs- und Erwerbsunfähigkeit, Rehabilitationsbedarf sowie Hilfsbedürftigkeit im Alltag, wodurch neben den direkten Kosten der medizinischen Behandlung nennenswerte indirekte Kosten entstehen. Beides, die langfristigen privaten und beruflichen Krankheitsfolgen für den Patienten sowie die assoziierten indirekten Kosten für die Gesellschaft, können durch wirksamere Therapien gemindert werden. Demgegenüber stehen die erheblichen Mehraufwendungen für eine Behandlung mit TNF-α-Antagonisten. Die Fragestellung des vorliegenden Berichts zielt auf die Evidenz einer überlegenen medizinischen Wirksamkeit von TNF-α-Antagonisten bei zwei möglichen Einsatzgebieten. Sie lautet speziell: Ist die medizinische Wirksamkeit von TNF-α-Antagonisten bei fortgeschrittener RA und unzureichender Wirkung konventioneller Therapien ausreichend belegt, um den Einsatz der Substanzen bei dieser Patientengruppe im Bereich der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) zu empfehlen? Des Weiteren: Führt auch bei früher RA, bei der noch keine fehlgeschlagenen konventionellen Behandlungsversuche vorgenommen werden, eine Erstbehandlung mit TNF-αAntagonisten verglichen mit der konventionellen Therapie zu besseren Behandlungsergebnissen, so dass TNF-α-Antagonisten als Therapie der ersten Wahl empfohlen werden sollen? Es liegen derzeit nur in einem geringen Umfang gesundheitsökonomische Arbeiten zur Beurteilung der Kosteneffektivität von TNF-α-Antagonisten vor. Einem entscheidungsanalytischen Modell kann entnommen werden, dass eine Therapie von RA mit Etanercept / MTX bei vorliegender MTX-Resistenz als kosteneffektiv anzusehen ist, jedoch ist das inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnis sehr hoch. Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand hängt eine grundsätzliche Entscheidung für die Verwendung von TNF-α-Antagonisten bei der Therapie von 8 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis RA von der Zahlungsbereitschaft der Gesellschaft ab. Als Entscheidungshilfe kann die Bestimmung der Kosten pro zusätzliches QALY dienen. Es besteht somit erheblicher weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf, insbesondere zu Fragen des Einflusses der Therapie mit TNF-α-Antagonisten auf die Lebensqualität, auf den Nutzwert für Patienten sowie auf den langfristigen Erhalt der Erwerbstätigkeit. Im Rahmen des Projekts „Bestandsaufnahme, Bewertung und Vorbereitung der Implementation einer Datensammlung, Evaluation medizinischer Verfahren und Technologien in der Bundesrepublik Deutschland“ soll die Verwendung von TNF-α-Antagonisten zur Behandlung von RA bewertet werden. Von RA als Oberbegriff einer Reihe von zumeist autoimmunologischen Erkrankungen sind in Deutschland derzeit rund 500.000 bis 600.000 Menschen betroffen, wovon zwei Drittel weiblich sind. Zur Behandlung von RA sind derzeit zwei verschiedene Substanzen, Infliximab (Remicade®) und Etanercept (Enbrel®), verfügbar, die im Gegensatz zu herkömmlichen Antirheumatika in einem molekularbiologisch sehr frühen Stadium den Entzündungsprozess unterbinden sollen. Weltweit werden seit der Zulassung der genannten Präparate 300.000 Patienten behandelt, die Mehrzahl in den USA25. Es ist nunmehr aus gesundheitsökonomischer Sicht zu bewerten, unter welchen Bedingungen sich die Therapie von RA mit Infliximab und Etanercept als kosteneffektiv erweist. Schließlich soll zusätzlicher gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf bestimmt werden. 4.1.1 Beschreibung der Zielkondition RA ist eine chronische Entzündungskrankheit, die sich bevorzugt in den Synovialmembranen kleiner und mittlerer Gelenke manifestiert. Akut führt sie zu Schmerzen und Schwellungen der Gelenke, längerfristig zu Destruktion von Knorpel sowie gelenknahem Knochen mit Fehlstellungen und teilweise schweren Funktionseinbußen. Eine Minderheit der Fälle zeigt einen systemischen Krankheitsverlauf mit Beteiligung innerer Organe. Die Ursache der Erkrankung ist nicht präzise geklärt. RA ist bislang nicht durch medizinische Intervention heilbar. 4.1.1.1 Epidemiologie und Mortalität RA kommt weltweit und in allen ethnischen Gruppen vor. Sie betrifft Frauen häufiger als Männer (Verhältnis etwa 3:1). Ihre Prävalenz in den USA und in Europa wird lange Zeit mit etwa 1 % der erwachsenen Bevölkerung angegeben26, 49, wobei in jüngeren Untersuchungen von einer niedrigeren Prävalenz mit etwa 0,5 % berichtet wird82. Zu ähnlichen Ergebnissen kommen Zink et al.110, 111 für Deutschland; sie geben die Prävalenz mit 0,5 bis 1 % an. Das für Prävalenzuntersuchungen am häufigsten verwendete Kriteriensystem stammt vom ACR (vormals American Rheumatism Association (ARA)). Die 1958 erstmals aufgestellten Klassifikationskriterien werden 1987 überarbeitet10. RA liegt demnach vor, wenn aus dem Satz von sieben Kriterien vier oder mehr ärztlich gesichert vorliegen, wobei die klinischen Symptome mindestens seit sechs Wochen durchgehend bestanden haben müssen (Tabelle 1). Alternativ kann eine Entscheidungsbaumstruktur der Kriterien verwendet werden, die mit Kombinationen von Kriterien operiert. Die Kriterien sind kumulativ zu verstehen, d.h. um positiv zu sein, müssen sie jeweils einmal im Krankheitsverlauf gesichert worden sein, nicht aber alle zeitgleich vorliegen. RA hat einen Inzidenzgipfel im vierten und fünften Lebensjahrzehnt, bei 80 % der Patienten beginnt die Erkrankung zwischen 35 und 50 Jahren82. Die Inzidenz liegt bei 10 bis 20 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner für Männer und bei 20 bis 70 für Frauen. Für die erhöhte Mortalität bei RA sind sowohl primäre Gründe, durch rheumabedingte Organschädigungen verantwortlich, wie auch sekundäre, zu denen Nebenwirkungen der verwendeten Antirheumatika und Infektionen zu zählen sind69. Das Risiko, an RA zu sterben, nimmt mit der Schwere der Erkrankung zu. So ist nach Schätzungen die verbleibene Restlebenszeit nach der DAHTA@DIMDI 9 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Diagnosestellung um 15 bis 20 % verkürzt. Bei einem Diagnosealter von 50 Jahren müssen die Betroffenen mit etwa fünf Jahren weniger Lebenszeit rechnen. Insgesamt hat RA einen erheblichen Einfluss sowohl auf die Morbidität im Sinn einer Risikoerhöhung für das Auftreten weiterer Erkrankungen, als auch auf die Mortalität der Betroffenen. 10 Tabelle 1: Klassifikationskriterien einer rheumatoiden Arthritis nach dem American College of Rheumatology . "Pay per View" 1. Morgensteifigkeit mit einer Dauer von mindestens einer Stunde. 2. Arthritis an mindestens drei von 14 zu untersuchenden Gelenkregionen: Fingermittelgelenke, Fingergrundgelenke, Handgelenke, Ellbogen, Kniegelenke, Sprunggelenke, Zehengrundgelenke (jeweils beidseits). 3. Arthritis im Bereich der Hand. 4. Symmetrische Arthritis der unter 2. genannten Gelenkregionen. 5. Rheumaknoten. 6. Positiver Rheumafaktor. 7. Röntgenveränderungen der Hände: Erosionen oder deutliche gelenknahe Osteoporose. 4.1.1.2 Sozioökonomische Folgen von rheumatoider Arthritis RA ist sowohl aus gesellschaftlicher als auch aus individueller Sicht mit hohen Kosten verbunden. Unterteilt man die mit RA verbundenen Kosten in direkte und indirekte, dominieren letztere und übersteigen die direkten um den Faktor 1,1 bis 3. Die jährlichen direkten Kosten belaufen sich auf etwa € 5.00060, wozu Aufwendungen für Arzneimittel, stationäre und ambulante ärztliche Leistungen sowie krankengymnastische Behandlungen zu zählen sind. Indirekt hingegen sind solche Kosten, die zu volkswirtschaftlichen Ressourcenverlusten führen, etwa durch AU-Tage, Arbeitsausfälle oder Frühverrentung. Merkesdal et al.60 ermitteln in einer Arbeit mit 133 zu Studienbeginn erwerbstätigen RA-Patienten indirekte Kosten für die ersten drei Krankheitsjahre von durchschnittlich € 10.590 pro Patient und Jahr. Auffällig ist, dass in der Frühphase der Erkrankung im Vergleich zu den Folgeperioden die weitaus höchsten indirekten Kosten durch AU-Tage zu verzeichnen sind (Tabelle 2). In dieser Studie werden auch mögliche Verschiebungen der Kostenstrukturen bei der Behandlung von RA deutlich. Während die Kosten für Medikamente bei der Verwendung von Basistherapeutika nicht mehr als 10 % der Gesamtkosten von RA ausmachen, übersteigen die Behandlungskosten bei einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten die indirekten Kosten um das doppelte (Tabelle 3). Es ist plausibel anzunehmen, dass die Therapiekosten für Infliximab und Etanercept in diesem Zusammenhang unterschätzt sind, da unter Berücksichtigung der Herstellerempfehlungen von höheren Jahrestherapiekosten auszugehen ist. Tabelle 2: Indirekte jährliche Kosten früher RA in den ersten 3 Krankheitsjahren. Krankheitsdauer 1 bis 2 Krankheitsdauer 2 bis Gesamtzeitraum 1 Jahre 3 Jahre bis 3 Jahre Erwerbsunfähigkeit / Berufsunfähig€ 1.100 € 4.130 € 2.270 keitsberentung Arbeitsunfähigkeitszeiten € 9.510 € 2.270 € 6.890 Anderer Verlust an Erwerbstätigkeit € 770 € 2.530 € 1.430 Gesamt € 11.380 € 8.930 € 10.590 61 Tabelle 3: Jahrestherapiekosten gängiger Antirheumatika und Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten . Wirkstoff Medikamentenkosten Arztkosten Monitoringkosten Gesamtkosten Hydrochloroquin (HCQ) € 210 € 110 € 40 € 360 MTX p.o. € 170 € 170 € 100 € 440 MTX i.v. € 930 € 170 € 100 € 1.200 Sulfasalazin (SASP) € 490 € 60 € 100 € 650 Azathioprin € 1.200 € 170 € 100 € 1.470 10 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Fortsetzung Tabelle 3 Gold i.v. € 360 € 170 Leflunomid € 1.370 € 170 Cyclosporin € 4.640 € 170 MTX + HCQ + SASP € 1.380 € 170 Infliximab € 16.350 € 170 Infliximab + MTX € 17.590 € 170 Etanercept € 19.520 € 170 Etanercept+ MTX € 20.450 € 170 p.o. = Peroral. MTX = Methotrexat. Gold i.v. = Intravenöse Goldverbindungen. € 100 € 100 € 100 € 100 € 100 € 0-100 € 100 € 0-100 € 630 € 1.640 € 4.910 € 1.650 € 16.920 € 17.860 € 19.790 € 20.720 RA führt zudem im Krankheitsverlauf vergleichsweise schnell zur Aufgabe der Berufstätigkeit39. Die Dauer der AU mit elf Tagen für Männer und acht Tagen für Frauen ist fast fünfmal so lang wie bei der Normalbevölkerung. Parallel hierzu nimmt die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten mit RA berufstätig sind, mit der Dauer der Erkrankung stetig ab110, 111. RA-bezogene Erkrankungen führen schon während des ersten Jahrs nach der Diagnosestellung bei 46 % der Frauen und 48 % der Männer zu mindestens einem AU-Tag aufgrund von RA-assoziierten Beschwerden. Zehn Jahre nach der Diagnosestellung sind nur noch etwa 50 % der RA-Patienten erwerbstätig, nach 15 Jahren sind es nur noch rund 40 % 83, während nach 30 Jahren lediglich 10 % arbeitsfähig sind105. Intangible Kosten entstehen durch Einbußen an Lebensqualität etwa durch Schmerzen, Depressionen, Angst und Veränderungen der Familienstrukturen. So sind abhängig von den gewählten Kriterien etwa 14 bis 43 % der RA-Patienten depressiv5. Ein großer Teil der Behandlungskosten von RA ist auf stationäre Leistungen zurückzuführen. Einer Metastudie22 zufolge, werden etwa 12 bis 26 % der RA-Patienten stationär versorgt, wobei für dieses Kollektiv 43 bis 75 % der jährlichen Gesamtkosten, die für die Versorgung von RAPatienten nötig sind, aufgewendet werden. Dass eine vergleichsweise geringe Anzahl von RAPatienten einen großen Teil der Kosten verursacht, wird auch deutlich, wenn man chirurgische Maßnahmen betrachtet. So werden bei 5 % der RA-Patienten operative Eingriffe durchgeführt, hierfür müssen jedoch mehr als 25 % der Gesamtkosten aufgewendet werden107. Verfügbare Daten für Deutschland entsprechen dieser Größenordnung, nach denen im Verlauf des Jahrs 1999 17,4 % der RA-Patienten stationär behandelt werden. Es ist insgesamt allerdings festzustellen, dass dieser Teil in den vergangenen Jahren abgenommen hat und weiterhin abnimmt (Abbildung 1), auch ist die mittlere Verweildauer rückläufig. Sie sinkt von 1995 bis 1999 von 26,6 Tagen auf 20,3 Tage. Diese Entwicklung wird auf die verstärkte krankengymnastische Betreuung der Patienten zurückgeführt, die von 1994 bis 1999 von 34 auf 41 % zugenommen hat110, 111. Bei der Anzahl der Krankenhaustage muss berücksichtigt werden, dass die Mehrzahl auf nicht-RA-assoziierte Beschwerden zurückzuführen ist. DAHTA@DIMDI 11 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Abbildung 1: Anteil der Patienten mit rheumatoider Arthritis an Krankenhausaufenthalten 110, 111 pro Jahr (1993-1999). Yelin106 zufolge verbringt jeder RA-Patient jährlich durchschnittlich 0,50 Tage im Krankenhaus, von denen 0,16 auf Beschwerden in Zusammenhang mit RA zurückzuführen sind. Die medikamentöse Therapie von RA nimmt bei den Gesamtkosten mit rund 15 bis 17 % einen vergleichsweise geringen Anteil ein60, 90, 54. Dieses Verhältnis könnte sich allerdings durch eine mögliche Etablierung von TNF-α-Antagonisten bei der Therapie von RA zugunsten der medikamentösen Therapie verschieben60, 372. Aufgrund der deutlich höheren Preise von TNF-αAntagonisten im Vergleich zu den momentanen Standardmedikamenten kann es zudem zu einer Erhöhung der Gesamttherapiekosten kommen. Zurzeit sind mit Enbrel® (Etanercept, Centocor Inc., Vertrieb in Deutschland: Wyeth Pharma GmbH) und Remicade® (Infliximab, Immunex Corporation, Vertrieb in Deutschland: Essex Pharma GmbH; Schering-Plough ist Patentinhaber für Infliximab, Essex Pharma GmbH ist eine Tochter von Schering-Plough) zwei verschiedene TNF-α-Antagonisten in Deutschland zugelassen. Mit der Zulassung von Adalimumab, einer weiteren Substanz dieser Wirkstoffklasse, wird im Laufe des Jahrs 2002 gerechnet. Bei der medikamentösen Therapie von RA ist zu berücksichtigen, dass es sich bei den bislang verwendeten Antirheumatika, insbesondere bei Immunsuppressiva, um hochwirksame Arzneimittel mit ausgeprägtem Nebenwirkungsprofil handelt. Deshalb sind bei den Therapiekosten für RA nicht nur die Kosten für Arzneimittel zu berücksichtigen, sondern auch die für das Monitoring, die für die Kontrolle der klinischen Wirksamkeit sowie der Diagnose und Vermeidung von Nebenwirkungen anfallen. Kosten, die durch auftretende Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten entstehen, sind den Kosten für Arzneimittel hinzuzuzählen. Insgesamt können sich Kosten, die auf Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten zurückzuführen sind, auf bis zu 60 % der gesamten Arzneimittelkosten belaufen67. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) können zum Therapieabbruch führen und haben wesentlichen Einfluss auf die Mortalität bei RA. Bemerkenswert ist, dass der funktionelle Status von RA-Patienten mit den auftretenden Kosten positiv korreliert, wobei sich der Behinderungsindex (Functional Disability Index) des Health Assessment Questionnaire (HAQ) als valider Vorhersagewert erweist107. Werden die Werte des HAQ-Behinderungsindexes in Quartile aufgeteilt, steigen die RA-assoziierten Kosten mit zunehmenden funktionellen Einschränkungen stetig an. Die Summe der direkten Kosten des zweiten Quartils ist etwa um 20 % höher als die des ersten, die des dritten um 50 % höher als jene des 12 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis zweiten und die des vierten übersteigt die des dritten um 42 %. Die Kosten, die bei Patienten des vierten Quartils anfallen, übersteigen die des ersten um das 2,5-fache. Diese Beobachtung korreliert mit den anfallenden direkten Kosten, die eine rechtsschiefe Verteilung aufweisen: Betrachtet man die jährlichen Gesamtkosten einer RA-Patientenkohorte, belaufen sich die Kosten im 25. Perzentil auf durchschnittlich 525 US-Dollar (USD), steigen im 75. auf 4.700 USD bis schließlich im 90. (bzw. 95.) rund 31.000 USD (bzw. 72.000 USD) aufzuwenden sind106. 4.1.1.3 Versorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis in Deutschland Die Behandlung von RA-Patienten erfolgt in Deutschland entweder durch Hausärzte oder rheumatologische Spezialeinrichtungen. Zu letzteren sind rheumatologische Praxen, Kliniken und Universitätskliniken zu zählen, in denen insgesamt 20 % der RA-Patienten behandelt wer den110, 111. In diesem geringen Grad an spezialisierter Betreuung wird häufig ein Indiz für die Versorgungsdefizite von RA-Patienten in Deutschland gesehen. So erhalten nur 38 % der RAPatienten, die bei einem Nichtrheumatologen behandelt werden, eine Therapie mit Basistherapeutika, einer Substanzgruppe, die entgegen symptomatisch wirkender schmerzstillender Medikamente in den Entzündungsprozess von RA eingreifen und positiv beeinflussen soll (Tabelle 4). Ein möglicher Einwand, demzufolge Rheumatologen mit schwereren Krankheitsbildern als Nichtrheumatologen konfrontiert sind und daher aufgrund der höheren Krankheitsaktivität häufiger Basistherapeutika verwenden, lässt sich mit dem Verweis auf Empfehlungen von Fachgesellschaften entkräften, denen zufolge sofort nach Diagnosesicherung, noch vor Auftreten der ersten Symptome, Basistherapeutika zum Einsatz kommen sollten8, 104, 377. Variationen bei der Behandlung von RA-Patienten lassen sich nicht nur bei der Wahl der Therapie feststellen, sondern auch bei der Dosierung der verwendeten Arzneimittel. Eine adjuvante Kortisontherapie wird bei nur 38 % der Patienten im nichtspezialisierten Bereich deutlich seltener und mit höheren Dosen als allgemein empfohlen verwendet als im spezialisierten, wo 57 % mit Kortikoiden behandelt werden. Auch Maßnahmen zur Rehabilitation werden von Rheumatologen wesentlich häufiger veranlasst. Ob sich die von Zink et al.110, 111 erhobenen Daten dahingehend interpretieren lassen, dass ein Teil von RA-Patienten (13 % bei Rheumatologen, 62 % im nichtspezialisierten Bereich) gänzlich ohne medikamentöse Behandlung bleibt, geht aus der Publikation nicht hervor. Tabelle 4: Therapieformen von rheumatoider Arthritis bei rheumatologischer und nicht-rheumatologischer 110, 111 . Betreuung innerhalb der ersten zwölf Monate nach Diagnosestellung Therapieform Basistherapie Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Kortikoide 7,5 mg / Tag Kortikoide > 7,5 mg / Tag Krankengymnastik Massagen Rheumatologe 87 % 62 % Nichtrheumatologe 38 % 52 % 45 % 12 % 45 % 23 % 20 % 18 % 33 % 20 % Mit Hilfe der so genannten Kerndokumentation, einer zentralen Datenerfassung der regional kooperierenden Rheumazentren in Deutschland, lassen sich Trends beim Verordnungsverhalten erkennen110, 111. Es zeigt sich im Zeitverlauf, dass in der jüngeren Vergangenheit, entsprechend den Empfehlungen von Fachgesellschaften, Basistherapeutika früher und häufiger eingesetzt werden als dies zuvor der Fall gewesen ist. Der Anteil von RA-Patienten, die mit MTX behandelt werden, hat sich von 1995 bis 1999 um 33 % erhöht, während die Bedeutung von Chloroquin (CQ), HCQ, SASP und Injektionen von Goldsalzen stagniert oder leicht rückläufig ist (Abbildung 2). Die Verwendung neuartiger Substanzen findet nur selten statt, TNF-α-Antagonisten werden 2000 bei 1 % der RA-Patienten angewendet. Weltweit werden bis Juli 2001 etwa 104.000 DAHTA@DIMDI 13 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Patienten mit Etanercept und weitere 170.000 mit Infliximab behandelt. Der Anteil des europäischen Markts für Etanercept am Weltmarkt beläuft sich auf 6 %. 18 % der weltweiten Gesamtmenge an Infliximab werden in Europa verabreicht. Etanercept wird zu mehr als 90 % für die Behandlung von RA gebraucht, während Infliximab vorwiegend bei Morbus Crohn gegeben wird107. Abbildung 2: Therapieformen bei rheumatoider Arthritis (Angaben in Prozent). 110, 111 60 50 15 7 9 41 41 12 6 40 30 20 39 2 10 5 3 0 4 6 7 3 5 12 7 7 6 1995 1996 1997 1998 1999 2 3 4 10 10 9 5 2 8 9 1995 1996 1997 1998 1999 Chloroquin Sulf alazin Kombinat onst her apie 2 2 7 6 2 5 42 2 4 1995 1996 1997 1998 1999 Gold parent eral 41 1995 1996 1997 1998 1999 Met hot r exat Monot her apie 4.1.3 Beschreibung der Zielindikation 4.1.3.1 Ätiologie und Pathogenese Die Ätiologie von RA ist noch weitgehend unbekannt. Es existieren Modellvorstellungen, wobei Konsens über die multifaktorelle Natur begünstigender Faktoren für RA besteht. Für eine genetische Prädisposition für RA spricht, dass 50 bis 80 % der Betroffenen gleichartige Oberflächenstrukturen auf einer bestimmten Zelllinie tragen (Shared Epitope Theory), die eine wesentliche Funktion bei der Aktivierung des Immunsystems und der entzündlichen Prozesse bei RA hat. Es besteht eine mäßig stark ausgeprägte genetische Disposition für das Auftreten oder den Erwerb einer RA: Bei eineiigen Zwillingen beträgt die Krankheitskonkordanz 15 % gegenüber 3 bis 4 % bei zweieiigen Zwillingen1. Swendson et al.84 hingegen berichten, dass sich die Konkordanz von RA bei eineiigen Zwillingen nicht von der zweieiiger unterscheidet84. Zunächst wird eine Assoziation der RA mit dem HLA-Subtyp DR4 (HLA = Humanes Leukozytenantigen) gefunden. Weitere Untersuchungen zeigen, dass auch andere HLA-Genotypen mit der RA assoziiert sind (HLA DR1, DR6Dw16). Außerdem wird im Bereich der ersten Domäne des HLADRB1-Gens eine Sequenz entdeckt, die bei den mit RA assoziierten Subtypen sehr ähnlich aufgebaut ist. Diese Sequenz wird als „Shared Epitope“ bezeichnet. Der Genabschnitt kodiert die Aminosäuresequenz für die dritte hypervariable Region des HLA-Klasse II-Antigens. Es wird vermutet, dass das noch unbekannte arthritogene Agens dort in synovialen Zellen gebunden bzw. dem Immunsystem präsentiert wird100, 102. Eine solche genetische Prädisposition scheint allerdings nur eine hinreichende aber keine ausreichende Bedingung für die Manifestation von RA zu sein. Jüngste Studienergebnisse deuten darauf hin, dass genetische Faktoren einen geringeren prädiktiven Wert für das Auftreten 14 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis von RA als bisher angenommen haben. Nach heutigem Wissensstand muss als weitere Bedingung für die Manifestation das Immunsystem mit einem derzeit noch unbekannten spezifischen Antigen in Kontakt kommen21. Es gibt zwei verschiedene Vorstellungen, wie ein exogenes, derzeit unbekanntes, immunogenes Agens RA auslösen kann81: Zum einen kann der Krankheitsprozess durch eine bakterielle oder eine virale Infektion initiiert werden, wobei die Erreger im Gelenk persistieren und so den Entzündungsprozess unterhalten sowie eine Selbstverstärkung auslösen. Viren können zudem in der Lage sein, nach der Infektion die Oberflächeneigenschaften befallener körpereigener Zellen zu verändern (Epitop Spreading). Dieses Phänomen kann dazu führen, dass die betroffenen Zellen schließlich vom Immunsystem als fremd erkannt und bekämpft werden. Zum anderen ähneln die Oberflächeneigenschaften der betreffenden Erreger denen des Körpers in einem starken Maß, so dass sich im Sinn einer Kreuzreaktivität die Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Strukturen richtet. Dieses Vorkommen wird als „molekulare Mimikry“ bezeichnet. Das Leitsymptom von RA ist eine chronische Entzündung von Gelenken und von angrenzenden Regionen, die sekundär zum Anschwellen und sukzessive zu einer Versteifung führt. Als chronische Erkrankung verläuft RA progressiv, wobei Phasen relativer Ruhe und solche erhöhter Aktivität auftreten. Mittel- und langfristig führt RA zu Behinderungen der Betroffenen, was wiederum Einfluss auf deren Lebensqualität und Erwerbsfähigkeit hat. Das Kardinalsymptom für RA sind Entzündungen in Gelenken und den angrenzenden Geweben, die mittel- und langfristig zu Funktionseinschränkungen bzw. -verlust führen. Entzündungen sind auf physiologischer Ebene eine natürliche Antwort des Körpers auf den Kontakt mit körperfremden Stoffen (sog. Antigene), mit dem Ziel, diese oder ihre Folgen zu beseitigen. Hierzu bedarf es der Stimulation des Immunsystems durch exogene Reize, wie etwa durch Infektionserreger, physikalischer sowie chemischer Noxen oder wie im Fall von RA endogener Reize eines körpereigenen Stimulus. Kommt das Immunsystem mit dem Antigen in Kontakt, werden von verschiedenen immunkompetenten Zelllinien Mediatoren sezerniert, wodurch physiologische Abwehrprozesse initiiert, unterhalten und auch wieder beendet werden können. Entzündungen klingen nach der Beseitigung des Antigens in der Regel schnell wieder ab und besitzen daher selbst keinen Krankheitswert. Anders stellt sich die Situation bei chronischen Erkrankungen dar, wo physiologische Regelmechanismen außer Kraft gesetzt werden, so dass sich die entzündlichen Vorgänge in pathophysiologischer Art selbst verstärken können, was wie bei RA zu einer sukzessiven Zerstörung körpereigener Strukturen führen kann. In diesen Fällen bekommen Entzündungen für sich allein genommen Krankheitswert und sind behandlungsbedürftig. Da der Entzündungsprozess als Reaktion des menschlichen Immunsystems verstanden werden kann, soll auf ihn kurz eingegangen werden. Er besteht, grob vereinfacht, aus zwei Subsystemen, der humoralen und zellulären Immunabwehr, die untereinander über zahlreiche Regelkreise verbunden sind. Während die zelluläre Immunantwort in erster Linie bei akuten Entzündungen von Bedeutung ist und in der Regel abklingt, kommt es bei einem längeren Kontakt mit Antigenen zur Aktivierung der humoralen Immunabwehr, einem Mechanismus der bei RA eine zentrale Rolle spielt. Bei Entzündungsprozessen kommt es zur Aktivierung der zellulären Immunabwehr, die wiederum in unspezifische Zellen (Granulozyten, Monozyten, Makrophagen) und spezifische (T- / BLymphoyzyten) unterteilt werden kann. Erstere sezernieren in der Folge Entzündungsmediatoren, wie Zytokine (Interferone, Interleukine, TNF-α, TNF-β), reaktive Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen sowie Histamin und Bradykinin, die eine wichtige Rolle bei der Eliminierung von Antigenen (Phagozytose) spielen. Ein wichtiger Mechanismus, bei der Aktivierung der zellulären DAHTA@DIMDI 15 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Immunabwehr kommt Prostaglandinen (PGE), einer Stoffgruppe aus der Zellwand geschädigter Zellen zu. Bei deren Freisetzung nimmt das Enzym Cyclooxygenase-II (COX-II) eine zentrale Rolle ein. Insbesondere PGE2 hat wichtige Funktionen, so bewirkt es u.a. eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität, was phagozytierenden Zellen das Eindringen in das Gewebe erleichtert. Es senkt zudem die Reizschwelle von Schmerzrezeptoren (Nocizeptoren), was insbesondere bei chronischen Entzündungskrankheiten von Bedeutung ist. Hieraus wird auch das therapeutische Prinzip von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) deutlich, deren Schmerzhemmung auf der Blockade von COX-II beruht. Neben COX sind TNF-α und Interleukine als Zielmoleküle pharmakologisch von großem Interesse. TNF-α liegt bei RA neben anderen Zytokinen, wie etwa Interleukin-1, in erhöhten Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit vor. Da TNF-α, unter physiologischen Bedingungen praktisch nicht nachweisbar ist, wird der Blockade dieses Zytokins pharmakologisch große Bedeutung beigemessen. Sezerniert wird TNF-α dabei insbesondere von Monozyten und Makrophagen, es liegt als Monomer vor und wird von spezifischen TNF-α-Rezeptoren gebunden. Von diesen existieren zwei verschiedene Varianten mit einem Molekulargewicht von 55 kD bzw. 75 kD. TNFα-Rezeptoren können in löslicher und in membranständiger Form vorliegen, wobei die biologische Aktivität von TNF-α durch die Bindung an die membranständigen zellulären Rezeptoren vermittelt wird. Lösliche TNF-α-Rezeptoren hingegen regulieren als funktionale Antagonisten die Bioaktivität von TNF-α. In der Folge einer erhöhten TNF-α-Ausschüttung und anderer molekularer Prozesse kommt es zu einer Verdickung (Hyperplasie) der Synovialmembran, ihrer gesteigerten Durchblutung (Vaskulisierung) und einer verstärkten Infiltration von synovialen Fibroblasten, denen bei Entzündungsprozessen bei RA eine zentrale Bedeutung beigemessen wird. Aktivierte synoviale Fibroblasten sondern Metalloproteasen ab, eine Enzymfamilie mit hoher Destruktionspotenz gegenüber der Knochenmatrix45, 198. Neben den geschilderten Rollen bei pathologischen Vorgängen kann TNF-α durch die Steuerung des programmierten Zelltods (Apoptose) der Entartung maligner Zellen entgegenwirken, womit auch erklärt werden kann, weswegen bei der Therapie mit TNF-α-Antagonisten häufig eine erhöhte Krebsrate befürchtet wird. Eine solche kann allerdings bislang nicht nachgewiesen werden. Außer bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises können erhöhte TNF-α-Serumkonzentrationen bei Sepsen und systemischen sowie lokalen Infektionen auftreten. 4.1.3.2 Klinik Typischerweise zeigt sich RA anfangs mit unspezifischen Prodromi wie zunehmender Erschöpfbarkeit, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust, die mehrere Wochen vorherrschen können. Nur bei etwa 10 % der Patienten beginnt die Erkrankung akut mit sofort evidenter Polyarthritis. Spezifische Symptome kommen schleichend hinzu in Form schmerzhaft geschwollener Gelenke, wobei besonders häufig Finger- und Handgelenke, Knie und Gelenke der Füße betroffen sind. Erst können nur einzelne Gelenke auffällig sein; der symmetrische Befall kann noch fehlen. Die typischen spindelförmigen Schwellungen entstehen durch Vermehrung von Synovialflüssigkeit in der Gelenkhöhle, Hypertrophie der Synovia und Verdickung der Gelenkkapseln. Bei Palpation ist eine Überwärmung der betroffenen Gelenke feststellbar, die besonders an großen Gelenken wie den Knien, auffällt. Eine deutliche Rötung ist weniger häufig. Der Schmerz entsteht durch Dehnung und entzündliche Affektion der dicht mit Schmerzfasern durchsetzten Gelenkkapsel; er wird durch Bewegung, durch Dehnung und durch Druck verstärkt. Die Patienten halten die befallenen Gelenke in einer Schonhaltung mit leichter Flexion, bei der das Volumen der Gelenkhöhle maximiert ist. Nach längerer Inaktivität beklagen die Patienten eine Steifheit befallener Gelenke, die vor allem morgens nach dem Aufwachen charakteristisch ist, 16 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis länger als eine Stunde anhalten kann und nur selten bei anderen Erkrankungen des Bewegungsapparats so ausgeprägt beobachtet wird191. Die klinischen Symptome führen zu Funktionalitätseinschränkungen der Betroffenen, wobei ihre Progression in den ersten Jahren deutlich stärker ist als in den späteren Phasen der Erkrankung. Funktionalität ist in diesem Zusammenhang als die Fähigkeit, individuell bestimmte tägliche Dinge zu verrichten, zu verstehen (Disability), und nicht als strukturelle (Impairment) oder als soziale Einschränkung (Handycap). Insgesamt entwickeln 30 % der RA-Patienten innerhalb des ersten Jahrs nach der Diagnose radiolo gisch fassbare Gelenk- und Knorpelschädigungen, dieser Anteil erhöht sich im zweiten Jahr auf 70 % 40. Die Einschränkung der Funktionalität ist hierbei in den ersten Jahren der Erkrankung in erster Linie auf die Entzündungssymptomatik zurückzuführen, während in späteren Phasen erosive Prozesse die Oberhand gewinnen99. RA zeigt in der Mehrzahl der Fälle ein sehr typisches Befallsmuster: Die Polyarthritis ist zumeist symmetrisch, betrifft Fingergrund- und Mittelgelenke, während die Endgelenke regelmäßig verschont bleiben. Die beidseitige Entzündung der Handgelenke ist ein weiteres Charakteristikum der RA und tritt nur selten bei anderen Arthritiden auf. Die Knie sind häufig befallen, wobei es nicht selten zu flüssigkeitsgefüllten Ausstülpungen der entzündeten Synovia in die Kniekehle kommt (sog. Baker-Zysten). An den Füßen können Sprunggelenke, Vorfuß und Zehen befallen sein. Eine Beteiligung des Achsenskeletts hingegen beschränkt sich auf die Halswirbelsäule. Affektionen der Lendenwirbelsäule mit tiefsitzenden Rückenschmerzen gehören nicht zum klinischen Bild der RA. Bei länger bestehender Krankheit treten Deformitäten der Gelenke auf, die wiederum sehr charakteristisch sind für RA. An den Händen sind das Folgende: - Radialseitige Deviation im Handgelenk. - Ulnarseitige Deviation in den Metacarpophalangealgelenken. - Palmarseitige Subluxation in den Metacarpophalangealgelenken. - Hyperextension der proximalen Interphalangealgelenke mit kompensatorischer Beugung in den distalen Fingerzwischengelenken („Schwanenhalsdeformität“). - Beugedeformität in den proximalen Interphalangealgelenken mit Hyperextension in den Fingerendgelenken („Knopflochdeformität“). - An den Füßen findet man: - Plantare Subluxation der Metatarsalköpfchen. - Spreizfuß. - Hallux valgus. - Lateraldeviation und dorsale Subluxation der Zehen. Verschiedene pathologische Faktoren tragen zum Entstehen dieser Deformitäten bei51: Der chronische Entzündungsprozess bewirkt Schwäche sowie Zerstörung von Bändern, Kapseln und Sehnenfächern. Dies wiederum führt zu fehlgeleitetem Muskelzug. Knorpelige oder knöcherne Destruktionen ergeben knöcherne Instabilität und fixierte Fehlstellungen. Die Deformitäten sind mit erheblicher Funktionseinschränkung der betroffenen Gelenke verbunden. Es existiert kein diagnostischer Test, der allein genommen ausreichend spezifisch wäre, um die Diagnose einer RA zu sichern. Es finden sich jedoch gehäuft Autoantikörper, die gegen menschliches IgG gerichtet sind. Sie werden als Rheumafaktoren bezeichnet und liegen in etwa zwei Dritteln aller RA-Fälle vor. Man spricht hier von seropositiver RA im Gegensatz zu seronegativen RA-Patienten, bei denen keine Rheumafaktoren nachgewiesen werden können. Jedoch kommen DAHTA@DIMDI 17 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Rheumafaktoren auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Lupus Erythematodes oder dem Sjögren Syndrom vor. Sie werden zudem bei etwa 5 % der gesunden Bevölkerung gefunden. Bei RA-Patienten mit etablierter Diagnose haben Rheumafaktoren einen prognostischen Wert, indem sie eine Assoziation mit extraartikulären Manifestationen der RA aufweisen und auch häufiger mit ungünstigerem Verlauf an den Gelenken einhergehen. RA geht regelmäßig mit einer Erhöhung unspezifischer Entzündungsparameter einher. So sind bei der überwiegenden Zahl der Patienten mit aktiver Erkrankung die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) beschleunigt und das C-reaktive Protein (CRP) vermehrt. Typisch ist ebenfalls eine leichte bis mäßiggradig ausgeprägte normochrome, normozytäre Anämie. Bei einem Teil der Patienten kommt es zu Manifestationen außerhalb der Gelenke. Bei etwa 20 % der Fälle treten Rheumaknoten auf. Dabei handelt es sich um bindegewebige Knoten bevorzugt an den Streckseiten der Extremitäten, meistens an den Unterarmen. Im Zentrum findet sich nekrotisches Material, das von Entzündungszellen umgeben ist. Ebenfalls 15 bis 20 % leiden an einem sekundären Sjögren Syndrom mit Sicca Symptomatik der Augen und der Mundschleimhäute. Andere Manifestationsformen am Auge finden sich bei weniger als 1 %. Es sind dies die Episkleritis, die meistens mild abläuft, sowie die Scleritis, die tiefere Schichten der Lederhaut befällt, schmerzhaft ist und zur Perforation führen kann. Zu den selteneren, aber bedrohlichen Manifestationsformen zählt die RA-Vasculitis, die am häufigsten die Haut befällt und Gangrän der Finger sowie Ulzerationen und Nekrosen in anderen Hautarealen bewirken kann. Das Felty Syndrom tritt zumeist bei länger Erkrankten mit hohen Rheumafaktorkonzentrationen auf und besteht im Zusammentreffen von RA mit einer Splenomegalie sowie mit einer ausgeprägten Leukozytopenie. Weitere Erscheinungen an inneren Organen sind Lungenfibrosen, Pleuritis und Pericarditis, wobei letztere, meist klinisch latent, echokardiographisch in Form eines Herzbeutelergusses bei 40 bis 60 % der Patienten nachgewiesen werden kann42. Insgesamt ist die Langzeitprognose aufgrund des progressiven Krankheitsverlaufs von RA als ungünstig zu bezeichnen: Lediglich 2 % der RA-Patienten erfahren über einen Zeitraum von mehr als drei Jahren bei der Behandlung mit Basistherapeutika eine klinische Besserung. Bei der Mehrzahl der Patienten muss die einmal gewählte Therapie wegen mangelnder Effizienz oder wegen auftretender Nebenwirkungen abgesetzt oder ein Therapiewechsel vollzogen werden40. Die Morbidität von RA-Patienten ist im Vergleich zu der der Normalbevölkerung erhöht, wobei allerdings zu berücksichtigen ist, dass RA in den einschlägigen Statistiken als Todesursache vergleichsweise selten auftritt, da RA-Patienten häufig an opportunistischen Infektionen oder altersbedingt an kardiovaskulären Ereignissen sterben. Eine Exessmortalität bei vorliegender koronarer Herzkrankheit lässt sich nicht beobachten, während die Mortalität durch Infektionskrankheiten erhöht ist69. Callahan et al.16 kommen zu ähnlichen Ergebnissen, finden aber darüber hinaus eine erhöhte Todesursache bei RA-Patienten von renalen, respiratorischen oder gastrointestinalen Ereignissen. Den Autoren zufolge korrelieren ein höheres Lebensalter, vorliegende kardiovaskuläre Komorbiditäten, die Anzahl der betroffenen Gelenke, die Dauer formaler Bildung sowie ein schlechter funktioneller Status positiv mit einer erhöhten Morbidität. Der Einfluss des funktionellen Status’ ist dominierend, denn sobald sich funktionale Beeinträchtigungen manifestieren, haben weitere Faktoren keine statistisch signifikante Wirkung auf den weiteren Krankheitsverlauf38. Young et al.108 berichten zudem, dass Frauen über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren eine schlechtere Langzeitprognose aufweisen108, was mit einem höheren Behinderungsgrad bei Frauen als bei Männern einhergeht4. 4.1.3.3 Radiologie Während sich die akute Entzündung klinisch durch Schmerz, Schwellung, und Überwärmung der Gelenke sowie labortechnisch in erhöhten Entzündungsparametern zeigt, dienen röntgeno18 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis logische Verfahren dazu, die strukturellen, irreversiblen Destruktionen an knöchernen und knorpeligen Strukturen zu ermessen. Hierbei sind zwei Phänomene für die RA charakteristisch79: Gelenkspaltverschmälerungen sind Abbild eines diffusen Knorpelverlusts durch Pannus. Die knöchernen Komponenten des Gelenks nähern sich einander an; als Maximalvariante geht der Gelenkspalt ganz verloren, es bildet sich eine Ankylose. Erosionen entsprechen fokalen Zerstörungen von Knorpel und subchondralem Knochen durch einwachsendes Pannusgewebe. Des Weiteren findet sich regelmäßig ein Mineralsalzverlust der gelenknahen Knochenabschnitte. Gelenknahe Osteoporose und Erosionen gehören zu den Klassifikationskriterien der RA (Tabelle 1). 4.1.3.4 Therapie Neben der medikamentösen Behandlung umfasst die Therapie von RA operative, rehabilitative und sozialmedizinische Maßnahmen3. Im Einzelnen lassen sich die Interventionen folgenden Bereichen zuordnen: - Patientenschulungen. - Medikamente. - Krankengymnastik. - Physikalische Therapie (z.B. Wärme, Kälte, Massagen, Elektrotherapie). - Ergotherapie (z.B. Gelenkschutztraining, Anpassung an die Anforderungen in der allgemeinen Lebensführung, im Haushalt, im Beruf und in der Freizeit, Hilfsmittelversorgung, so genannte funktionelle Therapie). - Psychologische Maßnahmen (z.B. psychologische Schmerzbewältigung, Entspannungstraining, seelische Stützung und Begleitung). - Operative Therapie (z.B. Korrekturoperationen bei Gelenkfehlstellungen oder Funktionseinschränkungen, Gelenkersatz). Die operative Therapie von RA ist gewissermaßen als der Weisheit letzter Schluss bei der Behandlung von RA zu sehen. Eine Indikation für eine Operation liegt vor, wenn durch konservative Maßnahmen, keine Aussicht auf Heilung der Entzündungssymptomatik oder zumindest auf Besserung besteht41. Absolute Indikationen für operative Maßnahmen sind u.a. Nervenkompressionen, Sehnenrupturen oder extreme Fehlstellungen, während therapieresistente Schmerzen, Funktionsminderungen sowie Fehlstellungen der betroffenen Gelenke relative Indikationen sind. Die häufigsten operativen Eingriffe sind Synvektomien, endoprothetische Eingriffe sowie das Einsetzen von Athroplastiken. 4.1.3.5 Zielfunktionen der medikamentösen Therapie von rheumatoider Arthritis Da RA als Autoimmunerkrankung derzeit kausal nicht behandelt werden kann und daher eine vollständige Remission mit verfügbaren Medikamenten nur in den seltensten Fällen beobachtet wird, ist aus klinischer Sicht das Ziel einer RA-Therapie in einer Progressionsverlangsamung zu sehen. Konkret formuliert die europäische Zulassungsbehörde für Arzneimittel European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) für klinische Tests mit Basistherapeutika folgende Therapieziele28: - Schmerzstillung. - Verbesserung oder zumindest Erhalt der Funktionalität. - Verbesserung der Entzündungssymptomatik der Synovitis. - Verhinderung der Zerstörung von Knochenmaterial. DAHTA@DIMDI 19 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Diese Therapieziele müssen objektiv mit validierten Messinstrumenten darstellbar sein. Als primäre Endpunkte klinischer Studien kommen folgende Kriterien in Frage: - Anzahl der geschwollenen Gelenke. - Anzahl der steifen Gelenke. - Allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den behandelnden Arzt. - Allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten. - Schmerzintensität. - Akutphasenwerte (Blutsenkung, CRP). - Körperliche Funktionalität einschließlich der Morgensteife (Beurteilung durch den Patienten). - Röntgenbefunde (Gelenkabstand, Erosionen). Die Grundlage für die Bestimmung der Anzahl der betroffenen Gelenke ist eine Mindestanzahl von 28 (Abbildung 3). Die Einteilung erfolgt dichotom in steif und nichtsteif bzw. in geschwollen und nichtgeschwollen. Die Untersuchung der betroffenen Gelenke geschieht durch verschiedene Untersuchungsmethoden, etwa durch Palpation bzw. Manipulation. Die Schmerzbewertung, sowie die Einschätzung des allgemeinen Gesundheitszustands, sollen auf einer horizontalen visuellen Analogskala (VAS) oder einer Likert-Skala vorgenommen werden. Die Beurteilung des gesundheitlichen Allgemeinzustands erfolgt durch Selbst- und Fremdbeurteilung durch den Arzt ebenfalls auf einer horizontalen VAS. Abbildung 3: Gelenke und Gelenkregionen für die Beurteilung der Krankheitsaktivität. Bei der Bewertung der Funktionalität findet der Behinderungsindex (Functional Disability Index) des HAQ eine breite Verwendung36. In diesem Fragebogen bewertet der Patient seine Fähigkeiten, die folgenden Tätigkeiten in acht alltäglichen Funktionsbereichen durchzuführen: Anziehen, Aufstehen, Essen, Gehen, Körperpflege, Gegenstände reichen, Greifen, weitere Tätigkeiten. Es wird dabei jeweils auf einer Skala von 0 bis 3 unterschieden, ob die Tätigkeiten ohne Schwierigkeiten (Skalenwert 0 = keine Behinderung), mit Mühe, mit fremder Hilfe oder gar nicht verrichtet werden können (Skalenwert 3 = hohe Behinderung). Der HAQ-Behinderungsindex ist der Mittelwert aus den höchsten Zahlenwerten, die jeweils für die acht unterschiedlichen Bereiche 20 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis angegeben werden. Hohe HAQ-Werte entsprechen einem hohen Grad von Behinderung. Der Schwachpunkt dieses Instruments ist, dass in erster Linie die Funktionalität großer Gelenke, wie z.B. der Hüfte oder den Knien, und weniger die kleiner, etwa der Fingergelenke, berücksichtigt werden95. Die Auswahl der Therapieziele erfolgt in Abhängigkeit der Pharmakologie der relevanten Wirkstoffe. Die EMEA nimmt dabei wirkstoffgruppenabhängig eine Priorisierung der Therapieziele vor28. Bei NSAR gelten als primäre Therapieziele etwa eine Schmerzstillung (e) sowie die Beeinflussung der Funktionalität (g), während alle weiteren Kriterien als sekundäre Therapieziele angesehen werden. Als primäre Therapieziele von h als „Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs“ (DMARD) hingegen werden die Verminderung der Anzahl der betroffenen Gelenke (a, b) und die Beeinflussung der Funktionalität (g) angegeben. TNF-α-Antagonisten werden in dieser Quelle zwar nicht explizit aufgeführt, sind jedoch der Kategorie „Disease Controlling Antirheumatic Drugs“ (DCARD) zuzuordnen, für die als primäre Therapieziele eine Beeinflussung der Funktionalität (g) sowie der röntgenologischen Befunde (h) genannt werden. Die EMEA betont, dass es sich bei der Beurteilung der radiologischen Progression um einen Surrogatparameter für langfristige patientenrelevante Outcomes handelt, wobei die Evidenz, dass diese Parameter positiv korrelieren, trotz weiteren Forschungsbedarfs als günstig bewertet wird. Als weitere Parameter bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Antirheumatika können histologische Befunde, Konzentrationen von Lymphozyten oder Zytokinen in der Synovialflüssigkeit, Effekte auf den emotionalen und den sozialen Status der Betroffenen sowie ihre Lebensqualität dienen. Neben den genannten Therapiezielen, die nur jeweils eine Dimension von RA abbilden, werden sie in aggregierter Form bei der Beurteilung der Wirksamkeit einer antirheumatischen Therapie verwendet. Validierte Instrumente sind der DAS bzw. DAS 2896 der European League Against Rheumatism (EULAR) und die ACR 20-Kriterien des ACR30. Die Bewertung der Krankheitsaktivität erfolgt unterschiedlich, während bei letzterem der ACR 20 als Schwellenwert (s.u.) definiert wird und anhand dessen dichotom Aussagen über die Wirksamkeit getroffen werden, stellt der DAS bzw. DAS 28 ein Indexinstrument dar; die genaue Berechnung findet sich unter „Instrumente zur Outcomemessung bei rheumatoider Arthritis“. DAS und DAS 28 berücksichtigen die Anzahl der schmerzhaften (a) sowie der geschwollenen Gelenke (b), die BSG (f), sowie den allgemeinen Gesundheitszustand, beurteilt durch den Patienten (d) auf einer VAS. Die Untersuchung der betroffenen Gelenke erfolgt entsprechend nach dem in Abbildung 3 dargestellten Schema. Anhand von ACR 20-Kriterien kann im Gegensatz zum DAS allerdings lediglich eine dichotome Einteilung in wirksam und nichtwirksam vorgenommen werden. So ist ein Antirheumatikum nach ACR 20 definitionsgemäß wirksam, wenn die Anzahl der geschwollenen und steifen Gelenke um je 20 % verringert (a, b) sowie eine 20 %ige Verbesserung von drei der verbleibenden fünf Therapieziele (c-g, Core Set Measures) erzielt worden ist. Die ACR-Kriterien umfassen ebenso wie der DAS keine Röntgenbefunde (h). Eine Verringerung der Krankheitsaktivität liegt vor, wenn die ACR 20-Kriterien erfüllt sind und die Therapie nicht aufgrund von Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten abgebrochen werden muss11. Bei ACR 20 ist zu berücksichtigen, dass dieses Kriterium in erster Linie bei klinischen Tests sowie bei der Ermittlung der „Efficacy“ von Antirheumatika eingesetzt wird und weniger in der klinischen Praxis sowie bei der Beantwortung der Frage ihrer „Effectiveness“ von Bedeutung sind8. Zudem ist ACR 20 nicht als Eingangskriterium klinischer Studien einsetzbar, sondern nur als statistisches Unterscheidungsmerkmal bei unterschiedlichen Therapieregimes11. Im medizinischen Alltag, hier vor allem in Europa, findet DAS 28 zum Monitoring der Wirksamkeit einer RA-Therapie zunehmend Verwendung. Die Berechnung des DAS 28-Scores ist vergleichs- DAHTA@DIMDI 21 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis weise einfach, hierzu stehen im Internet verschiedene Module bereit. ACR 20 als Schwellenwert bei der Beurteilung der Wirksamkeit in klinischen Studien hingegen ist nicht unumstritten. Die Food and Drug Administration (FDA) fordert zur Bewertung einer nennenswerten klinischen Wirkung (Major Clinical Response) ACR 70. Die ACR-Kriterien sind hier in gleicher Weise wie bei ACR 20 zu verwenden, allerdings ist eine 70 %ige Verbesserung in der Zahl der betroffenen Gelenke sowie eine 70 %ige Verbesserung in drei der fünf „Core Sets“ erforderlich27. Schwietermann76 fasst die Kritikpunkte der FDA zusammen; er beanstandet vor allem, dass die Veränderungssensitivität (Responsiveness) bei ACR 20 nicht ausreichend sei, um deutliche Veränderungen der Krankheitsaktivität messen zu können. Ebenfalls ist zu bedenken, dass aufgrund der geringen Veränderungssensitivität Dosiseffekte nicht abgebildet werden könnten. Weiterhin wird auf das methodische Problem hingewiesen, dass der schnelle Wirkeintritt bei TNFα-Antagonisten zu einer Entblindung von Patienten und Ärzten führen kann. Dies hätte zur Folge, dass im Laufe der Studie die Bewertung der Wirksamkeit durch eine entsprechende Erwartungshaltung (Expectation Bias) verfälscht werden kann. Hinweise auf eine unzureichende Veränderungssensitivität lassen sich in der ATTRACT-Studie (ATTRACT = Anti-TNF trial in rheumatoid arthrithis with concomitant therapy) finden, da nur mit Hilfe von ACR 50 eine signifikant geringere Wirksamkeit von Infliximab bei einer niedrigen Dosierung im Vergleich zu einer deutlich höheren gezeigt werden kann138. Ebenso berichten Antoni et al. im Rahmen der ATTRACT-Studie, dass DAS 28 sensitiver auf klinische Veränderungen eines Patientenkollektivs als ACR 20 reagiert9. Felson et al.31 kommen in einer Untersuchung von Ergebnissen sechs klinischer Studien mit DMARD zu dem Schluss, dass eine Erhöhung des Schwellenwerts von ACR 20 auf ACR 50 oder ACR 70 zwar eine Erhöhung der Spezifität im Hinblick auf die Wirksamkeit erzielen ließe, was jedoch zu einem vergleichsweise stärkeren Verlust an Sensitivität führte. Um unter diesen Prämissen zu statistisch validen Aussagen zu kommen, müssen demzufolge deutlich größere Patientenkollektive in klinischen Studien untersucht werden31. 4.1.3.6 Pharmakotherapie von rheumatoider Arthritis In der medikamentösen Therapie der RA spielen vor allem drei Gruppen von Pharmaka eine wichtige Rolle17, 18: NSAR, Kortikosteroide, und Basistherapeutika. (Übersichten der verwendeten Wirkstoffe finden sich bei Krüger (2000)383, Zeidler et al.109, Wollenhaupt und Zeidler104 sowie Menniger62). Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) Der Entzündungsprozess kann pathophysiologisch in verschiedene Ebenen eingeteilt werden. NSAR greifen symptomatisch auf einer der Entzündung nachgeordneten Ebene ein, wirken in erster Linie schmerzstillend und haben nur sehr wenig oder gar keinen Einfluss auf die Progression von RA. Sie sollen daher nicht als alleinige Therapie verwendet werden8, spielen allerdings bei der adjuvanten schmerzstillenden Therapie eine wichtige Rolle. NSAR hemmen die Biosynthese von PGE, einer Stofffamilie, die bei Entzündungsprozessen als Produkte des Arachidonsäurestoffwechsels aus der Zellwand betroffener Zellen freigesetzt werden. PGE wirken bei Entzündungen schmerz- und fieberauslösend, ödemsteigernd und gefäßerweiternd. Durch die Inaktivierung der COX, dem Schlüsselenzym des Arachidonsäurestoffwechsels, kommt es daher zur Schmerzstillung und zur Remission sekundärer Entzündungsphänomene, wie etwa der Schwellung. Von COX gibt es zwei so genannte Isoenzyme (COX-I und COX-II). Unter Isoenzymen werden hinsichtlich ihrer Proteinstruktur identische Enzyme verstanden, die jedoch unterschiedliche biologische Aktivitäten aufweisen. COX-I ist konstitutiv in fast allen Zellen des menschlichen Körpers vorhanden und übt wichtige physiologische Funktionen aus. So übernimmt 22 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis COX-I u.a. eine bedeutende Rolle bei der Steuerung des Aufbaus der Magenschleimhaut, der Magensäuresekretion sowie der Durchblutung des Nierenmarks. COX-II hingegen ist in der Regel in den Zellen nicht präsent und wird erst u.a. bei Entzündungen freigesetzt. Bei der schmerzstillenden Therapie von RA werden derzeit aus pharmakologischer Sicht zwei verschiedene Substanzklassen eingesetzt. Die nichtselektiven NSAR verfügen gleichermaßen über eine Affinität zu COX-I und zu COX-II, wobei Oxicame präferenziell COX-II hemmen. Durch die Hemmung von COX-I lässt sich das Nebenwirkungsprofil bzw. lassen sich ihre Kontraindikationen erklären. Die wichtigsten Nebenwirkungen, insbesondere nach langjährigem Gebrauch, sind Magen- und Darmgeschwüre sowie Nieren- und Leberschädigungen. Acetylsalicylsäure beeinflusst zudem die Blutgerinnung, in niedrigen Dosen therapeutisch erwünscht, was allerdings bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen nicht indiziert ist. Neben den nichtselektiven COX-Inhibitoren sind seit 1999 mit Celecoxib und mit Rofecoxib selektive COX-II-Hemmer im Verkehr. Substanzen dieser Klasse wirken spezifischer auf das PGEsynthetisierende Enzym im rheumatisch-entzündeten Gewebe (COX-II)18, 215. Ihr Nebenwirkungsprofil insbesondere im Hinblick auf gastrointestinale Blutungen wird als günstig beschrieben, allerdings weisen sie im Vergleich zu den nichtselektiven COX-Hemmern deutlich höhere Tagestherapiekosten auf. Ihre Zielgruppe sind daher in erster Linie Risikopatienten378, 383. Basistherapeutika Im Zentrum der Therapie der RA stehen die so genannten Basistherapeutika, die im englischen Sprachgebrauch als „Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs“ (DMARD) bezeichnet wer den18, 208, 70 ,74. Sie vermögen die Entzündungsaktivität über längere Zeiträume nach unten zu regulieren, akute Schübe zu verhindern oder zu verzögern, und zumindest teilweise die Gelenkdestruktionen aufzuhalten oder zu verlangsamen. Basistherapeutika besitzen keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung und werden als Monotherapie oder in Kombination angewendet. Ihre Nebenwirkungen sind ernst zu nehmen. So machen Unverträglichkeiten bei der langjährigen Anwendung häufig einen Therapiewechsel notwendig, so dass die Langfristprognose von RA auch unter der Therapie von DMARD als nicht günstig zu bezeichnen ist. So heißt es daher auch in den aktuellen Richtlinien des ACR: „...DMARDs control rather than cure RA“ 8. Wichtige Vertreter dieser Klasse sind Goldpräparate, der Salicylsäureabkömmling SASP, das Antimalariamittel HCQ, sowie die Zytostatika Azathioprin, Cyclophosphamid und MTX (Tabelle 5). Letzteres hat sich als Goldstandard der RA-Therapie entwickelt, da es eine starke klinische Wirksamkeit bei meist akzeptabler Toxizität besitzt und die Progression der Gelenkdestruktion besser als die meisten übrigen Basistherapeutika bremst97, 207. Tabelle 5: Wirkstoffe für eine Basistherapie von rheumatoider Arthritis Initialtherapie Primär eingesetzte Substanzen Alternativen (bei Versagen oder Toxizität der Primärtherapie) Substanzen für Problemsituationen (Therapieresistenz) Neue immunmodellierende Substanzen 104 . Bedingung MTX, SASP, HCQ / CQ Goldsalze, Cyclosporin A, DPenicillamin Azathioprin, Cyclosphosphamid Leflunomid, Etanercept, Infliximab MTX = Methotrexat. SASP = Sulfasalazin. HCQ = Hydroxychloroquin. CQ = Chloroquin. MTX ist ein Folsäureantagonist, der die Reduktion des Vitamins Fol- zu Tetrahydrofolsäure behindert. Der resultierende intrazelluläre Mangel an Tetrahydrofolsäure beeinträchtigt die Synthese von Purinen und Pyrimidin, wichtigen Bausteinen von DNA und Ribonnukleinsäure (RNA). MTX wirkt auf diese Weise immunsuppressiv, in dem die Proliferation von T- und B-Lymphozyten gehemmt wird. Die Substanz wird bei RA einmal pro Woche verabreicht in einer Dosis von 7,5 bis 25 mg. Es kann oral, subkutan oder intravenös gegeben werden. Zu den gefährlichen NebenDAHTA@DIMDI 23 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wirkungen zählen Leberschädigungen bis zur Zirrhose, Knochenmarksschädigung mit Panzytopenie und mit der Gefahr schwerer Infektionen, sowie die Hypersensitivitätsreaktion der Lungen mit u.U. lebensbedrohlicher Pneumonitis. Häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Unverträglichkeit und Stomatitis. Die Toxizität des MTX kann gelindert werden durch begleitende Gaben niedrig dosierter Folsäure. Patienten mit vorbestehenden Leber-, Nieren- und Lungenkrankheiten sollten MTX nicht einnehmen. Bei nicht ausreichender Wirkung kann MTX mit anderen Basistherapeutika kombiniert werden74. Daten liegen u.a. vor für Kombinationen mit SASP und HCQ14, 65. Ein neueres Basistherapeutikum mit ähnlich guter Wirkung wie MTX ist Leflunomid (LEF), das über die Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase die Synthese von Pyrimidin beeinträchtigt, wodurch vermutlich die klonale Proliferation von T-Lymphozyten behindert wird. Wichtige Nebenwirkungen sind Leberwerterhöhung, Hypertonus, allergische Ausschläge und gastrointestinale Unverträglichkeit. Bemerkenswert ist die lange Halbwertszeit von etwa 15 Tagen durch enterohepatische Rezirkulation18, 208, 98, 152. Im Ganzen ist die früher übliche, die so genannte Pyramide der RA-Behandlung mit NSAR als Wirkstoffen der ersten Wahl und der Einsatz von immunsuppressiven Basistherapeutika erst, wenn alle milderen Optionen nicht mehr wirken, aufgegeben worden88, 101. Die rein entzündungshemmenden Substanzen erreichen in vielen Fällen eine passagere Suppression der akuten Krankheitszeichen, es zeigt sich aber, dass die strukturellen Gelenkdestruktionen dennoch weitergehen und zu schlechten Langzeitergebnissen mit irreversiblen Funktionsverlusten führen64, 73. Verschiedene Studien zeigen, dass regelmäßig bereits in den ersten Jahren der Erkrankungen relevante Gelenkschäden auftreten und rasch fortschreiten33, 64, 94. Die gegenwärtige Maxime in der RA-Therapie sieht daher eine Basistherapie so früh wie möglich nach der Diagnosestellung vor, um der Entstehung von Destruktionen vorzubeugen88, 101, soweit die verfügbaren Pharmaka dies vermögen. Einige Studien belegen für aggressive Initialtherapien, bestehend aus Kombinationen von Basistherapeutika, bessere mittelfristige Ergebnisse als für eine Monotherapie14, 63, 65. Daher empfehlen einige Autoren ein „Step-Down-Konzept“ mit besonders intensiver Behandlung in der Frühphase der Krankheit70, 74. Durch die Addition der Wirkeffekte scheint eine Kombinations- einer Monotherapie in Hinblick auf die Wirksamkeit und auf das Nebenwirkungsprofil überlegen zu sein109. Eine Indikation für eine Kombinationstherapie liegt vor, wenn die Prognose vom behandelnden Arzt anhand klinischer Kriterien als ungünstig bewertet wird, wenn toxische Erscheinungen die Volldosierung einer Monotherapie nicht erlauben oder wenn eine basistherapeutische Monotherapie keinen ausreichenden Therapieerfolg erbringt bzw. es zu einem Sekundärversagen kommt62. Basistherapeutika unterscheiden sich deutlich in der Dauer bis zum Wirkeintritt. Während TNF-αAntagonisten sehr schnell, in der Regel bereits nach wenigen Tagen, wirken, können bei konventionellen Basistherapeutika bis zu sechs Monate vergehen bis eine Wirkung beobachtet werden kann (Tabelle 6). 24 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 6: Wirkeintritt von Basistherapeutika. Substanz Hydochloroquin / Chloroquin (HCQ / CQ) Goldverbindungen, oral Sulfasalazin (SASP) Methotrexat (MTX) Goldverbindungen, parenteral D-Penicillamin Azathioprin Cyclosporin A Cyclophosphamid Leflunomid Etanercept Infliximab 383 Wirkungseintritt 3-6 Monate 3-6 Monate 2-3 Monate 1-2 Monate 3-4 Monate 3-4 Monate 2-3 Monate 1-3 Monate 1-2 Monate 1-2 Monate Wenige Tage Wenige Tage Glukokortikoide Glukokortikoide (Kortisone) sind strukturelle Abkömmlinge des natürlichen Nebennierenrindenhormons Kortisol. Sie besitzen durch die Hemmung der Genexpression von COX-II eine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und durch die Unterdrückung der Aktivierung von T-Lymphozyten eine immunsuppressives Wirkprofil47, 48. Prednison sowie Prednisolon sind wichtige Vertreter dieser Stoffgruppe und werden adjuvant häufig bei der Therapie von RA eingesetzt, allerdings wird ihr Einsatz unter Rheumatologen kritisch diskutiert68. Unter einer Therapie mit Glukokortikoiden kommt es innerhalb von ein bis zwei Wochen zu einer Verringerung der Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke, während Aussagen bezüglich der klinischen Wirksamkeit mit einer Therapiedauer von sechs bis zwölf Monaten widersprüchlich sind. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils wird empfohlen, eine Therapie mit Glukokortikoiden zeitlich zu limitieren und möglichst niedrig zu dosieren48. Die häufigsten Nebenwirkungen, die auch bei niedrigen Kortisondosen auftreten können, sind kortisoninduzierte Osteoporosen, Hautverdünnungen, Wundheilungsstörungen sowie Nebennierensuffizienzen. Die Therapie von RA hat sich in den vergangenen Jahren nicht schon aufgrund neuartiger Wirkstoffe grundlegend geändert. So wird noch in den 80er Jahren von Fachgesellschaften in erster Linie im US-amerikanischen Raum die Ansicht vertreten, eine Therapie mit Basistherapeutika erst nach der Manifestation erster Krankheitssymptome, wie etwa Knochenerosionen, einzuleiten. In der modernen Rheumatologie werden als wesentliche Grundvoraussetzungen einer effektiven Therapie von RA die frühzeitige Diagnosesicherung und der frühzeitige Therapiebeginn mit Basistherapeutika genannt, da ein Therapiebeginn schon vor Auftreten der ersten Symptome einen wesentlichen Einfluss auf die Langzeitprognose ausübt8, 104, 383. Eine Therapie mit Basistherapeutika sollte spätestens drei Monate nach Diagnosestellung eingeleitet werden. Hierdurch wird der Erkenntnis Rechnung getragen, dass RA im Frühstadium die höchste Krankheitsaktivität mit einhergehenden funktionalen Schädigungen aufweist, was negativen Einfluss auf die Langzeitprognose hat. So treten bei einer frühzeitig begonnenen Therapie mit Basistherapeutika Funktionalitätseinschränkungen deutlich später auf, als dass dies der Fall ist, wenn mit dem Einsatz von Basistherapeutika bis zum Auftreten der ersten Symptome gewartet wird50. Die Therapie soll die langfristige Morbidität senken und zu einer Verringerung der kumulativen Funktionseinschränkungen über einen Zeitraum von 25 Jahren beitragen108. Die Auswahl eines Basistherapeutikums als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie richtet sich nach der Krankheitsaktivität und nach dem -stadium, nach der Langzeitprognose sowie nach den eventuellen Kontraindikationen und ist ein iterativer Prozess. Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten sollen frühzeitig erkannt und die Wirksamkeit der eingeschlagenen Therapie in periodischen Abständen überprüft werden8, 6. NSAR können den DAHTA@DIMDI 25 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Zeitraum bis zur Diagnosesicherung überbrücken und dienen, ebenso wie Glucokortikoide, im weiteren Verlauf der Therapie adjuvant der Symptomlinderung. Aufgrund der hohen Wirksamkeit mit vergleichsweise günstigem Nebenwirkungsprofil wird häufig initial einer Therapie mit MTX oder SASP der Vorzug gegenüber anderen Basistherapeutika gegeben. Erweist sich eine Therapieform als wirksam und gut verträglich, soll sie so lange wie möglich beibehalten werden. Neben MTX sind CQ / HCQ und parenterale sowie orale Goldsalze Medikamente der ersten Wahl; als Reservearzneimittel stehen Azathioprin, D-Penicillamin und die sog. „Biologicals“ Etanercept und Infliximab zur Verfügung (Tabelle 5). Die langfristige Anwendungssicherheit von Basistherapeutika kann durch Neoplasien, Osteopenien, Infektionen sowie autoimmunologische Prozesse beeinträchtigt werden und zum Therapieabbruch führen. Aus diesem Grund ist bei der Therapie von RA das Monitoring der Krankheitsprogression sowie auftretender Unverträglichkeiten essentiell, um gegebenenfalls einen Therapiewechsel einzuleiten. Die Wahrscheinlichkeit eines vorzeitigen Therapiewechsels während der ersten drei Jahre der Basistherapie beträgt bei MTX 23 %, bei SASP und bei anderen Basistherapeutika 52 %53. Hierbei erweist sich MTX im Vergleich zu den anderen Basistherapeutika als besser wirksam. So macht bei nur 7 % der Patienten ein Primär- oder Sekundärversagen einen Therapiewechsel notwendig. SASP und andere Basistherapeutika zeigen sich über einen Zeitraum von drei Jahren bei 38 bis 44 % unwirksam. Therapielimitierende Nebenwirkungen treten bei allen Basistherapeutika etwa gleich häufig auf. Als weitere wichtige Faktoren für die Kontinuität einer gewählten Therapieform und ihre Langzeitprognose haben sich die Krankheitsaktivität zu Beginn der Therapie sowie die psychische Verfassung der Patienten erwiesen. Immunmodulatoren (Etanercept / Infliximab) Zu dieser Wirkstoffgruppe mit Zulassung für RA, die auch als „Biologicals“ bezeichnet werden, zählen Etanercept und Infliximab. Ihr Wirkprinzip ist eine Neutralisierung von TNF-α, mit dem Ziel, Entzündungsprozesse zu einem frühen Zeitpunkt zu beeinflussen. Trotz desselben pharmakologischen Prinzips unterscheidet sich die Interaktion von TNF-α mit Etanercept von der mit Infliximab auf molekularer Ebene. 4.1.3.7 Zielgrößen und Outcomes in der klinischen Forschung bei rheumatoider Arthritis RA ist eine vielgestaltige Erkrankung. Die Krankheitsäußerungen sind im Hinblick auf die Zeit unterschiedlich: akute, kurzfristige Krankheitszeichen versus langfristige Krankheitsfolgen. Ebenso lassen sich lokale Krankheitszeichen an befallenen Strukturen des Bewegungsapparats von systemischen, den ganzen Organismus betreffenden, differenzieren. Schließlich sind aus der Perspektive des Mediziners und der des Patienten unterschiedliche Parameter relevant37. Aus Sicht des Arztes zeigt sich die Erkrankung akut in Form von lokalen und systemischen Entzündungen. Lokale Entzündungszeichen sind Schwellungen und Schmerzhaftigkeit der Gelenke, wobei die Zahl der aktiven Gelenke variieren kann. Die Zeichen der Synovitis sind z.T. mit bloßem Auge ersichtlich, lassen sich aber auch durch bildgebende Verfahren wie die Kernspintomographie darstellen. Systemisch kann die Entzündungsaktivität an erhöhten Entzündungsparametern, z.B. dem CRP, der BSG, einer Vermehrung von Leukozyten oder Thrombozyten im Blutbild sowie der Konzentration der Rheumafaktoren gemessen werden. Aus Patientensicht stehen andere akute Äußerungen der Krankheit im Vordergrund: Die Entzündung verursacht z.T. schwer erträgliche Schmerzen. Die befallenen Gelenke sind kurzfristig sowohl durch Schmerz als auch durch Schwellung ihrer Beweglichkeit limitiert, wodurch sich erhebliche Einschränkungen der Lebensfunktionen im privaten und im beruflichen Bereich ergeben können. Weitere Folgen der akuten Entzündungsaktivität sind die häufig empfundene Antriebslosigkeit 26 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und die rasche Erschöpfbarkeit sowie depressive Reaktionen auf den ständigen Schmerz und auf die verminderte Funktionsfähigkeit. Die Erkrankung führt über den Weg der anhaltenden Entzündung zu Zerstörungen an den Strukturen des Bewegungsapparats. Destruktion, Deformierung und Fehlstellung bewirken irreversible Verluste der Beweglichkeit und der Funktion. Aus Patientensicht äußert sich dies in zunehmendem Funktionsverlust und in Behinderungen, die bis zur Invalidität und Hilfsbedürftigkeit in grundlegenden Verrichtungen des täglichen Lebens, wie z.B. Körperpflege und Ankleiden, führen kann. Aus Sicht des Arztes lassen sich die strukturellen Destruktionen durch bildgebende Verfahren wie Röntgenaufnahmen oder Magnetresonanztomographien ermessen. Diese Vielschichtigkeit des Krankheitsprozesses in zeitlicher (kurz- versus langfristige Krankheitsäußerungen), örtlicher (lokale versus systemische Krankheitszeichen) sowie perspektivischer Hinsicht (Arzt versus Patient) hat es lange Zeit sehr schwierig gemacht, den Verlauf der Krankheit sowie die Wirksamkeit ihrer Behandlung objektiv, vergleichbar und umfassend zu beurteilen. Dies gilt sowohl für den einzelnen Kliniker wie auch für klinische Studien29. In den 80er Jahren beginnen interdisziplinäre Bemühungen, um standardisierte, praktikable Outcomeparameter für die RA zu entwickeln, die die verschiedenen, beschriebenen Aspekte gleichermaßen berücksichtigen. Beteiligt sind sowohl rheumatologische Fachgesellschaften, klinische Epidemiologen und akademische Rheumatologen, die an aussagekräftigeren Designs für klinische Studien interessiert sind, Regulationsbehörden wie die amerikanische FDA, die Standards für Zulassungsstudien zu definieren haben, sowie die pharmazeutische Industrie. Wegbereitend ist vor allem die so genannte OMERACT-Initiative (OMERACT = Outcome Measures for rheumatoid arthritis Clinical Trials)87, 86. Insgesamt hat sich ein Konsens gebildet, dass zur Beurteilung der kurzfristigen Wirksamkeit einer RA-Therapie zusammengesetzte Indizes zum Einsatz kommen, in die folgende Komponenten eingehen86: - Lokale Entzündungsparameter (z.B. Zahl geschwollener bzw. schmerzender Gelenke). - Systemische Entzündungsparameter (z.B. BSG oder CRP). - Beschwerden des Patienten (Schmerz, Morgensteifigkeit). - Funktion und Lebensqualität (z.B. Arthritis-spezifische Instrumente wie HAQ, und / oder generische Instrumente wie die Short Form 36 (SF-36) der Medical Outcome Study. Globale Einschätzungen der Krankheitsaktivität durch Patient und Arzt. Basierend auf diesen Indizes werden von Fachgesellschaften wie dem ACR30 oder der EULAR93 Kriterien für verschiedene Grade des Ansprechens auf eine Therapie definiert. Um irreversible Krankheitsfolgen, d.h. Gelenkdestruktion, zu erfassen, werden standardisierte Methoden verwendet, anhand derer Röntgenbilder häufig befallener Gelenkregionen analysiert werden. Sie ordnen radiologisch erkennbaren Läsionen definierte Schweregrade zu, die zumeist zu Scores addiert werden. Solche Punktesysteme erlauben, die Progression von Gelenkdestruktionen semiquantitativ zu erfassen79. Irreversible Funktionseinschränkungen und Behinderungen der Patienten sind Resultat der kumulativen Gelenkdestruktionen, so dass radiologische Scores als Frühindikator solcher längerfristigen Outcomes eingesetzt werden. Die klinischen Studien zu den TNF-α-Antagonisten haben von den Ergebnissen dieser Bemühungen um standardisierte Zielgrößenerfassung Gebrauch gemacht. Die verschiedenen Arbeiten benutzen überwiegend die gleichen oder sehr ähnliche Outcomeparameter. Um ihre Ergebnisse interpretieren und die Grenzen ihrer Aussagekraft einordnen zu können, ist die Kenntnis DAHTA@DIMDI 27 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis der Zielgrößen bedeutsam, die im Folgenden detailliert beschrieben und an späterer Stelle diskutiert werden. Die Paulus-Kriterien für eine Verbesserung bei rheumatoider Arthritis Ausgangspunkt der Paulus-Kriterien71 ist eine initial willkürlich zusammengestellte Liste von Aktivitätsparametern: - Zahl der geschwollenen Gelenke. - Zahl der druckdolenten Gelenke. - BSG. - Dauer der Morgensteifigkeit. - Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Patient (auf VAS 0 bis 10). - Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Arzt (auf VAS 0 bis 10). Hierzu wird dann anhand empirischer Daten untersucht, wie stark die Veränderungen an wie vielen Parametern sein müssen, um zwischen Placebo-Behandelten und basistherapierten Patienten unterscheiden zu können. Basierend auf den Ergebnissen wird als Ansprechkriterium definiert, dass sich die globale Einschätzung von Arzt bzw. Patient um 40 %, die anderen Parameter um 20 % bessern müssen, und dass eine solche Verbesserung bei vier der sechs Parameter vorliegen muss. ACR-Kriterien für eine Verbesserung bei rheumatoider Arthritis Das ACR hat graduierte Kriterien erarbeitet30 sowie auf Validität und auf Reproduzierbarkeit getestet, um unterschiedlich starke Verbesserungen der Krankheitsaktivität in Studien standardisiert zu erfassen und zu differenzieren. Diese Kriterien lehnen sich an die Paulus-Kriterien an. Als Parameter dienen: - Zahl der geschwollenen Gelenke. - Zahl der druckschmerzhaften Gelenke. - Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Patient (auf VAS 0 bis 10). - Globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch Arzt (auf VAS 0 bis 10). - CRP oder BSG. - Schmerz (Angabe durch Patienten auf VAS 0 bis 10). - Funktionseinschränkung anhand des HAQ-Scores (s.u.). Um eine Verbesserung um 20 % (das sog. ACR 20-Kriterium) zu erfüllen, müssen die Zahlen der geschwollenen sowie der druckschmerzhaften Gelenke beide um mindestens 20 % gegenüber dem Ausgangswert gefallen sein, und dazu mindestens drei der verbleibenden fünf Parameter um mindestens 20 % niedriger sein. Analog dazu sind Verbesserungen um 50 und 70 % definiert (sog. ACR 50- und ACR 70-Kriterien), bei denen entsprechend die Zahlen der geschwollenen sowie der druckschmerzhaften Gelenke und drei weitere Parameter um 50 oder um 70 % niedriger als der Ausgangswert sein müssen. Remissionskriterien nach Pinals Bereits mehrere Jahre früher sind vorläufige Kriterien zur Feststellung einer Remission der RA von Pinals et al. für das ACR entwickelt worden72. Während die obigen ACR-Kriterien partielle Remissionen definieren, geht es hier um das vollständige Verschwinden aller reversiblen Krankheitszeichen über einen längeren Zeitraum. Komplette Remission wird konstatiert, wenn fünf der folgenden sechs Kriterien länger als zwei Monate erfüllt sind: - 28 Morgensteifigkeit < 15 Minuten. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Keine abnorme Ermüdung. - Keine Gelenkschmerzen. - Keine Druckdolenz oder Bewegungsschmerzen. - Keine Schwellung von Gelenken oder Sehnenscheiden. - BSG bei Frauen < 30 mm / Stunde, bei Männern < 20 mm / Stunde. DAS 28 und EULAR-Responsekriterien Der DAS-28-Score91 („Instrumente zur Outcomemessung bei rheumatoider Arthritis“) ist ein von europäischen Rheumatologen entwickeltes Instrument, um die aktuelle Krankheitsaktivität bei RA-Patienten zu erfassen. Es dient also nicht primär dazu, die Veränderung relativ zu einem Ausgangswert zu bestimmen. Vier Parameter finden Eingang in die Berechnung: 1. Zahl der druckschmerzhaften Gelenke Zahl der geschwollenen Gelenke (jeweils von 28 berücksichtigten Gelenken: Fingergrundund Mittelgelenke, Handgelenke, Ellbogen, Schulter- und Kniegelenke). 2. BSG Patienteneinschätzung der Krankheitsaktivität (auf einer 10 cm messenden VAS). 3. Bestimmung des Funktionsstatus: Stanford Health Assessment Questionaire (HAQ) Der Score berechnet sich anhand einer komplexen Formel, die die Gewichtung der einzelnen Faktoren reflektiert, wie sie in Befragungen praktizierender Rheumatologen gewonnen werden. Werte von 3,2 und kleiner werden als inaktiv interpretiert, Werte über 5,1 als sehr aktiv. Die Skala ist kontinuierlich. Der DAS hat ältere Indizes zur Erfassung der Krankheitsaktivität, wie z.B. den nur mit einer Ordinalskala operierenden von Mallya und Mace55, weitgehend abgelöst. 4. Sharp Methode Die von der EULAR verabschiedeten Responsekriterien93 basieren auf dem DAS 28. Hiernach wird das Ansprechen auf eine Therapie als fehlend, mäßig oder gut klassifiziert, wobei sowohl die relativen Veränderungen zum DAS-Score vor einer Behandlung wie auch der aktuelle DAS-Score berücksichtigt werden. Bestimmung des Funktionsstatus: Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) Dieser Index ist ein weit verbreitetes Instrument, um Funktionseinschränkungen sowie die Behinderung bei rheumatischen Erkrankungen zu bemessen37. Validität und Reliabilität sind ausgiebig untersucht worden. In 24 Fragen, die vom Patienten zu beantworten sind, werden Funktionen des täglichen Lebens erfasst, die in acht Kategorien gegliedert sind (z.B. Ankleiden, Essen, Gehen, Greifkraft, etc.). Jede Frage wird mit 0 bis 3 Punkten bewertet, wobei 3 den höchsten Behinderungsgrad bedeutet. Das schlechteste Ergebnis einer Einzelfrage innerhalb einer Kategorie bestimmt den Kategoriepunktwert. Der Gesamtscore wird als Mittel der acht Kategoriepunktwerte ermittelt. Der HAQ-Score ist Bestandteil der ACR-Responsekriterien. Steinbrocker-Kriterien Dieses einfach anzuwendende Schema wird 1949 publiziert und ist die erste standardisierte Methode zu Klassifizierung von Gelenkdestruktionen im Röntgenbild85. Es wird nur das am stärksten befallene Gelenk des Patienten herangezogen und einem von vier Schweregraden zugeordnet. Die Definitionen der Schweregrade lauten: - Steinbrocker Grad I: Osteoporose. DAHTA@DIMDI 29 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Steinbrocker Grad II: Osteoporose und geringe Gelenkspaltverschmälerung bzw. Erosion. - Steinbrocker Grad III: Gelenkspaltverschmälerung sowie Erosion und Subluxation oder Fehlstellung. - Steinbrocker Grad IV: Ankylose. Die Steinbrocker-Kriterien werden in neueren klinischen Studien kaum mehr verwendet. Sharp Methode Diese 1971 veröffentlichte Methode erlaubt eine semiquantitative Erfassung der Gelenkschäden an den Händen77, 78. Für Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen wird je ein Punktwert ermittelt. Diese werden dann zu einem Globalscore addiert. Um den Erosionsscore zu ermitteln, werden 29 Gelenke pro Hand untersucht und mit 0 bis 5 Punkten bewertet sowie anschließend addiert. Bezüglich der Gelenkspaltverschmälerungen werden pro Hand 27 Gelenke mit einem Wert von 0 bis 4 klassifiziert. Die Punkte werden addiert. Die Definitionen lauten: Erosionsscore Gelenkspaltscore 0 Keine Erosionen. Normal 1 Eine Erosion. Fokale Gelenkspaltverschmälerung 2 Zwei Erosionen. Diffuse Gelenkspaltverschmälerung < 50 % 3 Drei Erosionen. Diffuse Gelenkspaltverschmälerung > 50 %. 4 Vier Erosionen. Ankylose. 5 Fünf Erosionen. > 50 % der Gelenkoberfläche zerstört. Der Erosionsscore kann Werte von 0 bis 290 annehmen, der Gelenkspaltscore Werte von 0 bis 216. Modifizierte Sharp Methode 1985 wird der modifizierte Sharpscore vorgestellt78. Er unterscheidet sich von der ursprünglichen Methode, indem die Zahl der zu beurteilenden Gelenke reduziert wird auf 17 für Erosionen und 18 für Gelenkspaltverschmälerung. Damit kann der Erosionsscore Werte von 0 bis 170 und der Gelenkspaltscore Werte von 0 bis 144 annehmen. Methode nach Larsen Bei dieser 1977 publizierten und 1987 modifizierten Methode werden Gelenke der Hände ebenfalls mit bis zu 5 Punkten belegt, wobei aber eine Differenzierung in Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen entfällt52. Ursprünglich werden zur Schweregraddefinition Referenzröntgenfilme vorgelegt, die später durch Zeichnungen ersetzt werden. In der neueren Version werden die Fingergrund- und –mittel-, die Daumenend-, die Großzehengrund- sowie die Metatarsalgelenke II bis V beurteilt. Das entspricht 16 Gelenken pro Seite, so dass der Gesamtscore maximal einen Wert von 160 Punkten annehmen kann. Modifizierte Methode nach Van der Heijde Diese Methode ist eng an die modifizierte Sharp Methode angelehnt, beurteilt aber nicht nur die Gelenke der Hand, sondern bezieht die Gelenke des Vorfußes mit ein92. Die Trennung in Erosion und Gelenkspaltverschmälerung wird beibehalten. Die Schweregraddefinitionen werden etwas verändert, indem die Subluxation eingeführt und im Gelenkspaltscore mit Schweregrad 3 bewertet wird. Beim Schweregrad der Erosion ist jetzt die Größe, nicht die Zahl der Läsionen entscheidend, indem ein Punkt einer erosiven Zerstörung von 20 % der Gelenkoberfläche ent30 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis spricht. An den Händen werden hier überdies sowohl für Erosionen wie für Gelenkspaltverschmälerungen zwei Gelenke pro Seite weniger beurteilt als bei der modifizierten Sharp Methode. An den Vorfüßen werden die beiden an einem Gelenk beteiligten Knochen einzeln gezählt und addiert, so dass der Erosionsscore pro Gelenk dort einen Wert von 10 betragen kann. Der Erosionsscore der Hände kann Werte von 0 bis 160, der der Vorfüße Werte von 0 bis 120 annehmen. Der Gelenkspaltscore variiert von 0 bis 120 an den Händen und von 0 bis 48 an den Füßen. Der Gesamtscore reicht somit bis 448. 4.1.3.8 Verlauf und Prognose Die Prognose der RA ist variabel. Anhaltend hohe systemische Entzündungsaktivität, das Vorhandensein von Rheumafaktoren und des „Shared Epitope“, sowie frühes Auftreten von Gelenkdestruktionen sind mit ungünstigem Langzeitoutcomes assoziiert43, 33, 75, 94, 100. Die Lebenserwartung von Patienten mit RA ist mäßig herabgesetzt um drei bis sieben Jahre im Median73, 103. Die sozialmedizinische Prognose der RA ist ernst: Im ersten Erkrankungsjahr kommt es bei 75 % aller Patienten mindestens einmal zu AU. In den ersten beiden Krankheitsjahren beträgt die Zeit der AU im Durchschnitt 135 Tage pro Jahr. Am Ende der ersten vier Krankheitsjahre sind zwischen 25 und 40 % aller Patienten bereits erwerbsunfähig geworden. Nach acht bis zehn Krankheitsjahren steigt diese Rate auf etwa 45 bis 85 % je nach Untersuchung23, 24, 32, 46, 57, 59, 73. 4.1.3 Beschreibung der Technologie Derzeit sind in Deutschland zwei verschiedene TNF-α-Antagonisten für die Therapie der RA zugelassen, die in Struktur, Wirkmechanismus und Applikationsform jeweils anders sind: Infliximab und Etanercept. Gemeinsam unterscheiden sie sich von konventionellen Arzneimitteln darin, dass sie mit rekombinanten, gentechnologischen Methoden hergestellt werden und aus Bausteinen immunologischer Moleküle zusammengesetzt sind, die von Menschen bzw. Mäusen stammen173, 175. 4.1.3.1 Lebenszyklus der Technologie Der Lebenszyklus einer medizinischen Technologie lässt sich in verschiedene Phasen gliedern. Die Zeiträume erstrecken sich von einem experimentellen Stadium über die Einführung der Technologie, ihre Akzeptanz und ihren routinemäßigen Einsatz bis zu einer Phase des Niedergangs sowie der Ablösung durch neuere Verfahren. Bei der Beurteilung einer Technologie ist ihr gegenwärtiger Stand im Lebenszyklus von besonderer Bedeutung, da mit zunehmendem Voranschreiten zum einen die zur Evaluation verfügbaren Informationen, ihre Qualität, sowie durch die zunehmende Erfahrung der Anwender die Stabilität der Daten zunehmen, zum anderen gleichzeitig jedoch der mögliche Einfluss einer Technologiefolgenabschätzung auf ihre Verbreitung und ihre Anwendung abnimmt. TNF-α-Antagonisten sind ein relativ neues Behandlungsverfahren, das seit 1994 in klinischer Prüfung bzw. Nutzung ist. Diese Tatsache geht ebenfalls aus der Qualität der Publikationen hervor. Aggregierte Informationen in Form von systematischen Übersichtsarbeiten oder Metaanalysen können bisher nicht identifiziert werden. Allerdings stehen diverse klinische Studien zur Verfügung, inklusive großer Phase-III-Studien mit publizierten Nachbeobachtungszeiten von bis zu einem Jahr und auf Tagungen vorgestellten Ergebnissen von bis zu zwei Jahren. Zahlreiche unsystematische Übersichtsarbeiten, die zum großen Teil bereits veraltet sind, haben zumeist einen deskriptiv-narrativen Übersichtscharakter. Im Lebenszyklus steht die Technologie der therapeutischen TNF-α-Antagonisierung gegenwärtig am Beginn der Akzeptanzphase mit routinemäßigem Einsatz. Dass es sich um den Beginn dieser DAHTA@DIMDI 31 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Phase handelt, lässt sich anhand der noch nicht abschließend geklärten Indikationsstellung, der noch lückenhaften Datenlage zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, sowie den fehlenden Vergleichsstudien der TNF-α-Antagonisten untereinander und mit alternativen intensivierten Therapiekonzepten ablesen. 4.1.3.2 Tumornekrosefaktor-α und der Tumornekrosefaktor-α-Rezeptor TNF-α ist ein Protein und gehört zur Gruppe der Zytokine. Es ist ein biologischer Botenstoff des Immunsystems. Im Unterschied zu Hormonen wirkt es vornehmlich lokal in unmittelbarer Nähe der Freisetzung. Die Zytokine werden nicht permanent freigesetzt, sondern als Reaktion auf Reize. Sie können von verschiedenen Zelltypen gebildet und sezerniert werden, aber auch auf Zellen des gleichen Typs einwirken (autokrine Funktion). Die Zielzellen besitzen Zytokinrezeptoren mit hoher Affinität, so dass die Wirkung schon durch sehr niedrige Konzentrationen erreicht wird. TNF-α wird vornehmlich von Makrophagen, aber auch von aktivierten T-Lymphozyten hergestellt. Seine Wirkung ist überwiegend proinflammatorisch und spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der RA172, 43, 217: TNF-α steht am Beginn einer kaskadenartigen Entzündungsreaktion. Makrophagen und Lymphozyten in der Synovia sezernieren TNF-α das dann die Freisetzung einer ganzen Reihe weiterer proinflammatorischer Zytokine bewirkt. Hierzu zählen die Interleukine 1, 6 und 8 sowie Leukozytenwachstumsfaktoren, aber auch PGE und Chemokine. In Endothelzellen werden Adhäsionsmoleküle induziert (VCAM1, ICAM1, u.a.). Auf diese Weise stimuliert TNF-α eine weitere Einwanderung von Makrophagen. TNF-α reizt Fibroblasten an zur Proliferation und zur Freisetzung von Metalloproteasen, was vermutlich bei der Entstehung des aggressiven Pannus und der Zerstörung des Gelenkknorpels eine wichtige Rolle spielt51. Es regt Osetoklasten zu vermehrtem Knochenabbau an, was zu weiterer Destruktion der Gelenkstrukturen führt. In der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten sind die TNF-α-Konzentrationen erhöht. Makrophagen in der Synovialmembran bei RA enthalten TNF-α im Überschuss. Die Zellen sind vor allem in der Grenzregion von Pannus und Knorpel lokalisiert. Die Wirkungen von TNF-α werden durch spezifische Rezeptoren vermittelt, von denen im menschlichen Organismus zwei Typen existieren: ein kleinerer mit 55 kD Molekulargewicht (p55) und ein größerer mit 75 kD (p75). Die Rezeptoren kommen als monomere Moleküle sowohl fest auf Membranen von Zielzellen auf, als auch im Plasma bzw. der interstitiellen Flüssigkeit gelöst. Die biologische Wirkung wird nur über die membranständigen Rezeptoren vermittelt, wobei das TNF-α-Molekül an zwei oder drei benachbarte Rezeptoren simultan binden muss. Die gelösten Rezeptoren dienen zur Regulation der TNF-α-Wirkung, indem sie Überschüsse binden und neutralisieren. Bei Patienten mit RA sind neben dem TNF-α auch die löslichen Rezeptoren vermehrt, aber offenbar nicht ausreichend, so dass ein Ungleichgewicht die Induktion und die Unterhaltung der Entzündung ermöglicht. 4.1.3.3 Etanercept Etanercept224, 226, 228, 229 (Abbildung 4) ist ein Fusionsprotein, bei dem je zwei TNF-α-Rezeptormoleküle der Größe 75 kD mit dem Fc-Stück eines menschlichen IgG1-Moleküls fusioniert sind. Es wird mit Hilfe rekombinanter Gentechnologie aus Eierstockzelllinien des chinesischen Hamsters produziert. Die beiden TNF-α-Rezeptormoleküle des Etanercept binden freies TNF-α an zwei Stellen und blockieren so die Interaktion des Zytokins mit membranständigen Rezeptoren auf den Zielzellen. Es hemmt zudem auch das mit TNF-α verwandte Lymphotoxin-α. Etanercept bindet nicht an TNF-α-Moleküle, die bereits an membranständige Rezeptoren auf Zielzellen angedockt haben. 32 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Etanercept ist in Deutschland unter dem Handelsnamen Enbrel® zugelassen zur Therapie der RA in einer Dosierung von 25 mg zweimal pro Woche. Es wird subkutan injiziert. Die Resorption aus dem injizierten Depot ist langsam, die maximalen Plasmaspiegel werden nach etwa 48 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 76 %. Der Abbau erfolgt ebenfalls relativ langsam mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden. Bei Dauertherapie betragen die Serumkonzentrationen im Schnitt 3,0 µg / ml. Der Abbau wird weder durch Leber- noch durch Niereninsuffizienz signifikant verzögert, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Kinetik wird durch die Anwesenheit von MTX nicht beeinflusst. Außer bei adulter RA ist Etanercept zur Therapie der kindlichen Polyarthritis zugelassen, bei der es in mehreren Studien gute Wirksamkeit sowie Verträglichkeit bewiesen hat19, 169, 194, 199, 134, 337, 221, 150, 387 . Abbildung 4: Struktur von Etanercept. Fc = Fragmente Cristalline. IgG1 = Immunglobulin G1. TNF = Tumornekrosefaktor. 4.3.3.3 Infliximab Infliximab203, 218, 234 (Abbildung 5) ist ein chimärer, monoklonaler Antikörper, der gegen TNF-α gerichtet ist. Das Gerüst des Moleküls ist ein humanes IgG1, bei dem jedoch die variable, antigenbindende Region von der Maus stammt. Der Mausanteil macht etwa 25 % des Molekulargewichts aus. Bei Infliximab ist der konstante Teil eines Antikörpers einer Maus gegen menschliches TNF-α mit humanem IgG1 fusioniert. Da es sich um Proteinstrukturen zweier Spezies handelt, spricht man von chimären Antikörpern. Derzeit befindet sich mit Adalimumab ein humanisierter TNF-αAntikörper in der letzten Phase der Zulassung, der bis auf die Bindungsdomäne nur noch humane Proteinstrukturen aufweist und daher weniger immunogen sein soll als Infliximab. Therapeutische Antikörper werden aus einer einzigen Zelllinie, so genannten Hybridomazellen, hergestellt, sie werden daher als monoklonal bezeichnet. Hybridomazellen sind antikörperproduzierende Zellen einer nichthumanen Spezies, die mit menschlichen Krebszellen fusioniert worden sind. Da die hieraus gewonnenen Antikörper noch immer tierische Aminosäuresequenzen enthalten, kann eine Immunantwort induziert werden, sodass Infliximab zusammen mit MTX als Immunsuppressivum verabreicht wird. Unter künstlichen Bedingungen bindet Infliximab sowohl lösliches als auch membranständiges TNF-α, besitzt allerdings keine Affinität zu Lymphotoxin (TNF-β). Die Bindung an membranständige TNF-α-Rezeptoren wird für mögliche zytotoxische Reaktionen verantwortlich gemacht. Unter allräglichen Bedingungen fehlt allerdings der Nachweis des Wirkmechanismus, allerdings lässt sich nach der Verabreichung von Infliximab eine Senkung der Serumkonzentration von Entzündungsmediatoren, insbesondere Interleukinen, beobachten. DAHTA@DIMDI 33 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Infliximab erschwert zudem die Migration von Lymphozyten in die Synovialmembran und senkt die Expression von Metalloproteinasen, einer Enzymgruppe, der eine prominente Rolle bei der Gelenkdestruktion beigemessen wird58. Infliximab bindet mit hoher Spezifität an TNF-α. Es interagiert im Unterschied zu Etanercept sowohl mit freien TNF-α-Molekülen, als auch mit solchen, die bereits an den membranständigen Rezeptor der Zielzelle angekoppelt haben. Im letzteren Fall vermag Infliximab wie andere Ig, die an einer Zelloberfläche angedockt haben, das Komplementsystem zu aktivieren und zur Zerstörung der Zelle durch Lyse zu führen. Ebenfalls im Unterschied zu Etanercept interagiert Infliximab nicht mit dem verwandten Lymphotoxin-α. Infliximab ist in Deutschland zur Therapie der RA zugelassen. Die Dosis beträgt pro Gabe 3 mg / kg Körpergewicht. Es muss intravenös infundiert werden in 250 ml physiologischer Kochsalzlösung über einen Zeitraum von zwei Stunden. Initial erfolgt je eine Infusion bei Woche 0, 2 und 6, danach alle acht Wochen. Der Mausproteinanteil des Infliximab kann zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern führen. Da dem durch gleichzeitige Immunsuppression vorgebeugt werden kann, ist Infliximab nur zur Kombinationstherapie mit gleichzeitiger Gabe von MTX zugelassen. Während der Infusion und bis mindestens einer Stunde danach müssen die Patienten durch medizinisches Personal überwacht werden, da der Anteil an Fremdeiweiß zu Infusionsreaktionen führen kann. Infliximab ist außer für die Behandlung von RA zu der Behandlung chronisch-entzündlicher Darmkrankheiten zugelassen. Abbildung 5: Struktur von Infliximab. IgG1 = Imunglobulin G1.TNF = Tumornekrosefaktor. 4.1.3.4 Therapiekosten von Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten Die Arzneimitteltherapie von RA mit TNF-α-Antagonisten ist im Vergleich zu der mit Basistherapeutika mit hohen Kosten verbunden. Im Folgenden werden die Arzneimittelkosten einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten dargestellt. In Deutschland sind derzeit drei verschiedene Packungsgrößen von Remicade® (Infliximab) und eine von Enbrel® (Etanercept) erhältlich (Tabelle 7). ® ® Tabelle 7: Apothekenverkaufspreise von Enbrel (Etanercept) und Remicade (Infliximab). (Quelle: ABDA-Datenbank, Stand: 01.03.2001). Wirkstoff Medikament Hersteller / Packungsgröße in Apothekenverkaufspreis Vertrieb Einheiten Etanercept Enbrel® 25 mg Wyeth Pharma 4 DFL € 1.073,72 Infliximab Remicade® 100 mg Essex Pharma 1 DFL, 2 DFL, 3 DFL € 926,81 € 1.666,92 € 2.393,11 DFL = Durchstechflasche. 34 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Wirkstoff Etaner cept Infliximab 4.3 Tabelle 8: Arzneimittelkosten einer Pharmakotherapie mit Tumornekorse-α-Antagonisten über einen Zeitraum von zwei Jahren (Eigene Darstellung). Medik Empfohlene Dosis Jährliche TherapieTagesTherapieament Dosen kosten therapie- kosten 1. Jahr kosten 2. Jahr Enbrel 25 mg / 2* pro 104 € 27.916,72 € 76,48 € 26.520,88 ® Woche Remi3 mg / kg (Initial: 01. Jahr: 8,75 € 20.939,64 € 57,37 € 14.777,40 cade® 2-6 Wochen danach 2. Jahr: 6,5 alle 8 Wochen) Tagestherapiekosten € 72,66 € 40,49 Medizinischer Teil 4.3.1 Forschungsfragen Ziel dieses medizinischen Teils des HTA-Berichts ist es, in einer systematischen Übersichtsarbeit die Effektivität von TNF-α-Antagonisten in der Behandlung der adulten RA zu analysieren. Die Forschungsfragen beziehen sich auf die zwei wichtigsten und bislang erforschten Hauptindikationen: einerseits den Einsatz bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit dem etablierten Goldstandard versagt hat, andererseits den Einsatz bei Patienten in einem frühen Krankheitsstadium, ohne einen Behandlungsversuch mit der Standardtherapie abzuwarten. Die Forschungsfragen lauten im Einzelnen: - Sind TNF-α-Antagonisten eine wirksame Therapie bei RA-Patienten, bei denen trotz Behandlung mit MTX kein befriedigendes Behandlungsergebnis erzielt werden kann und bei denen die Erkrankung weiter entzündlich aktiv ist? - Ist eine Behandlung mit TNF-α-Antagonisten bei früher, entzündlich aktiver RA der Standardinitialbehandlung mit MTX überlegen? Zur Beurteilung der Wirksamkeit gehören sowohl die partielle oder vollständige Unterdrückung der akuten entzündlichen Aktivität, die Verbesserung des Funktionsstatus bzw. der Lebensqualität, die Unterbindung oder die Hemmung fortschreitender Gelenkzerstörungen und die Verhinderung irreversibler Funktionseinschränkungen. Ebenfalls ist zu analysieren, wie rasch die Wirkungen einsetzen und wie lange sie anhalten. Auch ist die Sicherheit der Therapien mit einzubeziehen. 4.3.2 Methodik 4.3.2.1 Quellen und Recherchen 4.3.2.1.1 Konzeption der Recherche Die Recherche soll entsprechend der Forschungsfragen eine vollständige Erfassung aller Informationen zur klinischen Wirksamkeit von TNF-α-Antagonisten bei Patienten mit adulter RA ermöglichen. Sie zielt auf Quellen, die entweder empirische Daten beinhalten oder solche in Form einer systematischen Übersichtsarbeit aufbereiten. Hierzu werden gezählt Metaanalysen, HTA-Berichte, RCT, Beobachtungsstudien sowie Fallserien und -berichte. Expertenmeinungen in Form von Behandlungsleitlinien und -empfehlungen werden ebenfalls durchsucht. Die Recherche bezieht sich ausschließlich auf Daten, die an Patienten mit RA gewonnen werden. Künstliche und tierexperimentelle Daten sollen ebenso wie klinische Daten zu anderen Erkrankungen nicht erfasst werden. Anhand dieses Konzepts werden a priori Ein- und Ausschlusskriterien definiert (Tabelle 10, Tabelle 11). 4.3.2.1.2 Literaturdatenbanken Folgende Datenbanken werden im Rahmen der systematischen Literaturrecherche durchsucht: MEDLINE, HealthStar, Current Contents / Clinical Medicine, EMBASE, DARE, Cochrane Library, CancerLit, sowie Dissertation Abstracts. Es wird eine Freitextsuche mit Schlagwörtern und ihren DAHTA@DIMDI 35 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Verknüpfungen mit AND / OR-Operatoren durchgeführt, beginnend mit dem Jahr 1993. Die genauen Suchstrategien zur Literaturrecherche in diesen Gruppen sind im Anhang dokumentiert. 4.3.2.1.3 HTA-Berichte und Übersichtsarbeiten In den Publikationslisten der im Anhang aufgelisteten Einrichtungen („Suchstrategie“) wird nach relevanten HTA-Berichten und Übersichtsarbeiten zum Thema gesucht. Die genauen Suchstrategien sind im Anhang aufgeführt. 4.3.2.1.4 Weitere Informationsquellen Die in Tabelle 9 genannten Internetseiten werden nach relevanter (Hintergrund-)Information, empirischen Daten, Richtlinien und Empfehlungen zur Therapie mit TNF-α-Antagonisten bei RA durchsucht. Tabelle 9: Internetseiten rheumatologischer Fachgesellschaften. American College of Rheumatology http://www.rheumatology.org Arthritis Society Canada http://www.arthritis.ca. European Leage against Rheumatism http://www.eular.uk International League against Rheumatism http://www.ilar.uk Deutsche Gesellschaft für Rheumatology http://www.dgrh.de Ferner werden die Referenzlisten der Publikationen auf relevante Beiträge gesichtet. Bezüglich grauer Literatur und zum Einholen einzelner Informationen werden die folgenden Institutionen kontaktiert: - Wyeth Pharma-GmbH, Wienbrugstraße 207, 48159 Münster. - Essex Pharma GmbH, Thomas Dehler Straße 27, 81737 München. Die manuelle Sichtung der 2001 erschienenen Ausgaben der folgenden relevanten Fachzeitschriften wird für die Monate Januar bis Oktober 2001 durchgeführt: - Arthritis and Rheumatism. - Journal of Rheumatology. - Annals of the Rheumatic Diseases. - Aktuelle Rheumatologie. - Zeitschrift für Rheumatologie. - Journal of the American Medical Association. - New England Journal of Medicine. - The Lancet. - Annals of Internal Medicine. 4.3.2.2 Auswahl und Bewertung der Information Die gefundenen Literaturstellen werden in eine Datenbank importiert und durch Sichtung der Titel und Zusammenfassungen (Abstracts) nach den Ein- und Ausschlusskriterien (Tabelle 10, Tabelle 11) selektiert. Publikationen, die den Einschlusskriterien entsprechen, werden berücksichtigt. Tabelle 10: Einschlusskriterien der Bewertung medizinischer Publikationen. Eingeschlossen werden randomisierte und anderer klinische Interventionsstudien, Beobachtungsstudien, Fallserien- und berichte, Übersichtsarbeiten, Metaanalysen, persönliche Auskünfte: - Zur klinischen Wirksamkeit von TNF-α-Antagonisten bei rheumatoider Arthritis. - Zu Toxizität und anderen Risiken von TNF-α-Antagonisten bei rheumatoider Arthritis. - Zu Qualitätsanforderungen und Praktikabilität der Therapie von TNF-α-Antagonisten bei rheumatoider Arthritis. - Zusammenfassungen (Abstracts), sofern sie neue Daten aus bereits als Artikel publizierten Studien beinhalten. - Expertenempfehlungen, Praxisleitlinien, Konsensusstatements zu Indikationen, Durchführung und Überwachung der Therapie mit Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten bei rheumatoider Arthritis. 36 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 11: Ausschlusskriterien der Bewertung medizinischer Publikationen. Ausgeschlossen werden: - Publikationen, die nur tierexperimentelle Daten beinhalten. - Publikationen, die ausschließlich grundlagenwissenschaftliche, pathophysiologische, immunologische oder pharmakologische Labordaten ohne klinische oder patientenorientierte Ergebnisgrößen zu Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten beinhalten. - Publikationen, die Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten bei anderen Erkrankungen als der adulten rheumatoiden Arthritis (RA) behandeln und RA-Therapie nur erwähnen ohne eigene empirischen Daten. - Publikationen, die andere Zytokine oder Behandlungsverfahren behandeln und Tumornekrosefaktor-α bzw. ihre Antagonisten nur erwähnen ohne eigene empirische Daten. - Zusammenfassungen von Untersuchungen, deren Methoden noch nicht im Rahmen eines vollständigen Artikels veröffentlicht vorliegen. - Publikationen, die lediglich persönliche Bemerkungen oder Meinungsäußerungen ohne Bezug zu empirischen Daten beinhalten. - Werbe- und Marketingmaterialien. - Texte aus Zeitschriften, wenn sie lediglich eine Nachricht oder Notiz darstellen ohne Informationen zu empirischen Daten oder Untersuchungsmethoden. 4.3.2.3 Sichtung und Beurteilung der Literatur Publikationen mit empirischen Daten werden parallel von zwei Mitarbeitern unabhängig voneinander systematisch gesichtet. Unsystematische Übersichtsarbeiten werden von einem Untersucher analysiert. Zur Beurteilung der methodischen Qualität von Studien zur medizinischen Effektivität der TNF-α-Antagonisten werden die im Anhang aufgeführten Checklisten auf veröffentlichte Artikel angewandt. Zusammenfassungen und Internetinformationen werden hiervon ausgeschlossen. Bei den Zusammenfassungen werden zusätzliche Informationen aus ausführlicheren Kongressbeiträgen (Poster und Vorträge) berücksichtigt, soweit diese erhältlich sind. Checkliste 1a dient zur qualitativen Beurteilung von HTA-Berichten, Leitlinienpublikationen, etc., und wird auf Konsensusaussagen und Empfehlungsrichtlinien angewandt. In Checkliste 2a wird die methodische Qualität von Primärstudien dokumentiert. Die Checkliste wird bei publizierten Wirksamkeitsstudien verwendet. Bei unsystematischen Übersichtsarbeiten werden keine Checklisten angewandt. Es erfolgt lediglich eine Analyse nach Primärstudien oder nach anderen Quellen empirischer Daten, die in der Recherche möglicherweise nicht identifiziert worden sind. 4.2.3 Ergebnisse 4.2.3.1 Ergebnisse der systematischen Literatursichtung Nach systematischer Sichtung der Literatur werden von insgesamt 261 Publikationen 123 einund 138 ausgeschlossen. Unter den eingeschlossenen Veröffentlichungen befinden sich 25 klinische Studien, Fallserien oder Einzelfallberichte mit empirischen Daten. In elf Arbeiten werden Sicherheitsaspekte des Einsatzes von TNF-α-Antagonisten berücksichtigt, teilweise in Form von Datensammlungen aus klinischen Studien bzw. aus Melderegistern oder als Fallberichte. In zehn Veröffentlichungen werden Expertenempfehlungen oder Konsensusaussagen zum Einsatz der Substanzen bei RA dargestellt. Insgesamt werden 69 nichtsystematische Übersichtsarbeiten identifiziert, die überwiegend die Ergebnisse der klinischen Studien zusammenfassend darstellen. Nichtsystematische Übersichtsarbeiten werden ausschließlich auf Hinweise zu eventuell bislang nichtidentifizierten Quellen empirischer Daten analysiert. Im Anhang findet sich eine Übersicht der aufgenommenen Literaturstellen nach Publikationsgruppen unterteilt. Es werden keine systematischen Übersichtsarbeiten oder HTA-Berichte, die den Einsatz von TNF-α-Antagonisten bei der Behandlung der RA zum Gegenstand haben, identifiziert. DAHTA@DIMDI 37 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4.2.3.2 Wirksamkeit von Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten Es liegen fünf publizierte klinische Studien zu Etanercept bei RA vor. Von diesen werden vier an Patienten mit langjähriger Erkrankung und mindestens einer fehlgeschlagenen Basistherapie durchgeführt. Eine Studie befasst sich mit Etanercept bei Personen mit früher RA. Bei vier Arbeiten wird Etanercept ohne begleitende, konventionelle Basistherapie untersucht, wobei aber NSAR und niedrigdosierte Kortikoide erlaubt sind. In diesen Studien erhalten Patienten in der Kontrollgruppe außer den erwähnten symptomatischen Medikamenten ausschließlich Placebo. Infliximab wird in zwei offenen, unkontrollierten Studien und vier RCT untersucht. Frühe, kurze Arbeiten befassen sich mit der alleinigen Infliximabgabe ohne Zusatz von MTX, während die späteren, länger dauernden zumindest in einem Teil der Studiengruppen Kombinationen untersuchen. Infliximab wird bei Patienten mit länger bestehender RA erforscht; Studien für die frühe RA werden nicht identifiziert. Wichtige Kenndaten der Patientenpopulation sowie Hauptergebnisgrößen sind tabellarisch dargestellt. Moreland LW et al.: Recombinant Soluble Tumor Necrosis Factor Receptor (p80) Fusion Protein: Toxicity and Dose Finding Trial in Refractory Rheumatoid Arthritis.144 Hier handelt es sich um die erste Studie zu Etanercept bei RA-Patienten zur Prüfung der Sicherheit und Dosisfindung (Phase-I-Studie). Design Es geht um eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie über vier Wochen an Patienten mit aktiver RA. Die Patienten müssen neben einer nach den ACR-Kriterien gesicherten Diagnose Zeichen einer aktiven Erkrankung aufweisen, definiert als mindestens fünf geschwollene und mindestens neun druckschmerzhafte Gelenke. Mindestens ein Therapieversuch mit einem Basistherapeutikum muss erfolglos gewesen sein. Zielgröße Primäre Zielgröße sind unerwünschte Ereignisse. Sekundäre Parameter sind die Entwicklung folgender Krankheitsaktivitätszeichen in den verschiedenen Dosisgruppen bzw. bei der Placebokontrolle: Zahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke, Schmerz, BSG, CRP. Intervention Je vier Patienten werden einer von vier Dosisgruppen zufällig zugeordnet. Nach einer initialen „Loading Dose“ erfolgen wöchentlich zwei Erhaltungsdosen über vier Wochen. Etanercept und Placebo werden subkutan injiziert. Die auf die Körperoberfläche bezogenen Dosierungen betragen für die Initialgabe 4 mg / m2, 8 mg / m2, 16 mg / m2 und 32 mg / m2, und bei den Erhaltungsdosen 2 mg / m2, 4 mg / m2, 8 mg / m2, und 16 mg / m2. Je einer von vier Patienten in jeder Gruppe erhält doppelblind Placeboinjektionen. Patienten 16 Patienten mit aktiver RA trotz vorhergehender Basistherapie werden rekrutiert. Ergebnisse und Sicherheit Es werden keine ernsten unerwünschten Ereignisse beobachtet. Vorzeitige Studienabbrüche kommen nicht vor. Bei vier Patienten kommt es zu milden Reizreaktionen an der Injektionsstelle. Nach vier Wochen ist die Zahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke bei den Etanerceptpatienten im Median um 45 % gefallen verglichen mit einem Rückgang um 25 % bei den Placebopatienten. Der CRP-Wert geht um 30 % zurück verglichen mit 13 %. Es zeigt sich keine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. 38 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 12: Charakteristika der Studienpopulation (Moreland et al. Variable N Alter (Median, Jahre) Weiblich (%) Krankheitsdauer (Jahre) Geschwollene Gelenke (Mittelwert, Anzahl) Schmerzhafte Gelenke (Mittelwert, Anzahl) Schmerz (VAS 0 bis 10) CRP (mg / l) 144 ). Etanercept 2 4 mg / m initial, dann 2 mg / m2 3 56 67 5,3 Etanercept 2 8 mg / m initial, dann 4 mg 2 /m 3 38 33 4,3 Etanercept 2 16 mg / m initial, dann 8 mg 2 /m 3 53 100 4,6 Etanercept 2 32 mg / m initial, dann 8 mg 2 /m 3 62 67 6,3 Placebo Signifi kanz 4 54 50 19,75 NR NR NR NR 28 21 17 17 36 NR 43 34 51 34 52 NR NR NR NR NR NR NR 3,2 2,5 3,9 4,6 2,3 NR VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. NR = Not reported; nicht berichtet. 144 Tabelle 13: Studien-Ergebnisse bei Monat 1 (Moreland et al. Zielgröße N ACR 20 % (% der Patienten) ACR 50 % (% der Patienten) ACR 70 % (% der Patienten) Mittlere Abnahme geschwollener Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Abnahme druckschmerzhafter Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Schmerzabnahme (% des Ausgangswerts) Mittlerer CRP-Abfall (% des Ausgangswerts) ). Etanerceptgruppen 12 NR NR NR 40 Placebo 4 NR NR NR 25 Signifikanz NR NR NR NR + 45 23 + NR NR NR 30 13 - Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 %, 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. CRP = C-reaktives Protein. NR = Not reported, nicht berichtet. Moreland LW et al.: Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (p75)-Fc-fusion protein.143 In dieser größeren randomisierten Studie werden drei Dosierungen von Etanercept mit Placebo über einen Zeitraum von drei Monaten auf Sicherheit und Wirksamkeit verglichen. Design Es handelt sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie an Patienten, bei denen mindestens eine Basistherapie versagt hat, und die bei Studieneintritt eine aktive Erkrankung aufweisen. Als Einschlusskriterien gelten: Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein, eine nach den Klassifikationskriterien des ACR gesicherte RA haben, und mindestens eine Basistherapie wegen mangelhafter Wirkung abgebrochen haben. Die Krankheitsaktivität bei Studieneintritt ist definiert durch mindestens zwölf schmerzhafte und zehn geschwollene Gelenke plus einem der folgenden Kriterien: BSG mindestens 28 mm / Stunde, CRP mindestens 2 mg / dl, Morgensteifigkeit länger als 45 Minuten. Dem Studieneintritt ist eine einmonatige Auswaschperiode für Basistherapeutika vorgeschaltet. Während der Studie dürfen Kortikosteroide bis zu 10 mg Prednisolonäquivalente / Tag und NSAR nichtsteroidal in stabiler Dosis weiter verabreicht werden. Basistherapeutika dürfen nicht gegeben werden. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen Kontrazeption betreiben. Als Ausschlusskriterien werden pathologische Werte von Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparametern genannt. Die Ethikkommis- DAHTA@DIMDI 39 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis sionen aller teilnehmenden Zentren stimmen dem Protokoll zu und von allen Patienten liegt ein schriftliches Einverständnis nach Aufklärung vor. Zielgrößen Primäre Zielgröße ist die Veränderung der Zahl der geschwollenen, der druckschmerzhaften, sowie der geschwollenen oder druckschmerzhaften Gelenke (Total Joint Count) nach drei Monaten. Sekundäre Endpunkte bilden die Veränderungen der systemischen Entzündungsparameter BSG und CRP sowie der globalen Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Arzt und den Patienten, des Funktionsstatus nach dem HAQ-Score, der Schmerzangaben und der Morgensteifigkeit. Darüber hinaus wird der Anteil der Patienten berechnet, die nach drei Monaten die ACR-Kriterien für Verbesserungen um 20 und 50 % erfüllen. Intervention Patienten werden zufällig einer von vier Studiengruppen zugeordnet: Placebo, Etanercept in einer Dosis von 0,25 mg / m2, 2 mg / m2 oder 16 mg / m2. Etanercept bzw. Placebo werden zweimal wöchentlich subkutan injiziert über einen Zeitraum von drei Monaten. Analyse Die Behandlungsgruppen werden hinsichtlich der Veränderungen einzelner Aktivitätsparameter mit Varianzanalysen verglichen. Die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien werden mit Chi2Quadrat-Tests analysiert. Über den Studienverlauf werden sechs Analysen durchgeführt; zur Kontrolle des Fehlers erster Ordnung wird eine Bonferroni-Korrektur verwendet. Der Schätzung der Stichprobengröße werden eine Standardabweichung von 40 für die prozentuale Veränderung des Gelenkstatus und eine Differenz zwischen Etanercept- und Placebogruppe von 20 % zugrunde gelegt; daraus ergibt sich beim angestrebten Umfang von 180 Patienten eine Testgüte von 82 %. Vorzeitig ausscheidende Patienten werden bei der Berechnung der Ansprechraten als „Non-Responder“ geführt. Die Analysen werden nach dem Intent-To-Treat-Prinzip ausgeführt. Patienten In die Studie werden 180 Patienten eingebracht. Der Anteil von Frauen beträgt 73 %, das mittlere Alter liegt bei 53 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten hat eine lang bestehende RA (> 5 Jahre bei 77 % der Patienten). Die Zahl geschwollener bzw. schmerzhafter Gelenke beträgt zwischen 23 bzw. 31, das CRP liegt bei 3,8 mg / dl. Ergebnisse Etanercept zeigt in den beiden höheren Dosierungen eine signifikante Besserung aller Zielgrößen. Die Zahl geschwollener oder schmerzhafter Gelenke ist nach drei Monaten in der 16-mgGruppe um 61 % gefallen verglichen mit 25 % in der Placebogruppe. Das CRP liegt um 75 % niedriger als bei Studienbeginn (44 % bei Placebo). Während in der Placebogruppe eine 20%ige Besserung nach ACR bei 14 % der Patienten festzustellen ist, beläuft sich der Anteil in der 16-mg-Etanercept Gruppe auf 75 %. Der Unterschied bei 50 %iger Besserung beträgt 7 versus 57 %. Sicherheit An unerwünschten Ereignissen treten milde Infekte der oberen Atemwege sowie ebenfalls milde Reaktionen an den Injektionsstellen auf. Ein Patient bricht wegen einer lokalen Hautreaktion die Studie ab. Ein 72-jähriger Patient aus der Placebogruppe verstirbt. Weitere Todesfälle gibt es nicht. Antikörper gegen Etanercept werden nicht festgestellt. 40 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 14: Charakteristika der Studienpopulation (Moreland et al. Variable N Alter (Median, Jahre) Weiblich (%) Krankheitsdauer < 2 Jahre > 5 Jahre Geschwollene Gelenke (Mittelwert, Anzahl) Druckschmerzhafte Gelenke (Mittelwert, Anzahl) Schmerz (VAS 0 bis 10) CRP (mg / l) 143 ). Etanercept 2 0,25 mg / m 46 54 70 Etanercept 2 mg / m2 46 52 61 Etanercept 16 mg / m2 44 52 82 Placebo Signifikanz 44 55 82 7 76 24 4 80 24 4 80 24 11 71 21 - 32 32 30 29 - 6,9 41 6,7 36 6,3 36 6,4 39 - - Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein Moreland et al.: Etanercept Therapy in Rheumatoid Arthritis.145 In dieser RCT werden zwei Dosierungen von Etanercept gegen Placebo verglichen über einen Zeitraum von sechs Monaten bei Patienten mit vorhergehendem Versagen mindestens einer Basistherapie. Design Es handelt sich um eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie an vorbehandelten RA-Patienten. Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie mindestens 18 Jahre alt sind, eine nach den Klassifikationskriterien des ACR gesicherte RA haben und mindestens eine Basistherapie wegen mangelhafter Wirkung abgebrochen haben. Die Erkrankung muss zu Studienbeginn aktiv sein, was definiert wird durch mindestens zwölf schmerzhafte und zehn geschwollene Gelenke plus einem der folgenden Kriterien: BSG mindestens 28 mm / Stunde, CRP mindestens 2 mg / dl, Morgensteifigkeit länger als 45 Minuten. Dem Studieneintritt ist eine einmonatige Auswaschperiode für Basistherapeutika vorgeschaltet. Während der Studie dürfen Kortikosteroide bis zu 10 mg Prednisolonäquivalente / Tag und NSAR in stabiler Dosis weiter verabreicht werden. Ausschlusskriterien sind pathologische Werte von Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparametern. Die Ethikkommissionen aller teilnehmenden Zentren stimmen dem Protokoll zu und von allen Patienten liegt ein schriftliches Einverständnis nach Aufklärung vor. Zielgrößen Die primäre Zielgröße ist der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung der Krankheitsaktivität um 20 % entsprechend der ACR 20-Kriterien erzielen. Parallel werden die 20 %-Ansprechraten nach Paulus erhoben. Weitere Zielgrößen sind der Anteil der Patienten mit Verbesserung um 50 und 70 % laut ACR, die Entwicklung einzelner Aktivitätsparameter, des Funktionsstatus anhand des HAQ-Scores sowie der Lebensqualität anhand der SF-36 der Medical Outcome Study. Intervention Die Patienten erhalten entweder 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo zweimal wöchentlich subkutan injiziert über einen Zeitraum von 26 Wochen. Analyse Die Ansprechraten werden mit Chi2-Tests oder „Fisher´s Exact Test“ verglichen. Einzelparameter werden mit Varianzanalysen ausgewertet. Die Analysen werden nach dem Intent-To-TreatPrinzip vorgenommen. Alle Patienten, die die Studie abbrechen, gelten als „Non-Responder“. DAHTA@DIMDI 41 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Patienten Die Daten von 234 Patienten werden ausgewertet. Die Patienten sind überwiegend weiblich (78 %), der Altersdurchschnitt beträgt 52 Jahre und die mediane Erkrankungsdauer zwölf Jahre. 90 % sind mit MTX vorbehandelt. Die Krankheitsaktivität bei Studieneintritt ist erheblich mit im Mittel 34 schmerzhaften und 25 geschwollenen Gelenken, sowie einem CRP von 4,7 mg / dl. Ergebnisse Nach sechs Monaten haben 59 % der Patienten mit 25 mg Etanercept und 51 % mit 19 mg Etanercept die Kriterien der 20 %igen Verbesserung erfüllt, verglichen mit 11 % in der Placebogruppe. Eine Verbesserung um 50 % zeigen jeweils 40 %, 24 % und 5 %. Alle Unterschiede zwischen Etanercept- und Placebogruppe sind hochsignifikant (p < 0,001). Noch 15 % der mit 25 mg behandelten Patienten erzielen eine Verbesserung um 70 %. Die höhere Etanerceptdosis ist signifikant wirksamer bezüglich eines 20 %-Ansprechens nach zwei Wochen und drei Monaten sowie des 50 %-Ansprechens nach drei und sechs Monaten (p < 0,05). Beide Etanerceptdosierungen sind dem Placebo signifikant überlegen in der Reduktion geschwollener und schmerzhafter Gelenke, in der Schmerzlinderung, im CRP-Rückgang, in der Verbesserung von Arzt- und Patienteneinschätzung und in der Morgensteifigkeit. Auch der HAQ-Score zum Funktionsstatus wird durch Etanercept signifikant stärker verbessert. Sicherheit In der Placebogruppe kommt es signifikant häufiger zum Studienabbruch: 54 von 80 Patienten (68 % !) versus 24 (10-mg-Dosis) bzw. 19 Patienten (25-mg-Dosis) beenden die Studie vorzeitig (p < 0,001). In allen Gruppen dominiert fehlende Wirksamkeit als Abbruchgrund (Placebo: 53 % aller Patienten, 10-mg-Dosis: 21 %, 25-mg-Dosis: 15 %). Fünf Personen unter 10 mg und zwei unter 25 mg Etanercept brechen wegen unerwünschter Ereignisse ab. Das häufigste unerwünschte Ereignis sind Reaktionen an der Injektionsstelle in Form von Rötung, Juckreiz, Schwellung oder Schmerz. Es wird bei 43 bzw. 49 % der Etanerceptpatienten beobachtet im Vergleich zu 13 % in der Placebogruppe. Es gibt keine Todesfälle. Infektionen treten unter Etanercept nicht häufiger auf als unter Placebo. Tabelle 15: Charakteristika der Studienpopulation (Moreland et al. Variable N Alter (Mittel, Jahre) Weiblich (%) Krankheitsdauer (Mittel, Jahre) Geschwollene Gelenke (Mittel, Anzahl) Druckschmerzhafte Gelenke (Mittel, Anzahl) Schmerz (Mittel, VAS 0 bis 10) CRP (Mittel, mg / l) Etanercept 10 mg 76 53 84 13 25 34 6,6 53 Etanercept 25 mg 78 53 74 11 25 33 6,7 47 145 ). Placebo Signifikanz 80 51 76 12 25 35 6,5 41 - Signifikanz: + = p < 0,5; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. Tabelle 16: Studienergebnisse bei Monat 6 (Moreland et al. Zielgröße N ACR 20 % (% der Patienten) ACR 50 % (% der Patienten) ACR 70 % (% der Patinenten) Mittlere Abnahme geschwollener Gelenke (% des Ausgangswerts) 42 Etanercept 10 mg 76 51 24 9 45 Etanercept 25 mg 78 59 40 15 47 145 ). Placebo Signifikanz 80 11 5 1 -7 ++ ++ ++ ++ DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Fortsetzung Tabelle 16 Mittlere Abnahme druckschmerzhafter Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Schmerzabnahme (% des Ausgangswerts) Mittlere CRP-Abfall (% des Ausgangswerts) Mittlere Besserung des HAQ Disability Index (% des Ausgangswerts) 44 56 6 ++ 39 53 -22 ++ -18 31 -207 ++ 34 39 2 ++ Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 %, 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. CRP = Creaktives Protein. Negative Werte signalisieren Verschlechterung. HAQ = Health Assessment Qustionnaire. Die Daten zum Funktionszustand und zur Lebensqualität dieser Studie werden in einer gesonderten Publikation präsentiert56. Für Arthritis-spezifische Funktionseinschränkungen (gemessen anhand des HAQ-Scores) zeigen sich in den Etanerceptgruppen deutliche Besserungen, die der Placebogruppe signifikant überlegen sind sowohl für den Gesamtscore als auch für die einzelnen Kategorien. Auch für die physische Komponente des SF-36-Instruments findet sich eine signifikante Überlegenheit der Etanerceptgruppen nach drei und sechs Monaten. Bei der psychischen Komponente ist die Überlegenheit der Etanercept 25-mg-Dosis nach drei und sechs Monaten signifikant; für die 10-mg-Dosis trifft dies nur für den Wert nach sechs Monaten zu. Weinblatt et al.: A trial of Etanercept, a Recombinant Tumor Necrosis Factor Receptor: Fc Fusion Protein, in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving Methotrexate.98 Hierbei handelt es sich um eine RCT, in der die Kombination von Etanercept mit MTX verglichen wird mit alleiniger Fortsetzung der MTX-Therapie bei Patienten mit anhaltender Krankheitsaktivität trotz MTX-Gabe. Design Es handelt sich um eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie an mit MTX vorbehandelten RA-Patienten. Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie mindestens 18 Jahre alt sind, eine nach den Klassifikationskriterien des ACR gesicherte RA haben, mindestens sechs Monate mit MTX vorbehandelt sind, und dennoch eine anhaltende Krankheitsaktivität aufweisen. Letzteres ist hier definiert als mindestens sechs geschwollene und sechs schmerzhafte Gelenke. Während der vier Wochen vor Studienbeginn muss die MTX-Dosis stabil zwischen 15 und 25 mg / Woche gelegen haben. NSAR und Kortikosteroide bis zu 10 mg Prednisolonäquivalent / Tag sind zulässig, sofern die Dosierungen über vier Wochen vor Studieneintritt konstant sind. Ausschlusskriterien sind lediglich pathologische Werte von Blutbild, Leberund Nierenfunktionsparametern sowie das Vorliegen einer Hepatitis B oder C. Ethikkommissionen aller teilnehmenden Zentren stimmen dem Protokoll zu und von allen Patienten liegt ein schriftliches Einverständnis nach Aufklärung vor. Zielgrößen Die primäre Zielgröße ist der Anteil der Patienten, die bei Woche 24 eine Verbesserung der Krankheitsaktivität um 20 % entsprechend der ACR 20-Kriterien erzielen. Weitere Zielgrößen sind Verbesserungen um 50 und 70 % nach ACR-Kriterien sowie die Veränderung einzelner Aktivitätsparameter wie CRP, Zahl geschwollener bzw. druckdolenter Gelenke, etc., und des Funktionsstatus nach dem HAQ-Score. DAHTA@DIMDI 43 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Intervention Die Patienten werden im Verhältnis 2:1 randomisiert für entweder 25 mg Etanercept zweimal wöchentlich subkutan plus MTX in gleicher Dosis wie vor Studieneintritt oder Placeboinjektionen in gleicher Häufigkeit mit fortgesetzter MTX-Gabe. Analyse Die Ansprechraten werden mit Chi2-Tests oder „Fisher´s Exact Test“ verglichen. Die Analysen werden nach dem Intent-To-Treat-Prinzip vorgenommen. Alle Patienten, die die Studie abbrechen, gelten als „Non-Responder“. Patienten 89 Patienten werden eingebracht. Sie sind überwiegend weiblich (84 %), der Altersdurchschnitt beträgt 50 Jahre und die mediane Erkrankungsdauer 13 Jahre. Die Krankheitsaktivität bei Studieneintritt ist hoch mit durchschnittlich 28 schmerzhaften und 18 geschwollenen Gelenken. Ergebnisse Nach 24 Wochen haben 71 % der Etanercept-behandelten Patienten die Kriterien der 20 %igen Verbesserung erfüllt, verglichen mit 27 % in der Kontrollgruppe. Eine Verbesserung um 50 % zeigen jeweils 39 versus 3 %. Diese Unterschiede sind hochsignifikant (p < 0,001). Noch 15 % der Etanerceptpatienten erzielen eine Verbesserung um 70 %, in der Kontrollgruppe wird dies bei keinem Patienten beobachtet (p = 0,03). Bei sämtlichen Einzelparametern der Krankheitsaktivität ist die Etanercept-MTX-Kombination der von Placebo mit MTX signifikant überlegen. Sicherheit In der Etanerceptgruppe beenden 57 / 59 (97 %) der Patienten die Studie. Die zwei Abbrüche erfolgen ohne erkennbaren Zusammenhang mit Etanercept, indem ein Patient eine Narbenhernie nach zurückliegender Bauchoperation erleidet und ein weiterer sich eine traumatisch bedingte Schulterfraktur zuzieht. In der Kontrollgruppe brechen 6 / 30 Patienten ab, davon vier wegen mangelnder Wirksamkeit der Behandlung. Etanercept- und Kontrollgruppe unterscheiden sich bezüglich unerwünschter Ereignisse signifikant lediglich in der Rate von Reaktionen an der Injektionsstelle (42 versus 7 %). Infektionen sind in der Kontrollgruppe nicht-signifikant häufiger (63 versus 51 %). Es werden keine Todesfälle beobachtet. Bei Studieneintritt haben ein Patient (3 %) der Kontrollgruppe bzw. vier Patienten (7 %) der Etanerceptgruppe Autoantikörper gegen Doppelstrang-DNA. Am Studienende sind jeweils ein bzw. vier weitere Patienten positiv. Der Unterschied ist nicht signifikant; bei keinem Patienten sind Zeichen eines medikamentösinduzierten Lupus erkennbar. Anmerkung: In Leserbriefen wird bemerkt, dass die rasche und starke Wirkung des Etanercept, möglicherweise auch die Qualität des Placebos die Blindung beeinträchtigt haben kann121, 177. 98 Tabelle 17: Charakteristika der Studienpopulation (Weinblatt et al. ). Variable Placebo + MTX Etanercept 25 mg + MTX Signifikanz N 30 59 Alter (Mittel, Jahre) 53 48 Weiblich (%) 73 90 Krankheitsdauer (Mittel, Jahre) 13 13 Geschwollene Gelenke (Mittel, Anzahl) 17 20 Druckschmerzhafte Gelenke (Mittel, Anzahl) 28 28 Schmerz (Mittel, VAS 0 bis 0) 5,6 5,0 CRP (Mittel, mg / l ) 26 22 Signifikanz: + = p < 0,5; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. MTX = Methotrexat. 44 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 98 Tabelle 18: Studienergebnisse bei Woche 24 (Weinblatt et al. ). Zielgröße Etanercept Placebo + Signifikanz 25 mg + MTX MTX N 59 30 ACR 20 % (% der Patienten) 71 27 ++ ACR 50 % (% der Patienten) 39 3 ++ ACR 70 % (% der Patienten) 15 0 ++ Mittlere Abnahme geschwollener Gelenke (% des Ausgangs70 35,3 ++ werts) Mittlere Abnahme druckschmerzhafter Gelenke (% des Aus75 39,3 ++ gangswerts) Mittlere Schmerzabnahme (% des Ausgangswerts) 64 21,4 ++ Mittlerer CRP-Abfall (% des Ausgangswerts) 77,3 38,4 ++ Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 %, 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. CRP = Creaktives Protein. Kremer JM et al.: Etanercept (Enbrel ®) in Addition to Methotrexate (MTX) in Rheumatoid Arthritis (RA): Long-term Observations.136 In dieser Kongresszusammenfassung präsentieren die Autoren Daten von einer offenen Fortsetzung obiger Studie, in der die Etanerceptpatienten ohne Fortführung der Kontrollgruppe über einen Median von 24 Monaten weiterbehandelt werden. Von den anfangs 79 Behandelten haben neun die Studie abgebrochen, darunter drei wegen mangelnder Wirksamkeit und zwei wegen unerwünschter Ereignisse. Der klinische Effekt bleibt über die Weiterbeobachtungszeit erhalten, indem beim jeweils letzten Untersuchungstermin bei 76 % der Patienten eine Besserung um 20 %, bei 50 % um 50 % und 29 % um 70 % nach den ACR-Kriterien festgestellt wird. Jeweils zwei Drittel der Patienten haben die Dosierungen von MTX und Kortikosteroiden reduzieren können. Bei 13 Betroffenen wird ein HAQ-Score von Null konstatiert, 15 bzw. 12 Patienten haben keine druckschmerzhaften bzw. geschwollenen Gelenke mehr. Zwei Studienteilnehmer haben wegen eines Infekts hospitalisiert werden müssen. Bathon et al.: A Comparison of Etanercept and Methotrexate in Patients with Early Rheumatoid Arthritis. (ERA Studie)12 Dies ist eine eine große RCT, in der erstmals Patienten mit früher, aktiver RA entweder mit Etanercept oder mit MTX über ein Jahr behandelt werden. Neben dem klinischen Ansprechen werden radiologisch sichtbare Gelenkdestruktionen analysiert. Design Es handelt sich um eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie. Patienten werden eingeschlossen, wenn sie mindestens 18 Jahre alt sind, eine nach den Klassifikationskriterien des ACR gesicherte RA haben, die Krankheitsdauer jedoch nicht über drei Jahren liegt. Sie dürfen jedoch noch nicht mit MTX behandelt worden sein. Der IgM-Rheumafaktor muss positiv sein oder aber drei knöcherne Erosionen vorliegen an Händen oder Füßen. Zusätzlich müssen mindestens zehn Gelenke geschwollen und mindestens zwölf schmerzhaft sein sowie mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegen: BSG 28 mm / Stunde oder mehr, CRP 2,0 mg / dl oder mehr, Morgensteifigkeit von mindestens 45 Minuten. Andere Basistherapeutika müssen vier Wochen vor Studieneintritt abgesetzt werden; NSAR und Kortikosteroide bis zu 10 mg / Tag, Prednislonäquivalente dürfen in konstanter Dosis weiter verabreicht werden. Alle Ethikkommissionen der beteiligten Zentren stimmen dem Protokoll zu; von allen Patienten wird nach Aufklärung ein schriftliches Einverständnis eingeholt. DAHTA@DIMDI 45 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Zielgrößen Die primäre Zielgröße ist das Gesamtansprechen über die ersten sechs Monate der Therapie. Hierzu werden zu Woche 2, 4 und dann monatlich die prozentuale Veränderungen bei den Zahlen geschwollener und schmerzhafter Veränderungen sowie der Median aus den prozentualen Veränderungen der übrigen fünf vom ACR definierten Parameter erfasst und gemittelt. Das Verfahren wird als ACR-N bezeichnet und ermöglicht anders bei den abgestuften Responsekriterien (20 %, 50 %, etc.) die stufenlose Quantifizierung der Verbesserung. Die Fläche unter der Kurve repräsentiert das kumulierte Ansprechen über die Zeit. Weiter werden die Anteile der Patienten, die die ACR-Kriterien für Verbesserungen um 20 %, 50 % und 70 % erfüllen, zu Monat 3, 6 und 12 ermittelt. Bei Studieneintritt sowie nach sechs und nach zwölf Monaten werden Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen angefertigt und von zwei unabhängigen, geblindeten Radiologen nach dem modifizierten Sharpscore bewertet. Das so erfasste Fortschreiten radiologischer Gelenkzerstörungen dient ebenfalls als sekundäre Zielgröße. Intervention Die Patienten werden in eine von drei Gruppen randomisiert: 1) Etanercept 10 mg, 2) 25 mg, jeweils zweimal pro Woche subkutan injiziert plus Placebotabletten, oder 3) MTX-Tabletten mit Placeboinjektionen. Die Initialdosis in der MTX-Gruppe beträgt 7,5 mg / Woche, wird nach vier Wochen auf 15 mg / Woche und nach acht Wochen auf 20 mg / Woche erhöht. In den anderen Gruppen wird die Zahl der Placebotabletten entsprechend vermehrt. Analyse Die Ansprechraten werden mit Chi2-Tests oder „Fisher´s Exact Test“ verglichen. Das Gesamtansprechen als Flächen unter der ACR-N-Kurve wird mit Varianzanalysen verglichen. Radiologische Scores werden mit nicht-parametrischen Tests verglichen, die in der Publikation nicht näher bezeichnet werden. Hierbei erfolgt eine Stratifizierung nach Krankheitsdauer. Die Analysen folgen dem Intent-To-Treat-Prinzip. Patienten 632 Patienten werden erfasst. Sie sind ebenfalls überwiegend weiblich (75 %), der Altersdurchschnitt liegt bei 50 Jahren. Die Krankheitsdauer beträgt durchschnittlich zwölf Monate. Die initiale Krankheitsaktivität ist hoch mit durchschnittlich 31 geschwollenen und 24 schmerzhaften Gelenken sowie einem CRP von etwa 3,7 mg / dl. Trotz des frühen Krankheitsstadiums haben etwa 86 % der Patienten bereits mehr als eine knöcherne Erosion. Ergebnisse Die 10-mg-Dosierung von Etanercept ist der MTX-Therapie nicht überlegen. Bei der 25-mg-Dosierung ist das kumulative Ansprechen (Fläche unter der Aktivitätskurve) über die Zeit zu allen Zeitpunkten signifikant besser als in der MTX-Gruppe. Der Anteil der mit 25 mg Etanercept-Behandelten, die eine Verbesserung um 20 % oder 50 % erreichen, ist bis Monat 4 signifikant größer als bei MTX (p < 0,05). Bei den späteren Messpunkten sind die Unterschiede nicht mehr signifikant. So zeigen nach zwölf Monaten 72 % in der Etanercept-25-mg-Gruppe und 65 % in der MTX-Gruppe eine 20 %ige Besserung (p > 0,05). Bezüglich der Verbesserung um 70 % ist Etanercept-25-mg bis einschließlich Monat 6 signifikant überlegen, danach werden auch hier die Unterschiede nicht-signifikant. Das Fortschreiten radiologisch sichtbarer Gelenkschäden ist in beiden Gruppen relativ gering. Der Sharpscore ist bis Monat 6 um 0,57 (Etanercept 25 mg) bzw. um 1,06 (MTX) gestiegen (p > 0,001 für den Unterschied zwischen den Gruppen). Im zweiten Halbjahr steigt der Sharpscore im Mittel um 0,43 Punkte bei Etanercept versus 0,53 Punkte bei MTX; dieser Unterschied ist nicht mehr signifikant. Die Anstiege bis Monat 12 betragen demnach jeweils 1,00 und 1,59, wobei die Differenz auch hier nicht statistisch 46 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis signifikant ist. Die Veränderungen im Sharpscore sind fast ausschließlich auf das Auftreten neuer Erosionen zurückzuführen, da Gelenkspaltverschmälerung kaum vorkommt. Die Unterschiede zwischen den Gruppen ergeben sich fast ausschließlich aus den ersten sechs Monaten, in denen die progressionshemmende Wirkung des Etanercept rascher einsetzt. Die Autoren haben aufgrund der Sharpscores bei der Erstdiagnose und bei Studieneintritt sowie bei der Krankheitsdauer eine Progressionsrate für Gelenkschäden berechnen können, die für Erosionen fünf, für Gelenkspaltverschmälerung vier Sharpscores pro Jahr beträgt, entsprechend einer Gesamtzunahme von neun Punkten / Jahr. Angesichts der tatsächlichen Zunahme um 1,0 bzw. 1,59 Punkten während der einjährigen Beobachtungszeit lässt sich für beide Therapien also eine drastische Verzögerung der Schadensentwicklung konstatieren. Sicherheit Studienabbrüche sind vergleichbar in allen Gruppen (21 % MTX, 20 % Etanercept-10-mg, 15 % Etanercept-25-mg). Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse oder Leberwerterhöhungen ist in der MTX-Gruppe knapp signifikant höher als bei Etanercept-25-mg / kg: 11 versus 5 % (p = 0,04). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in den Etanerceptgruppen sind, wie in anderen Studien, Reaktionen an der Einstichstelle bei 37 % der Patienten. Die absolute Zahl von Infektionen ist in allen Gruppen ähnlich. Umgerechnet auf Patientenjahre liegt sie für MTXPatienten jedoch höher: 1,9 versus 1,5 Ereignisse pro Patientenjahr (p < 0,006). Dieser Unterschied zwischen Absolutzahl und Rate ergibt sich aus den häufigeren Abbrüchen sowie der daher kürzeren Beobachtungszeit bei MTX-Patienten. Ernsthafte Infektionen, die Hospitalisierung oder Antibiotikabehandlung notwendig machen, liegen bei unter 3 % in allen Gruppen. Je zwei Patienten mit MTX bzw. Etanercept 25 mg sowie einer mit 10 mg Etanercept haben eine passagere Neutropenie mit weniger als 1.000 Granulozyten / µl, was jedoch ohne klinische Komplikationen bleibt. Die während der Studie aufgetretenen sieben Malignome entsprechen der in einer alters- und geschlechtsadaptierten Normalbevölkerung erwarteten Zahl (je zwei mit MTX und Etanercept-10-mg, drei mit Etanercept-25-mg). Während der Studie gibt es keine Todesfälle. Fälle eines medikamentös-induziertem Lupussyndroms gibt es ebenfalls nicht. 12 Tabelle 19: Charakteristika der Studienpopulation (Bathon et al. ). Variable N Alter (Mittel, Jahre) Weiblich (%) Krankheitsdauer (Mittel, Monate) Geschwollene Gelenke (Mittel, Anzahl) Druckschmerzhafte Gelenke (Mittel, Anzahl) Schmerz (Mittel, VAS 0 bis 10) CRP (Mittel, mg / l) Sharpscore Etanercept 10 mg 208 50 75 11 24 31 NR 44 11,2 Etanercept 25 mg 207 51 74 12 24 31 NR 33 12,4 Methotrexat 217 49 75 12 24 30 NR 37 12,9 Signifikanz - Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein 12 Tabelle 20: Studienergebnisse bei Monat 12 (Bathon et al. ). Zielgröße N ACR 20 % (% der Patienten) ACR 50 % (% der Patienten) ACR 70 % (% der Patienten) Zunahme des Sharpscores (Mittel, Indexpunkte) Etanercept 10 mg 208 60 34 17 1,5 Etanercept 25 mg 207 72 50 23 1,0 Methotrexat 217 65 44 26 1,59 Signifikanz - * = Ergebnisse teilweise aus Graphik abgelesen Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 %, 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. DAHTA@DIMDI 47 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Genovese M et al.: Enbrel® (Etanercept) vs. Methotrexate (MTX) in Early Rheumatoid Arthritis (ERA Trial): Two-Year Follow-up.129 Die obige randomisierte Untersuchung wird nach einem Jahr als offene Studie weitergeführt. In der erhalten alle Patienten Enbrel 25 mg zweimal wöchentlich. Patienten, die ursprünglich nur auf MTX randomisiert sind, können Enbrel entweder zusätzlich oder statt MTX nehmen. Die vorliegende Kongresszusammenfassung präsentiert Daten von Patienten, die einer Beobachtungszeit von zwei Jahren unterliegen (75 % der initial mit Enbrel-25-mg-Behandelten, 58 % der initial mit MTX-Behandelten). Die ACR 20 %-Ansprechraten in diesen Gruppen betragen 80 versus 62 %. Von 254 Patienten liegen Röntgenauswertungen nach zwei Jahren vor. Hierbei beläuft sich der Sharpscore im Mittel auf etwa 1,4 bzw. 2,8 Punkte (Werte aus Graphik abgelesen). Angaben zu statistischen Tests der Unterschiede zwischen den Gruppen werden nicht gemacht. In einem weiteren Resümee128 werden Daten nach insgesamt drei Jahren präsentiert (ein Jahr geblindete, randomsierte Phase, zwei Jahre „Open Label“-Phase mit Enbreltherapie aller Patienten). Hierbei zeigen 76 % der von Beginn mit Enbrel-25-mg behandelten Patienten eine 20 %ige Besserung nach ACR-Kriterien. Patienten, die zuvor mit MTX oder Enbrel-10-mg behandelt werden, können ihr Ansprechen verbessern, da nach einem Jahr die ACR 20 %-Raten um 24 bzw. 11 % höher liegen. Klareskog L et al.: Global Safety and Efficacy of up to 5 Years of Etanercept (Enbrel®) Therapy.135 In dieser Kongresszusammenfassung berichten die Autoren über eine zusammenfassende Auswertung aller 1960 bis zum Publikationszeitpunkt in RCT und offenen Folgestudien mit Etanercept behandelten Patienten. Die gesamte Personenzeit beträgt 4.343 Patientenjahre. Hierbei treten Infektionen, die eine Hospitalisierung oder intravenöse Antibiotikagabe notwendig machen, mit einer Inzidenz von 0,04 pro Patientenjahr auf. Von 98 Patienten mit einer Therapiedauer von vier Jahren oder mehr haben etwa ein 28 bzw. 24 % keine druckschmerzhaften oder geschwollenen Gelenke; 21 % haben anhand des HAQ-Scores keine Funktionseinschränkung. Elliott MJ et al.: Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α.125 Dies ist die erste Studie, in der Infliximab an einer kleinen Gruppe von RA-Patienten über einen Beobachtungszeitraum von acht Wochen angewendet wird, um seine Sicherheit und seine Wirkung zu erforschen. Design Es handelt sich um eine offene, unkontrollierte Phase-I-Studie über acht Wochen. Als Einschlusskriterien gelten eine nach den ACR-Klassifikationskriterien gesicherte RA, eine aktive Erkrankung mit einem Aktivitätswert von mindestens 1,75 nach dem Index von Mallya und Mace55 sowie mindestens drei geschwollenen Gelenken. Basistherapeutika müssen einen Monat vor Studienbeginn abgesetzt werden, während NSAR und Kortikosteroide bis zu 12,5 mg Prednisolonäquivalenten während der Studie weiter genommen werden dürfen in konstanter Dosierung. Ausgeschlossen sind Patienten mit schweren Begleiterkrankungen und pathologischen Laborwerten für Blutbild, Nieren- und Leberfunktion. 48 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Zielgröße Primäre Zielgröße ist der Anteil der Patienten, die die Paulus-Kriterien für 20 %ige Besserung erfüllen. Dazu werden die Veränderungen des Aktivitätsindexes nach Mallya und Mace analysiert, sowie einzelne Parameter der Krankheitsaktivität wie die Zahlen geschwollener und schmerzhafter Gelenke, Schmerz, globale Einschätzung des Ansprechens von Arzt und Patient (Fünfgradige Likert-Skala), Funktionsstatus nach dem HAQ-Score, sowie CRP und BSG. Intervention Die Studie wendet zwei Infliximabapplikationsschemata an. Eine Gruppe von 15 Patienten erhält zwei Infusionen mit je 10 mg / kg Körpergewicht Infliximab an den Tagen 0 und 14. Die andere Gruppe (fünf Patienten) erhält vier Infusionen mit je 5 mg / kg Infliximab an den Tagen 0, 4, 8 und 12. Die Gesamtdosis beträgt demnach bei allen Patienten 20 mg / kg Körpergewicht. Analyse Veränderungen vom Ausgangswert werden für alle Zielgrößen mit dem Mann-Whitney-Test analysiert. Es wird eine Bonferroni-Adjustierung für multiples Testen eingesetzt. Patienten Von den 20 eingebrachten Patienten sind 15 weiblich; das mediane Alter beträgt 51 Jahre und die mediane Krankheitsdauer 10,5 Jahre. Alle Patienten haben erosive Veränderungen auf Röntgenbildern von Händen und Füßen. Im Median haben vier Basistherapeutika zuvor versagt. Ergebnisse Alle Patienten zeigen ein 20 %iges Ansprechen nach den Paulus-Kriterien. Alle einzelnen Parameter sind nach acht Wochen signifikant gebessert. So ist die Zahl der geschwollenen Gelenke im Mittel von 18 auf 5 abgefallen, der Schmerz-Score von 7,1 auf 1,9 und die mediane Morgensteifigkeit von 180 auf fünf Minuten. Die BSG fällt von 55 auf 23 mm / Stunde. Sicherheit Schwere unerwünschte Ereignisse treten nicht auf. In zwei Fällen kommt es zu je einer Bronchitis und einer asymptomatischen Bakteriurie, die beide durch Antibiotikagabe zügig verschwinden. Jeweils nur einmal treten eine Erhöhung des Serumharnstoffwerts und eine Verminderung der Lymphozytenzahl im Blutbild auf, die bei der folgenden Kontrolle nicht mehr nachweisbar sind. Zwei Patienten entwickeln Anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper, von ihnen zeigt einer ebenfalls Anti-Cardiolipin-Antikörper. Einer dieser Patienten hat bereits vor Studienbeginn antinukleäre Antikörper. Es finden sich keine klinischen Zeichen eines Lupus erythematodes. Elliott MJ et al.: Randomised Double-blind Comparison of Chimeric Monoclonal antibody to Tumor Necrosis Factor α (cA2) versus Placebo in Rheumatoid Arthritis.123 Hier handelt es sich um die erste RCT mit Infliximab an Patienten mit RA verglichen mit Placebogabe über einen Zeitraum von vier Wochen. Design Die Studie wird multizentrisch als doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie durchgeführt. Eingeschlossen werden Patienten, wenn sie eine nach den ACR-Klassifikationskriterien gesicherte RA haben mit einer Krankheitsdauer von mindestens sechs Monaten. Die Patienten müssen eine aktive Erkrankung haben bei Studieneintritt mit mindestens sechs geschwollenen Gelenken und drei der folgenden Kriterien: Morgensteifigkeit von mindestens 45 Minuten, mindestens sechs druckschmerzhafte Gelenke, eine BSG von mindestens 28 mm / Stunde oder ein CRP von mindestens 20 mg / l. Patienten mit schwerer körperlicher Funktionseinschränkung sind ausgeschlossen, ebenso solche mit pathologischen Blutbild-, Leber oder DAHTA@DIMDI 49 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Nierenwerten. Weitere Ausschlusskriterien sind pathologische Befunde im Thorax-Röntgenbild, eine bösartige Erkrankung oder HIV-Infektion oder Exposition zu Mausantikörpern in der Vorgeschichte sowie das Vorliegen anderer schwerer Begleiterkrankungen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen wirksam verhüten und einen negativen Schwangerschaftstest vor Studieneintritt präsentieren. Zielgröße Die primäre Zielgröße ist der Anteil der Patienten, der eine 20 %ige Besserung nach den PaulusKriterien zeigt. Die einzelnen Komponenten der Paulus-Kriterien sowie die Rate der Patienten mit 50 %iger Besserung nach Paulus gelten als sekundäre Zielgrößen, ebenso wie Schmerz und Erschöpfung (jeweils angegeben auf einer VAS von 0 bis 10). Das Prüfpersonal an allen Zentren einigt sich auf standardisierte Methoden zur Erhebung klinischer Parameter. Einzelne Patienten werden stets von der gleichen Prüfperson untersucht. Die Prüfer sind außer für die Intervention auch geblindet für Laborwerte der Krankheitsaktivität (BSG und CRP). Intervention Die Patienten werden, nach Zentren stratifiziert, in eine von drei Gruppen randomisiert. Sie erhalten einmalig entweder eine Placeboinfusion, eine Infusion mit Infliximab in einer Dosis von 1 mg / kg Körpergewicht („Niedrigdosis“), oder eine Infusion mit 10 mg / kg Infliximab („Hochdosis“). Analyse Zum Vergleich der Ansprechraten wird der „Fisher Exact Test“ eingesetzt. Gruppenvergleiche hinsichtlich einzelner Aktivitätsparameter erfolgen anhand einer Varianzanalyse. Die Analysen ergeben sich anhand des Intent-To-Treat-Prinzips. Die Testgüte beträgt 80 % bei Annahme einer Ansprechrate (Paulus: 20 %) von 10 % in der Placebo- und 40% in der Hochdosisinfliximabgruppe. Patienten In die Studie werden 72 Patienten eingebracht, so dass jede Behandlungsgruppe 24 Patienten enthält. Ein Teilnehmer erkrankt zwei Wochen nach der Niedrigdosisinfliximabinfusion an einer Lungenentzündung; für ihn wird ein weiterer Patient aufgenommen, so dass in die Intent-ToTreat-Analyse 73 Betroffene eingehen. Das Durchschnittsalter beträgt 51 Jahre, der Frauenanteil liegt bei 79 %, die mediane Krankheitsdauer bei acht Jahren. Ergebnisse Nach vier Wochen haben 79 % der Hochdosisgruppe versus 8 % der Placebogruppe eine Besserung um 20 %. Die Differenz bezüglich einer 50 %igen Besserung beträgt 58 versus 8 %. Beide Differenzen sind signifikant (p < 0,001). Die Infliximabniedrigdosis zeigt intermediäre Ergebnisse mit einer 20 %igen Besserung bei 44 % der Patienten (p versus Placebo = 0,008) und 50 %iger Besserung bei 28 % der Patienten (p versus Placebo = 0,14). In der Hochdosisgruppe geht die Zahl der geschwollenen Gelenke von 21,8 auf 8,6 zurück. Die mittlere Schmerzstärke fällt von 6,7 auf 2,5 (Skala 0 bis 10). Die Morgensteifigkeit bessert sich von 143 im Median auf acht Minuten; das CRP ging von 64 auf 35 mg / l zurück. Die Unterschiede zwischen Hochdosisund Placebogruppe bezüglich aller Aktivitätsparameter sind signifikant. Die Rate der 20 %igen und 50 %igen Besserung nach vier Wochen ist in der Hochdosis- signifikant höher als in der Niedrigdosisgruppe. Sicherheit Es werden zwei schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet. Ein Patient der Niedrigdosisgruppe erkrankt zwei Wochen nach der Infusion an einer Pneumonie, die ausheilt. Die Autoren klassifizieren das Ereignis als möglicherweise Infliximab-assoziiert. Ein Studienteilnehmer der Hochdosisgruppe zieht sich eine Woche nach der Infusion eine pathologische 50 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Schlüsselbeinfraktur zu. Auf dem Röntgenbild vor Studienbeginn findet sich dort retrospektiv eine knöcherne Abnormalität, so dass das Ereignis als wahrscheinlich nicht Infliximab-assoziiert gewertet wird. Fieber oder andere allergische Komplikationen treten nicht auf. Unerwünschte Ereignisse insgesamt erscheinen unter Infliximab nicht häufiger als in der Placebogruppe. Tabelle 21: Charakteristika der Studienpopulation (Elliott et al. Variable Placebo N Alter (Mittel, Jahre) Weiblich (%) Krankheitsdauer (Mittel, Jahre) Geschwollene Gelenke (Mittel, Zahl) Schmerzhafte Gelenke (Mittel, Zahl) Schmerz (Mittel, VAS 0 bis 10) CRP (Mittel, mg / l) 24 48,1 71 9,0 23,4 27,8 6,8 62 Infliximab 1 mg / kg 25 56,2 80 7,5 21,4 29,7 6,6 67 123 ). Infliximab 10 mg / kg 24 50,6 83 7,3 21,8 28,1 6,7 64 Signifikanz - Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. 123 Tabelle 22: Studienergebnisse bei Woche 4 (Elliott et al. Zielgröße Placebo N Paulus 20 % (% der Patienten) Paulus 50 % (% der Patienten) Paulus 70 % Mittlere Abnahme geschwollener Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Abnahme druckschmerzhafter Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Schmerzabnahme (% des Ausgangswerts) CRP-Abfall (% des Ausgangswerts) ). 24 8 8 NR 2 Infliximab 1 mg / kg 25 44 28 NR 39,7 Infliximab 10 mg / kg 24 79 58 NR 60,6 Signifikanz* ++ ++ NR ++ 5,8 41,9 59,8 ++ -1,5 36,4 62,7 ++ 3,2 13,4 45,3 ++ * = Für Vergleich Infliximab 10 mg / kg versus Placebo Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. Paulus 20 %, Paulus 50 %: Besserung um 20 % bzw. 50 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien nach Paulus. CRP = C-reaktives Protein. NR = Not reported, nicht berichtet. Negative Werte entsprechen einer Verschlechterung. Kavanaugh et al.: Chimeric Anti-tumor Necrosis Factor-α Monoclonal Antibody Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis receiving Methotrexate Therapy.130 Dies ist eine kleine Studie mit 28 Patienten, die randomisiert und doppelblind die Wirkung verschieden dosierter, aber einmaliger Infliximabgaben bei MTX-behandelten Patienten mit der alleinigen Weitergabe des MTX vergleicht. Dem randomisierten Teil wird eine offene Beobachtungsphase angeschlossen mit wiederholter Infliximabgabe bei 23 Patienten. Design Es liegt eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie mit einer Beobachtungszeit von zwölf Wochen vor. Einschlusskriterien sind: Alter von 18 bis 75 Jahre, gesicherte RA anhand der ACR-Klassifikationskriterien, aktive Erkrankung (mindestens sechs geschwollene und acht schmerzhafte Gelenke) trotz MTX-Therapie über mindestens drei Monate, stabiler MTX-Dosis von 10 mg / Woche für mindestens vier Wochen. Ausgeschlossen sind Patienten, die mit Infliximab vorbehandelt sind, eine Allergie gegen Mauseiweiß aufweisen, an Tbc, HIV oder anderen chronischen Infekten oder malignen Erkrankungen leiden, jemals Cyclophosphamid erhalten haben, andere Basistherapeutika als MTX in den letzten vier Wochen vor Studieneintritt bekommen haben, oder schwanger sind. Auch das Vorliegen von Autoantikörpern gegen Doppelstrang-DNA führt zum Ausschluss. DAHTA@DIMDI 51 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Zielgrößen Zielgrößen sind der Anteil der Patienten mit einer 20 %igen Besserung nach den ACR 20 Kriterien nach zwölf Wochen, mit Veränderungen von schmerzhaften und geschwollenen Gelenken, die Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patient und den Arzt, mit Veränderungen der BSG und des Rheumafaktors, sowie einer Funktionsverbesserung anhand des HAQ-Scores. Intervention Per Randomisierung werden die Patienten einer von vier Gruppen zugeordnet. Die Kontrollgruppe erhält eine Placeboinfusion, die übrigen eine einmalige Infliximabinfusion in einer Dosis von 5 mg / kg, 10 mg / kg oder 20 mg / kg Körpergewicht. In der offenen Phase der Studie erhalten alle Patienten Infliximabinfusionen mit 10 mg / kg Körpergewicht zu den Wochen 12, 20 und 28. Patienten Die 28 Patienten sind überwiegend weiblich (86 %) mit einem Altersschnitt von 45,5 Jahren. Die mittlere Krankheitsdauer beträgt 6,2 Jahre. Die Krankheitsaktivität ist erheblich mit im Schnitt 21 geschwollenen und 31 schmerzhaften Gelenken sowie einem mittleren CRP von 2,4 mg / dl. Ergebnisse Bei 17 der 21 Infliximabpatienten (81 %) findet sich nach zwölf Wochen eine Besserung von 20 % gegenüber einem von sieben Kontrollpatienten (14,3 %) (p = 0,003). Die Kriterien der 50 %igen Verbesserung erfüllen 57 % der Infliximab- und 14,3 % der Kontrollpatienten (p = 0,08). Bei den 19 Betroffenen, die initial Infliximab erhalten haben und an der offenen Phase mit wiederholten Gaben teilnehmen, zeigen sich anhaltende Verbesserungen der Zahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke, des HAQ-Scores zur Funktionsfähigkeit und des CRP. Statistische Analysen hierfür werden nicht vorgelegt. Bei 11 / 19 (58 %) hält sich die 20 %ige klinische Verbesserung bis zum Ende des Beobachtungszeitraums nach 40 Wochen, bei 7 / 19 (37 %) gilt dies auch für die Kriterien der 50 %igen Besserung. Sicherheit Während der geblindeten, randomisierten Phase gibt es keine Studienabbrüche. Bei fünf Infliximab- und drei Kontrollpatienten treten Infektionen auf, die antibiotisch behandelt werden müssen. Bei vier Infliximabpatienten kommt es unter oder kurz nach der Infusion zu Beschwerden zumeist in Form von Kopfweh, Schwindelgefühl und Mundtrockenheit, die sich innerhalb von Stunden zurückbilden. Während der offenen Studienphase brechen drei Teilnehmer ab: Gründe sind ein Fall von Hautentzündung am Injektionsarm, eine Episode von Schwindel unter der letzten Infusion bei Woche 28, und ein medikamentös induziertes Lupussyndrom mit Hautausschlag sowie dem Auftreten von Autoantikörpern gegen Doppelstrang-DNA. Die Beschwerden und die Autoantikörper sind bei einer Nachuntersuchung nach elf Wochen nicht mehr nachweisbar. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse aller Schweregrade beträgt 95 % in den Infliximabgruppen und 71 % in der Placebogruppe (p = 0,15). Infektionen, die eine Antibiotikatherapie erfordern, treten bei drei Placebo-behandelten und fünf Infliximab-behandelten Patienten auf. Vor Studienbeginn haben 10 / 28 (35,8 %) Patienten antinukleäre Antikörper (ANA). Nach der einmaligen Infliximabgabe ist ein Patient ANA-negativ geworden; bei keinem vorher negativ Getesteten treten ANA neu auf. Am Ende der offenen Studienphase sind bei fünf zuvor negativen Patienten ANA neu nachweisbar, allerdings in niedrigen Titern (1:40 bis 1:320). Insgesamt vier Patienten entwickeln nach einer Infliximabtherapie Antikörper gegen Doppelstrang-DNA. Ein Betroffener steht nicht für Kontrolluntersuchungen zur Verfügung. Nach unterschiedlich langen Intervallen verlieren die übrigen drei Patienten diese Antikörper wieder (drei bis sechs Monate). 52 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Nur einer dieser Teilnehmer zeigt klinische Symptome, die einem Lupus erythematodes zuzuordnen sind in Form eines passageren vaskulitischen Hautausschlags nach der zweiten Infliximabinfusion. Trotz begleitender MTX-Gabe können bei insgesamt fünf Betroffenen Antikörper gegen Infliximab nachgewiesen werden, allerdings nur in sehr niedrigen Titern unter 1:40. Einschränkend muss bemerkt werden, dass nur ein Teil der Patienten valide auf solche Antikörper untersucht werden kann (21 während der geblindeten, elf während der offenen Phase), da bei den übrigen Patienten noch nachweisbare Infliximabkonzentrationen im Serum vorliegen, was mit dem Testsystem interferiert. 131 Tabelle 23: Charakteristika der Studienpopulation (Kavanaugh et al. ). Infliximab Infliximab Infliximab Placebo + Signifi5 mg / kg + 10 mg / kg + 20 mg / kg MTX kanz MTX MTX + MTX N 7 7 7 7 NR Alter (Mittel, Jahre) 47,0 53,0 37,4 44,6 NR Weiblich (%) 71 86 100 86 NR Krankheitsdauer (Mittel, Jahre) 7,4 7,5 4,9 4,9 NR Geschwollene Gelenke (Mittel, Anzahl) 21 25 20 17 NR Druckschmerzhafte Gelenke (Mittel, 33 29 29 33 NR Anzahl) Schmerz (Mittel, VAS 0 bis 10) 5,5 5,7 5,5 5,2 NR CRP (Mittel, mg / l) 8 34 41 13 NR Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. NR = Not reported, nicht berichtet. MTX = Methotrexat. Variable 131 Tabelle 24: Studienergebnisse bei Woche 12 (Kavanaugh et al. ). Infliximab Infliximab Infliximab Placebo + Signifikanz* 5 mg / kg + 10 mg / kg 20 mg / kg MTX MTX + MTX + MTX N 7 7 7 7 ACR 20 % (% der Patienten) 43 57 57 14 + ACR 50 % (% der Patienten) 29 14 57 14 ACR 70 % (% der Patienten) NR NR NR NR Mittlere Abnahme geschwollener NR NR NR NR Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Abnahme NR NR NR NR druckschmerzhafter Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Schmerzabnahme (% des NR NR NR NR Ausgangswerts) CRP-Abfall (% des Ausgangswerts) NR NR NR NR * = Für Vergleich aller Infliximabgruppen versus Placebogruppe Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 %, 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. CRP = C-reaktives Protein. NR = Not reported, nicht berichtet. MTX = Methotrexat. Zielgröße Elliott MJ et al.: Repeated Therapy with Monoclonal Antibody to Tumor Necrosis Factor α (cA2) in Patients with Rheumatoid Arthritis.124 In diesem Kurzbericht beschreiben die Autoren Ergebnisse an acht Patienten, die wiederholte Infusionen von Infliximab erhalten nach Wiederaufflammen der Krankheitsaktivität. Alle acht Behandelten erhalten im Rahmen einer Phase-I-Studie125 einen Zyklus mit 20 mg / kg Infliximab, verteilt auf zwei oder vier Infusionen über einen Zeitraum von zwei Wochen. Nach keinem Ansprechen auf den ersten Zyklus bekommen die Betroffenen eine bis drei weitere Infliximabgaben, jetzt aber in einer Dosis von 10 mg / kg Körpergewicht in einer einzelnen Infusion. Ein Patient erleidet eine vasovagale Synkope nach Infusion einer geringen Menge Infliximab (1 % der vorgesehenen Dosis), was auf eine traumatische Venenpunktion zurückgeführt wird. Drei weitere werden vorzeitig von der Weiterbehandlung mit Infliximab ausgenommen. Die Ursachen sind eine Urtikaria, eine chronische Sinusitis sowie das Auftreten von AntiDAHTA@DIMDI 53 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Doppelstrang-DNA-Antikörpern ohne klinische Zeichen eines Lupus Erythematodes. Ein Patient zeigt Kopfschmerz sowie Fieber und Gesichtsrötung während der vierten Gabe, die aber nicht abgebrochen zu werden braucht. Alle Patienten zeigen nach dem ersten Zyklus ein 20 %-Ansprechen nach Paulus und erreichen dieses auch nach jeder der Wiederholungsgaben. Seine Dauer scheint sich mit zunehmender Zahl der Gaben zu verkürzen, wobei aber auch die Dosis nach dem ersten Zyklus von 20 mg / kg auf 10 mg / kg halbiert wird. Die mediane Dauer des Ansprechens nach dem ersten Zyklus beträgt zwölf Wochen, nach den Gaben 2 bis 4 liegt sie jeweils bei 9,1, 8,8, und 7,3 Wochen. Die Verkürzungen sind statistisch nicht signifikant. Bei vier der acht Patienten finden sich sechs Wochen nach der letzten Infusion Antikörper gegen Infliximab, die alle gegen den Mausanteil des Moleküls gerichtet sind. Eine eindeutige Assoziation mit klinischem Wirkungsverlust zeigt sich nicht. Maini et al.: Therapeutic Efficacy of Multiple intravenous Infusions of Anti-tumor-necrosisfactor-α-monoclonal-antibody combined with low-dose weekly Methotrexate in Rheumatoid Arthritis.141 Dies ist der Bericht einer europäischen Multizenter-Phase-II-Studie zur Dosisfindung, Sicherheit und Wirksamkeit wiederholter Infliximabgaben bei RA-Patienten. Die Zielgruppe besteht aus Patienten mit anhaltender Krankheitsaktivität trotz einer Basistherapie mit MTX. Design Beim Studiendesign handelt es sich um eine doppelblinde RCT mit einer Beobachtungszeit von 26 Wochen. Als Einschlusskriterien dienen das Vorliegen einer RA entsprechend den Klassifikationskriterien des ACR, eine vorhergehende Basistherapie mit niedrig dosiertem MTX (7,5 bis 15 mg / Woche) über mindestens sechs Monate sowie anhaltende Krankheitsaktivität bei Studieneintritt. Letzteres wird wie folgt definiert: Neben einer Schwellung an mindestens sechs Gelenken müssen zwei der folgenden Kriterien vorliegen: Mindestens sechs schmerzhafte Gelenke, Morgensteifigkeit von mehr als 45 Minuten, eine BSG von mehr als 28 mm / Stunde, und / oder ein CRP-Wert über 1,5 mg / dl. Die Patienten dürfen simultan mit Kortikosteroiden behandelt werden, allerdings muss die Dosis seit einem Monat vor Studieneintritt stabil sein und darf nicht über 7,5 mg Prednisolonäquivalenten liegen. NSAR dürfen frei gegeben und dosiert werden. Folgende Ausschlusskriterien gelten: Schwangerschaft, schwere körperliche Behinderung, frühere Gabe von monoklonalen Maus- oder Chimären-Antikörpern, chronische Infektionskrankheiten, kürzlich durchgemachte schwere Infekte, das Vorliegen einer bösartigen Erkrankung, oder labortechnisch ersichtliche signifikante Störungen von Blutbildung, Leber- und Nierenfunktion. Nach Zustimmung aller lokalen Ethikkomitees und Aufklärung sowie schriftlichem Einverständnis werden 101 Patienten in die Studie eingebracht. Hauptzielgröße Hauptzielgröße ist die Zeitdauer, über die Patienten ein Ansprechen auf die Therapie zeigen. Das Ansprechen ist definiert als 20 %-Response nach Paulus71. Als sekundäre Zielgrößen dienen: 54 - Der Anteil der Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt ein Ansprechen von 20 % oder 50 % nach Paulus oder nach den ACR 20-Kriterien zeigen. - Der Anteil der Patienten mit kompletter oder partieller Remission nach den Kriterien von Pinals. - Globale Einschätzungen der Krankheitsaktivität durch Patient und Arzt anhand visueller Analogskalen. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Schmerz anhand visueller Analogskala. - Funktionsstatus anhand des HAQ-Scores. - Systemisch-entzündliche Aktivität anhand des CRP-Werts. Intervention Die Intervention besteht aus der Gabe von Infliximab in drei verschiedenen Dosierungen sowohl mit als auch ohne gleichzeitiger MTX-Gabe verglichen mit einer Kontrollgruppe, die nur MTX erhält. Hierzu werden die Patienten zufällig auf eine von sieben Gruppen verteilt: Für jede der drei Infliximabdosierungen von 1 mg / kg, 3 mg / kg und 10 mg / kg Körpergewicht werden zwei Gruppen gebildet, von denen jeweils eine MTX-Verum in einer Dosis von 7,5 mg / Woche und eine MTX-Placebo erhält. Die siebte Gruppe bekommt MTX-Verum und Infliximaplacebo. Infliximab- bzw. Placeboinfusionen werden verabreicht zum Zeitpunkt Null sowie zu Woche 2, 6, 10 und 14. Patienten In dieser Studie werden Patienten mit bereits länger vorbestehender und aktiver RA untersucht, die auch unter der Standardtherapie mit MTX kein befriedigendes Ansprechen gezeigt haben. Es handelt sich um fast ausschließlich kaukasische, und mehrheitlich weibliche Personen (Frauenanteil in den sieben Studiengruppen 67 bis 86 %, mittleres Alter 48,8 bis 58,3 Jahre). Die mittlere Krankheitsdauer liegt bei 7,6 bis 14,3 Jahren. Die Krankheitsaktivität bei Studieneintritt ist erheblich: Die mittlere Zahl geschwollener Gelenke beläuft sich auf 17 bis 20, die Angaben auf der Schmerzskala (0 bis 10) betragen 5,7 bis 7,1, und die mittleren CRP-Werte in den Gruppen rangieren von 1,8 bis 5,1 mg / dl (Normwert: < 1mg / dl). Analyse Varianzanalysen werden benutzt, um die Gruppen bezüglich der Dauer des Ansprechens zu vergleichen. Um multiples Testen zu begrenzen, werden paarweise Gruppenvergleiche nur dort angestellt, wo in der Varianzanalyse ein Therapieeffekt erkennbar ist. Zum Vergleich der Ansprechraten werden Chi2-Tests eingesetzt. Hinsichtlich der Wirksamkeit wird eine Intent-ToTreat-Analyse vorgelegt, bei der auch notwendige Dosiserhöhungen z.B. des MTX als Versagen gewertet werden. Bezüglich Toxizität und Komplikationen wird eine As-Treated-Analyse durchgeführt. Ergebnisse Die Häufigkeit und die Dauer des Ansprechens (Paulus 20 %-Index) der Gruppen mit Infliximab 3 bzw. 10 mg / kg sind der alleinigen MTX-Gabe signifikant überlegen. Die mediane „Responsedauer“ bei 3 mg / kg Infliximab beträgt 16,5 bzw. 17,2 Wochen (mit bzw. ohne MTX), und 18,1 bzw. 10,4 Wochen bei Infliximab 10 mg / kg. In der Gruppe, die nur MTX erhält, ist die mediane Responsedauer null. Der Effekt von Infliximab in den beiden höheren Dosierungen tritt früh ein. Bereits bei Woche 4, also nach zwei Gaben, erfüllen mehr als 50 % der Patienten die Paulus 20 %-Kriterien. Die Wirkung hält auch nach der aktiven Therapiephase an; bei Woche 26, also zwölf Wochen nach der letzten Infliximabgabe zeigen etwa 50 % der Patienten weiterhin ein Ansprechen. Die Kriterien der vollständigen, anhaltenden Remission nach Pinals erfüllen vier Personen, die alle Infliximab erhalten haben. Bei der 1-mg / kg-Dosierung zeigt sich ein deutlicher Einfluss der MTX-Comedikation: Ohne begleitende MTX-Gabe kommt es nach zwei Wochen zu einem initialen Ansprechen von etwa 60 % der Patienten, also vergleichbar mit den höheren Infliximabdosierungen. Der Effekt lässt aber mit den folgenden Infusionen rasch nach und ist dann vergleichbar mit der Gruppe, die nur MTX erhält. Die mediane Dauer des Ansprechens beträgt 2,6 Wochen. Wird 1 mg / kg Infliximab DAHTA@DIMDI 55 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis jedoch mit MTX kombiniert, hält sich die Ansprechrate bei 60 bis 80 % der Patienten über die 14 Wochen der aktiven Therapie und ist mit 16,5 Wochen signifikant besser als nur MTX, aber auch als alleinige Verabreichung von Infliximab 1 mg / kg (p = 0,006). Auch bei den höheren Infliximabdosierungen ergibt sich ein Trend, dass die Kombination mit MTX ein längeres Ansprechen bewirkt, der allerdings nicht statistisch signifikant ist. Erklärungen für diese Befunde ergeben sich aus immunologischen und pharmakokinetischen Begleituntersuchungen. Bei Patienten, die 1 mg / kg Infliximab ohne MTX erhalten, liegen die Talwerte der Serumkonzentrationen (gemessen kurz vor der nächsten Infusion) unter der Nachweisgrenze der entsprechenden Tests. Zugleich findet sich in dieser Gruppe der höchste Anteil von Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickeln (53 %). In der Kombination mit MTX sind bei gleicher Infliximabdosis deutlich höhere Wirkspiegel nachweisbar; parallel sind Antikörper gegen das Medikament deutlich seltener mit 15 %. In den höheren Infliximabdosierungen ist der Effekt des MTX weniger ausgeprägt, aber auch hier ist die Kombinationstherapie konsequent mit seltenerem Auftreten von Antikörpern gegen Infliximab assoziiert (21 versus 7 % bei 3 mg / kg; 7 % versus 0 % bei 10 mg / kg). Die Wirkspiegel werden hier während der aktiven Therapiephase (bis Woche 14) durch die Kombination mit MTX nicht eindeutig erhöht, wohl aber in der späten Phase des Beobachtungszeitraums (ab Woche 20). Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, dass höhere Infliximabdosierungen die Toleranz des Immunsystems gegen den Wirkstoff erhöhen und begleitende MTX-Gaben die Bildung neutralisierender Antikörper hemmen. Sicherheit Zum vorzeitigen Studienabbruch kommt es bei 23 / 101 Patienten. Über die Hälfte von denen (8 / 14), die nur MTX erhalten, brechen wegen mangelnder Wirksamkeit ab. Derselbe Grund führt bei einem Drittel der Teilnehmer mit 1 mg / kg Infliximab ohne MTX zum Ausscheiden. In den übrigen Gruppen scheidet maximal je ein Patient vorzeitig aus. Bei einer Person passiert dies aufgrund einer hartnäckigen Harnwegsinfektion. Bei den übrigen liegen Infusionsreaktionen vor in Form von Juckreiz, Schüttelfrost, Urtikaria oder Hautausschlag. Infektionen treten bei 32,2 % der Infliximabpatienten versus 21,4 % der allein mit MTX-Behandelten auf (p = 0,54). Es kommt zu zwei schweren Infektionen: Ein Patient erleidet neun Wochen nach der letzten Infliximabinfusion (3 mg / kg) bei gleichzeitiger MTX-Therapie als Komplikation einer Kataraktoperation eine bakterielle Endophthalmitis, die zum Verlust eines Auges führt. Eine Patientin aus der Infliximab 10-mg / kg-Gruppe plus MTX hat nach Woche 6 die Studie vorzeitig aufgegeben wegen mangelnder Wirksamkeit. Weitere 15 Wochen später erleidet sie eine Staphylokokkensepsis, die zum Tod führt. 56 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 141 Tabelle 25: Charakteristika der Studienpopulation (Maini et al. Variable Placebo Infliximab + MTX 1 mg / kg + MTX N 14 14 Alter (Mittel, 48,8 53,6 Jahre) Weiblich (%) 71 71 Krankheits- 7,6 14,3 dauer (Mittel, Jahre) Geschwollene17 16 Gelenke (Mittel, Anzahl) Schmerzhafte 28 17 Gelenke (Mittel, Anzahl) Schmerz 6,7 6,5 (Mittel, VAS 0 bis 10) CRP (Mittel, 51 32 mg / l) ). Infliximab 1 mg / kg - MTX 15 48,7 Infliximab Infliximab Infliximab 3 mg / kg + 3 mg / kg 10 mg / kg MTX - MTX + MTX 15 14 14 58,9 47,0 50,4 Infliximab Signifi10 mg / kg -kanz MTX 15 56,3 - 73 7,6 67 12,1 86 7,8 79 11,1 67 9,7 - 20 16 17 20 19 - 33 21 31 26 23 - 5,7 6,0 5,9 6,2 7,1 - 53 42 18 35 45 - Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. MTX = Methotrexat. Bei acht Infliximabpatienten treten neue Antikörper gegen Doppelstrang-DNA auf. Bei sieben dieser Personen ergeben sich keine weiteren Hinweise auf einen Medikamenteninduzierten Lupus Erythematodes, während eine Gelenkschmerz, Fieber und Pleuroperikarditis entwickelt, so dass hier die Diagnose gestellt wird. 141 Tabelle 26: Studienergebnisse bei Woche 16 (Maini et al. Zielgröße Place bo + MTX Infliximab 1 mg / kg + MTX Infliximab 1 mg / kg - MTX 15 8 Infliximab 3 mg / kg + MTX 15 60 N Paulus 20 % (% der Patienten) Paulus 50 % (% der Patienten) Dauer der Paulus „20 %Response“ (Median, Wochen) 14 10 14 65 0 62 5 0 16,5 2,6 Infliximab 3 mg / kg MTX ). 14 58 Infliximab 10 mg / kg + MTX 14 52 Infliximab 10 mg / kg – MTX 15 60 Signifikanz* + 52 43 50 38 +- 16,5 17,2 18,1 10,4 ++ * = Für Vergleich Infliximab 10 mg / kg + MTX versus Placebo + MTX Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. Paulus 20 %, Paulus 50 %: Besserung um 20 % bzw. 50 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den PaulusKriterien. MTX = Methotrexat. DAHTA@DIMDI 57 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Maini et al.: Infliximab (Chimeric-anti-tumor-necrosis-factor-α-monoclonal-antibody) versus Placebo in Rheumatoid Arthritis Patients Receiving Concomitant Methotrexate: A Randomised Phase-III-Trial. (ATTRACT-Studie)140 Hier handelt es sich um eine internationale Phase-III-Studie zur Therapie mit Infliximab bei RAPatienten. Die Zielgruppe besteht ebenfalls aus Patienten mit unbefriedigender Wirkung einer Basistherapie mit MTX. Anders als bei der zuvor beschriebenen Phase-II-Studie wird die Dosierung von 1 mg / kg Körpergewicht nicht mehr untersucht. Stattdessen werden zwei verschiedene Behandlungsintervalle (vier versus acht Wochen) verglichen. Design Es liegt eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie mit einer Beobachtungszeit von 30 Wochen vor. Einschlusskriterien sind das gesicherte Vorliegen einer RA entsprechend der Klassifikationskriterien des ACR, eine Basistherapie mit MTX von mindestens 12,5 mg / Woche über drei Monate sowie anhaltende Krankheitsaktivität. Als Kriterien aktiver Erkrankung gelten hier: Schwellung und Schmerz an mindestens sechs Gelenken, dazu zwei der folgenden Befunde: Morgensteifigkeit von mehr als 45 Minuten, BSG von mehr als 28 mm / Stunde, und / oder ein CRP-Wert über 2 mg / dl. Die Patienten dürfen gleichzeitig sowohl mit oral applizierten Kortikosteroiden bis zu einer Dosis von 10 mg Prednisolonäquivalenten und NSAR behandelt werden, die Dosis muss aber über vier Wochen vor Studieneintritt stabil gewesen sein. Eine Reihe von Ausschlusskriterien ist vorgegeben, u.a.: - Schwere Funktionseinschränkungen mit fehlender Fähigkeit zur Selbstversorgung. - Andere entzündliche Erkrankungen, deren Befunde und Symptome die Verlaufsbeurteilung der RA behindern können. - Andere Basistherapeutika als MTX und intramuskulär, intraartikulär oder intravenös gegebene Korticosteroide in den vier Wochen vor Studieneintritt. - Infizierte Gelenkprothesen innerhalb der zurückliegenden fünf Jahre. - Frühere Exposition zu Cyclophosphamid oder anderen alkylierenden Medikamenten. - Bekannte Allergie gegen Mäuseproteine. - Ernsthafte akute Infekte während der letzten drei Monate vor Studieneintritt. - Opportunistische Infekte während der letzten zwei Monate vor Studieneintritt. - Behandlungsbedürftige Tbc während der zurückliegenden drei Jahre. - Chronische Infekte. - Aktuelle Zeichen oder Beschwerden für schwere, fortschreitende oder unkontrollierte Erkrankungen an inneren Organen wie Leber, Niere, Lungen, Blutbildung, Gehirn, MagenDarm-Trakt, oder Herz. - Lymphoproliferative Erkrankungen in der Vorgeschichte, inkl. Maligner Lymphome aller Art, aber auch unklare Lymphknoten- und Milzvergrößerung. - Maligne Erkrankungen. Die Zustimmung aller lokalen Ethikkomitees und das schriftliche Einverständnis der Patienten nach ihrer Aufklärung sind Voraussetzungen für das Einbringen von Patienten. Zielgrößen Hauptzielgröße ist der Anteil der Patienten, die nach 30 Wochen eine 20 % ige Besserung der RA nach den Kriterien des ACR aufweisen, und zwar ohne dass eine Gelenkoperation durchgeführt, neue Medikamente gegen RA gegeben oder bereits bei Studienbeginn gegebene Medikamente in der Dosis erhöht werden müssen. Als sekundäre Zielgrößen dienen der Anteil 58 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis der Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt eine Besserung um 50 und 70 % aufweisen (jeweils nach den ACR 50- und ACR 70-Kriterien), die Besserung einzelner Messgrößen, sowie die globalen Einschätzungen der Krankheitsaktivität durch den Patienten und den Arzt anhand VAS. Intervention Die Studie untersucht die Wirksamkeit von Infliximab in je zwei Dosisstufen und zwei Applikationsintervallen in Kombination mit MTX. Als Kontrolle dient die alleinige Therapie mit MTX. Die Patienten werden zufällig einer von fünf Gruppen zugeordnet: MTX plus Infliximab 3 mg / kg alle vier Wochen bzw. alle acht Wochen, MTX plus Infliximab 10 mg / kg alle vier bzw. acht Wochen, oder MTX allein. Die Patienten halten ihre bereits vor Studieneintritt verabreichte MTX-Dosis bei; diese beträgt mindestens 12,5 mg / Woche. Um die Doppelblindung zu erhalten werden in den Gruppen, die Infliximab alle acht Wochen erhalten, an den Zwischenterminen Placeboinfusionen gegeben. Patienten, die nur MTX erhalten, bekommen alle vier Wochen eine Placeboinfusion. Patienten Es werden überwiegend Patienten mit länger vorbestehender RA eingebracht mit medianen Krankheitsdauern von 7,2 bis 9 Jahren. Der Altersdurchschnitt in den Studiengruppen beläuft sich auf 51 und 56 Jahren mit einer Spannbreite von 19 bis 80 Jahren. Der Anteil weiblicher Patienten liegt bei 73 bis 81 %. Auch in dieser Studie zeigen die Patienten eine hohe Krankheitsaktivität trotz Vorbehandlung mit MTX: Die mittlere Zahl geschwollener Gelenke beträgt 19 bis 23; das initiale CRP 2,0 und 3,0 mg / dl. Auch in den Aktivitätseinschätzungen durch den Patienten und den Arzt liegen die Werte zu Studienbeginn hoch: 5,7 bis 6,6 bzw. 6,0 bis 6,5 auf einer VAS von 0 bis 10. Ergebnisse Bei allen benutzten Ansprechkriterien zeigt sich eine klare Wirksamkeit von Infliximab bei Woche 30. Die primäre Zielgröße (ACR 20 %-Ansprechen) wird von 52 bis 58 % der Infliximabbehandelten Patienten erreicht, verglichen mit 20 % bei alleiniger MTX-Therapie (p < 0,001). Auch höhergradiges Ansprechen findet sich signifikant häufiger unter Infliximabpatienten. So erfüllen 26 bis 31 % die ACR-Kriterien einer 50 %igen Besserung versus 5 % bei MTX allein. Eine Besserung um 70 % - nach ACR erreichen 8 bis 18 % der Infliximabpatienten, während dies bei keinem der MTX-Patienten beobachtet werden kann. Die Einschätzung der Krankheitsaktivität seitens der Patienten reduziert sich in den Infliximabgruppen um 23 bis 47 versus 7 % bei MTX. Die Zahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke geht in allen Infliximabgruppen im Schnitt um mehr als die Hälfte zurück, während sie bei MTX um 20 bis 26 % fällt. Ein drastischer Abfall des Entzündungsparameters CRP um 60 bis 76 % verglichen mit 9 % bei MTX fällt auf. Die Wirksamkeit in den verschiedenen Infliximabgruppen unterscheidet sich nicht signifikant. So lässt sich mit einer Dosis von 3 mg / kg alle acht Wochen ähnlich gute Resultate erzielen wie mit eimer höheren Dosis und / oder häufigerer Gabe. Sicherheit In den Infliximabgruppen brechen 9 bis 18 % der Patienten die Studie ab, in der MTX-Gruppe liegt diese Zahl mit 36 % deutlich höher. Zwischen 3 und 7 % der Infliximabpatienten und 8 % der MTX-Patienten steigen wegen Nebenwirkungen aus. Drei von 88 MTX-Patienten und zwei von 340 Infliximabpatienten sterben. Als Todesursachen werden genannt: Pneumonie und Sepsis, interstitielle Lungenerkrankung mit Pericarderguss und Herzversagen sowie Lungenarterienembolie bei den MTX-Patienten; Herzlungenversagen bei Verdacht auf Lungenarterienembolie, und Lungenarterienembolie nach Venenthrombose bei den Infliximabpatienten. Die Zahl als ernst eingestufter Komplikationen ist in den MTX- und den Infliximabgruppen vergleichbar (16 versus 9 bis 13 %). In den Infliximab-10-mg-Gruppen ist die Zahl von Infekten DAHTA@DIMDI 59 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis signifikant höher als in der MTX-Gruppe, nicht aber in den Infliximab-3-mg / kg-Gruppen. Die Zahl der ernsten Infektionen (definiert als entweder lebensbedrohlich oder zur Hospitalisierung führend) unterscheidet sich hingegen nicht signifikant zwischen den Gruppen. Bei drei Patienten kommt es im Studienverlauf zu einer malignen Erkrankung. Alle drei erhalten Infliximab 10 mg / kg alle vier Wochen. Es handelt sich um ein Rezidiv eines Mammacarzinoms, ein malignes Melanom und ein B-Zell-Lymphom. Die Autoren betonen, dass dies der in einer Normalpopulation zu erwartenden Inzidenz von Malignomen entspreche, die anhand der Surveillance Epidemiology and End Results-Datenbank des National Institute of Health (NIH) für die während der Studie kumulierten Patientenjahre auf 2,8 Fälle prognostiziert wird. Neu aufgetretene Antikörper gegen Doppelstrang-DNA werden bei 16 % der Infliximabbehandelten Patienten beobachtet, aber bei keinem der MTX-Patienten. Diese sind überwiegend niedrigtitrig und ihr Auftreten von der Dosierung unabhängig. Ein Patient erkrankt an einem Medikamenteninduzierten Lupus Erythematodes mit typischen Hautausschlägen, der sich nach Absetzen zurückbilden. Dieser Patient ist bemerkenswerterweise negativ für Anti-DoppelstrangDNA-Antikörper. 140 Tabelle 27: Charakteristika der Studienpopulation (Maini et al. Variable Placebo + MTX N Alter (Mittel, Jahre) Weiblich (%) Krankheitsdauer (Jahre) Geschwollene Gelenke (Mittel, Anzahl) Schmerzhafte Gelenke (Mittel, Anzahl) Schmerz (Mittel, VAS 0 bis 10) CRP (Mittel, mg / l) ). 88 51 80 8,9 19 Infliximab 3 mg / kg alle 8 W + MTX 86 56 81 8,4 19 Infliximab 3 mg / kg alle 4 W + MTX 86 51 77 7,2 20 Infliximab 10 mg / kg alle 8 W + MTX 87 55 77 9,0 20 Infliximab 10 mg / kg alle 4 W + MTX 81 52 73 8,7 23 Signifikanz - 24 32 31 30 35 - 6,7 7,0 6,9 6,7 6,6 - 30 31 20 25 24 - Signifikanz: + = p < 0.05; ++ = p < 0.001; - = p > 0.05. VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. MTX = Methotrexat. W = Woche. 140 . Tabelle 28: Studienergebnisse bei Woche 30 (Maini et al. ) Zielgröße Placebo Infliximab Infliximab Infliximab Infliximab Signifi + MTX 3 mg / kg 3 mg / kg 10 mg / kg 10 mg / kanz* alle 8 W + alle 4 W + alle 8 W + kg alle 4 MTX MTX MTX W + MTX N 88 86 86 87 81 ACR 20 % (% der Patienten) 20 52 55 53 58 ++ ACR 50 % (% der Patienten) 5 27 29 31 26 ++ACR 70 % (% der Patienten) 0 8 11 18 11 ++ Abnahme geschwollener 20 52 50 60 64 ++ Gelenke (% des Ausgangswerts) Abnahme druckdolenter 26 59 65 58 65 ++ Gelenke (% des Ausgangswerts) Rückgang der Schmerzen (% 6 33 43 50 35 ++ des Ausgangswerts) Rückgang CRP (% des 9 60 61 68 76 ++ Ausgangswerts) * = Für Vergleich Infliximab 10 mg / kg alle acht W + MTX versus Placebo + MTX, Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,5. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 bzw. 50 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. MTX = Methotrexat. W = Woche. 60 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Lipsky et al.: Infliximab and Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis.137 Bei dieser Publikation handelt es sich um die Fortsetzung der ATTRACT-Studie140. Hier werden klinische Daten nach 54 Wochen Beobachtungszeit präsentiert und erstmals über Röntgenanalysen zur Progression von Gelenkschäden berichtet. Design Studiendesign, inklusive aller Ein- und Ausschlusskriterien, Intervention sowie Patientencharakteristika bei Studieneintritt der ATTRACT-Studie werden oben beschrieben140. Zielgrößen Neben den bereits beschriebenen Zielgrößen der Reduktion von Krankheitsaktivität um 20 %, 50 % und 70 % entsprechend den ACR-Kriterien wird hier das Fortschreiten der radiologisch erfassbaren Gelenkzerstörungen analysiert. Hierzu werden Röntgenaufnahmen der Hände und Füße bei Studieneintritt angefertigt, die nach 30 und 54 Wochen wiederholt werden. Die Aufnahmen werden von zwei Experten unabhängig voneinander ausgewertet, wobei sie sowohl für die zeitliche Reihenfolge der Aufnahmen als auch für die Therapie der Patienten geblindet sind. Die Beurteilung erfolgt anhand des von Van der Heijde modifizierten Sharpscores, der sowohl Erosionen an den Knochen als auch Verschmälerungen der Gelenkspalte berücksichtigt und über definierte Schweregrade einen Punktwert ergibt, der Werte zwischen 0 und 440 annehmen kann (je höher desto gravierender die Gelenkdestruktion). Der Mittelwert aus den Scores der beiden Auswerter wird für die Analysen herangezogen. Patienten, von denen keine Aufnahmen bei Studieneintritt oder nach 54 Wochen vorliegen, werden aus der Analyse ausgenommen. Gelenke, an denen operative Eingriffe vorgenommen sind, bleiben unberücksichtigt. Ebenfalls erstmals werden hier Daten über die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten präsentiert, die anhand der SF-36 des Instruments der Medical Outcome Study erhoben sind. Patienten Zusätzlich zu den bereits beschriebenen Charakteristika bei Studieneintritt werden hier die Ausgangswerte des SF 36 präsentiert, die in den einzelnen Studiengruppen von 25 bis 27 bei der physischen Komponente und von 46 bis 48 bei der mentalen Komponente reichen. Die Werte der physischen Komponente belaufen sich auf mehr als zwei Standardabweichungen unter denen der normalen Bevölkerung der USA ohne chronische Erkrankung, deren Mittelwert 50 entspricht. Die initialen Werte des radiologischen Gelenkschadens liegen bei 67 bis 82 von 440 möglichen Punkten. Analyse Hinsichtlich der Wirksamkeit wird eine Intention-To-Treat-Analyse vorgelegt, bei der auch notwendige Dosiserhöhungen z.B. des MTX als Versagen gewertet werden. Bezüglich Toxizität und Komplikationen wird eine As-Treated-Analyse durchgeführt. Ergebnisse Die klinische Wirksamkeit der Infliximabgruppen ist auch nach 54 Wochen der einer alleinigen MTX-Therapie signifikant überlegen. Eine Verbesserung um 20 % gegenüber Studieneintritt findet sich bei 42 bis 59 % der Patienten gegenüber 17 % bei MTX allein. Die Anteile der Patienten mit 50 %iger bzw. 70 %iger Verbesserung liegen bei 21 bis 38 % bzw. 10 bis 25 % in den Infliximabgruppen gegenüber 8 bzw. 2 % in der MTX-Gruppe. Auch bezüglich einzelner klinischer Komponenten der Krankheitsaktivität bleibt die Überlegenheit der Infliximabtherapie signifikant. Die Zahl der geschwollenen bzw. schmerzenden Gelenke fällt im Mittel um etwa die Hälfte gegenüber 13 bzw. 23 % bei alleiniger MTX-Therapie. Die physische Komponente des SFDAHTA@DIMDI 61 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 36 zeigt eine deutliche Besserung bei den Infliximabpatienten. Die Unterschiede zur MTX-Gruppe sind nach 30 Wochen für alle Infliximabgruppen signifikant, nach 54 Wochen für alle außer der 3mg / kg-Dosierung alle acht Wochen. Mit Ausnahme eben dieser Gruppe zeigen die Infliximabgruppen einen signifikanten Vorteil in der Verbesserung der arthritisspezifischen Funktion anhand des HAQ-Scores nach 30 und 54 Wochen. Bei der mentalen Komponente des SF-36 ergibt sich kein signifikanter Unterschied. In der MTX-Gruppe ergibt sich nach 54 Wochen eine signifikante Zunahme des Scores für Gelenkdestruktion um etwa 9 % (p < 0,001). In den Infliximabgruppen sind hingegen keine signifikanten Veränderungen des Ausgangswerts zu erkennen. In allen Infliximabgruppen ist der Unterschied zur MTX-Gruppe signifikant (p < 0,001). Die Überlegenheit ist auch dann signifikant, wenn Hände und Füße getrennt analysiert, sowie Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen unabhängig voneinander ausgewertet werden. Auch in den Patienten, die kein klinisches Ansprechen auf Infliximab zeigen anhand der ACR-Kriterien, ist ein signifikant geringeres Fortschreiten der Gelenkdestruktion nachweisbar. Während 14 % der MTX-Patienten eine Verbesserung des radiologischen Scores aufweisen, liegt diese Rate bei den Infliximabgruppen zwischen 39 und 55 %. Sicherheit Unerwünschte Ereignisse aller Art und Schweregrade zusammengenommen sind häufig und werden bei 94 % der MTX-Gruppe und 95 % der Infliximabgruppe verzeichnet, wobei die Mehrzahl dieser Ereignisse leicht oder moderat ist. Ernsthafte Infektionen treten bei 8 % der MTX- und 6 % der Infliximabpatienten auf. Zwei schwere, tödlich verlaufene Infektionen gibt es bei Infliximabpatienten: Ein Studienteilnehmer stirbt an einer disseminierten Tbc, ein weiterer an einer Coccidiomykosis. Bestimmte Infektionen und Beschwerden finden sich etwas häufiger bei Infliximabpatienten; die Differenz ist aber nicht statistisch signifikant: Infekte der oberen Atemwege 34 versus 22 %, Sinusitis 17 versus 6 %, Kopfschmerz 26 versus 16 %. Nach 54 Wochen sind insgesamt acht Patienten gestorben, davon drei aus der MTX-Gruppe (3 %), fünf aus den Infliximabgruppen (1 %). Zu den bereits nach 30 Wochen aufgetretenen drei Fällen von Malignomen kommen nach 54 Wochen zwei weitere hinzu: ein Basalzell-Carzinom und ein Rektum-Carzinom. Beide Patienten haben Infliximab 10 mg / kg alle acht Wochen erhalten. 62 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 137 Zielgröße Tabelle 29: Studienergebnisse bei Woche 54 (Lipsky et al. ). Placebo + Infliximab Infliximab Infliximab Infliximab MTX 3 mg / kg alle 3 mg / kg alle 10 mg / kg alle 10 mg / kg 8 W + MTX 4 W + MTX 8 W + MTX alle 4 W + MTX 88 86 86 87 81 17 42 48 59 59 Signifikanz* N ACR 20 % (% der ++ Patienten) ACR 50 % (% der 8 21 34 39 38 ++Patienten) ACR 70 % (% der 2 10 17 25 19 ++ Patienten) Abnahme geschwol13 37 50 60 63 ++ lener Gelenke (%) Abnahme druckdolenter 23 49 55 56 65 ++ Gelenke (%) Rückgang der NR NR NR NR NR Schmerzen (%) Besserung des 4 25 18 29 29 ++ Funktionsstatus (HAQScore) (%) Rückgang CRP (%) 30 59 57 64 75 ++ Veränderung des 7,0 1,3 1,6 0,2 -0,7 ++ Sharpscores (Mittel, Scorepunkte) * = Für Vergleich Infliximab 10 mg / kg alle acht Wochen + MTX versus Placebo + MTX, Signifikanz: + = p < 0,05; ++ = p < 0,001; - = p > 0,05. ACR = American College of Rheumatology. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 % bzw. 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. MTX = Methotrexat. NR = Non reported, nicht berichtet. W = Woche. Lipsky et al.: 102 wk. Cinical and Radiological Results from the ATTRACT Trial: Randomised controlled Phase-III-Trial of Infliximab (Remicade®) Patients. with active RA despite MTX.138 In dieser Kongresszusammenfassung werden klinische und radiologische Daten der ATTRACTStudie nach zwei Jahren Beobachtungszeit präsentiert. Hierbei zeigt sich, dass die Infliximabgruppen der allein mit MTX behandelten Kontrollgruppe bei der Ansprechrate nach den ACR 20 %-Kriterien, der Progressionshemmung struktureller Gelenkschäden und der Verbesserung des Funktionsstatus nach dem HAQ-Score signifikant (p < 0,001) überlegen bleiben. Der Anteil der Patienten, die ein 20 %iges Ansprechen zeigen, ist im Vergleich zu den Daten nach einem Jahr Behandlung allerdings besonders in den höher dosierten Gruppen rückläufig (z.B. 10 mg / kg alle vier Wochen: 59 % nach einem Jahr, 42,6 % nach zwei Jahren). Für die in Deutschland zugelassene Dosierung von 3 mg / kg alle acht Wochen trifft dies allerdings kaum zu (42 % nach einem Jahr, 40,7 % nach zwei Jahren). Der Röntgenscore zeigt weiter nur sehr diskretes Fortschreiten struktureller Gelenkschäden um im Durchschnitt etwa einen Score verglichen mit 12,6 Punkten in der Kontrollgruppe. In weiteren Zusammenfassungen zur ATTRACT-Studie weisen die Autoren daraufhin, dass auch bei Patienten, die kein klinisches Ansprechen gezeigt haben, das Fortschreiten struktureller Gelenkschäden nach zwei Jahren bei Infliximabbehandlung signifikant geringer ausfällt als bei Kontrollpatienten133. Anhand der Daten nach einem Jahr Behandlung wird gezeigt, dass eine Bestimmung des Ansprechens anhand der EULAR-Kriterien und dem DAS (DAS 28)91, 93 (s. Abschnitt „Beschreibung der Zielindikationen“) einerseits höhere Ansprechraten als die ACR 20 %-Kriterien erbringt, und andererseits das so gemessene Ansprechen mit dem Fortschreiten der Gelenkschäden korreliert (r = 0,19; p = 0,006), was bei den ACR-Kriterien nicht zutrifft112. Weiterhin berichten die Autoren, dass unter den Patienten, die nach zwei Jahren die ACRKriterien einer 20 %igen Besserung nicht erfüllen, die Infliximabpatienten dennoch stärkere Besserungen einzelner Parameter aufweisen als in der Placebogruppe, ohne statistische Angaben (p-Werte oder Konfidenzintervalle) vorzulegen126, 130. DAHTA@DIMDI 63 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 138 Tabelle 30: Studienergebnisse bei Woche 102 (Lipsky et al. Zielgröße Placebo + MTX N ACR 20 % (% der Patienten) Besserung des Funktionsstatus (Mittel, HAQScorepunkte) Veränderung des Sharpscores (Mittel, Scorepunkte) ). Infliximab 3 mg / kg alle 4 W + MTX 86 39,5 Infliximab 10 mg / kg alle 8 W + MTX 87 48,3 Infliximab 10 mg / kg alle 4 W + MTX 81 42,6 Signifikanz* 88 15,9 Infliximab 3 mg / kg alle 8 W + MTX 86 40,7 0,2 0,4 0,5 0,5 0,4 ++ 12,6 1,0 1,0 1,1 -0,4 ++ ++ HAQ = Health Assessment Qustionnaire. W = Woche. Tabelle 31: Übersicht der klinischen Studien zu Etanercept bei rheumatotoider Arthritis. Tabelle 31a Studie Design n Beobacht ungszeit (W) Mittl. Alter (J) w:m Krankheitsdauer (J) Moreland et al. 1996 RCT, doppelblind 16 4 53 1,7 : 1 8,5 Moreland et al. 1997 RCT, doppelblind 180 12 53 2,7 : 1 Moreland et al. 1999 RCT, doppelblind 234 24 52 Weinblatt et al. 1999 RCT, doppelblind 89 24 Bathon et al. 2000 RCT, doppelblind 632 24 64 Anzahl geschwolener Gelenke 28 Anzahl druckschmerzhafter Gelenke 44 > 5 bei 77 % der Patienten 23 31 3,5 : 1 12 25 34 50 5,25 : 1 13 18 28 50 3:1 1 31 24 Intervention Etanercept, 1 x Startdosis / 2 x wöchentl. Erhaltungsdosis von je 4 / 2, 8 / 4, 16 / 8, 32 / 16 2 mg / m Etanercept 0,25 mg / kg, 2 mg / kg oder 16 mg / kg, 2 x wöchentl. s.c.. Etanercept 10 mg oder 25 mg 2 x wöchentl. s.c. Etanercept 25 mg 2 x wöchentl. s.c. plus MTX Etanercept 10 mg oder 25 mg 2 x wöchentl. s.c. plus MTXPlacebo DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 31b Studie Kontrolle ACR / Paulus 20 (%, Intervention vs. Kontrolle) ACR / Paulus 50 (%, Intervention vs. Kontrolle) ACR / Paulus 70 (%, Intervention vs. Kontrolle) Andere Outcomes (%, Intervention vs. Kontrolle) Moreland et al. 1996 Placebo NR NR NR Reduktion geschwollener Gelenke 45 % vs. 23 %, schmerzhafter Gelenke 40 % vs. 25 %, CRP 30 % vs. 13 % Moreland et al. 1997 Placebo 75 % vs. 14 %* 57 % vs. 7%* - Moreland et al. 1999 Placebo 59 % vs. 11 %* (Etanercept 25 mg) 40 % vs. 5 %* (Etanercept 25 mg) 15 % vs. 0 % Weinblatt et al. 1999 Placebo plus MTX 71 % vs. 21 %* 39 % vs. 3 %* 15 % vs. 0 %* Bathon et al. 2000 Placebo plus MTX 72 % vs. 65 % 50 % vs. 44 % 23 % vs. 26 % Sharp-Index-Zunahme 1,0 vs. 1,59 w : m = Geschlechtsverteilung weiblich vs. männlich; * = p < 0,05. W = Woche. J = Jahr. RCT = Randomised controlled trial; randomisierte kontrollierte Studie. ACR = American College of Rheumatology. NR = Non reported. Nicht berichtet. CRP = C-reaktives Protein. s.c. = Subkutan. MTX = Methotrexat. Tabelle 32: Übersicht der klinischen Studien zu Infliximab bei rheumatoider Arthritis. Tabelle 32a Studie Elliott et al. 1993 Elliott et al. 1994a Kavanaugh et al. 2000b Maini et al. 1998 Lipsky et al. 2000a Design n Beob achtungs zeit (W) Mittl. Alter (J) w:m Krank heitsdauer (J) Anzahl geschwollener Gelenke Anzahl druckschmerzhafter Gelenke Intervention Unkontrolliert, nicht geblindet RCT, doppelblind 20 8 51 3:1 10,5 NR NR Infliximab 20 mg / kg über 2 W 72 4 51 3,8:1 8 22 280 RCT, doppelblind; anschl. offene unkontrollierte Phase RCT, doppelblind 28 12 46 6,1 : 1 6,2 21 31 101 26 52 3,6 : 1 10 18 26 RCT, doppelblind 428 54 53 3,3 : 1 8,4 20 30 Infliximab einmalig 1mg / kg oder 10 mg / kg Infliximab 5 mg / kg, 10 mg / kg, o. 20 mg / kg einmalig i.v plus MTX. Infliximab 1 mg / kg, 3 mg / kg, o. 10 mg / kg, jeweils mit o. ohne MTX Infliximab 3 mg / kg oder 10 mg / kg, jeweils alle 4 oder 8 W plus MTX DAHTA@DIMDI 65 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 32b Studie Kontrolle ACR / Paulus 20 (%, Intervention vs. Kontrolle) ACR / Paulus 50 (%, Intervention vs. Kontrolle) ACR / Paulus 70 (%, Intervention vs. Kontrolle) Elliott et al. 1993 Elliott et al. 1994a Kavanaugh et al. 2000b - 100 % NR NR- Placebo 79 % vs. 8 %* 58 % vs. 8 %* NR Placebo plus MTX 57 % vs. 14 %* (Infliximab 20 mg / kg vs. Placebo) 57 % vs. 14 %* (Infliximab 20 mg / kg vs. Placebo) NR Maini et al. 1998 Placebo plus MTX 52 % vs. 10 %* (Infliximab 10 mg / kg plus MTX vs. MTX allein) 50 % vs 0%* (Infliximab 10 mg / kg plus MTX vs. MTX allein) NR Lipsky et al. 2000a Placebo plus MTX 59 % vs. 17 %* (Infliximab 10 mg / kg alle 8 W plus MTX vs. MTX allein) 39 % vs. 8 %* (Infliximab 10 mg / kg alle 8 W plus MTX vs. MTX allein) 25 % vs.2 %* (Infliximab 10mg / kg alle 8 W plus MTX vs. MTX allein) Andere Outcomes (%, Intervention vs. Kontrolle) Sharp-Index-Zunahme 0,2 vs. 7 Punkte* w : m = Geschlechtsverteilung weiblich vs. männlich; * = p < 0,05. W = Woche. J = Jahr. RCT = Randomised controlled trial; randomisierte kontrollierte Studie. NR = Non reported. Nicht berichtet. MTX = Methotrexat. i.v. = intravenös. Fallberichte und Übersichtsarbeiten In einzelnen Fallberichten werden über Therapieerfolge mit TNF-α-Antagonisten bei speziellen Manifestationsformen der RA berichtet. So schildern Den Broeder et al.122 ein gutes Ansprechen eines Patienten mit einer RA-Vasculitis der Finger auf TNF-α-Antagonisierung. Richter et al.148 berichten von einer signifikanten Besserung neurologischer Symptome bei einer RA-assoziierten Mononeuritis nach Etanercepttherapie. Während Ostrov et al.146 gutes Ansprechen eines RAassoziierten Lymphödems auf Etanercept nennen, beschreiben Saeki et al.149 ein unbefriedigendes Ergebnis bei einer Patientin mit schwerer RA und Lymphadenopathie nach Infliximabgabe. Obwohl nicht Gegenstand der vorliegenden Publikation sei auf mehrere Berichte zur Wirksamkeit von TNF-α-Antagonisten bei juveniler chronischer Polyarthritis verwiesen221, 150, 139. Eine große Zahl klassischer, nicht-systematischer Übersichtsarbeiten wird zu TNF-αAntagonisten bei RA publiziert, die in Anhang („Literaturverzeichnis“) aufgelistet sind. Diese fassen die Ergebnisse klinischer Studien deskriptiv zusammen, teilweise mit ausschließlichem Fokus auf TNF-α-Antagonisierung, zum Teil auch im Rahmen einer Gesamtdarstellung der therapeutischen Optionen bei RA. Die Übersichtsarbeiten werden gesichtet nach ansonsten unveröffentlichten klinischen Daten oder in der Recherche nicht identifizierten Publikationen. 4.2.4.1 Vergleich von Etanercept und Infliximab Direkte Vergleichsstudien mit Etanercept und Infliximab fehlen bislang. Ein Vergleich der beiden Phase-III-Studien an Patienten mit vorbehandelter RA und aktiver Erkrankung trotz MTX-Gabe zeigt, dass die Studienpopulationen weitgehend vergleichbar sind, soweit anhand der Ausgangscharakteristika ablesbar ist. Die Ergebnisse nach etwa einem halben Jahr Therapie mit den Dosierungen, die dann in Deutschland zur Zulassung gelangen, zeigen im Mittel etwas bessere 66 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Ergebnisse für Etanercept. Auffällig ist aber auch, dass die Ergebnisse in der Placebogruppe der Etanerceptstudie besser sind. Tabelle 33: Vergleich der Phase-III-Studien zu Etanercept und Infliximab: Patientenpopulation. Etanercept + MTX vs MTX allein Infliximab + MTX vs MTX allein (Maini et (Weinblatt et al. 1999) al. 1999a) Variable Placebo + MTX Etanercept 25 mg + Placebo + MTX Infliximab 3 mg / kg MTX alle 8 W + MTX N 30 59 88 86 Alter (Mittel, Jahre) 53 48 51 56 Weiblich (%) 73 90 80 81 Krankheitsdauer (Mittel, 13 13 8,9 8,4 Jahre) Geschwollene Gelenke 17 20 19 19 (Mittel, Anzahl) Schmerzhafte Gelenke 28 28 24 32 (Mittel, Anzahl) Schmerz (Mittel, VAS 0- 5,6 5,0 6,7 7,0 10) CRP (Mittel, mg / l) 26 22 30 31 VAS = Visuelle Analogskala. CRP = C-reaktives Protein. MTX = Methotrexat. W = Woche. Tabelle 34: Vergleich der Phase-III-Studien zu Etanercept und Infliximab: Studienergebnisse nach Woche 24 bzw. 30. Etanercept + MTX vs MTX alein Infliximab + MTX vs MTX allein (Maini et (Weinblatt et al. 1999) al. 1999a) Zielgröße 1 Placebo + MTX 1 Etanercept 25 mg 0 Placebo + MTX 0 Infliximab 3 mg / + MTX kg alle 8 W + MTX N 2 30 2 59 1 88 1 86 ACR 20 % (% der 3 27 3 71 2 20 2 52 Patienten) ACR 50 % (% der 43 4 39 35 3 27 Patienten) ACR 70 % (% der 50 5 15 40 48 Patienten) 6 35,3 6 70 5 20 5 52 Mittlere Abnahme geschwollener Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere Abnahme 7 39,3 7 75 6 26 6 59 druckschmerzhafter Gelenke (% des Ausgangswerts) Mittlere 8 21,4 8 64 76 7 33 Schmerzabnahme (% des Ausgangswerts) CRP-Abfall (% des 9 38,4 9 77,3 89 8 60 Ausgangswerts) ACR = American College of Rheumatology. CRP = C-reaktives Protein. MTX = Methotrexat. W = Woche. ACR 20 %, ACR 50 %, ACR 70 %: Besserung um 20 %, 50 %, 70 % der Ausgangskrankheitsaktivität nach den Kriterien des ACR. 4.2.4.2 Expertenmeinungen und Empfehlungen Es werden eine Empfehlung der deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, Zusammenfassungen internationaler Konsensuskonferenz unter deutscher Beteiligung sowie eine etwas ältere Empfehlung des Qualitätszirkels niedersächsischer Rheumatologen identifiziert. Allen Empfehlungen ist gemein, dass sie zum gegenwärtigen Zeitpunkt die Therapie mit TNF-αAntagonisten nur für Patienten mit aktiver, fortgeschrittener Erkrankung empfehlen, bei denen konventionelle Basistherapien, insbesondere MTX, kein befriedigendes Ergebnis erbracht haben. Weiter wird einheitlich auf die begrenzte Erfahrung bezüglich der Langzeitsicherheit hingewiesen mit Blick auf die Entstehung oder Reaktivierung schwerer Infektionen und maligner Erkrankungen. Der Vollständigkeit halber sind alle in der Recherche identifizierten Expertenempfehlungen zumindest kurz dargestellt. DAHTA@DIMDI 67 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Kommission Pharmakotherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie: Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur Therapie mit Tumornekrosefaktorhemmenden Substanzen.206 In diesem Dokument gibt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie ihre Empfehlungen zum Umgang mit TNF-α-Antagonisten bei RA bekannt. In einem ersten Teil formuliert sie eine allgemeine Beurteilung der Substanzen und weist auf die guten klinischen Ergebnisse bei Patienten hin, bei denen konventionelle Basistherapeutika versagt haben. Auch wird auf die hemmende Wirkung auf das Fortschreiten von strukturellen Gelenkschäden verwiesen. Obwohl die kurz- und mittelfristigen Nebenwirkungen in Häufigkeit und Schwere relativ gering einzuschätzen seien, gäbe es unzureichende Erfahrungen bezüglich der Langzeitverträglichkeit. Ausdrücklich wird gefordert, dass der Einsatz von TNF-α-Antagonisten von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung der RA und im Umgang mit immunmodulierenden Substanzen gesteuert und betreut werden sollte, im Regelfall durch internistische Rheumatologen. Anschließend werden Voraussetzungen für eine Anti-TNF-α-Therapie definiert. Diese sind: - Gesicherte Diagnose der RA. - Versagen mindestens zweier Basistherapeutika, von denen eines MTX gewesen sein sollte, und zwar verabreicht in ausreichender Dosis über einen Zeitraum von sechs Monaten. - Kontinuierliche Mitbetreuung durch einen spezialisierten Arzt sowie ausreichende Dokumentation. Bezüglich der Dosierungen wird auf die Fachinformationen der Hersteller verwiesen; es werden keine eigenen oder abweichenden Empfehlungen ausgesprochen. Weiter werden Ratschläge für Diagnostik und Dokumentation vor Therapiebeginn und für die Überwachung des Therapieverlaufs gegeben. Als Eingangsuntersuchung gilt Folgendes: - Allgemeinstatus. - Gelenkstatus: Lokalisation und Zahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke mit Errechnen des DAS. - Labortests mit BSG, CRP, Blutbild, Transaminasen, alkalischer Phosphatase, Kreatinin und Rheumafaktoren. - Aktuelle Röntgenaufnahmen von Händen oder Füßen (falls keine Voraufnahmen aus den zurückliegenden drei Monaten vorliegen). - Röntgenbild des Thorax. - Zur Verlaufskontrolle werden empfohlen: - Wiederholung der labortechnischen Aktivitäts- und Sicherheitsparameter nach Woche 2, 4, 8, 12, dann dreimonatlich. - Klinisch-rheumatologische Dokumentation (inkl. DAS) nach 3, 6, 12 Monaten, dann jährlich. - Röntgenbild von Händen und Vorfüßen nach 6 und 12 Monaten, dann jährlich. Schließlich folgt eine Stellungnahme zu Kontraindikationen und Abbruchgründen. Ernste lokalisierte oder allgemeine, akute oder chronische Infektionen werden Kontraindikation genannt. Alte tuberkulöse Veränderungen werden nicht als Kontraindikation gesehen, sollen aber zu einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung führen und röntgenologisch überwacht werden. Von Impfungen mit Lebendvakzinen wird unter TNF-α-Blockade abgeraten. Ein medikamentös ausge68 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis löstes Lupus-Syndrom wird als Abbruchgrund aufgeführt. Die Autoren weisen daraufhin, dass die Effekte von TNF-α-Antagonisten auf die Tumorabwehr unbekannt seien, sodass besondere Vorsicht geboten sei bei Patienten mit Lymphomen, lymphoproliferativen Erkrankungen, möglicherweise auch bei anderen Tumoren, sowie bei Virusinfektionen, wobei explizit HIV und Hepatitis B und C genannt werden. Die Verfasser machen ebenfalls auf die fehlenden Erfahrungen bei schwangeren und stillenden Patientinnen sowie bei operativen Eingriffen aufmerksam. Sollte es nach acht bis zwölf Wochen nicht zu einer signifikanten und dokumentierten Besserung der klinischen sowie labortechnischen Aktivitätszeichen gekommen sein, wird der Abbruch der Therapie empfohlen. Furst DE et al.: Consensus Statement. Access to Disease Modifying Treatments for Rheumatoid Arthritis Patients.183 Furst DE et al.: Updated Consensus Statement on Tumour Necrosis Factor blocking Agents for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (May 2000).184 Furst DE et al.: Updated Consensus Statement on Tumour Necrosis Factor blocking Agents for the Treatment of Rheumatoid Arthritis and other Rheumatic Diseases (April 2001).185 Dies ist ein Konsensuspapier, das von einer internationalen Gruppe von Rheumatologen unter Beteiligung deutscher Experten erstmals 1999 erstellt und seitdem zweimal aktualisiert wird. In seiner letzten Fassung werden die Empfehlungen ergänzt um eine Klassifikation der Evidenzqualität unter Nutzung der Definitionen von Shekelle et al.80. Hierbei werden Grade von A bis D vergeben. Grad A bedeutet, dass die Evidenz aus mindestens einer RCT oder einer Metaanalyse aus einem RCT stammt. Grad D steht für Empfehlungen auf der Basis von Expertenkomitees, für klinische Erfahrungen anerkannter Experten oder für die Extrapolierung von Ergebnissen aus einer RCT oder anderen klinischen Studien. Das Konsensuspapier nimmt Stellung zur Indikation, dem klinischen Gebrauch, der Sicherheit sowie dem Forschungsbedarf. Es empfiehlt den Einsatz bei Patienten mit aktiver RA nach einem Versuch mit einem anderen Basistherapeutikum. MTX wird als häufig benutztes Beispiel einer Basistherapie erwähnt, ein unbefriedigender Versuch speziell mit MTX wird aber nicht als Vorbedingung für den Einsatz von TNF-α-Antagonisten genannt. Es wird angeführt, dass TNF-α-Antagonisten zum Basistherapeutikum zugesetzt, aber auch an dessen Stelle eingesetzt werden können. Die Autoren konstatieren als evident, dass TNF-α-Antagonisten bei MTX-naiven Patienten wirksam seien (Evidenzkategorie A), wobei nicht von einer Überlegenheit gegenüber MTX gesprochen wird. Sie empfehlen, dass TNF-α-Antagonisten als Wirkstoffe der ersten Wahl aus Sicherheits- und Kostengründen nur begrenzt eingesetzt werden sollen. Bei Patienten mit relativen Kontraindikationen gegenüber anderen Basistherapeutika könne man aber TNF-α-Antagonisten als erste Basistherapie in Betracht ziehen, wobei die letzte Stellungnahme mit dem Evidenzgrad D klassifiziert wird. Die Autoren äußern zudem, dass es keine glaubwürdige Evidenz für die Überlegenheit eines TNF-α-Antagonisten über einen anderen gebe (Evidenzgrad B). Ein Ansprechen des Patienten sei nach acht bis zwölf Wochen zu erwarten, wobei die Größen zur Beurteilung des Ansprechens individuell auf den Patienten ausgerichtet sein sollen. Wenn nach dieser Zeit kein individuell wichtiger Effekt erkennbar sei, sollten TNF-α-Antagonisten gestoppt werden. Bei einem teilweisen Ansprechen könne ein Versuch der Dosisanhebung oder der Verkürzung der Applikationsintervalle vorgenommen werden, wobei die Evidenz hierfür niedrig klassifiziert wird (Kategorie D). Die Autoren beziehen den Standpunkt, dass die Langzeiteffekte einer Verlangsamung struktureller Gelenkschäden unklar seien. Obwohl bei einigen Patienten eine solche Verlangsamung auch ohne ansonsten erkennbares klinisches Ansprechen DAHTA@DIMDI 69 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis beobachtbar sei, sollte sie nicht allein die Entscheidung über eine Fortsetzung der Therapie determinieren. Auch in diesem Konsensuspapier wird bei Vorliegen ernsthafter Infektionen vom Einsatz von TNF-α-Antagonisten abgeraten. Bei Patienten mit zurückliegender Tbc oder erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Tbc sollten Maßnahmen für Screening und Prophylaxe vorgenommen werden. Keine Behandlung mit TNF-α-Antagonisten sollte bei Patienten mit einer demyelinisierenden Erkrankung in der Vorgeschichte erfolgen. Bei Auftreten einer solchen Erkrankung sollten die Substanzen abgesetzt werden, ebenso bei aplastischer Anämie oder Panzytopenie. Ausdrücklich wird darauf hingewiesen, dass die Sicherheit von TNF-α-Antagonisten nicht abschätzbar sei bei Lymphomen und anderen malignen Erkrankungen, chronischen Infektionen inklusive HIV und Hepatitis B und C, sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei gleichzeitigen Erstimpfungen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen. Als vordringlich zu klärende Fragen in künftigen Forschungsprojekten werden genannt: Langzeitwirksamkeit und -sicherheit, Sicherheit während der Schwangerschaft, bei operativen Eingriffen und bei Impfungen, sowie bei zurückliegender Tbc, mögliche Vorhersagewerte für Ansprechen und Toxizität zur gezielteren Patientenselektion, Dosisoptimierung, Zusammenhänge zwischen der Entwicklung radiologischer Schäden und Langzeitwirksamkeit. Insgesamt werden alle Empfehlungen als explizit zeitabhängig bewertet mit dem ausdrücklichen Hinweis, dass insbesondere neue Sicherheitsdaten, aber auch pharmakoökonomische Daten, zukünftig zu einer Änderung der Empfehlungen führen können. Smolen JS et al.: Consensus Statement on the Initiation and Continuation of Tumor Necrosis Factor blocking Therapies in Rheumatoid Arthritis.239 In diesem Bericht einer Konsensuskonferenz von Mai 2000 formuliert eine Gruppe führender europäischer Rheumatologen, darunter Vertreter zweier deutscher Zentren, einen Konsens zur Indikationsstellung für Beginn und Abbruch einer TNF-α-Therapie bei RA. Zunächst wird der Standpunkt bekräftigt, dass alle Patienten mit aktiver RA mit Basistherapeutika behandelt werden sollten. Es wird aber ebenfalls anerkannt, dass die Langzeitwirksamkeit der konventionellen Basistherapeutika begrenzt und Toxizitätsprobleme häufig sind. Die Teilnehmer schließen, dass zurzeit TNF-α-Antagonisten den Patienten vorbehalten bleiben sollen, deren Erkrankung resistent gegenüber einer konventionellen Basistherapie ist. Es wird das Versagen mindestens einer Basistherapie mit MTX gefordert. Bei Patienten, bei denen ein anderes Basistherapeutikum versagt hat, sollte zunächst ein Behandlungsversuch mit MTX in ausreichender Dosis, d.h. bis zu 25 mg / Woche, erfolgen, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Betroffene, bei denen mit einem Basistherapeutikum eine Remission erzielt werden kann und das deshalb wieder ausgesetzt wird, sollen bei erneut aktiver Erkrankung zunächst wieder dieses Basistherapeutikum erhalten. TNF-α-Antagonisten sollen ebenfalls für Patienten reserviert sein mit dokumentierbar aktiver Erkrankung, erkennbar entweder an der Kombination von mindestens fünf geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenken und einem erhöhten systemischen Entzündungsparameter (BSG, CRP) oder einem DAS 28-Score über 3,2. Vor Therapiebeginn wird eine vollständige körperliche Untersuchung empfohlen sowie Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen und des Thorax. Die Aufnahmen von Händen und Füßen sollen jährlich wiederholt werden, um das Fortschreiten struktureller Gelenkdestruktionen zu dokumentieren. Bezüglich der Kontraindikationen wird allgemein auf die Fachinformationen der Hersteller verwiesen; akute und chronische Infektionen, insbesondere Tbc, und kürzlich zurückliegende bösartige Erkrankungen werden explizit als Ausschlussgründe genannt. 70 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Für die Verlaufsbeurteilung wird der Einsatz standardisierter Responsekriterien wie denen von EULAR oder ACR empfohlen. Als Faustregel wird ein Abfall des DAS 28-Scores um mindestens 1,2 gefordert, um die TNF-α-Antagonistentherapie fortzusetzen. Patienten, die nicht binnen acht bis zwölf Wochen auf genannte Weise ansprechen, sollen die Therapie beenden. Die Autoren betonen, dass es bislang nicht geklärt ist, ob das Nichtansprechen auf einen der TNF-α-Antagonisten das Versagen auch der anderen Substanz prädiziert. Schließlich formulieren die Teilnehmer einige Forschungsfragen und ungelöste Probleme der TNF-α-Therapie. Zunächst weisen sie daraufhin, dass diese Therapie RA nicht heilt und dass ein Absetzen üblicherweise von einem Krankheitsrückfall gefolgt ist. Ob man TNF-α-Antagonisten über einen kurzen Zeitraum einsetzen sollte zur Remissionsinduktion, um diese dann mit konventionellen Basistherapeutika zu erhalten (Induction-Maintenance-Prinzip) sei bislang nicht erforscht. Auch sei unklar, ob es zur dauerhaften Erhaltung einer Remission ausreiche, die Dosierung zu senken oder die Verabreichungsintervalle zu strecken. Beide Fragen werden als dringend abklärungsbedürftig in zukünftigen Studien eingestuft. Schwietermann WD: FDA Perspective on Anti-TNF treatments.76 In dieser Stellungnahme eines Vertreters der US-amerikanischen Regulationsbehörde FDA werden einige kritische Anmerkungen zu Datenlage, Studiendesigns und Forschungsbedarf bei TNF-α-Antagonisten geäußert. Es wird u.a. darauf hingewiesen, dass die Langzeitsicherheit der Substanzen noch nicht ausreichend geklärt sei und neben Langzeitstudien auch Register geführt werden sollen, um die Sicherheit unter Alltagsbedingungen und außerhalb von Untersuchungen erfassen zu können. Auch sei die Langzeitwirksamkeit, besonders bezüglich der Arretierung struktureller Gelenkschäden nicht gesichert. Die unterschiedlichen Wirkmechanismen der TNF-αAntagonisten seien in Hinblick auf ihre In-Vivo-Effekte nicht ausreichend geklärt. Durch die raschen, starken klinischen Wirkungen der TNF-α-Antagonisten sei die Wirksamkeit der Blindung in vielen Studien fraglich, so dass unabhängige Dritte, die den Verlauf der Symptomatik während der Behandlung nicht beobachten können, als Untersucher bei der Beurteilung der Endpunkte eingesetzt werden sollten. Kritisch äußert sich der Autor zu Designs, bei denen die Kontrollgruppen ausschließlich Placebo und keine Standardmedikation erhalten. Schließlich äußert er die Überzeugung, dass mit den TNF-α-Antagonisten bei allen noch offenen Fragen, eine hoffnungsvolle, viel versprechende Methode zur Behandlung der RA entwickelt worden sei. Frühere Therapieempfehlungen182, 246 liegen vor, die zu einem Zeitpunkt erstellt werden, als TNFα-Antagonisten noch nicht zur Behandlung der RA zugelassen und viele der klinischen Studien noch nicht publiziert sind. Diese Empfehlungen werden durch die oben beschriebenen ersetzt, sind daher als überholt anzusehen und werden hier nicht einzeln dargestellt. 4.2.4.3 Risiken bei der Anwendung von Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten Die Daten zu unerwünschten Ereignissen bei der Therapie mit TNF-α-Antagonisten stammen zu einem großen Teil aus den klinischen Studien. Detaillierte Angaben hierzu finden sich bei der Darstellung der einzelnen Studien im Kapitel „Ergebnisse“. Wichtige Ereignisse sind in den Tabellen 35 und 36 zusammengefasst. Insgesamt sind schwere Komplikationen in den Studien selten und überwiegend nicht signifikant häufiger als in den Kontrollgruppen. Maligne Erkrankungen treten in etwa so häufig auf, wie sie in einer alters- und geschlechtsadaptierten Normalbevölkerung erwartet werden. Valide Aussagen zur Malignominzidenz sind aufgrund der vergleichsweise kurzen Beobachtungszeit der meisten Studien ohnehin nicht zu treffen. Die Autoren der Studien weisen wiederholt daraufhin, dass schwere Infekte nicht signifikant häufiger DAHTA@DIMDI 71 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis unter TNF-α-Antagonisten auftreten als unter Placebogabe. Da solche Ereignisse insgesamt selten sind, dürfte die „Power“ statistischer Tests in diesem Zusammenhang aber entsprechend gering gewesen sein. Wie in den Tabellen 35 und 36 dargestellt, treten in allen analysierten Studien zusammen drei tödliche Infektionen auf. Die Daten zeigen auch, dass bestimmte Nebenwirkungen charakteristisch sind: Etanercept führt regelmäßig zu Reaktionen an der Injektionsstelle, die allerdings meistens mild sind. Demgegenüber treten bei Infliximab allergische Infusionsreaktionen auf, die deutlich seltener sind als die Einstichreaktionen bei Etanercept, aber, zumindest potentiell, auch deutlich gefährlicher. Solche Infusionsreaktionen bedingen auch die Auflage, dass Infliximab nur unter Überwachung durch medizinisches Fachpersonal appliziert werden darf und die Patienten auch nach Ende der Infusion noch weiter beobachtet werden müssen. Wie bei Charles et al.120 und Hanauer192 zusammengefasst, wird bei Infliximab wiederholt über das Auftreten von Antikörpern gegen Doppelstrang-DNA berichtet, die sonst typisch sind für den systemischen Lupus Erythematodes. Tatsächlich werden in drei Fällen Symptome dieser Autoimmunerkrankung beobachtet, die nach Absetzen des Infliximabs relativ zügig wieder verschwanden. Tabelle 35: Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien zu Etanercept (Anzahl (%)). Tabelle 35a Studie Etanercept Moreland et al. (1997) Moreland et al. (1999) Weinblatt et al. (1999) Bathon et al. (2000) Tabelle 35b Studie Etanercept Moreland et al. (1997) Moreland et al. (1999) Weinblatt et al. (1999) Infusions- / Infektion Injektionsreaktionen Verum Placebo Verum NR NR NR Schwere Infektion* Malignome Placebo NR Verum 0 Placebo 0 Verum 0 Placebo 0 71 (46) 10 (13) 81 (53) 30 (38) 0 0 0 0 25 (42) 2 (7) 30 (51) 19 (63) 1 (3) 0 0 0 140 (34) 16 (7) 295 (71) 171 (79) NR (< 3) NR (< 3) 5 (1,2) 2 (0,9) Todesfälle Verum Placebo 0 1 Anti-Ds-DNA-Ak** Verum Placebo 0 0 Lupussyndrom*** Verum Placebo 0 0 0 0 6 1 0 0 0 0 2 (7) 1 (3) 0 0 Anmerkung N = 180 Lt. Autoren einige Injektionsreaktionen und Atemwegsinfekte; keine Zahlenangaben! N = 234 N = 89 1 Infekt einer OPWunde, die Hospitalisierung erfordert. Bathon et al. 2 (0,5) 0 NR NR 0 0 N = 632 2 Tote: (2000) Bronchial-Carzinom und disseziertes Aortenaneurysma. Anti-Ds-DNA-Ak = Antikörper gegen Doppelstrang-DNA. * = Definitionen für schwere Infekte unterscheiden sich gelegentlich je nach Studie. ** = Nur während der Studie neu aufgetretene Autoantikörper. *** = Nur während der Studie neu aufgetretener Lupus. NR = Non reported, nicht berichtet. OP = Operation. Tabelle 36: Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien zu Infliximab (Anzahl (%)). Tabelle 36a Studie Infliximab Elliott et al. (1993) Elliott et al. (1994a) Kavanaugh et al. (2000b) Maini et al. (1998) Lipsky et al. (2000a) 72 Infusions- / Injektionsreaktionen Verum Placebo 0 1 (2) 0 4 (19) 0 5 (5,7) 0 0 0 Infektion Schwere Infektion* Malignome Verum 2 (10) 5 (10) 5 (24) Placebo 1 (4) 3 (43) Verum 0 1 (2) 0 Placebo 0 0 Verum 0 0 0 Placebo 0 0 28 (32) 150 (44) 3 (21) 31 (35) 2 (2,3) 27 (8) 0 5 (6) 0 5 (1,5) 0 0 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 36b Studie Infliximab Elliott et al. (1993) Elliott et al. (1994a) Kavanaugh et al. (2000b) Maini et al. (1998) Todesfälle Verum Placebo 0 - Anti-Ds-DNA-Ak** Verum Placebo 2 (10) - Lupussyndrom*** Verum Placebo 0 - Anmerkung 0 0 0 0 0 0 N = 20 Keine Kontrollgruppe N = 73 0 0 4 (19) 0 1 (4,8) 0 N = 28 1 (1,2) 0 8 (9,2) 0 1 (1,2) 0 N = 101 1 bakterielle Endophthalmitis 9 W nach letzter Gabe; 1 tödliche Staphylokokkensepsis 15 W nach letzter Gabe. Lipsky et al. 5 (1,5) 3 (3,4) 33 (9,7) 0 1 (0,3) 0 N = 428 2 Tote bei (2000a) Infliximab durch schwere Infekte: 1 disseminierte Tuberkulose; 1 Coccidiomykosis. Anti-Ds-DNA-Ak = Antikörper gegen Doppelstrang-DNA. * = Definitionen für schwere Infekte unterscheiden sich gelegentlich je nach Studie. ** = Nur während der Studie neu aufgetretene Autoantikörper. *** = Nur während der Studie neu aufgetretener Lupus. W = Woche. Neben den Daten, die in den klinischen Studien erhoben werden, sind verschiedene Untersuchungen und Fallberichte publiziert über unerwünschte Ereignisse beim Einsatz von TNF-αAntagonisten. 4.2.3.6.1 Studie von Keane et al. (2001) Keane J et al.: Tuberculosis associated with Infliximab, a Tumor Necrosis Factor-(α)neutralizing Agent.132 Diese Studie untersucht systematisch alle Meldungen von Tbc-Fällen nach Therapie mit TNF-αAntagonisten, die bei der amerikanischen FDA eingehen. Methoden Die FDA überwacht die Sicherheit pharmazeutischer und medizinischer Produkte, die neu zugelassen werden, über das „Adverse Event Reporting System“ (AERS). Dieses System ist passiv, indem es auf spontane Berichte von Patienten, Ärzten und Herstellern aufbaut. Meldungen können auch bei Verdacht erfolgen: Der zeitliche Zusammenhang zwischen Exposition und unerwünschtem Ereignis ist nicht relevant für die Aufnahme der Meldung in das Register. Die Autoren analysieren alle Meldungen über Tbc-Fälle, die während oder nach der Behandlung mit TNF-α-Blockern aufgetreten sind. Hierbei werden sowohl klinisch, radiologisch und labortechnisch basierte Diagnosen berücksichtigt. Bei jedem Fall versuchen die Autoren, Kontakt zum Melder aufzunehmen, Detailinformationen zu sammeln, und Hinweise zu vorbestehender latenter Tbc zu gewinnen. Ergebnisse Im Zeitraum von der Zulassung 1998 bis Ende Mai 2001 gehen Berichte über 70 Fälle von Tbc bei Infliximab-behandelten ein. Nur 17 der 70 Fälle sind in den USA aufgetreten, die Mehrzahl der Meldungen (45 / 70) kommt aus Europa, davon zehn aus Spanien, acht aus Italien und sieben aus Frankreich. Insgesamt treten 91 % der Fälle in Ländern auf, die eine niedrige Inzidenz für Tbc aufweisen mit weniger als 20 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Nur bei 11 % der Patienten ist eine frühere Tbc nachweisbar, bei 3 % gibt es eine kurz zurückliegende Exposition. Nur bei einem Drittel der Patienten handelt es sich um eine Lungen-Tbc, von 11 % der Fälle fehlen nähere Angaben, die übrigen haben extrapulmonale Manifestationen. Ein knappes Viertel der Fälle zeigt einen disseminierten Befall. Die Diagnosestellung erfolgt bei 57 % durch kultuDAHTA@DIMDI 73 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis rellen Mykobakteriennachweis, bei 23 % durch den Nachweis säurefester Stäbchen aus Biopsien oder Abstrichen und bei 3 % über Polymerasekettenreaktion. Bei 17 % sind keine Angaben erhältlich. Die betroffenen Patienten sind zwischen 18 und 83 Jahre alt. Von ihnen sind 64 % Frauen, Infliximab wird bei 67 % wegen RA, bei 25 % wegen Morbus Crohn und bei den übrigen wegen verschiedener Arthritiden eingesetzt. Die Zeit von der ersten Infliximabgabe bis zur Diagnose der Tbc beträgt im Median zwölf Wochen bei einer Spannbreite von bis zu 52 Wochen. Die Zahl der erhaltenen Infusionen bis Diagnosestellung beträgt im Median drei. Die Mehrzahl (79 %) nimmt zusätzlich zu Infliximab andere immunsuppressive Medikamente. Von den 70 TbcFällen sterben zwölf. Die Meldungen für vier dieser Patienten geben einen Zusammenhang ihres Tods mit der Tbc an (s. auch Tabelle 31). Auf der Basis der AERS-Daten und von Zahlen zum Einsatz von Infliximab bei RA schätzen die Autoren die Inzidenz der Tbc unter US-amerikanischen RA-Patienten mit Infliximabbehandlung im zurückliegenden Jahr auf 24,4 Fälle pro 100.000 Patienten pro Jahr. Die Hintergrundinzidenz von Tbc bei RA-Patienten in den USA beträgt 6,2 Fälle pro 100.000 Einwohner im Jahr (95 %Konfidenzintervall: 0,6 bis 34,0). Im AERS-Register sind weitere Infektionen gemeldet für Patienten mit Infliximabtherapie: zwölf Fälle von Listeriose, neun mit Pneumocystis carinii-Pneumonie, sieben mit Histoplasmose, sieben mit schweren Candidainfektionen und sechs mit Aspergillose. Nach Zahlen der Hersteller sind bis zur Veröffentlichung der vorliegenden Studie insgesamt 147.000 Patienten mit Infliximab behandelt worden (davon in den USA: 121.000, übrige Regionen: 26.000). Die Zahl für Etanercept beträgt 102.000. Während unter den Infliximabbehandelten 70 Tbc-Fälle gemeldet sind, liegen für Etanercept nur Meldungen über neun Fälle vor. Tabelle 37: Tuberkulosefälle unter Patienten mit Infliximab bis Mai 2001: Meldungen bei der Food and Drug 132 Administration . Variable N Alter (Jahre) Median Spannbreite Weitere Immunsuppressiva Indikation: Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Andere Intervall von Infliximabstart bis Tbc-Diagnose (Wochen) Median Spannbreite Land USA - Europa – Spanien - Italien - Frankreich -Andere Befall Lunge Extrapulmonal, nicht disseminiert Extrapulmonal, disseminiert Unbekannt Fälle (%) 70 57 18 bis 83 55 (79) 47 (67), 18 (26), 5 (7) 121 bis 52 17 (24) 45 (64) 10 8 7 20 22 (31) 23 (33) 17 (24) 8 (11) Tbc = Tuberkulose. 4.2.4.4 Einzelfallberichte Diverse Einzelfallberichte werden identifiziert, in denen von Komplikationen unter TNF-αBlockade berichtet wird: Baghai et al.114 schildern eine tödliche Pneumokokkensepsis bei einer 37-jährigen RA-Patientin, die seit sieben Monaten mit Etanercept und Prednisolon behandelt wird. Pritchard147 beschreibt einen Fall von chronischer, minimal aktiver Hepatitis C bei einer RAPatientin, die unter Etanercepttherapie aktiviert wird und zu starkem Transaminasenanstieg führt. Carter et al.119 berichtet über das Auftreten eines schweren Abszesses in den Halsweichteilen bei einer 60-jährigen RA-Patientin. Als Verursacher werden Streptokokken identifiziert. Eine Besonderheit ist in diesem Fall, dass die Betroffene splenektomiert ist, und der Autor weist daraufhin, dass sowohl eine funktionierende Milz als auch TNF-α für die Immunabwehr gekapselter Bakterien notwendig seien sowie die Kombination aus Splenektomie und TNF-α-Blockade riskant sei. Brion et al.118 schildern zwei Patientinnen, die nach Etanercepttherapie schweren Haut74 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ausschlag zeigen. Histologisch ergibt sich bei einer von ihnen das Bild eines diskoiden Lupus Erythematodes, bei der anderen eine nekrotisierende Vaskulitis der Haut. Beide Patientinnen bleiben negativ für antinukleäre Antikörper und Antikörper gegen Doppelstrang-DNA. Nach Absetzen von Etanercept verschwinden die Erscheinungen innerhalb von zwei Wochen. Auch Galaria et al.127 beschreiben einen Fall von nekrotisierender, leukozytoklastischer Vasculitis bei einem 58-jährigen Mann mit RA nach zwei Wochen Etanercept. Auch hier treten keine Autoantikörper auf. Bloom117 diskutiert den Fall eines siebenjährigen Mädchens mit juveniler chronischer Polyarthritis, das nach fünf Monaten Etanercepttherapie einen Typ-I-Diabetes mellitus entwickelt. Es lässt sich jedoch zeigen, dass Diabetes-assoziierte Autoantikörper bereits vor der Etanerceptgabe vorgelegen haben. Ob Etanercept die Manifestation triggert, ist nicht zu entscheiden. Bei einem Patienten wird unter der Therapie mit Etanercept eine demyelinisierende Krankheit mit klinischen Zeichen einer multiplen Sklerose diagnostiziert; auch hier ist ein ursächlicher Zusammenhang unklar142. 4.2.4 Diskussion 4.2.4.1 Diskussion der Methodik 4.2.4.1.1 Literaturrecherche, -auswahl und -bearbeitung Die Technologie der Antagonisierung des TNF-α ist vergleichsweise neu und befindet sich in der Phase der Übernahme in die klinische Routine bei der Behandlung der schweren RA. Erste Dosisfindungsversuche und Phase-I-Studien zu Infliximab bei RA erscheinen 1993, Untersuchungen zu Etanercept folgen später. Die systematische Recherche erstreckt sich daher auf den Zeitraum ab 1993. Es wird Wert auf eine breite Literaturrecherche gelegt, zugleich müssen Publikationen über den Einsatz von TNF-α-Antagonisten bei anderen Erkrankungen wie Sepsis, chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten, aber auch anderen Erkrankungen des entzündlichrheumatischen Formenkreises (z.B. M. Bechterew, Psoriasis-Arthritis und juvenile chronische Polyarthritis) herausgefiltert werden. Neben als Zeitschriftenartikel vorliegenden Veröffentlichungen werden neueste Daten in Form von Kongresszusammenfassungen bis Ende 2001 eingeschlossen, sofern es sich um Fortsetzungen oder Weiterbeobachtungen von Studien handelt, deren Methodik bereits in Artikelform vollständig vorliegt. Auf diese Weise soll einerseits Aktualität erreicht, andererseits aber die Schwierigkeit vermieden werden, dass die methodische Qualität bei Kongresszusammenfassungen oft kaum beurteilbar ist. Bei Daten, die bereits in Zeitschriftenartikeln publiziert sind, werden Kongresszusammenfassungen mit gleichem Inhalt nicht noch einmal eingeschlossen. Insbesondere zur Suche nach Konsensusstatements oder Expertenempfehlungen werden die Internetseiten von Fachgesellschaften herangezogen. Die große Zahl nicht-systematischer, deskriptiver Übersichtsarbeiten wird vor allem dazu genutzt, die dort zitierte Literatur durchzusehen, um eventuell in der Recherche nicht identifizierte Studien zu finden. Eine potentielle Fehlerquelle der Literaturrecherche liegt in der Beschränkung auf englisch- und deutschsprachige Publikationen. Obwohl die meisten wissenschaftlichen Veröffentlichungen, insbesondere große RCT, in englischer Sprache herausgegeben werden, können kleinere Beobachtungsstudien hierdurch unberücksichtigt geblieben sein. Insgesamt sind die Auswirkungen dieser Fehlerquelle jedoch als gering einzustufen, da alle relevanten Veröffentlichungen, die in den berücksichtigten Übersichtsarbeiten zitiert werden, auch in der Literaturrecherche gefunden werden. Die Beurteilung der Literatur erfolgt nach a priori definierten Einund Ausschlusskriterien. Zur Bewertung der Qualität der berücksichtigten Veröffentlichungen werden, wo angebracht, vorgegebene, standardisierte Checklisten herangezogen. DAHTA@DIMDI 75 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4.2.4.1.2 Publikationen Insgesamt neun RCT zu TNF-α-Antagonisten bei adulter RA können identifiziert werden. Die Technologie wird in diesen sowohl mit der alleinigen Gabe von Placebo als auch mit der etablierten Standardtherapie, d.h. der Gabe von MTX, verglichen. Die überwiegende Zahl der Studien wird an Patienten mit länger bestehender, gegen MTX refraktärer RA durchgeführt, also der Population, auf die sich die erste Forschungsfrage bezieht. Auch zu Patienten mit früher, bislang unbehandelter RA findet sich eine große randomisierte, klinische Studie. Weiterhin finden sich frühe, nicht-kontrollierte Studien, Fallberichte und Auswertungen von Registern zu Sicherheitsaspekten. Richtlinien im engeren Sinn können nicht identifiziert werden, wohl aber mehrere, aktuelle Empfehlungen, sowohl der deutschen Fachgesellschaft sowie internationaler Expertengruppen unter deutscher Beteiligung. Insgesamt kann die Datenlage als ausreichend bezeichnet werden, um die Forschungsfragen zu beantworten. 4.3.2.1 Diskussion der Ergebnisse 4.2.4.2.1 Notwendigkeit verbesserter Behandlung der rheumatoiden Arthritis Die medizinischen Möglichkeiten bei der Therapie von RA sind nicht befriedigend73, 75. Die eigentliche Ursache der Erkrankung ist bis heute unbekannt. RA ist ein chronisches Leiden, das durch medizinische Interventionen nicht geheilt werden kann. Bereits kurzfristig führt die Erkrankung zu erheblichen Schmerzen und Funktionseinschränkungen durch anhaltende Entzündung33, 57, 94. Mittel- und langfristig treten bei einem großen Teil der Patienten strukturelle Schäden am Bewegungsapparat auf in Form von Zerstörungen an Knorpel und Knochen sowie Deformierung und fixierter Fehlstellung von Gelenken. Die Folgen sind irreversibler Funktionsverlust und Behinderung. Die sozialmedizinische Prognose der RA ist weiter ernst, da bereits in frühen Phasen der Erkrankung häufige Perioden der AU auftreten sowie viele Betroffene längerfristig berufs- oder erwerbsunfähig werden23, 24, 32, 46, 57, 59, 73. Bereits vor der Entwicklung von TNF-α-Antagonisten hat sich die Behandlung der RA grundlegend geändert. Bis in die 70er Jahre orientiert sich die Therapie zunächst an kurzfristigen Symptomen, indem mit nicht-steroidalen Antiphlogistika oder Acetylsalicylsäure Schmerzen und andere Entzündungssymptome gemildert werden. Die aggressivere Pharmakotherapie wird erst eingesetzt, wenn milde Verfahren die Symptomatik nicht mehr zu unterdrücken vermögen. Hierzu wird in der rheumatologischen Literatur häufig das Bild einer Pyramide verwendet, an deren Spitze erst immunsuppressive Therapien stehen18, 19. Vor allem die unbefriedigenden Langzeitergebnisse haben jedoch dazu geführt, dass heute so früh wie möglich der Entzündungsprozess durch medizinische Intervention minimiert werden soll. Es wird empfohlen, dass Patienten möglichst rasch nach der Sicherung der Diagnose mit Substanzen therapiert werden, die nicht nur die Symptome, sondern den Krankheitsverlauf beeinflussen70, 88. Im englischen Sprachraum werden sie als DMARD bezeichnet, im Deutschen ist der Terminus „Basistherapie“ gebräuchlich. Im Unterschied zu symptomatisch-schmerzstillenden Pharmaka kann für Basistherapeutika, insbesondere für MTX, ein hemmender Effekt auf das Fortschreiten struktureller Destruktionen gezeigt werden97. Auch dieses Therapieprinzip stößt jedoch an Grenzen: Die Toxizität dieser Substanzen ist bedeutend, und nicht selten müssen Basistherapeutika wegen mangelnder Verträglichkeit abgesetzt werden70. Ebenso ist ihre Wirksamkeit begrenzt, da ein Teil der Patienten initial nicht anspricht und bei einem weiteren Teil die Wirkung nach unterschiedlich langer Zeit wieder nachlässt207. Es ist deshalb ein dringender Bedarf nach Therapiemöglichkeiten fest zu stellen, die einerseits sowohl die akut-entzündliche Aktivität mit Schmerz sowie reversiblem Funktionsverlust und die chronisch-fortschreitende Destruktion mit der Folge des irreversiblen Funktionsverlusts 76 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis wirksam unterbinden sowie andererseits ein vertretbares Nebenwirkungsprofil zeigen. Bedarf für neue Interventionsmöglichkeiten besteht insbesondere für refraktäre Verläufe, bei denen mehrere Basistherapeutika nicht zum Erfolg geführt haben, und bei denen praktisch keine weiteren Möglichkeiten zur Progressionshemmung bestehen. In Fortsetzung des stattgefundenen Paradigmenwechsels hin zu früher, effektiver Suppression der Krankheitsaktivität sind weitere Optionen für die Frühtherapie wünschenswert, um das Auftreten struktureller Schäden am Bewegungsapparat gar nicht erst zuzulassen. TNF-α-Antagonisten sind Produkt eines genaueren Verständnisses der Pathophysiologie bei der rheumatischen Entzündung172, 211, 213. Die Erkenntnisse über die Struktur und die zentrale Rolle von Zytokinen sowie ihrer Rezeptoren im Krankheitsprozess und insbesondere der exponierten Funktion des TNF-α haben den Boden für die Entwicklung einsatzreifer TNF-α-Antagonisten bereitet. Erstmals werden hier humane oder chimärer, d.h. aus humanen und tierischen Bausteinen zusammengesetzte, und mit Methoden rekombinanter Gentechnologie erzeugte immunologische Moleküle als Therapeutikum für RA eingeführt. Sie ermöglichen eine Intervention an einer einzelnen Komponente des Entzündungsprozesses und sind damit weit spezifischer als konventionelle Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Azathioprin oder MTX. Der Wirkmechanismus, Sicherheitsfragen, aber auch die Therapiekosten unterscheiden sich somit deutlich von den bisher etablierten therapeutischen Optionen. Im Weiteren wird die Evidenz dafür zu diskutieren sein, wie weit TNF-α-Antagonisten den oben beschriebenen, eindeutigen Bedarf nach zusätzlichen und überlegenen Behandlungsverfahren erfüllen. 4.2.4.2.2 Zielgrößen in der klinischen Forschung Vor der Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien sind einige methodologische Aspekte für die klinische Forschung bei der RA zu diskutieren. Es handelt sich um eine chronische, aber nicht akut lebensgefährliche Erkrankung, so dass, anders als z.B. bei Infektionserkrankungen oder malignen Erkrankungen weder Heilungs- noch Mortalitätsraten geeignete Maßstäbe zur Bewertung des Behandlungserfolgs sind. Vielmehr gibt es ein Spektrum relevanter Parameter, die im Kapitel „Zielgrößen und Outcomes in der klinischen Forschung bei rheumatoider Arthritis“ eingehend dargestellt werden. Aufgrund der Vielfalt patienten- oder arztzentrierter, lokaler oder systemischer, kurz- oder langfristiger Parameter sind die Zielgrößen in klinischen Untersuchungen zur RA über lange Zeit kaum standardisiert oder vergleichbar29. Die Durchführung und die Interpretation klinischer Studien sind demnach schwierig. Dem wird in jüngerer Zeit Abhilfe geschaffen, indem von Fachgesellschaften autorisierte und von Regulationsbehörden unterstützte Kriterien erarbeitet werden zur Bestimmung der Krankheitsaktivität91, und des Funktionsstatus35, zur Bemessung struktureller Schäden77, 82 sowie zur Definition eines Ansprechens auf therapeutische Interventionen30, 93. Der Vielfalt der möglichen Parameter entsprechend handelt es sich überwiegend um zusammengesetzte Indizes, die mehrere Komponenten quantitativ oder semiquantitativ erheben und zusammenfassen. Die vorliegenden Studien zu TNF-α-Antagonisten haben vor allem Indizes des Ansprechens auf Therapie (Response) als primäre Zielgröße verwendet. Am häufigsten eingesetzt und vor allem in den neuesten Publikationen bevorzugt werden die Responsekriterien des ACR, die ein Ansprechen semiquantitativ abgestuft als eine Besserung um 20 %, 50 % oder 70 % definieren30. Die Bestimmung der einzelnen Komponenten ist nicht einheitlich: Sie werden z.T. von einem Untersucher gezählt (Gelenke), vom Patienten genannt (Morgensteifigkeit) oder anhand psychometrischer Verfahren (HAQ-Funktionsscore, Schmerzskala) erfragt, oder labortechnisch gemessen (CRP). Der überwiegende Teil dieser Komponenten muss verglichen mit dem AusgangsDAHTA@DIMDI 77 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis zustand vor Therapiebeginn um jeweils 20 %, 50 % oder 70 % besser sein, damit das jeweilige Ansprechkriterium erfüllt ist. Ganz ähnlich sind die Paulus-Kriterien aufgebaut71. Auch ist die zusammenfassende Quantifizierung der Veränderungen in Prozent sehr pragmatisch gehandhabt: Die Größen sind teilweise objektiv (CRP-Wert), semiobjektiv (druckschmerzhaftes Gelenk) oder vollständig subjektiv (Gefühl morgendlicher Steifigkeit), sie sind teilweise diskret (Gelenke) oder stetig (CRP, Schmerzskala, etc.), auch werden Indizes grundsätzlich mit Ordinalskalenniveau (HAQ) wie Intervallskalen gehandhabt. Wichtiger noch für die Interpretation der Ansprechraten ist es, zu beachten, dass sie relativer Natur sind, indem sie nur die prozentuale Veränderung von einem Ausgangszustand beschreiben und der absolute Zustand, in dem sich ein Patient nach einer Therapie befindet, an ihnen allein nicht abgelesen werden kann. Ein Patient mit initial sehr hoher Krankheitsaktivität ist auch nach einem 50 %igen Ansprechen noch immer sehr krank. Ein Ansprechen um 20 % mag hier kaum merklich sein. Die prinzipielle Möglichkeit einer Regression zur Mitte ist in RCT allerdings wenig bedeutsam, sofern die Patientengruppen zu Studienbeginn vergleichbar sind. Hingegen ist ein Bodeneffekt zu beachten, indem bei wenig aktiver Erkrankung eine Reduktion aller Parameter um 70 % kaum zu erzielen ist, wenn einige schon vor Therapie fast im Normbereich liegen. Patienten, die beispielsweise einige druckschmerzhafte Gelenke und relevante Schmerzen aufweisen, bei denen aber sonst ein fast normales CRP, wenig Funktionseinschränkung, wenige geschwollene Gelenke und niedrige ärztliche Aktivitätseinschätzung vorliegen, werden selbst bei guter Verbesserung der problematischen Parameter nicht die Kriterien 50 %- oder gar 70 %iger Besserung erfüllen, da die übrigen, bereits zu Beginn kaum erhöhten Parameter gar nicht so stark weiter fallen können. Dennoch mag die Therapie zu fast völligem Wohlbefinden geführt haben und keineswegs unwirksam gewesen sein. Insgesamt sind die Vorteile der Responsekriterien des ACR bzw. von Paulus dennoch offenkundig, indem sie eine standardisierte Erfassung des breiten Spektrums an Krankheitsäußerungen erlauben und zudem relativ einfach zu bestimmen sind. Da sie aber nur relative Veränderungen widerspiegeln, müssen zur Interpretation der absoluten Wirksamkeit einer Therapie genaue Angaben zur Patientenpopulation bei Studienbeginn vorliegen. Das gilt besonders, wenn Resultate verschiedener Studien verglichen werden sollen. Kollektive mit initial nur niedriger Krankheitsaktivität sind wegen des Bodeneffekts eher eingeschränkt studierbar. Einige andere Kriterien werden vorgeschlagen, die dieses Problem der rein relativen Bewertung des Therapieerfolgs zu umgehen versuchen. So verlangen die Responsekriterien der EULAR93 unter Verwendung des DAS91 für die Einstufung des Ansprechens als gut nicht nur, dass der Ausgangswert um einen gewissen Punktwert gefallen sein muss, sondern auch der absolute Wert der nach Therapie vorliegenden Krankheitsaktivität eine definierte Grenze nicht überschreiten darf. Ganz ohne Bezugnahme auf den Ausgangsstatus kommt die Definition der Remission bei RA aus, die Pinals72 vorgeschlägt. Letztere wird aber in nur einer der Anti-TNF-αStudien als sekundäre Zielgröße verwendet141. Die EULAR-Responsekriterien sind in keiner der identifizierten Studien zur Anwendung gelangt, sondern lediglich in einer Kongresszusammenfassung mit den ACR-Responsekriterien verglichen worden9, 113. Während die beschriebenen Responsekriterien vor allem die aktuelle entzündliche Aktivität abbilden, dienen radiologische Scores zur Erfassung kumulativer Gelenkdestruktion. Die meisten Studien verwenden modifizierte Versionen des ursprünglich von Sharp vorgeschlagenen Verfahrens77. Der Score ergibt sich, indem jedes befallene Gelenk je nach Schwere des Defekts einen Punktwert zugeordnet bekommt. Diese werden dann addiert, so dass sowohl Zahl als auch Schwere berücksichtigt werden. Dem Wert ist nicht anzusehen, ob er durch zahlreiche leicht beschädigte oder einige wenige schwer zerstörte Gelenke zustande kommt. In klinischen Studien wird das Fortschreiten der Schäden beurteilt, so dass im Unterschied zu den obigen Response78 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis kriterien bei optimaler Therapie die Differenz von Ausgangs- und Abschlussscore möglichst gering sein sollte. Um eine statistisch verwertbare Progression radiologischer Veränderungen beobachten zu können, müssen längere Beobachtungszeiträume gewährleistet sein, da selbst bei Patienten mit aktiver RA die Schäden über Jahre akkumulieren. Sie werden daher nur bei zwei der identifizierten Studien berücksichtigt, die über eine längere Beobachtungszeit (> 1 Jahr) durchgeführt werden12, 140, 137. Die Progression in radiologischen Scores wird interpretiert als früher Indikator struktureller Gelenkdestruktion. Bis diese sich klinisch als Funktionsverluste und Behinderung fassbar manifestieren, vergehen zumeist längere Zeiträume, die von kontrollierten klinischen Studien aus logistischen Gründen nur schwer abzudecken sind. 4.2.4.2.3 Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten bei refraktärer rheumatoider Arthritis Studienlage, Studienqualität und Ergebnisse Sowohl für Etanercept wie für Infliximab werden zunächst kurze Dosisfindungs- und Verträglichkeitsstudien durchgeführt, in denen die TNF-α-Antagonisten teilweise als Einzelgabe123 oder appliziert über zwei bis vier Wochen144, 131 an vergleichsweise kleinen Patientenzahlen untersucht werden. Für diese Studien werden Patienten ausgewählt, die bereits mehrere Basistherapien versucht haben und trotzdem weiter eine hohe entzündliche Krankheitsaktivität aufweisen. Schon bei diesen frühen Studien lässt sich nach der kurzen Intervention eine deutliche Wirksamkeit der Präparate demonstrieren. Etanercept wird im Gegensatz zu Infliximab auch in größeren und länger dauernden Studien (bis sechs Monate) gegen alleinige Placebogabe untersucht145. Auch über diese längeren Zeiträume bleibt die Überlegenheit gegenüber Placebo erhalten. In diesen Arbeiten wird die Basistherapie bei Studieneintritt stets abgesetzt: Die Personen in den Kontrollgruppen erhalten lediglich Placebogaben und symptomatische Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder niedrig dosierten Kortisonderivaten. Dabei werden allerdings die Grenzen dieses Designs deutlich, indem mehr als zwei Drittel der Kontrollpatienten die Studie vorzeitig abbrechen müssen wegen inakzeptabel hoher Krankheitsaktivität. Infliximab wird vornehmlich in „Step-up-Designs“ der laufenden MTX-Therapie zugesetzt und mit der alleinigen Weitergabe des MTX in den Kontrollgruppen verglichen131, 137, 141, 153. Die Kombination von MTX und Infliximab ist durchweg signifikant überlegen. Der Effekt der Kombination aus Infliximab und MTX wird systematisch untersucht von Maini et al.141. Dabei fällt vor allem bei niedrig dosiertem Infliximab ohne begleitendes MTX auf, dass zwar ein initiales Ansprechen erkennbar ist, der Effekt aber rasch nachlässt. Begleitende immunologische und pharmakokinetische Untersuchungen erklären das Phänomen, indem ohne MTX-Gabe von einem hohen Prozentsatz der Patienten Antikörper gegen Infliximab gebildet werden, die zum Verschwinden der Substanz aus dem Blut führen. MTX vermindert durch seine immunsuppressive Wirkung dieses Phänomen deutlich. Die Immunogenität von Infliximab erklärt der Mausanteil des Moleküls. Die Daten führen dazu, dass die Zulassung von Infliximab nur auf die Kombinationstherapie mit MTX beschränkt wird. Bei Etanercept ist Vergleichbares nicht beobachtet worden, da es keine tierischen Anteile enthält. Bezüglich der Validität der diskutierten Studien zu Infliximab in Kombination mit MTX ist bemerkenswert, dass die gewählten MTX-Dosen mit 7,5 bzw. 10 mg / Woche am unteren Ende des Dosisspektrums liegen. Die Erhöhung auf gängige Dosierungen von 15 bis 25 mg / Woche ist in den Studienprotokollen untersagt und führt zur Klassifikation als „Non-Responder“. Es ist daher nicht auszuschließen, dass die Überlegenheit der Infliximab-enthaltenden Therapie gegenüber der alleinigen MTX-Therapie geringer ausfiele, wenn effektivere Dosierungen zugelassen wären. In der anschließenden, großen Phase-III-Studie (ATTRACT-Studie)137, 138, 140 werden allerdings in DAHTA@DIMDI 79 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Kontroll- und Interventionsgruppen ausreichende MTX-Dosierungen von mindestens 12,5 mg / Woche gegeben. Die Auswertung zeigt wiederum eine signifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie. Auch für Etanercept wird schließlich die Kombination mit MTX an 89 Patienten randomisiert und doppelblind untersucht153. Auch hier findet sich eine signifikante Überlegenheit der Kombination gegenüber alleiniger MTX-Therapie. Erstmals wird in der ATTRACT-Studie auch die Progression radiologisch sichtbarer Gelenkdestruktion anhand der Van-der-Heijde-Modifikation des Sharpscores92 untersucht. In allen Infliximabgruppen bleibt der mediane Score über ein Jahr unverändert, während er bei Kontrollpatienten im Median um vier Scores (etwa 9 %) zunimmt. Dieser Unterschied zu Infliximab ist hochsignifikant. Somit kann erstmalig die Überlegenheit der TNF-α-Blockade nicht nur bei der Senkung der Krankheitsaktivität, sondern auch bei der Progressionshemmung struktureller Gelenkschäden gezeigt werden. Die diskutierten Studien sind durchweg in Design, Durchführung und Analyse hochwertig. Von der ersten Verträglichkeitsstudie bei Infliximab125 abgesehen handelt es sich bei allen um kontrollierte Studien mit randomisierter Verteilung der Patienten auf die Studienarme und einer, soweit ersichtlich, „lege artis“ durchgeführten Placebokontrolle mit Doppelblindung. Die Blindung mag durch den starken und schnell einsetzenden Effekt des Verums allerdings teilweise unterlaufen worden sein, wie die FDA anmerkt76. Auch wird vereinzelt die Qualität des Etanerceptplacebos bemängelt, eine Haltung, die jedoch nicht allgemein geteilt wird121, 177, 244. Die Patientenpopulationen der Studien, mehrheitlich Frauen im Alter um 50 Jahre mit mehrjähriger Krankheitsdauer, sind vergleichbar. Alle Patienten haben trotz MTX-Vorbehandlung eine hohe Krankheitsaktivität. Die Ergebnisse der Studien sind weitgehend einheitlich. Es ist aber ebenfalls festzuhalten, dass die Grenzen des Prinzips deutlich werden: Die von drei bis vier Fünfteln der Patienten erreichte 20 %ige Besserung stellt eine nur partielle Linderung dar und führt angesichts der hohen Krankheitsaktivität der Patienten vor der Therapie sicherlich noch nicht zu einem befriedigenden klinischen Ergebnis. Darüber hinaus bedeuten diese Daten ein fehlendes Ansprechen bei immerhin jedem fünften Behandelten. Die weitergehende und klinisch aussagekräftigere Halbierung der Krankheitsaktivität gelingt im Mittel nur bei etwa 30 bis 50 % der Patienten. Die einer Remission nahe kommende Verbesserung um 70 % ist nur bei einer kleinen Gruppe zwischen 10 und 25 % der Patienten erreichbar. Übertragbarkeit der Ergebnisse Die meisten der diskutierten Studien, insbesondere die großen, randomisierten Phase-III-Studien, sind internationale Multicenterstudien. Die zu Infliximab finden unter Teilnahme deutscher Zentren und Einschluss deutscher Patienten statt. Die übrigen Zentren stammen vornehmlich aus Europa und Nordamerika. Der größte Teil der Studienpopulationen besteht aus Patientinnen kaukasischer Ethnizität. Die Therapie der RA in den westlichen Industrienationen basiert auf sehr ähnlichen Prinzipien und verwendet die gleichen Therapeutika. Aus diesen Erwägungen ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse der diskutierten Untersuchungen auf die Verhältnisse in Deutschland als gut zu bewerten. Insgesamt ist damit die Evidenz gegeben, um die Forschungsfrage nach der medizinischen Wertigkeit der TNF-α-Antagonisten bei refraktärer RA zu beantworten. 4.2.4.2.4 Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten bei früher rheumatoider Arthritis Grundsätzlich erscheint die Überlegung sinnvoll, TNF-α-Antagonisten bei früher RA zu untersuchen, nachdem sie bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien und nach Versagen von MTX deutliche Wirksamkeit zeigen. Die früher übliche, so genannte Pyramide der RA80 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Behandlung mit Substanzen wie Acetylsalicylsäure und nicht-steroidalen Antiphlogistika als „First-Line“-Präparate sowie unter Einsatz von immunsuppressiven Basistherapeutika erst, wenn alle milderen Optionen nicht mehr wirken, ist gänzlich verlassen worden101. Die rein entzündungshemmenden Substanzen erreichen in vielen Fällen eine passagere Suppression der akuten Krankheitszeichen, es zeigt sich aber, dass die strukturellen Gelenkdestruktionen dennoch fortschreiten und zu schlechten Langzeitergebnissen mit irreversiblen Funktionsverlusten führen64, 88. Verschiedene Studien zeigen, dass regelmäßig bereits in den ersten Jahren der Erkrankungen relevante Gelenkschäden auftreten und rasch fortschreiten33, 94. Die gegenwärtige Maxime in der RA-Therapie sieht daher eine Basistherapie so früh wie möglich nach der Diagnosestellung vor, um der Entstehung von Destruktionen vorzubeugen88, soweit die verfügbaren Pharmaka dies vermögen. Einige Studien haben für aggressive Initialtherapien, bestehend aus Kombinationen von Basistherapeutika, bessere mittelfristige Ergebnisse gezeigt als für eine Monotherapie14, 63. Daher empfehlen einige Autoren ein „Step-Down“-Konzept mit besonders intensiver Behandlung in der Frühphase der Krankheit74. Da TNF-α-Antagonisten die Progression von Gelenkschäden bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung nicht nur besser hemmen als MTX, sondern über den Beobachtungszeitraum von zwei Jahren nahezu zum Stillstand bringen137, 138, liegt es nahe, einen ähnlich überlegenen Effekt auch bei Patienten mit früher Erkrankung zu erwarten. Zur Beantwortung der zweiten Forschungsfrage dieses Berichts nach der Wertigkeit von TNF-αAntagonisten bei früher RA liegt eine große, randomisierte Studie mit Etanercept vor12. Neben der Suppression der Krankheitsaktivität wird hier als zweite Zielgröße das Fortschreiten von Gelenkdestruktionen analysiert. Die Patienten sind für ein hohes Risiko ausgewählt, für einen ungünstigen Verlauf mit raschem Eintritt irreversibler Gelenkdestruktionen zu haben. Sie haben über ihren bisherigen Krankheitsverlauf eine rasche Zunahme der Schäden von elf Sharpscorepunkten pro Jahr gezeigt, was äquivalent ist mit der 80 bis 100 %igen erosiven Zerstörung eines einzelnen Gelenks und dem gänzlichen Verlust eines Gelenkspalts. Anders als in den meisten beschriebenen Studien wird hier die Besserung der Krankheitsaktivität aber nicht anhand von Ansprechraten zu einzelnen Zeitpunkten verglichen, sondern das kumulative Vorliegen von Verbesserungen des Ausgangszustands über die Zeit, d.h. die Fläche unter der Krankheitsaktivitätskurve. Für diese Zielgröße ergibt sich für Etanercept eine signifikante Überlegenheit gegenüber MTX. Die Progression radiologisch sichtbarer Gelenkschäden ist in beiden Gruppen relativ gering. Während der ersten sechs Monate ist die Progression in der MTX-Gruppe signifikant stärker als bei Etanercept. In den zweiten sechs Monaten gleichen sich die Gruppen jedoch weitgehend an, die Differenz ist nicht mehr signifikant. Die Überlegenheit des Etanercept in dieser Studie ist erklärungsbedürftig. Betrachtet man die Ansprechraten nach den ACR-Kriterien zu verschiedenen Einzelzeitpunkten, so ist Etanercept bezüglich 20 %iger und 50 %iger Verbesserung bis Monat 4 dem MTX überlegen. Danach sind die Differenzen nicht mehr signifikant. Nach zwölf Monaten erfüllen 72 % der Etanercept- und 66 % der MTX-Gruppe die ACR 20-Kriterien (p > 0,05). Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei der Suppression der Krankheitsaktivität beruhen also nicht auf einer absolut stärkeren Wirksamkeit, sondern auf einem schnelleren Wirkungseintritt Etanercepts. Dadurch jedoch, dass die Autoren, anders als bei den meisten übrigen Studien, die Fläche unter der Aktivitätskurve als primäre Zielgröße wählen, setzt sich der schnellere Effekt Etanercepts am Anfang bis zur Auswertung bei zwölf Monaten fort. Ähnliches ergibt sich für die radiologischen Befunde. Die Veränderungen im Sharpscore zeigen nur in den ersten sechs Monaten einen signifikanten Unterschied. In den zweiten sechs Monaten hält MTX ein Fortschreiten der Gelenkschäden DAHTA@DIMDI 81 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ähnlich wirksam auf wie Etanercept. Die Unterschiede bezüglich des Wirkeintritts mögen durch das Studienprotokoll verstärkt worden sein, das eine einschleichende Dosierung des MTX vorsieht mit einer niedrigen Initialdosis von 7,5 mg / Woche, die erst über zwei Monate stufenweise auf eine eher übliche Dosis von 20 mg / Woche heraufgesetzt wird. In einer als Zusammenfassung veröffentlichten Nachbeobachtung bis Monat 24 zeigt sich bei Patienten, die ursprünglich zu MTX randomisiert worden sind, weiter ein Trend zu höheren Sharpscorewerten. Die Interpretation ist dadurch erschwert, dass nach der einjährigen Studienphase die MTXPatienten Etanercept zu ihrer Therapie hinzugefügt oder anstelle von MTX genommen haben. Angesichts der raschen Progression von elf Scorepunkten pro Jahr vor Studienbeginn ist die tatsächliche Progression von etwa 1,4 bzw. 2,8 Punkten in zwei Jahren als deutliche Hemmung in beiden Studiengruppen zu werten. Bezüglich der Forschungsfrage nach der Indikation von TNF-α-Antagonisten bei früher RA ist auf der Basis der beschriebenen Studie festzuhalten: selbst bei Patienten mit früher RA, die eine hohe Krankheitsaktivität und allgemein als ungünstig angesehene prognostische Marker (Rheumafaktoren, frühe Erosionen) aufweisen, ist das Ansprechen auf Etanercept oder MTX nach wenigen Monaten nicht mehr signifikant unterschiedlich. Etanercept wirkt schneller als MTX. Während der etwa vier Monate, die das MTX benötigt, um mit Etanercept weitgehend gleichzuziehen, ist der Progressionsunterschied bei den Gelenkschäden absolut gesehen gering, obgleich statistisch signifikant (bei sehr großem Stichprobenumfang). Ob dies die Bevorzugung Etanercepts gegenüber MTX als Ersttherapie der frühen RA zu rechtfertigen vermag, ist sehr kritisch zu beurteilen. Die Daten können jedoch zu weiteren Studien mit der Frage Anlass bieten, ob ein kurzfristiges Zusetzen des schnellen Etanercept bis zum Wirkungseintritt des MTX effektiv ist. Dies entspräche einem „Induction-Maintenance“-Konzept, bei dem einer zeitlich begrenzten intensiveren Induktionstherapie eine weniger aggressive (und weniger kostenintensive) Erhaltungsherapie folgt. 4.2.4.2.5 Konsensusstatements und Therapieempfehlungen Sowohl internationale Konsensuskonferenzen182, 183, 184, 185, 239 wie die Empfehlungen der Kommission Pharmakotherapie der deutschen Gesellschaft für Rheumatologie206 konstatieren die Wertigkeit von TNF-α-Antagonisten zur Verbesserung des Behandlungsergebnisses bei Patienten, bei denen eine oder mehrere Basistherapien versagt haben und die Erkrankung trotz MTX-Gabe weiter aktiv bleibt. Die Indikation bleibt gegenwärtig auf eben solche Fälle des Versagens einer MTX-Monotherapie beschränkt und schliesst die frühe RA ohne MTXVorbehandlung nicht ein. Gegenüber der internationalen Expertengruppe sind die Empfehlungen der deutschen Fachgesellschaft dahingehend restriktiver, dass zur Indikationsstellung neben der MTX-Gabe eine zweite nicht ausreichend wirksame Basistherapie gefordert wird. Auch weisen die Publikationen auf die Wissenslücken bezüglich der längerfristigen Sicherheit von TNF-αAntagonisten hin. Ernsthafte Infektionskrankheiten werden übereinstimmend als Kontraindikation genannt. Darüber hinaus wird beim Einsatz von TNF-α-Antagonisten auch außerhalb von Studien und in der Betreuung des individuellen Patienten eine standardisierte Dokumentation des klinischen Ergebnisses gefordert. Weiterhin beansprucht die deutsche Fachgesellschaft, dass nur im Umgang mit immunsuppressiv wirkenden Therapien erfahrene Ärzte TNF-α-Blocker einsetzen sollten. Basierend auf den Studiendaten, nach denen bei Patienten, die auf TNF-α-Antagonisten ansprechen, die Effekte innerhalb weniger Wochen erkennbar werden, wird weiter empfohlen, nach zwölf Wochen wirkungsloser Therapie den Behandlungsversuch wieder abzubrechen, da danach kein Ansprechen mehr erwartet werden kann. 82 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Zusammenfassend decken sich die Empfehlungen bezüglich des Stellenwerts von TNF-αAntagonisten in der RA-Therapie weitgehend mit den oben diskutierten Schlussfolgerungen zu den Forschungsfragen dieses Berichts, nach denen eine überlegene Wirksamkeit bislang nur für Patienten mit aktiver Erkrankung gesichert ist, die gegen eine Behandlung mit MTX refraktär ist. 4.2.4.2.6 Nebenwirkungen und Nutzen-Risiko-Abschätzung TNF-α ist ein zentrales Zytokin in der Entzündungsreaktion. Seine Antagonisierung kann daher theoretisch zu einer relevanten Beeinträchtigung auch solcher Entzündungsreaktionen führen, die zur Abwehr von Infektionserregern oder maligne transformierter Zellen notwendig sind. In den klinischen Studien sind schwere unerwünschte Ereignisse selten. Bei etwa 1.800 in Studien eingebrachten Patienten werden drei tödliche Infektionen verzeichnet, davon eine disseminierte Tbc. Die Zahl der aufgetretenen malignen Erkrankungen liegt nahe der bei einer Normalpopulation zu erwartenden Inzidenz. Milde Infektionen, vor allem des oberen Respirationstrakts sind zahlreicher, aber nicht signifikant häufiger als in den Placebo-behandelten Kontrollgruppen. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass die Studienpatienten selektiert sind und chronische oder akute Infekte in den meisten Studien Ausschlusskriterien darstellen. Weiterhin sind relevante Begleiterkrankungen häufig explizite Ausschlusskriterien. Bei Einsatz der Technologie unter medizinischen Alltagsbedingungen, möglicherweise weniger restriktiver Indikationsstellung oder genauer Voruntersuchung und natürlich der Verabreichung an weit größere Patientenzahlen mögen Komplikationen zu Tage treten, die in den klinischen Studien nicht beobachtet werden. Meldungen an Hersteller oder Regulationsbehörden oder gar die Publikation in Fachzeitschriften sind passive Überwachungsverfahren, so dass die tatsächliche Zahl unerwünschter Ereignisse eher unvollständig erfasst sein dürfte. Einzelne Fallberichte über schwere Zwischenfälle werden in den Literaturrecherchen identifiziert, darunter Septikämie114, kutane Vasculitis118, Abszessbildung119, und Diabetes mellitus Typ I117. Eine systematische Auswertung des Registers der FDA in den USA hat insbesondere eine besorgniserregende Komplikation ergeben, die mit der Gabe vornehmlich von Infliximab assoziiert scheint, nämlich das Auftreten oder die Reaktivierung einer Tbc132. In den veröffentlichten klinischen Studien ist nur von einem solchen Fall berichtet worden137. Insgesamt sind bis Mai 2001 70 Fälle dokumentiert an Patienten, die zuvor oder simultan Infliximab erhalten. Mindestens vier Patienten sterben in Zusammenhang mit der Tbc. Bemerkenswert ist der hohe Anteil atypischer Verläufe mit disseminierter Ausbreitung auch oder vollständig außerhalb der Lungen, was die Diagnosestellung erschwert. Die Autoren des Berichts errechnen eine Schätzung der Tbc-Inzidenz bei Infliximabpatienten auf der Grundlage von Herstellerangaben über Patientenzahl und Behandlungsdauer. Diese überschreitet mit 24,4 pro 100.000 Einwohner jährlich deutlich die geschätzte Tbc-Inzidenz bei amerikanischen RAPatienten im Allgemeinen (6,2 pro 100.000 Einwohner im Jahr), liegt aber nicht außerhalb deren 95 %-Konfidenzintervalls. Für Etanercept sind neun Fälle gemeldet, was auch bei Berücksichtigung der um etwa ein Drittel niedrigeren Zahl der exponierten Patienten klar höher liegt. Die Ursachen für diese Diskrepanz sind nicht abschließend zu klären. Möglicherweise sind hier die unterschiedlichen Wirkmechanismen der beiden Präparate bedeutsam, indem Infliximab im Gegensatz zu Etanercept nicht nur freies TNF-α bindet, sondern auch zellgebundenes, bis hin zur Komplement-vermittelten Lyse TNF-beladener Zellen. In jedem Fall erscheint die mittlerweile erfolgt Einführung eines Warnhinweises in der Packungsbeilage Infliximabs gerechtfertigt. Auch hat die deutsche Gesellschaft für Rheumatologie die bereits vor Erscheinen des Berichts theoretische Möglichkeit einer Tbc-Aktivierung berücksichtigt und in ihren Empfehlungen explizit darauf hingewiesen206, verbunden mit der Forderung, vor Therapiebeginn eine Röntgenaufnahme des Thorax vorzunehmen und nach Hinweisen auf eine abgelaufene Tbc zu fahnden. Neben der Tbc liegen einzelne Meldungen anderer Fälle von opportunistischen Infektionen vor wie DAHTA@DIMDI 83 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Pneumocystis carinii, Histoplasmose oder Aspergillose. Zusammengefasst scheint das Risiko schwerer opportunistischer Infekte bei einer TNF-α-Blockade insgesamt niedrig zu sein, wobei es dem behandelnden Mediziner obliegt, individuell erhöhte Risiken zu identifizieren und die Patienten unter Therapie sorgfältig zu überwachen, wie dies beim Einsatz anderer, ebenfalls potenter Immunsuppressiva bei rheumatischen Krankheiten (Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Azathioprin, etc.) nötig ist. Unter Infliximab entwickeln etwa zwischen 9 und 19 % der Patienten Antikörper gegen Doppelstrang-DNA, unter Etanercept etwa zwischen 4 und 7 %. In klinischen Studien werden bei drei Infliximabpatienten Symptome eines Lupus Erythematodes festgestellt. Obwohl in den klinischen Studien nicht aufgeführt, erscheinen Fallberichte von Autoimmunkomplikationen auch bei Etanercept117, 118, 142. Das Risiko ist also unter der Therapie zu berücksichtigen. Durchgehend bilden sich die Autoimmunphänomene nach Absetzen jedoch zügig und ohne Komplikationen an inneren Organen zurück, so dass die Gefahr für den Patienten begrenzt erscheint. 4.2.4.2.7 Vergleichbarkeit der Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten Etanercept und Infliximab unterscheiden sich erheblich in Struktur, Wirkungsmechanismus, Pharmakokinetik und Applikationsweise. Unter dem Aspekt der Wirksamkeit ist bei der gegenwärtigen Datenlage eine Überlegenheit der einen oder anderen Substanz nicht valide festzustellen. Beide Substanzen haben in mehreren Studien sowohl allein als in der Kombination mit MTX eine eindeutige klinische Wirksamkeit gezeigt. Die Studien sind insgesamt qualitativ sehr hochwertig. Ein Vergleich der Phase-III-Studien153, 140 belegt, dass bei Etanercept die Responseraten etwas höher liegen als in der Infliximabstudie. Zugleich sind die Ergebnisse in der Placebogruppe der Etanerceptstudie aber ebenfalls insgesamt besser, so dass das Patientengut sich möglicherweise systematisch unterscheidet, obgleich sich dies an den Ausgangscharakteristika nicht ablesen lässt. Ohne eine Studie, in der beide Präparate direkt verglichen werden, lässt sich die Frage nicht valide klären. Unter praktischen Gesichtspunkten ergeben sich Unterschiede: Etanercept muss zweimal wöchentlich verabreicht werden in Form einer subkutanen Injektion, was meistens nach entsprechendem Training von den Patienten selbst oder von Angehörigen vorgenommen werden kann. Infliximab muss in Form einer Infusion intravenös appliziert werden, wobei die Patienten aus Sicherheitserwägungen während der gesamten Infusionszeit von zwei Stunden durch medizinisches Personal überwacht werden müssen. Dies beeinträchtigt die Praktikabilität der Substanz deutlich. Allerdings sind die Applikationsintervalle mit acht Wochen deutlich länger. Die kürzeren Applikationsintervalle bei Etanercept spiegeln die deutlich kürzere Halbwertszeit wider. Sie kann theoretisch im Fall einer Komplikation, wie z.B. eines akuten schweren Infekts, von Vorteil sein, da die TNF-αblockierende Wirkung nach Absetzen schneller nachlässt als bei Infliximab. Ob dies das Manageent akuter Komplikationen tatsächlich verbessert, ist durch empirische Daten jedoch nicht belegt. Eine klare Einschränkung der Indikation für Infliximab ergibt sich daraus, dass es bislang nur zur Kombinationstherapie mit MTX zugelassen ist. Patienten, bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit für MTX vorliegt, kommen daher nicht für eine Infliximabtherapie in Frage. Für beide Präparate wird von schweren unerwünschten Ereignissen berichtet, insbesondere von schweren Infektionen und Autoimmunphänomenen. Die Meldungen von Tbc-Fällen sind bei Infliximab allerdings deutlich höher, die Gründe dafür sind unklar. Daher werden auch nur für Infliximab besondere Warnhinweise in die Packungsbeilage aufgenommen. Die Studienlage erlaubt hingegen keine abschließenden Aussagen, inwieweit TNF-α-Antagonisten die einzige Alternative zur alleinigen Weitergabe von MTX bei refraktärer RA sind. Es muss noch einmal darauf hingewiesen werden, dass in den oben diskutierten Studien TNF-α- 84 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Antagonisten hinzugegeben werden bei Patienten, bei denen MTX allein unbefriedigende Wirkung hat. Die Kontrollgruppe erhält demnach weiter eine Therapie, deren mangelnde Wirksamkeit bereits bei Studienbeginn offenbar ist. Es stellt sich die Frage, ob nicht durch Zugabe anderer Wirkprinzipien die unzureichende MTX-Wirkung gebessert werden kann, z.B. Cyclosporin A89. Trotz anfänglicher Toxizitätsbedenken werden auch Daten zur Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus MTX und dem neueren Basistherapeutikum LEF152 bei einer ähnlichen Patientengruppe generiert, die mit einer ACR 20 %-Verbesserung bei 71 % und ACR 50 % bei 39 % der Patienten ähnlich ausfallen wie bei TNF-α-Antagonisten, allerdings aus einer kleinen, offenen und unkontrollierten Studie stammen. Obwohl nicht Gegenstand dieses Berichts, ist darauf hinzuweisen, dass Kombinationen traditioneller Basistherapeutika mit drastisch niedrigeren Behandlungskosten verbunden sind. Um die endgültige Rolle der Kombination aus MTX und TNF-α-Antagonisten in der Behandlung der RA zu bestimmen, sind im nächsten Schritt Vergleichsstudien mit Kombinationstherapien aus MTX mit anderen Basistherapeutika notwendig. Auf diese Weise soll geklärt werden, ob TNF-α-Antagonisten nicht nur der Fortführung einer bereits versagenden MTX-Monotherapie überlegen sind, sondern auch den alternativen Intensivierungsverfahren. Solche Studien liegen bislang nicht vor. 4.2.4.2.8 Klinische Relevanz Angesichts der weiterhin nicht befriedigenden Langzeitergebnisse in der Behandlung der RA, sind neue Konzepte, die auch im Fall eines Versagens der Standardtherapien noch die Krankheitsaktivität kontrollieren können, von größter klinischer Relevanz. TNF-α-Antagonisten ermöglichen selbst bei unzureichender Wirkung des Goldstandards MTX bei einer Mehrheit der Patienten eine signifikante, partielle Besserung, und bei einem relevanten Teil der Patienten eine Halbierung oder noch stärkere Suppression der Krankheitsaktivität. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die in den Studien gebräuchliche Definition der Besserung nicht nur arztdefinierte Variablen, sondern stets auch vom Patienten erlebte Veränderungen beinhaltet, wie Schmerzrückgang, verbesserte Beweglichkeit und geringere Funktionseinschränkung30. Auch die durch TNF-α-Antagonisten demonstrierte weitgehende Verlangsamung der Gelenkzerstörung ist von klinischer Relevanz, da sie zukünftige irreversible Funktionseinschränkungen verhindern oder zumindest verzögern kann. 4.2.4.5 Beantwortung der Forschungsfragen Für die Forschungsfrage nach der Wertigkeit von TNF-α-Antagonisten bei fortgeschrittener RA, bei der die Standardtherapie nicht zu befriedigenden Ergebnissen führt, lässt sich anhand der analysierten Evidenz schlussfolgern, dass TNF-α-Antagonisten eine wirksame therapeutische Technologie darstellen. Bei einem großen Teil dieser Patienten ist eine signifikante, zumindest partielle Besserung der Krankheitsaktivität und eine Verzögerung struktureller Gelenkschäden zu erzielen, was auch für Parameter der Lebensqualität, wie Schmerz und Funktionsstatus, gilt. Für Patienten mit früher RA, bei denen noch kein Behandlungsversuch mit der Standardtherapie MTX oder anderen Basistherapeutika unternommen wird, ist auch bei Vorhandensein hoher Krankheitsaktivität und ungünstiger prognostischer Faktoren die Überlegenheit von TNF-αAntagonisten derzeit nicht gesichert. In der bislang vorgelegten randomisierten, kontrollierten Studie zu dieser Patientengruppe wird zwar ein schnellerer Wirkeintritt mit TNF-α-Blockade als mit MTX beobachtet, wobei sich nach etwa einem halben Jahr jedoch die Wirkungen angleichen. Schwere unerwünschte Wirkungen von TNF-α-Antagonisten werden selten beobachtet, sind aber in Einzelfällen tödlich. Insbesondere dem Auftreten gefährlicher Infektionen, und hier vor allem der Tbc, muss Rechnung getragen werden durch sorgfältige Überwachung und gründlichen Ausschluss von Kontraindikationen. Autoimmmunphänomene, wie das Auftreten eines Lupus DAHTA@DIMDI 85 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Erythematodes-ähnlichen Krankheitsbilds, werden vereinzelt ebenfalls beobachtet, klingen aber nach Absetzen komplikationslos ab. 4.2.5 Schlussfolgerung TNF-α-Antagonisten sind eine wirksame Technologie, um die Krankheitsaktivität und das Fortschreiten struktureller Gelenkschäden bei refraktärer RA zu kontrollieren. Bei der Mehrzahl der Patienten ist eine rasch einsetzende, signifikante, aber meist nur zumindest partielle Besserung zu erwarten. Eine mehr als kurzfristige Überlegenheit gegenüber einer Standardtherapie ist bei Patienten mit früher RA bislang nicht eindeutig belegt. Schwere Komplikationen sind selten, aber möglich. 4.2.6 Forschungsbedarf und Ausblick Bezüglich des Einsatzes von TNF-α-Antagonisten bei Patienten mit unzureichender Wirkung der Standardtherapie besteht auf drei Feldern Bedarf nach weiteren Untersuchungen: Erstens muss geklärt werden, ob sich die nach relativ kurzer Beobachtungszeit festgestellte, signifikante Progressionshemmung struktureller Gelenkschäden auf lange Sicht aufrechterhalten lässt oder ein Wirkungsverlust nach Langzeittherapie über mehrere Jahre eintritt. Darüber hinaus ist es wichtig zu erfahren, wie weit sich durch TNF-α-Antagonisten die Langzeitergebnisse bezüglich des Funktionsstatus und auch sozialmedizinischer Variablen wie z.B. Erwerbsunfähigkeit verbessern lassen. Zweitens soll die Wertigkeit der TNF-α-Antagonisten bei MTX-Versagen in Studien nicht nur eruiert werden im Vergleich mit der Fortsetzung der unzureichend wirksamen MTX-Monotherapie, sondern auch mit konventionellen Intensivierungen, z.B. der Kombination von MTX mit SASP und HCQ oder mit LEF. Letztere Verfahren gehen mit eindeutig niedrigeren Behandlungskosten einher. Drittens sind Studien sehr wünschenswert, in denen Etanercept und Infliximab im direkten Vergleich untersucht werden, um eventuell relevante Unterschiede bezüglich Wirksamkeit, aber auch Sicherheit valide abklären zu können. Bei der frühen RA ohne Vorbehandlung mit MTX besteht nach derzeitiger Datenlage der Vorteil von TNF-α-Antagonisierung vor allem in der schnelleren Kontrolle der Krankheitsaktivität, obgleich nur eine randomisierte, kontrollierte Studie hierzu vorliegt. Hier wäre es wissenswert, ob eine initiale, zeitlich begrenzte Intensivierung einer MTX-Standardtherapie mit TNF-α-Antagonisten eine raschere Suppression der Krankheitsaktivität und die Verhinderung auch früher Gelenkschäden ermöglicht, die sich dann mit MTX fortsetzen ließe im Sinn einer InduktionsErhaltungs-Strategie. Neben Infliximab und Etanercept werden in naher Zukunft weitere TNF-α-Antagonisten zur Praxisreife gebracht werden, die möglicherweise noch stärkere Wirksamkeit oder günstigere Verträglichkeit aufweisen. So ist beispielsweise der monoklonale TNF-α-Antikörper D2E7 in Erprobung230, der ausschließlich aus humanen Komponenten besteht, so dass möglicherweise die Induktion neutralisierender Antikörper, wie sie bei Infliximab beobachtet wird, ausbleibt und keine zwingende Kombination mit einem Immunsuppressivum notwendig ist. Auch werden andere Zytokine zum Ziel therapeutischer Interventionen, wie der erst kürzlich eingeführte Interleukin1-Antagonist Anakinra zeigt. Insgesamt steht das Konzept gezielter Zytokinantagonisierung zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen noch in der Anfangsphase und dürfte über die vorliegenden Substanzen hinaus in Zukunft weitere Therapieoptionen hervorbringen. 86 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4.2 4.3.1 Ökonomischer Teil Forschungsfrage Aus gesundheitsökonomischer Sicht stehen folgende Fragen im Mittelpunkt der Wirtschaftlichkeitsbewertung: - Genügen die bislang vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien im Hinblick auf ihre Transparenz und methodische Qualität den in gesundheitsökonomischen Richtlinien vorgegebenen Anforderungen? - Eine höhere Wirksamkeit vorausgesetzt, wobei auf den medizinischen Teil des vorliegenden Berichts verwiesen sei: Unter welchen Bedingungen erweist sich die Therapie von RA mit Infliximab und Etanercept als kosteneffektiv? - Reichen die gegenwärtig vorliegenden Informationen zur Kosteneffektivität zur Unterstützung gesundheitspolitischer Entscheidungen aus? - Wo besteht weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf? 4.3.2 Methodik Um die Forschungsfragen zu beantworten, ist zu überprüfen, ob und in welchem Maß internationale Studien über TNF-α-Antagonisten zur Behandlung von RA auf deutsche Verhältnisse übertragbar sind. Hierzu sollen einerseits Veröffentlichungen aus internationalen HTAEinrichtungen zugrunde gelegt werden, andererseits Übersichtsarbeiten und gegebenfalls Primärstudien. Insbesondere Publikationen aus dem deutschsprachigen Raum, soweit sie bei den oben genannten Veröffentlichungen keine Erwähnung finden, sollen bei der Beurteilung mit berücksichtigt werden. Die Literaturrecherche konzentriert sich auf das Auffinden von HTABerichten, systematischen Übersichtsabeiten sowie Metaanalysen. 4 Zielpopulation Zielpopulation sind erwachsene Patienten mit RA. Patienten mit anderen rheumatischen Erkrankungen, für die Etanercept und Infliximab ebenfalls zugelassen sind, werden nicht betrachtet. 4.3.2.2 Ergebnisparameter Primärer Endpunkt der ökonomischen Bewertung ist der Quotient Mehrkosten pro Verbesserung von Effektparametern abzüglich der Kosten für die konventionelle Therapie. Als Effektparameter werden aus methodischen und krankheitsspezifischen Gründen international etablierte aggregierte Effektparametersets berücksichtigt. Hierfür kommen etwa die Kriterien zur Beurteilung der Wirksamkeit einer antirheumatischen Therapie des ACR (ACR 20, ACR 50, ACR 70) oder der DAS in Frage. Als weitere Endpunke können die Mehrkosten pro beschwerdenfreies Lebensjahr oder die Mehrkosten pro QALY im Rahmen von Kosten-Nutzwert-Analysen verwendet werden. 4.3.2.3 Informationsquellen und Recherchen Zur Beantwortung der Studienfragen wird eine umfangreiche Literaturrecherche nach Publikationen über gesundheitsökonomische Konsequenzen von TNF-α-Antagonisten zur Behandlung von RA durchgeführt. Aus dem Titel oder der Zusammenfassung der Veröffentlichung muss hervorgehen, dass sich diese mit Kosteneffekten im Allgemeinen oder der Kosteneffektivität der Therapie von RA auseinandersetzen. Eingeschlossen werden Arbeiten in deutscher, englischer und französischer Sprache. Die Bewertung der identifizierten Literatur wird von zwei Experten unabhängig voneinander durchgeführt und anschließend auf ihre Qualität beurteilt. Die Identifikation von HTA-Institutionen wird anhand eines über das Internet verfügbaren Verzeichnisses der weltweit tätigen HTA-Institutionen vom Canadian Coordinating Office for Health DAHTA@DIMDI 87 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Technology Assessment (CCOHTA) vorgenommen. Die verfügbaren Internetpräsenzen werden bezüglich relevanter Publikationen oder Projekte gesichtet und / oder die Institutionen werden kontaktiert. Auf diese Weise werden Fachgesellschaften, Organisationen und Institutionen, die im Bereich der Rheumatologie tätig sind, identifiziert. Gesichtet werden die Internetseiten folgender Institutionen auf relevante Informationen, mit dem Ziel Praxisrichtlinien zu identifizieren oder um weitere Stellungnahmen für die klinische Praxis zu erhalten: Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie, EULAR, ACR, British Society of Rheumatology, International League of Associations of Rheumatology und Australian Rheumatology Association. Neben diesen rheumaspezifischen Seiten werden zudem die Internetpräsenzen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), des Paul-Ehrlich-Instituts, der FDA und des National Institute of Clinical Excellence (NICE) nach relevanten Informationen durchsucht. Als weitere Informationsquelle dienen die Internetauftritte der Firmen Centocor, Essex, Immunex und Wyeth. Zudem werden folgende gesundheitsökonomische Zeitschriften von Hand nach relevanter Literatur durchsucht: - Journal of Health Economics. - Health Economics. - Gesundheitsökonomie & Qualitätsmanagement. Es werden zusätzlich Zusammenfassungen und Poster der Fachkongresse der EULAR sowie des ACR gesichtet. Eine systematische Literaturrecherche wird in folgenden Datenbanken durchgeführt: Biosis, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), Experta Medica Database (EMBASE), MEDLINE, NHS Economic Evaluation Database (NEED), HealthSTAR, International Society of Technology Assessment in Health Care (ISTAHC) Database und Health Services Technology Assessment Texts (HSTAT). Die methodische Qualität von Übersichtsarbeiten soll dabei folgenden Mindestanforderungen entsprechen: - Präzise formulierten Forschungsfrage(n). - Nachvollziehbarkeit der Informationsgewinnung, Bewertung und Synthesen (dokumentiert anhand der Checkliste zur Beurteilung der methodischen Qualität gesundheitsökonomischer Studien). 4.3.2.4 Ein- und Ausschlusskriterien Im Anhang sind als Ergebnis der Literaturrecherche drei Publikationen und Konferenzzusammenfassungen aufgeführt. Bei der Bewertung ihrer Relevanz werden folgende Kriterien herangezogen: 88 - Gegenstand der Studien müssen Kosten- oder Kosteneffektivitätsaspekte der Therapie von RA mit Etanercept und / oder Infliximab sein. - Juvenile RA betreffende Publikationen werden nicht berücksichtigt. - Konferenzzusammenfassungen dienen als Ausgangspunkt einer erneuten Literaturrecherche nach einer Volltextversion der jeweiligen Arbeit. Liegt keine derartige Version vor, werden, soweit möglich, die Zielsetzung, Methode und Ergebnisse der identifizierten Zusammenfassungen kurz dargestellt. - Die Publikationen müssen in Deutsch, Englisch oder Französisch verfasst sein. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4 Bewertung der Information Die in die Evaluation der identifizierten Studien werden unabhängig von zwei Experten anhand des 25 Punkte umfassenden Kriterienkatalogs zur methodischen Qualität gesundheitsökonomischer Studie bewertet.384 Hierbei werden nur Publikationen berücksichtigt, die in der Originalfassung verfügbar sind. Aus diesem Grund sind die Modelle der Firmen Schering-Plough und Wyeth, die im englischen HTA-Bericht dargestellt und diskutiert werden, von diesem Verfahren ausgeschlossen. Der Kriterienkatalog umfasst Fragengruppen zur Fragestellung der Studie, zu Evaluationsrahmen, Analysemethoden und Modellierungen, Gesundheitseffekten, Kosten, Diskontierung, Ergebnispräsentation, Behandlung von Unsicherheiten, Diskussion und Schlussfolgerung. Dabei untersucht der Kriterienkatalog zur Studienqualität die Frage, ob das entsprechende Kriterium korrekt und adäquat bearbeitet sowie erfüllt wird. Die ausgefüllten Kriterienkataloge der berücksichtigten Publikationen finden sich in Anhang. 4.3.3 5 Ergebnisse Ergebnis der Literaturrecherche Im folgenden Abschnitt werden die Ergebnisse der Übersichtsarbeiten der identifizierten Literaturquellen dargestellt. Es werden zunächst die berücksichtigten Publikationen dargestellt, hierzu zählen ein HTA-Bericht369 und zwei Primärstudien20, 379. Der HTA-Bericht von Johanputra et al.369 diskutiert sowohl Etanercept als auch Infliximab zur Behandlung von RA, während Choi et al.20 lediglich die Therapie mit Etanercept thematisieren. Nuijten et al.379 führen eine Vergleichsstudie der Kosteneffektivität von Etanercept und Infliximab durch. Im Folgenden werden die nichtberücksichtigen Studien dargestellt und diskutiert. Es handelt sich um einen HTA-Bericht375 und eine Primärstudie382. McGahan et al.375 machen keine Angaben zur Kosteneffizienz von Etanercept und Infliximab. Yazdani et al.382 führen eine Kostenvergleichsstudie von Etanercept und LEF durch, wobei die Outcomes nicht thematisiert werden. Ebenfalls nicht berücksichtigt werden sieben Konferenzzusammenfassungen13, 371, 370, 381, 380, 374, 388. 4.3.3.2 Beschreibung und Bewertung der identifizierten Publikationen 4.3.3.2.1 Berücksichtigte Literatur Folgende Studien sind bei der Literaturrecherche identifiziert worden und werden im Rahmen des vorliegenden HTA-Berichts berücksichtigt: Tabelle 38: Berücksichtige Studien. Titel Art der Studie Johanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-Smith A: The HTA-Bericht Clinical Effectiveness and Cost-Effectiveness of New Drug Treatments for Rheumatoid Arthritis. In: NHS R&D HTA Programme (2002). Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM: A Cost Analysis of Primärstudie Treatment Options for Patients with Methotrexateresistant Rheumatoid Arthritis. In: Arthritis Rheum 13 (2000), S. 2316-2337. Nuijten MJC, Engelfried P, Duijn K, Bruijn G, Wierz D, Primärstudie Koopmanschap M: A Cost-Cost Study comparing Etanercept with Infliximab in Rheumatoid Arthritis. In: Pharmacoeconomics 10 (2001), S. 1051-1064. Wirkstoff Etanercept / Infliximab Etanercept Etanercept / Infliximab 4.3.3.2.1.1 Berücksichtigte HTA-Studien Johanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-Smith: The Clinical Effectiveness and CostEffectiveness of New Drug Treatments for Rheumatoid Arthritis369 In der vorliegenden Studie werden drei verschiedene Modelle dargestellt und diskutiert, wobei zwei Modelle (Schering-Plough und Wyeth) nicht im Original erhältlich sind, sodass eine einDAHTA@DIMDI 89 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis gehende Diskussion dieser Studien im Rahmen der im Anhang befindlichen Transparenzbögen verzichtet werden soll. Erwähnung findet dort nur das Birmingham Preliminary Model (BPM) der Verfasser des vorliegenden HTA-Berichts. Zielsetzungen Ziele dieser Publikation sind: - Evaluation existierender gesundheitsökonomischer Studien über die Verwendung von TNF-α-Antagonisten bei RA (Literaturrecherche). - Die Kommentare der entscheidungsanalytischen Modelle, die von den Herstellern von Etanercept und Infliximab bei NICE eingereicht worden sind. - Erstellung eines gesundheitsökonomischen Modells für eine additive Etanercept- und Infliximabtherapie für Patienten mit RA im Rahmen einer Therapie mit Basistherapeutika (BPM). Methoden und Ergebnisse Literaturrecherche Die Autoren identifizieren insgesamt drei Studien: - Choi et al.20 - Choi et al.20 als Zusammenfassung. - Kavanaugh et al.370 als Zusammenfassung. Da die letzte Studie nur in Zusammenfassungsform vorliegt, wird lediglich die Arbeit von Choi et al.20 näher dargestellt, wobei die Grundannahmen tabellarisch aufgeführt sind. Auf eine eingehende Diskussion wird allerdings verzichtet, da Choi et al. in ihrem Modell mit krankheitsspezifischen Krankheitsstadien (ACR 20 bzw. ACR 70) arbeiten, was nach Ansicht von Johanputra et al. eine Vergleichbarkeit mit anderen Studien problematisch erscheinen lässt. Darstellung und Kommentare zu den NICE vorliegenden Studien Es liegen den Autoren zwei Studien von Schering-Plough (Infliximab) und Wyeth (Etanercept) vor. Nähere bibliografische Angaben werden hierzu nicht angeben. Es handelt sich bei beiden Arbeiten um Kosten-Nutzwert-Analysen, wobei die Kosten pro zusätzliches QALY ermittelt werden. Zum Vergleich wird in beiden Modellen ein Placebo verwendet. Die Perspektive beider Studien ist die des Kostenträgers, der Zeithorizont ist in beiden Fällen die Lebenszeit der Patienten. Kurzdarstellung der Konzepte von Schering-Plough und Wyeth Grundsätzliche Anmerkung Beide Modelle können nicht im Original eingesehen werden und erscheinen nicht im Literaturverzeichnis des HTA-Berichts. Aus diesem Grund können die Modelle im Folgenden nur aufgrund der schematischen Angaben von Johanputra et al. dargestellt werden. Modellstrukturen Das Modell von Schering-Plough ist ein Markovmodell, das auf Daten der ATTRACT-Studie unter Verwendung der ARAMIS-Datenbank (ARAMIS = Arthrits, Rheumatism and Aging Medical InformationSystem) beruht. Es wird lediglich die Effektivität des ersten Therapiejahrs einer Infliximabtherapie berücksichtigt, zusätzliche Nutzen in dem Zeitraum danach werden nicht berücksichtigt, was von Johanputra et al. als konservative Annahme angesehen wird. Wyeth verwendet ein ähnliches Modell, in dem die klinischen Effekte der Studie von Moreland et al.145 über den Studienzeitraum extrapoliert werden. Um den Nutzwert der jeweiligen Therapien zu 90 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis bestimmen, wird der HAQ verwendet, wobei sich allerdings beide Ansätze (HAQ und ACR) grundlegend unterscheiden. Datenerhebung Um den Nutzwert von TNF-α-Antagonisten zu bestimmen, benutzt Schering-Plough die VAS des HAQ-Fragebogens, während Wyeth einen Umrechungsfaktor verwendet, um die HAQ-Werte in EQ-5D-Messwerte zu transferieren. Bei der Methode von Schering-Plough wird bemängelt, dass aus der Studie nicht deutlich wird, dass die Skalenendpunkte „vollständige Gesundheit“ und „sofortiger Tod“ gebraucht werden, da eine solche Festlegung essentiell für eine Nutzwertbestimmung ist. Methodisch wird zudem kritisiert, dass die im HAQ verwendete Fragestellung nicht geeignet ist, um die Präferenzen von Lebenszeit versus Lebensqualität der betroffenen Patienten zu bestimmen. Die Ressourcenverbräuche werden in dem Modell von Schering-Plough dem Norfolk Arthritis Register (NOAR) entnommen; so sind sie in erster Linie auf die britischen Verhältnisse übertragbar, Wyeth hingegen verwendet Kostenstrukturen internationaler Herkunft, wobei jedoch amerikanische und schwedische Daten dominieren. Schering-Plough geht bei ihrer Studie von einer optimalen Ausnutzung des Arzneimitteleinsatzes aus, so dass die überschüssige Menge einer Ampulle für einen weiteren Patienten verwendet werden kann. Ergebnisse Wyeth ermittelt einen Wert von BP 33.618 (€ 51.720) pro zusätzliches QALY (im Placebovergleich), der entsprechende Wert für Etanercept beträgt BP 18.938 (€ 29.135). Wyeth kommt in einem weiteren Arm des Modells zu dem Schluss, dass das Kosteneffektivitätsratio von Etanercept kleiner ist als das von Infliximab. Folglich sei Etanercept Infliximab bei der Therapie von RA vorzuziehen. Anmerkungen von Johanputra et al. zu den Studien von Schering-Plough und Wyeth Grundsätzlich bemerken Johanputra et al. kritisch, dass bei den vorliegenden Studien ein Placebo als therapeutische Alternative gewählt ist. Diese Tatsache müsse berücksichtigt werden, da der Inhalt des HTA-Berichts die Bewertung einer additiven Anwendung von TNF-αAntagonisten im Rahmen einer Therapie mit DMARD sei. Bei dem Wyeth-Modell werden folgende Kritikpunkte dargelegt und entsprechende Änderungen in einer separaten Berechnung berücksichtigt. Das Modell liegt als Exceltabelle vor, alle Annahmen und Berechnungen können nach Angaben von Johanputra et al. nachvollzogen werden. Geschlechterspezifische Sterberaten Johanputra et al. bemängeln, dass die Autoren der Wyeth-Studie nicht geschlechtspezifische Sterberaten berücksichtigen, da sie im Zeitverlauf Einfluss auf die Zusammensetzung der Studienpopulation haben. Ein weiterer Kritikpunkt ist, dass die Berechnungen nach 100 Lebensjahren abbrechen. Allerdings wird davon ausgegangen, dass dieses keine signifikante Auswirkung auf das Endergebnis haben dürfte. Berechnung der rheumaspezifischen Sterberate Die Verfasser berechnen die Sterberate innerhalb ihres Modells, indem sie die altersspezifische Sterberate der Normalbevölkerung mit einem Faktor, der abhängig von dem jeweiligen HAQScore ist, und einem weiteren, rheumaspezifischen Faktor multiplizieren. Ein solches Vorgehen sei nach Ansicht von Johanputra et al. bei kleinen Wahrscheinlichkeiten zulässig, führe aber bei größeren Wahrscheinlichkeiten zu einer jährlichen Sterbewahrscheinlichkeit von > 100 %. Die Autoren haben zwar eine Kappung der rheumaunabhängigen altersspezifischen Sterbewahrscheinlichkeit bei 100 % vorgenommen, hierbei allerdings keine Anpassungen bei dem HAQDAHTA@DIMDI 91 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Score-spezifischen Faktor vorgenommen, was im Produkt in Einzelfällen zu jährlichen Sterbewahrscheinlichkeiten von größer als 100 % führte. Anteil von Studienabbrechern unter den „Respondern“ zwischen sechs Monaten und einem Jahr Die Autoren hinterlegen einen linearen Verlauf der Abbrecherquote, hierbei wird die Abbrecherquote der ersten sechs Monate extrapoliert. Johanputra et al. hingegen gehen von einem exponentiellen Verlauf der Abbrecherquote aus; dieses Vorgehen wird nicht näher diskutiert. Veränderung des HAQ-Scores im Zeitraum von sechs Monaten und einem Jahr in der Gruppe der „Non-Responder“ in der Placebogruppe Es wird ein linearer Verlauf der Krankheitsprogression in dieser Gruppe für den Zeitraum sechs Monate bis ein Jahr nach Studienbeginn angenommen. Hierbei wird von der Annahme ausgegangen, dass innerhalb des ersten Jahrs der Höchstwert von 3 als HAQ-Score erreicht wird. Johanputra et al. setzen in ihren Berechnungen von einer um 50 % verminderten Krankheitsprogression voraus. In Tabelle 39 sind übersichtsartig die Berechnungen von Wyeth und von Johanputra et al. dargestellt, wobei bei der letzteren die vorangegangenen Anmerkungen und Korrekturen eingeflossen sind. Tabelle 39: Berechnung der qualitätskorrigierten Lebensjahre (QALY-Berechnung) von Etanercept 369 (Herstellerangaben versus Johanputra et al. ). Wyeth Kosten für Medikamente und Monitoring Overheadkosten Gesamtkosten QALY Kosten / QALY BP = Britisches Pfund. Johanputra et al. Placebo Etanercept Inkrementelle Kosten, Effekte, KostenEffektivitätsRatios Placebo Etanercept BP 0 BP 21.365 BP 21.365 BP 0 BP 22.801 BP 3.969 BP 3.969 5,0480 BP 1.365 BP 22.729 6,0386 BP -2.606 BP 18.760 0,9906 BP 18.938 BP 4.315 BP 4.315 5,5315 BP 1.663 BP 24.464 6,3687 Inkrementelle Kosten, Effekte, KostenEffektivitätsRatios BP 22.801 BP- 2.652 BP 20.149 0,8372 BP 24.067 Johanputra et al. führen schließlich Sensitivitätsanalysen für verschiedene Szenarien der Originalstudie durch, allerdings ist dieses Vorgehen methodisch nicht nachzuvollziehen, da die Originalarbeit nicht vorliegt. Kommentar Da die Originalarbeit nicht einsehbar ist, erscheint die diskutierte Studie insgesamt intransparent und nicht in vollem Maß nachvollziehbar, was insbesondere die fehlenden Annahmen, die der Sensitivitätsanalyse zugrunde liegen, betrifft. Das Modell von Schering-Plough wird von Johanputra et al. dargestellt, ohne Änderungen vorzunehmen. Es wird allerdings bemängelt, dass das Modell nicht ausreichend beschrieben wird. Es handelt sich um ein Markovmodell, in dem die Outcomes der ATTRACT-Studie auf die Lebenszeit der Patienten unter Verwendung der ARAMIS-Datenbank extrapoliert werden. Das Modell wird aus der gesellschaftlichen Perspektive erstellt und umfasst drei verschiedene Szenarien: 92 Primary Analysis. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Radiographic Progression. - Intent-To-Treat. Jedes der Modelle beinhaltet zwei Therapiearme: Im ersten wird die Therapie mit MTX und einem Placebo begonnen; in der Folgezeit erhalten die Patienten sequentiell weitere Basistherapeutika, wobei Infliximab nicht zur Verfügung steht. In dem anderen Arm des Markovmodells beginnen alle Probanden mit einer Infliximabtherapie in Kombination mit MTX. Insgesamt erlaubt das Modell 21 verschiedene Stadien (fünf verschiedene Therapieformen, vier verschiedene Krankheitsaktivitäten plus Tod). Es werden folgende Therapieformen berücksichtigt: - Infliximab (+ MTX). - MTX. - MTX in Kombination mit einem weiteren Basistherapeutikum. - Basistherapeutikum in einer Monotherapie. - Kein Basistherapeutikum. Die Zyklusdauer des Markovmodells beträgt sechs Monate bis zum Versterben der Kohorte. Die Sterberate von einem Markovstadium in das nächste, sowie die Überganswahrscheinlichkeiten, sind abhängig vom Alter der Probanden und der Krankheitsaktivität. Die Sterberate wird geschlechterspezifisch Sterbetafeln entnommen, allerdings haben diese unterschiedlichen Sterbewahrscheinlichkeiten keinen Einfluss auf die geschlechtsbezogene Zusammensetzung der Kohorte im Zeitverlauf, so dass die relative Geschlechterverteilung über die Studiendauer konstant bleibt. Die verschiedenen Modelle unterscheiden sich in der Länge der therapeutischen Segmente, während bei dem Primary Analysis- und dem Radiographic-Progression-Modell ein Therapiewechsel für alle überlebenden Probanden simuliert wird, ist ein Therapiewechsel in dem Intent-To-Treat-Modell alle sechs Monate vorgesehen oder die Patienten verbleiben in dem Infliximabarm. Bei dem Radiographic-Progression-Modell wird von einem bleibenden Effekt einer Therapie mit Infliximab in der Form, dass die Wahrscheinlichkeit, die Krankheitsprogression aufzuhalten, erhöht ist, ausgegangen. Bei dieser Annahme wird modellhaft berücksichtigt, indem die Wahrscheinlichkeit innerhalb der jeweiligen HAQ-Klassizierung zu verbleiben nach Ablauf eines Markovzyklus um konstant 0,054 erhöht wird. Die Addition dieses konstanten Faktors führt in einigen Fällen zu Wahrscheinlichkeitswerten von > 1, wobei in diesen Fällen eine Kappung bei dem Wert 1 vorgenommen wird. Das Anfangsalter der Probanden der Studienkohorte beträgt 53 Jahre; 77,6 % sind weiblich. Der Wert eines zusätzlichen QALY für ein rein weibliches Kollektiv wird mit BP 34.104 (€ 52.468) ermittelt, der entsprechende Wert für ein rein männliches beträgt BP 32.404 (€ 49.852). Die Ergebnisse werden Tabelle 40 und Tabelle 41 dargestellt. Tabelle 40: Ergebnisse des pharmakoökonomischen Modells von Schering-Plough zu Infliximab. Inkrementelle Kosten (BP) Inkrementelles QALY Primary Analysis 8.576 0,26 Radiographic 7.835 1,53 Progression Intent-To-Treat 14.635 0,40 QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. BP = Britisches Pfund. DAHTA@DIMDI Kosten zusätzliches QALY (BP) 33.628 5.111 36.623 93 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 41: Sensitivitätsanalysen in Bezug auf das Alter des Schering-Plough-Modells (Kosten zusätzliches qualitätskorrigiertes Lebensjahr). Grundmodell Alter: 35 (weiblich) Alter: 35 (männlich) Alter: 53 (weiblich) Alter: 53 (männlich) Alter: 73 (weiblich) Alter: 73 (männlich) BP = Britisches Pfund. Primary Analysis (BP) Radiographic Progression (BP) Intent-To-Treat (BP) 3.628 39.052 37.991 34.104 32.404 29.008 29.784 5.111 3.626 3.901 4.955 5.646 10.358 13.049 36.623 40.766 39.999 37.006 35.617 32.182 32.224 Kommentar Es wird in der Studie nicht eindeutig dargestellt, ob in der Kontrollgruppe MTX mit einem Placebo verabreicht wird oder ob dieses nicht der Fall ist. Insgesamt ist die Darstellung dieses Modells nicht immer vollständig nachvollziehbar, was sicherlich zum einen darin begründet ist, dass die Modellannahmen nach den Angaben von Johanputra et al. schon in der Primärquelle nicht eindeutig dargestellt sind, zum anderen ist die Originalstudie nicht erhältlich, was die Nachvollziehbarkeit zusätzlich erschwert. Um die Transparenz des Ergebnisses bei dem Radiographic-Progression-Szenario mit den vergleichsweise niedrigen Kosten für ein zusätzliches QALY überprüfen zu können, fehlen Angaben zu den Annahmen, die zu einer verminderten Übergangswahrscheinlichkeit bei einer Therapie mit Infliximab in das nächst höhere Krankheitsstadium geführt haben. Um die Robustheit dieser Ergebnisse überprüfen zu können, fehlen Sensitivitätsanalysen. Auffällig ist zudem, dass die Kosten für ein zusätzliches QALY substanziell von den Ergebnissen des folgenden BPM abweichen, zumal Infliximab als erste Therapieoption gewählt wird und nicht wie im BPM als dritte bzw. letzte. 3. BPM Das BPM ist als Markovmodell konzipiert, wobei die folgenden Therapieformen berücksichtigt werden: - SASP. - MTX. - [Etanercept / Infliximab]. - Goldpräparate. - Azathioprin. - D-Penicillamin. - HCQ. - LEF. - Cyclosporin A. Die Reihenfolge der einzelnen therapeutischen Segmente ist dabei festgelegt (Abbildung 6), wobei Etanercept bzw. Infliximab an dritter Stelle verabreicht wird. In einer weiteren Berechnung werden TNF-α-Antagonisten an das Ende des abgebildeten Zyklus nach der Kombinationstherapie (Cyclosporin A / MTX) gegeben. Die Länge der einzelnen therapeutischen Segmente der einzelnen Wirkstoffe wird mit Hilfe einer Weibullverteilung bestimmt. Die Weibullverteilung beschreibt eine von der Normalverteilung abweichende Verteilung, wobei mit Hilfe eines Formund eines Skalierungsparameters die Abweichungen beschrieben werden. Die wirkstoffspezifischen Daten für diese Parameter werden der Literatur entnommen. An jedem Entscheidungsknoten wird festgelegt, ob der betreffende Patient weiterhin die gewählte 94 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Therapieform beibehält, ob ein Therapiewechsel notwendig ist oder ob der Patient stirbt. Die rheumaspezifischen Sterberaten werden ermittelt, indem die alterspezifische Sterberate mit einem standardisierten rheumaspezifischen Mortalitätsindex von 1,5, der der Literatur entnommen worden ist, versehen wird. Es werden schließlich Altersklassen von fünf Jahren gebildet, wobei innerhalb jeder Klasse eine konstante Sterberate angenommen wird. Es existieren drei verschiedene Kohorten zu je 10.000 Patienten, wobei die alters- und geschlechtsspezifische Verteilung auf Literaturangaben beruhen. In Abbildung 6 ist das Therapieschema dargestellt. Jeweils eine Kohorte erhält Etanercept bzw. Infliximab, während die Kontrollgruppe keine TNF-α-Antagonisten erhält. Abbildung 6: Therapieschema des Birmingham Preliminary Model (BPM). D -P en AZ A H CQ G o ld L EF T od A nti-T NF C yA N e be nw irku ng en M TX un d /o de r C yA MTX Kom b. S AS P Pa ll . S ta rt AZA = Azathioprin. D-Pen = D-Penicillamin. HCQ = Hydrochloroquin. LEF = Lefluomid. CyA = Cyclosporin A. Pall. = Palliativ, SASP = Sulfasalazin. MTX = Methotrexat. Anti-TNF = Anti-Tumornekrosefaktor. Im Anschluss an den Therapiezyklus, wobei LEF als letzte Therapieoption gewählt ist, wird jedem überlebenden Patienten eine Cyclosporin A / MTX-Therapie unter der Voraussetzung, dass sich die Substanzen als wirksam und verträglich erweisen, verabreicht. Soll eine solche Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nicht angewendet werden können, erfolgt eine palliative Therapie mit Kortikoiden und Analgetika. Kosten Das Modell berücksichtigt Arzneimittel- und Monitoringkosten, wobei letztere wirkstoffspezifisch und detailliert berücksichtigt werden. Wenn vorhanden, werden hierbei die Richtlinien und Empfehlungen der British Society for Rheumatology mit einbezogen. Die Diskontierungsrate beträgt 6 %. Lebensqualität und Krankheitsaktivität In seinem Kern geht das BPM davon aus, dass Basistherapeutika die Krankheitsprogression nur verlangsamen und nicht aufhalten können. Eine mögliche Regression wird nicht erwähnt. Diese DAHTA@DIMDI 95 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Annahmen führen zu einer sinkenden Lebensqualität und einer stetig ansteigenden Krankheitsaktivität. Das Ausmaß ist wirkstoffspezifisch, so kann etwa durch SASP die jährliche Krankheitsprogression, bemessen am HAQ-Score, um 0,25 gemindert werden, während TNF-αAntagonisten diese um 0,6 verlangsamen (Tabelle 42). Die Angaben hierzu entstammen der Literatur. Die Lebensqualität bei RA sinkt konstant, wobei es durch den Einsatz eines Basistherapeutikums zu einer temporären Verbesserung kommt, die bis zum Auftreten von Nebenwirkungen oder einem Wirkungsverlust relativ zu einer Therapie ohne DMARD konstant bleibt. Bei Nebenwirkungen oder Wirkungsverlusten kommt es zu einem Verlust an Lebensqualität, wobei das Niveau einer Therapie ohne DMARD unterschritten wird (Abbildung 7). Die Diskontierungsrate für QALY beträgt 1,5 %. Die Lebensqualitätsberechnung erfolgt, ebenso wie bei dem WyethModell, durch eine Umrechnung der HAQ-Werte auf EQ-5D-Indexwerte durch einen konstanten Faktor. Tabelle 42: Jährliche Reduktion der HAQ-Scores (HAQ = Health Assessment Questionnaire) und Lebensqualitätsgewinne unterschiedlicher Basistherapeutika innerhalb des Birmingham Preliminary Model. Sulfasalazin Methotrexat Leflunomid Infliximab Etanercept Andere Basistherapeutika QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. HAQ QALY 0,25 0,33 0,49 0,60 0,60 0,25 0,050 0,066 0,098 0,120 0,120 0,050 Abbildung 7: Profil der Lebensqualität innerhalb eines therapeutischen Segments des Birmingham Preliminary Model. 0,85 Lebensqualität 0,8 0,75 0,7 Ohne Therapie DMARD 0,65 0,6 0,55 0,5 Zeit DMARD = Disease Modifying Antirheumatic Drugs. Ergebnis Die Ergebnisse werden auf unterschiedliche Zeitpunkte diskontiert: Im ersten Szenario auf den Startzeitpunkt des Modells, in einem weiteren auf den Zeitpunkt, an dem die TNF-α-Antagonisten erstmalig verabreicht werden („Point of Divergence“). Die diskontierten Kosten pro zusätzliches QALY bei der Anwendung von TNF-α-Antagonisten als dritte Therapieoption betragen in Abhängigkeit des Diskontierungszeitpunkts für Etanercept mit BP 64.881 (€ 88.817, Diskontierungszeitpunkt: Modellanfang) bzw. BP 83.095 (€ 127.838, Diskontierungszeitpunkt: Therapiebeginn TNF-α-Antagonisten). Die entsprechenden Werte für Infliximab belaufen sich auf 96 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis BP 89.973 (€ 138.420) bzw. BP 115.397 (€ 177.534) (Tabelle 44). Werden TNF-α-Antagonisten als letzte Therapieoption eingesetzt, sind pro zusätzliches QALY für Etanercept BP 33.011 (€ 50.876), BP 71.650 (€ 110.231) bzw. bei Infliximab BP 43.584 (€ 67.052), BP 94.798 (€ 145.843) aufzuwenden (Tabelle 46). Tabelle 43: Ergebnisse des British Prelimary Modells (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als dritte Therapieoption). Kosten (BP) QALY Etanercept 28.431 0,947 Infliximab 24.975 0,849 Ø-TNF-α-Antagonisten 14.546 0,733 Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten* 13.885 0,214 Infliximab/ Ø-TNF-α-Antagonisten* 10.430 0,116 Etanercept / Infliximab* 3.345 0,098 Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten** 19.5736 0,236 Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten** 17.725 0,128 Etanercept / Infliximab** 4.848 0,108 * = Diskontiert auf den Start des Programms. ** = Diskontiert auf den Entscheidungspunkt für Etanercept / bzw. Infliximab. BP = Britisches Pfund. QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. Tabelle 44: Kosten eines zusätzlichen QALY (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als dritte Therapieoption). Therapieoption Zusätzliches QALY*(BP) Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten* 64.881 Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten* 89.973 Etanercept / Infliximab* 35.229 Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten** 83.095 Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten** 115.397 Etanercept / Infliximab** 44.912 * = Diskontiert auf den Start des Programms. ** = Diskontiert auf den Entscheidungspunkt für Etanercept / bzw. Infliximab. QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. BP = Britisches Pfund. Tabelle 45: Ergebnisse des British Preliminary Model (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als letzte Therapieoption). Therapieoption Kosten (BP) QALY Etanercept 18.777 0,862 Infliximab 17.690 0,806 Ø-TNF-α-Antagonisten 14.546 0,733 Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten* 4.232 0,128 Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten* 3.145 0,072 Etanercept / Infliximab* 1.087 0,056 Etanercept / Ø-TNF-α-Antago12.320 0,172 nisten** Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten** 9.183 0,097 Etanercept / Infliximab** 3.137 0,075 * = Diskontiert auf den Start des Programms. ** = Diskontiert auf den Entscheidungspunkt für Etanercept / bzw. Infliximab. BP = Britisches Pfund. QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. Tabelle 46: Kosten eines zusätzlichen QALY (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als letzte Therapieoption). Therapieoption Zusätzliches QALY* (BP) Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten* 33.011 Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten* 43.584 Etanercept / Infliximab* 19.398 Etanercept / Ø-TNF-α-Antagonisten** 71.659 Infliximab / Ø-TNF-α-Antagonisten.** 94.798 Etanercept / Infliximab** 41.796 * = Diskontiert auf den Start des Programms. ** = Diskontiert auf den Entscheidungspunkt für Etanercept / bzw. Infliximab. Infliximab. BP = Britisches Pfund. QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. Es werden abschließend Sensitivitätsanalysen mit unterschiedlichen standardisierten Mortalitätsindices (1,1 und 2,1) und der Rate der Verlangsamung der Krankheitsprogression aus Abbildung 6 (0,4 und 0,8) vorgenommen. Die entsprechenden Werte für ein zusätzliches QALY für Etanercept bewegen sich zwischen BP 47.000 und BP 128.000 bzw. für Infliximab zwischen BP 62.000 und BP 169.000. DAHTA@DIMDI 97 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Diskussion und Schlussfolgerung Die Autoren konstatieren, dass aufgrund nicht vorhandener Daten Einsparungen, etwa durch die Verminderung der stationären Leistungen oder durch eine Mortalitätsreduktion, nicht berücksichtigt werden. Weiteren Forschungsbedarf identifizieren sie im Allgemeinen in der Lebensqualitätsforschung bei RA, welchen Effekt Basistherapeutika auf die Lebensqualität von RA-Patienten haben und in welcher Form interindividuelle Variationen bei der Lebensqualität von RA-Patienten zu beobachten sind. Kommentar Das BPM kommt zu substanziell höheren Ergebnissen als die Studien von Schering-Plough und Wyeth. Das Szenario, in dem TNF-α-Antagonisten als letzte therapeutische Alternative angegeben sind, erscheint nicht realistisch. Problematisch erscheint zudem die Ermittlung der Lebensqualität durch die Umrechung von HAQ zu EQ-5D, an dieser Stelle wäre die direkte Messung der Lebensqualität vorzuziehen. Durch Platzierung von TNF-α-Antagonisten an dritter Stelle des Modells wird offensichtlich den Empfehlungen von Fachgesellschaften Rechnung getragen (s. Ergebnisse im Abschnitt „Expertenmeinungen und Empfehlungen“), es hätte allerdings der mögliche Einsatz von LEF zu einem früheren Zeitpunkt des Modells diskutiert werden können, da die Effektivität, Tabelle 45 folgend, im Vergleich zu den anderen verwendeten Basistherapeutika als höher einzuschätzen ist. 4.3.3.2.1.2 Berücksichtigte Primärstudien Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM: A Cost Analysis of Treatment Options for Patients with Methotrexate-resistant Rheumatoid Arthritis.20 Zielsetzungen Untersuchung der Kosteneffektivität therapeutischer Alternativen bei der Behandlung von MTXresistenter RA. Gegenstand sind sechs Alternativen: keine weitere Therapie mit (1) DMARD. (2) Weiterführung der MTX-Therapie. (3) Tripletherapie mit HCQ, SASP und MTX. (4) Cyclosporin A und MTX. (5) Etanerceptmonotherpie. (6) Etanercept-MTX-Kombinationstherapie. Die Alternative (1) ohne Therapie mit DMARD wird nicht genauer spezifiziert. In einer Referenzanalyse wird zudem die Kosteneffektivität von Etanercept bei MTX-sensitiver RA untersucht. Methoden Die geschilderten Alternativen werden mit einer entscheidungsanalytischen Entscheidungsbaumanalyse auf ihre Kosteneffektivität untersucht, wie dieses in Abbildung 8 dargestellt wird ist. Als primäre Therapieziele werden ACR 20 und ein gewichteter ACR 70 WR (Weighted Response) gewählt. ACR 70 WR wird wie folgt berechnet: ACR 70 WR: Anteil Patienten ACR 70 + (Anteil Patienten ACR 50 - Anteil Patienten ACR 70) * 50 / 70 + (Anteil Patienten ACR 20 - Anteil Patienten ACR 50) * 20 / 70. Auftretende Nebenwirkungen werden mitberücksichtigt. Die Ereignispfade für jede der therapeutischen Alternativen sind identisch, was in Abbildung 8 durch [+] symbolisiert ist. Bei jedem 98 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Ereignispfad wird davon ausgegangen, dass Nebenwirkungen auftreten können und dass diese mittel- oder schwerwiegend sein können. Bei Patienten ohne oder mit mittelschweren Nebenwirkungen kann die gewählte Therapieform nach ACR 20 bzw. ACR 70 WR wirksam oder unwirksam sein. Bei schweren Nebenwirkungen wird die Therapie abgebrochen und als nicht wirksam erachtet. Die Analyse wird aus der gesellschaftlichen Perspektive durchgeführt und berücksichtigt direkte und indirekte Kosten. In einer weiteren Untersuchung beschränken sich die Autoren auf die direkten Kosten der Behandlung. Der Zeithorizont der Studie beträgt sechs Monate. Die auftretenden Kosten werden in USD mit Bezugsjahr 1999 kalkuliert; aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums wird keine Diskontierung vorgenommen. 20 Abbildung 8: Entscheidungsbaum - Pharmakotherapie mit Basistherapeutika (Choi et al. ). schwer Nebenwirkungen Therapieabbruch ACR Response mittel keine ACR Response keine DMARD keine Nebenwirkungen ACR Response keine ACR Response aktive RA mit MTX MTX HCQ, SASP + MTX Cyclosporin + MTX Etanercept Etanercept + MTX [+] [+] [+] [+] [+] RA = Rheumatoide Arthritis. DMARD = Disease Modifying Antirheumatic Drugs. MTX = Methotrexat. HCQ = Hydrochloroquin. SASP = Sulfasalazin. ACR = American College of Rheumatology. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit werden der Literatur entnommen, drei der jeweiligen Ereignispfade liegen Daten dreier doppelt-blinder randomisierter kontrollierter klinischer Studien (4, 5, 6) zugrunde und einer offenen Studie (3). Die jeweiligen Patientenkollektive setzen sich aus „MTX-Non-Respondern“ zusammen, allerdings wird in einer (6) diese Studien der Anteil der „MTX-Non-Responder“ am Gesamtkollektiv mit 90 % quantifiziert. Der Ausgangswert in allen vier Studien ist nach Angaben der Autoren vergleichbar, so sind die unterschiedlichen Patientenkohorten hinsichtlich der Krankheitsdauer und sowie der Funktionalität, gemessen durch den HAQ-Behinderungsindex vergleichbar. Die Wirksamkeit der einzelnen Therapien wird durch Differenzbildung der ACR 20 bzw. ACR 70 WR-Response der Verum- mit den Placebogruppen berechnet: EDrug = (Ev – Ep)/(1 – Ep) EDrug = Effizienz (wirkstoffspezifisch) DAHTA@DIMDI 99 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Ev = Effizienz in der Verumgruppe Ep = Effizienz in der Placebogruppe Basierend auf Literaturdaten zu der klinischen Wirksamkeit geben die Autoren die Wahrscheinlichkeit der „Response“ im Sinn einer Verbesserung der Symptome zu ACR 20 bzw. ACR 70 WR an, wobei additive pharmakologische Effekte berücksichtigt werden können, unterschiedliche Nebenwirkungsprofile gehen allerdings nicht in das Modell ein. Die „Responsewahrscheinlichkeit“ einer Kombinationstherapie mit zwei Wirkstoffen wird dabei folgendermaßen berechnet: PT = Pø + (1 – Pø) * EDrug1 + (1 – Pø – (1 – Pø) * EDrug1) * EDrug2 PT = Responsewahrscheinlichkeit bei Therapie Pø = Responsewahrscheinlichkeit ohne Therapie EDrug1 = Effizienz 1. Wirkstoff EDrug2 = Effizienz 2. Wirkstoff Als direkte Kosten werden Kosten für Medikamente und Monitoring berücksichtigt, wobei Kostenstrukturen und Preise der Literatur entnommen werden. Die indirekten Kosten werden entsprechend dem Humankapitalansatz basierend auf Literaturdaten ermittelt. Die Robustheit der Ergebnisse wird durch Sensitivitätsanalysen überprüft. Als Ergebnis werden die direkten Kosten, die indirekten und die Gesamtkosten angegeben (Tabelle 47), ebenso wie die Grenzkosten durch eine Inkrementalanalyse bestimmt werden. 20 Tabelle 47: Therapiekosten von Basistherapeutika über einen Zeitraum von sechs Monaten . Therapieform Direkte Indirekte Gesamtkosten Kosten (USD) Kosten (USD) (USD) RA (MTX-resistent) Keine DMARD 2.146 1.842 14.988 MTX 3.264 13.810 17.074 HCQ + SASP + MTX 3.471 13.492 16.963 Cyclosporin + MTX 4.759 14.780 19.539 Etanercept 8.328 18.180 26.508 Etanercept + MTX 9.381 19.083 28.464 RA (MTX-sensibel) Keine DMARD 1.908 12.196 14.104 MTX 2.683 12.409 15.092 RA = Rheumatoide Arthritis. MTX ═ Methotrexat. DMARD ═ Disease Modifing Antirheumatic Drugs. HCQ = Hydrochloroquin. SASP = Sulfasalazin. USD = US-Dollar. Ergebnis Im Fall MTX-resistenter RA sind folgende Therapien als nicht kosteneffektiv anzusehen, da jeweils eine Alternative mit einem günstigeren inkrementellen Kosten-Nutzen-Verhältnis existiert: - Fortführung der MTX-Therapie. - Cyclosporin A + MTX. - Etanerceptmonotherapie. Durch die Ermittlung der inkrementellen Kosten können kosteneffektive Alternativen identifiziert werden (Tabelle 48). Als kosteneffektivste Alternative, bemessen an ACR 20, hat sich die Tripletherapie mit HCQ, SASP und MTX erwiesen, da durch sie die Responderrate im Vergleich einer Therapie ohne Basistherapeutika um 44 Prozentpunkte erhöht werden kann. Die Therapie ist jedoch mit Mehrkosten von USD 1.325 verbunden. Das inkrementelle Kosteneffektivitätsratio beläuft sich pro Patient entsprechend ACR 20 auf USD 2.900. Die nächste nichtdominierte Alternative ist eine Kombinationstherapie mit Etanercept und MTX, die die Erfolgswahrscheinlichkeit um weitere 13 Prozentpunkte steigert. Die Mehrkosten im Vergleich zur Tripletherapie 100 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis betragen USD 5.591, so dass ein inkrementelles Kosteneffektivitätsratio von USD 42.600 zu verzeichnen sind. Auch bei Berücksichtigung von ACR 70 WR stellt die Tripletherapie diejenige Alternative mit dem günstigsten Kosten-Nutzen-Verhältnis dar. Werden die direkten Kosten zugrunde gelegt, beträgt das Kosteneffektivitätsratio im Vergleich zu der Verwendung von Basistherapeutika USD 6.300, unter Berücksichtigung der indirekten Kosten sind USD 3.100 zu veranschlagen. Kosteneffektiv ist ebenso die Etanercept-MTX-Therapie. Hier beläuft sich das inkrementelle Kosteneffektivitätsratio bezogen auf die indirekten Kosten auf USD 34.800. Die jeweiligen Kosten-Nutzen-Verhältnisse bei Berücksichtigung der indirekten Kosten sind Tabelle 48 zu entnehmen. Sollte eine MTX-sensitive RA vorliegen, stellt eine Therapie mit MTX die kosteneffektivste Behandlungsform dar, wobei das inkrementelle Kosteneffektivitätsratio gegenüber einer Therapie ohne Basistherapeutika mit USD 1.100 zu beziffern ist. Von den beiden Etanercepttherapien ist nur die Kombination mit MTX kosteneffektiv. Das inkrementelle Kosteneffektivitätsratio beträgt bezogen auf die indirekten Kosten - USD 34.800. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der Preis von Etanercept um 70 % gesenkt werden müsse, damit Etanercept hinsichtlich des KostenNutzen-Verhältnisses der Tripletherapie ebenbürtig ist. Tabelle 48: Kosteneffektivität (CE) verschiedener Therapieformen bei MTX-resistenter RA (Outcomekriterium: 20 ACR 20 / ACR 70 WR) ). Tabelle 48a Direkte Kosten (USD) Indirekte Kosten (USD) Gesamtkosten (USD) 0,06 2.146 10.689 12.842 0,27 0,11 3.264 10.544 13.810 HCQ + SSZ + MTX 0,55 0,27 3.471 10.019 13.492 Cyclosporin + MTX 0,55 0,27 4.759 10.019 14.780 Etanercept 0.61 0.40 8.328 9.852 18.180 Etanercept + MTX 0,68 0.43 9.381 9.707 19.083 Keine DMARD 0,26 0,12 1.908 10.689 12.196 MTX 0,46 0,26 2.683 10.544 12.409 Ü Ü ACR20 ACR70 Keine DMARD 0,11 MTX Therapieform RA (MTXresistent) RA (MTXsensibel) Tabelle 48b RA (MTXresistent) RA (MTXsensibel) CE (direkte Kosten) ACR 20 CE (indirekte Kosten) ACR 20 CE (direkte Kosten) ACR 70 WR CE (indirekte Kosten) ACR 70 WR Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv USD 2.900 USD 1.500 USD 6.300 USD 3.100 Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv Nicht kosteneffektiv USD 43.900 USD 42.600 USD 36.600 USD 34.800 USD 4.000 USD 1.100 USD 5.500 USD 1.500 R = Response. RA = Rheumatoirde Arthritis. ACR = American College of Rheumatology. DMARD = Disease Modifying Antirheumatic Drugs. HCR = Hydrochloroquin. SSZ= Sulfasalazin. MTX = Methotrexat. USD = US-Dollar. WR = Weighted Response. CE = Kosteneffektivität. DAHTA@DIMDI 101 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Die Daten sind direkt aus der Originalquelle zitiert. Als Grund für die auftretenden Abweichungen werden Rundungsdifferenzen vermutet (Anmerkung der Autoren). Diskussion und Schlussfolgerung Die Autoren stellen fest, dass eine Etanercept-MTX-Kombinationstherapie sowohl im Fall einer MTX-resistenten als einer MTX-sensiblen RA über den Beobachtungszeitraum von sechs Monaten kosteneffektiv ist und einer Etanerceptmonotherapie vorzuziehen sei. Aufgrund der hohen Kosten hänge die Entscheidung für solche Therapien letztendlich von der gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft ab. Aufgrund des kurzen Beobachtungszeitraums sei denkbar, dass Therapieformen, die sich innerhalb des Beobachtungszeitraums als nicht kosteneffektiv erweisen, in zukünftigen Behandlungsphasen gegenüber anderen Alternativen vorzuziehen seien. ACR 20 als primäres Therapieziel weise Schwächen auf, so können keine Wirksamkeiten unterhalb einer 20 %igen Verbesserung der Symptome gezeigt werden. Ebenso können deutliche Verbesserungen nicht gezeigt werden, was dazu führen könne, dass sich behandelnde Ärzte gegen die Anwendung effizienterer Therapien entscheiden können, wenn durch diese eine Verbesserung von > 20 % erreicht werden könne. Aus diesem Grund wird ACR 70 WR als weiteres primäres Therapieziel verwendet, wodurch umfangreicher Aufschluss über die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie von RA erhalten werden könne. Abschließend setzen sich die Autoren mit den methodischen Schwachstellen der vorliegenden Untersuchung auseinander. So sei die Annahme, dass alle Patientenkohorten der verwendeten Studie hinsichtlich ihrer Zusammensetzung, der Krankheitsaktivitäten sowie der Komorbiditäten vergleichbar seien, stark vereinfachend. Eine methodisch korrekte Vergleichbarkeit sei aber nur durch ein doppelt blindes kontrolliertes Studiendesign zu erreichen. Ein solches sei allerdings unwahrscheinlich. Des Weiteren wird kritisch angemerkt, dass die Daten zu den klinischen Wirksamkeiten der untersuchten Therapieformen, mit Ausnahme von Etanercept, nur jeweils einer einzigen Studie entnommen sind, was die Aussagekraft des Ergebnisses beeinträchtigen könne. Aus diesem Grund seien umfangreiche Sensitivitätsanalysen durchgeführt worden. Kommentar Der Zeithorizont der Studie ist zu kurz, um langfristige Effekte auf die Funktionalität der Betroffenen zeigen zu können. Sie unterstützt allerdings Empfehlungen von Fachgesellschaften206, 8, 11 , denen zufolge vor einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten zunächst Therapieversuche mit mindestens einem weiteren Basistherapeutikum oder einer Kombinationstherapie zu unternehmen sind. Es wird deutlich, dass der Zusatznutzen von Etanercept mit sehr hohen Kosten verbunden ist. Nuijten MJC, Engelfried P, Duijn K, Bruijn G, Wierz D, Koopmanschap M: A Cost-Cost Study comparing Etanercept with Infliximab in Rheumatoid Arthritis.379 Zielsetzungen Es wird eine Kostenvergleichsstudie für RA-Therapie mit Etanercept und Infliximab für die Niederlande erstellt. Methoden Die Kostenstudie basiert auf einem entscheidungsanalytischen Modell über einen Beobachtungshorizont von einem Jahr. Sie wird aus der gesellschaftlichen Perspektive durchgeführt. Die 102 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Kostenstrukturen sowie die nominalen Einzelpreise beruhen auf Schätzungen, da beide Substanzen zum Zeitpunkt der Studie in den Niederlanden nicht zugelassen sind. Es werden direkte medizinische und nichtmedizinische Kosten berücksichtigt, wobei ein Mengengerüst erstellt wird; die indirekten Kosten werden mit Hilfe des Humankapitalansatzes bestimmt. Die Modellierung erfolgt durch ein Delphipanel. Es wird davon ausgegangen, dass die beiden Therapieformen hinsichtlich ihrer Effizienz und ihrer Nebenwirkungsprofile vergleichbar sind, sodass die Alternative mit dem günstigsten Kosten-Nutzen-Verhältnis identifiziert werden kann. Die Kollektive beider Therapiearme umfassen nicht hospitalisierte Patienten. Basierend auf Literaturangaben wird davon ausgegangen, dass 69 % der Patientenpopulation weiblich sind. Weitere Grundannahmen werden gemacht: Etanercept wird subkutan von den Patienten selbst verabreicht, allerdings benötigen 10 % von ihnen professionelle Hilfe. Infliximab muss als Infusion in medizinischen Einrichtungen verabreicht werden. Es werden Dosierungen entsprechend Herstellerangaben berücksichtigt. Eventuelle Therapiewechsel aufgrund von Unwirksamkeit oder auftretenden Nebenwirkungen gehen nicht in das Modell ein. Für das Patientenkollektiv wird weiterhin angenommen, dass die begleitende MTX-Therapie bei Infliximab in 90 % der Fälle peroral durchgeführt werden kann und dass nur bei 10 % eine subkutane Administration notwendig ist. Da die Dosierung von Infliximab abhängig vom Körpergewicht erfolgt, wird davon ausgegangen, dass jeweils 50 % der Probanden schwerer bzw. leichter als 67 kg sind. Im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse wird der Einfluss des Körpergewichts auf das Gesamtergebnis untersucht; dies erscheint vor allem vor dem Hintergrund wichtig, da Patienten unter 68 kg nur zwei Infusionsflaschen brauchen, während schwere Patienten drei benötigen. Mit dieser Betrachtung wird der Tatsache Rechnung getragen, dass von durchschnittlich 2,5 Infusionseinheiten ausgegangen worden ist. Im klinischen Alltag werden allerdings angebrochene Behältnisse entsorgt, so dass bei der Kostenerfassung pro Patient nur eine ganzzahlige Behältnisanzahl berechnet wird. Die berücksichtigten Preise beziehen sich auf das Preisniveau von 1999. Ergebnis Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, dass es keinen wesentlichen Unterschied bei den Arzneimittelkosten zwischen Etanercept und Infliximab gibt (Tabelle 49). Die beiden Szenarien weichen allerdings deutlich voneinander ab, wenn die Kosten für medizinische Leistungen, Transportkosten sowie die indirekten Kosten und die Transportkosten betrachtet werden (Tabelle 50). Es zeigt sich, dass die Therapie von RA mit Etanercept bei der Betrachtung sowohl der direkten als auch der indirekten Kosten um rund 43 % preisgünstiger als jene mit Infliximab ist. Dieses Ergebnis wird im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse überprüft sowie mit zwei und drei Einheiten pro Behandlung erneut berechnet. Im ersten Fall ermitteln die Autoren für Etanercept einen Kostenvorteil gegenüber Infliximab von 23 %, im zweiten von 63 %. 379 Tabelle 49: Jährliche Arzneimittelkosten von Etanercept und Infliximab (in niederländischen Gulden (NLG)) . Präpartat Preis pro Einheiten pro Behandlungen pro Jahrestherapiekosten (NLG) Einheit (NLG) Behandlung Jahr Etanercept 299,42 2 104 31.334 Infliximab 1441,18 2,5 6,5 31.526 Tabelle 50: Jährliche Therapiekosten von Etanercept und Infliximab (in niederländischen Gulden (NLG) Etanercept Infliximab Arzneimittelkosten 31.334 31.526 Andere medizinische Leistungen 269 12.621 Gesamtkosten für medizinische Leistungen 31.603 44.147 Transportkosten 18 182 Indirekte Kosten 0 786 Gesamtkosten 31.621 45.115 DAHTA@DIMDI 379 . 103 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Diskussion und Schlussfolgerung Eine vergleichbare Wirksamkeit vorausgesetzt, ist aus gesundheitsökonomischer Sicht Etanercept Infliximab aufgrund der niedrigeren Kosten vorzuziehen. Als Schwäche der Studie geben die Autoren an, dass das Modell klinische Daten berücksichtigt, die u.U. nicht ohne weiteres auf Realbedingungen zu übertragen sind. Die Verfasser betonen, dass derzeit noch keine Erfahrungen hinsichtlich der Langzeitsicherheit von TNF-α-Antagonisten vorliegen. Sie äußern zudem die Vermutung, dass Etanercept im Vergleich zu Infliximab von Patienten aufgrund der einfacheren Darreichungsform präferiert werden könnte. Als weitere Forschungsfelder identifizieren die Autoren Studien zur Evaluation der Effekte auf die Lebensqualität der Patienten sowie Studien zu der Zahlungsbereitschaft. Kommentar In Deutschland ist Infliximab im Vergleich zu Etanercept preisgünstiger als in der vorliegenden Studie, so dass eine Preisanpassung für die Übertragbarkeit notwendig wäre. Deutschland (Apothekenverkaufspreis (AVP)): Remicade® (Infliximab): 3 DFL (Durchsteckflache) AVP: € 2.393,11 ® Enbrel (Etanercept): 4 DFL AVP: € 1.073,72 Relatives Preisverhältnis: 2,2 Niederlande (Berechneter Preis nach Nuijten et al. (2001)379): Remicade® (Infliximab): 3 DFL AVP: NFL 4.323,54 (3*1441,18) ® Enbrel (Etanercept): 4 DFL AVP: NFL 1.196,72 (4*299,42) Relatives Preisverhältnis: 3,6 Die Berechnung der direkten Kosten ist intransparent. Es ist nicht ersichtlich, wie die Jahrestherapiekosten berechnet werden. Es ist daher notwendig, die Arzneimittelkosten aus Tabelle 20 neu zu berechnen. Die Autoren gehen davon aus, dass Infliximab im Abstand von acht Wochen verabreicht wird, so dass jährlich 6,5 Behandlungen notwendig sind. Die von den Autoren angegebenen Jahrestherapiekosten von Niederländischen Gulden (NLG) 31.526 für Infliximab und NLG 31.334 für Etanercept sind durch die verfügbaren Informationen nicht nachzuvollziehen. Bei der Berechnung der Therapiekosten für Infliximab ist zudem zu berücksichtigen, dass die Kosten im ersten Therapiejahr deutlich höher sind als in den darauf folgenden. So werden im ersten Therapiejahr innerhalb den ersten sechs Wochen drei Infusionen verabreicht, in der Folgezeit in einem Intervall von acht Wochen. Es sind daher im ersten Therapiejahr neun Behandlungen notwendig, in den folgenden 6,5. Die korrigierten Werte sind Tabelle 51 zu entnehmen. 379 Tabelle 51: Korrigierte Berechung der jährlichen Arzneimittelkosten . Präparat Preis pro Einheit (NLG) Einheiten pro Behandlung Behandlungen pro Jahr Jahrestherapiekosten (NLG) Gesamt (NLG) Etanercept 299,42 2 104 31.139,68 31.139,68 Infliximab 1.441,18 2,5 6,5 23.419,18 23.623,44 Infliximab 1.441,18 2,5 9 32.426,55 32.630,81 MTX s.c. 27,65 0,1 52 143,79 MTX p.o. 11,20 0.9 6 60,48 NLG = Niederländische Gulden. p.o. = peroral. s.c. = subkutan. 104 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Es zeigt sich, dass sich die Szenarien grundsätzlich unterscheiden, abhängig davon ob das erste Therapiejahr oder folgende betrachtet werden. Werden die Grundannahmen der Autoren zugrunde gelegt, was einer Erhaltungstherapie entspricht, zeigt sich, dass die Arzneimittelkosten der Etanercepttherapie um rund 31 % höher sind als die bei Infliximab. Diese Beobachtung widerspricht der Aussage der Autoren, dass beide Therapieformen mit vergleichbaren Kosten verbunden sind. Werden die Prämissen der Verfasser um die Herstellerempfehlungen für das erste Therapiejahr erweitert, weist die Etanercepttherapie gegenüber Infliximab einen Kostenvorteil von 4,8 % auf. Betrachtet man die Arzneimittelkosten einer langjährigen RA-Therapie, liegt daher die Annahme nahe, dass die Arzneimittelkosten der Therapie mit Infliximab unter denen der Etanercepttherapie liegen. Insgesamt ist die vorliegende Studie aufgrund der methodischen Ungenauigkeiten und der fehlerhaften Berechung ungeeignet, um einen wesentlichen Betrag zu der Thematik dieses HTABerichts zu liefern. Die Arbeit wird von der Firma Wyeth unterstützt. 4.3.3.2.2 Nicht berücksichtigte Literatur Der folgende Abschnitt enthält neben den aufgrund der genannten Ausschlusskriterien ausgeschlossenen Arbeiten auch Zusammenfassungen, die im Rahmen des Bewertungsverfahrens aufgrund ihrer Kürze nicht eingegangen werden kann. Aufgrund der geringen Anzahl von Publikationen mit gesundheitsökonomischen Fragestellungen sollen diese Quellen dennoch dargestellt und, wo es die verfügbaren Informationen erlauben, kurz diskutiert werden. Ein solches Vorgehen erscheint auch im Sinn einer dynamischen Vorgehensweise bei der Erstellung von HTA-Berichten angezeigt, da diese verfügbaren Informationen als Ansatzpunkte für eine eventuelle Aktualisierung zu diesem Thema dienen können. Folgende Studien sind bei der Literaturrecherche identifiziert worden und werden im Rahmen des vorliegenden HTA-Berichts nicht berücksichtigt: DAHTA@DIMDI 105 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Titel Tabelle 52: Nicht berücksichtige Studien. Art der Studie Wirkstoff McGahan L: Issues in Emerging Health Technologies, Etanercept: Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy for Rheumatoid Arthritis. In: The Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA), (1999). Issue 8. HTA-Bericht Etanercept / Infliximab Yazdani C, McLaughlin T, Cummins G, Doyle J: Comparison of rheumatoid arthritis Costs in Patients Starting Therapy with Leflunomide versus Etanercept. In: American Journal of Managed Care (2001), 13, S. 417-428. Brennan A, Bansback N, Conway P, Reynolds AV: Modelling the CostEffectiveness of Etanercept in Adults with rheumatoid arthritis (RA) in the UK. In: Arthritis Rheum (2001), 9 (Suppl). Primärstudie Etanercept Kobelt G, Jonsson L, Lindquist E, Eberhardt K: Cost-Effectiveness of Infliximab (Remicade®) in Sweden. In: Arthritis Rheum (2001), 9 (Suppl). Konferenzzusammenfassung Infliximab Kavanaugh A, Patel KK, Bala M: Cost Effectiveness of Infliximab in Rheumatoid Arthritis. In: Arthritis Rheum (2001) 9 (Suppl.). Konferenzzusammenfassung Infliximab Kavanaugh A, Patel K, Bala M, Noe L, Antoni C: Economic Impact of Infliximab Treatment in Rheumatoid Arthritis. In: Arthritis Rheum (2001), 9 (Suppl). Konferenzzusammenfassung Infliximab Wong JB, Breedveld FC, Smolen JS, Kavanaugh AF, Van Riel PL, Hazes JMW, Wong CJ, Feagan BG, Van der Heijde DM: Cost-Effectiveness of 102-Weeks of Infliximab for Rheumatoid Arthritis. In: Arthritis Rheum (2001) 9 (Suppl). Konferenzzusammenfassung Infliximab Rubio-Terrés C,Romero F, Domínguez-Gil H: Pharmacoeconomic Analysis of the Treatment of rheumatoid arthritis with Leflunomide in Comparison with the Combination of Infliximab and Methotrexate. In: Ann Rheum Dis (2001) 9 (Suppl). Konferenzzusammenfassung Infliximab Malone DC: Cost-Effectiveness Analysis of Etanercept Monotherapie versus Infliximab plus Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. In: Arthritis Rheum (2001) 9 (Suppl). Konferenzzusammenfassung Etanercept / Infliximab 106 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 4.3.3.2.2.1 Nicht berücksichtigte HTA-Berichte McGahan L: Issues in Emerging Health Technologies, Etanercept: Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy for Rheumatoid Arthritis, The Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA).375 Zielsetzungen Die Ziele dieses HTA-Berichts sind: - Darstellung der Technologie. - Beschreibung der Zielpopulation. - Nennung der Arzneimittelkosten. Bewertung der klinischen Wirksamkeit im Zusammenhang mit der Zulassung von Etanercept in Kanada. Methoden Es wird eine Übersichtsarbeit zu den Studien von Moreland et al.145 sowie Weinblatt et al.98 verfasst. Die Arbeit ist rein deskriptiv und enthält keine konkrete Fragestellung, es werden lediglich medizinische und sozioökonomische Rahmenbedingungen aufgezeigt. Diskussion und Schlussfolgerung Es wird keine konkrete Aussage über die Kosteneffektivität von Etanercept getroffen. Die Autoren weisen auf die hohen Kosten dieses Wirkstoffs hin. Da Etanercept jedoch wirksamer als die bisher verwendeten Basistherapeutika zu sein scheint, wird die Vermutung geäußert, dass der Wirkstoff kosteneffektiv sein könne. Bevor Etanercept in Kanada zugelassen werde, müssen noch Fragen hinsichtlich des Timings der Therapie und möglicher Nebenwirkungen, insbesondere erhöhter Infektionsraten und Raten bösartiger Neubildung aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen, beantwortet werden. Kommentar Die vorliegende Arbeit enthält keine Daten zu der Kosteneffektivität von Etanercept. 4.3.3.2.2.2 Nicht berücksichtigte Primärstudien Yazdani C, McLaughlin T, Cummins G, Doyle J: Comparison of Rheumatoid Arthritis Costs in Patients Starting Therapy with Leflunomide versus Etanercept.382 Zielsetzungen Es wird untersucht, ob und in welcher Form die Unterschiede bei der Therapie von RA-Patienten bei unterschiedlichen Therapien auftreten. Gegenstand der Untersuchung sind LEF bzw. Etanercept. Methoden Es handelt sich um eine retrospektive Kostenvergleichsstudie zweier Kohorten von RA-Patienten mit einer Studiendauer von sechs Monaten. Die Studie basiert auf Daten von 527 LEF- und 281 Etanerceptpatienten. Es liegt ein Intention-To-Treat-Design vor, d.h. dass die Patienten auch bei Therapiewechsel der zu Beginn festgelegten Gruppe zugeordnet bleiben. Die Kohorten sind im Hinblick auf die Komorbiditäten vergleichbar, allerdings unterschieden sie sich im Hinblick auf die Altersstruktur. So wird LEF tendenziell eher bei älteren Patienten (> 65 Jahre) angewendet, während bei 18 bis 35 Jährigen häufiger Etanercept verabreicht wird. Bei der Kostenerfassung DAHTA@DIMDI 107 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis werden die Arzneimittelkosten, Kosten in Verbindung mit stationären sowie ambulanten Leistungen und Aufwendungen für Labortests berücksichtigt. Ergebnis Die Kosten für Arzneimittel beider Kohorten unterscheiden sich signifikant. In der Kohorte, die mit Etanercept behandelt wird, liegen die Arzneimittelkosten um 90 % höher als bei der LEF-Kohorte. Die Kosten für ärztliche Leistungen unterscheiden sich allerdings nicht. Daten für medizinische Outcomes werden nicht erhoben. Diskussion und Schlussfolgerung Als Schwachpunkte sehen die Autoren die kurze Beobachtungszeit an, sowie die Tatsache, dass keine Daten über die Krankheitslast vorgelegen haben. Kommentar Als Kostenvergleichstudie findet die Nutzenseite der gewählten Therapie keine Erwähnung. Da zudem keine Angaben gemacht werden, denen zufolge die Autoren von einer gleichen Wirksamkeit bei Therapieformen ausgehen, kann auch nicht von einer Kostenminimierungsanalyse gesprochen werden, aus der sich Aussagen über Kosteneffektivitäten ableiten ließen. 4.3.3.2.2.3 Ergänzende Literatur: Konferenzzusammenfassungen Brennan A, Bansback N, Conway P, Reynolds AV: Modelling the Cost-Effectiveness of Etanercept in Adults with Rheumatoid Arthritis (RA) in the UK. (Titel nur als Zusammenfassung verfügbar)13 Zielsetzungen Es gilt die Erstellung eines Modells zur Ermittlung der Kosteneffektivität von Etanercept bei Erwachsenen mit RA nach Therapieversagen von 2 bis 3 DMARD. Methoden Es werden die Daten von Moreland et al. (1999) analysiert sowie Kosten und Nutzen einer Etanercepttherapie über das ursprüngliche Therapieende hinaus bis zum Lebensende der Patienten modelliert. In einem weiteren Studienarm werden die modellierten Daten mit denen der ATTRACT-Studie verglichen. Das primäre Therapieziel des Modells ist eine Verminderung der Funktionalität, dargestellt durch den HAQ-Behinderungsindex, woraus der Nutzwert der Etanercepttherapie in Form von QALY bestimmt werden kann. Die Wirksamkeit wird durch ACR 20 definiert. Erweist sich die Therapie nach drei Monaten als unwirksam, wird sie nicht fortgesetzt. Die wesentlichen Daten etwa zur Krankheitsprogression, dem Anteil der Therapieabbrecher sowie der Mortalität werden der Literatur entnommen. Auf der Kostenseite werden Medikamente- sowie Monitoringkosten berücksichtigt. Als Nutzen werden Einsparungen durch vermiedene operative Eingriffe sowie der häuslichen Pflege bewertet. Als indirekte Kosten werden Einkommensverluste durch Erwerbslosigkeit und Produktivitätsverluste in das Modell einbezogen. Ergebnis Werden nur die direkten Kosten berücksichtigt, ergeben sich Mehrkosten pro zusätzliches QALY von USD 27.271. Das Modell wird durch Sensitivitätsanalysen auf Robustheit geprüft. Es ergibt sich eine Spanne von USD 10.368 bis USD 42.768. Am sensitivsten reagiert das Modell auf Veränderungen der Funktionalität. Unter Berücksichtigung der indirekten Kosten belaufen sich die Mehrkosten auf USD 12.152 pro zusätzliches QALY. Die Therapie mit Etanercept wird gegenüber einer mit Infliximab als dominant angesehen. 108 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Diskussion und Schlussfolgerung Die Autoren gehen davon aus, dass die Therapie mit Etanercept bei Therapieversagen von DMARD kosteneffektiv ist. Kommentar Die Kürze der Zusammenfassung erlaubt keine detaillierte Beurteilung der gemachten Annahmen sowie der Ergebnisse. Die vorliegende Studie wird von der Firma Wyeth unterstützt. Kobelt G, Jonsson L, Lindquist E, Eberhardt K: Cost-Effectiveness of Infliximab (Remicade®) in Sweden. (Aufsatz nur als Zusammenfassung verfügbar)371 Zielsetzungen Es wird eine Untersuchung der Kosteneffektivität einer Infliximab-MTX-Kombinationstherapie über einen Zeitraum von zwei Jahren in Schweden durchgeführt. Methoden Es handelt sich um ein Markovmodell. Der Zeitrahmen des Modells beträgt zwölf Jahre. Es werden Patienten mit RA im Frühstadium untersucht. Berücksichtigt werden Kostendaten und die Krankheitsprogression. Die einzelnen Markovstadien werden entsprechend des HAQBehinderungsindexes gebildet und die verbundenen Kosten geschätzt. Die Übergangswahrscheinlichkeiten im ersten Jahr werden der ATTRACT-Studie entnommen, die des zweiten einer Arbeit der schwedischen Lund-Universität. Neben der Studie werden die Übergänge mit einem „Ordered Probit Modell“ berechnet. Die Lebensqualitätsdaten werden einer Subgruppe der ATTRACT-Studie entnommen. Es werden fünf Ereignispfade modelliert: MTX sowie zwei verschiedene Dosen in zwei unterschiedlichen Intervallen. Die Diskontierungsrate beträgt 3 %. Wirkungsverluste gibt es nicht. Ergebnis Bei Berücksichtigung sowohl der direkten als auch der indirekten Kosten werden die Kosten von Infliximab in Höhe von USD 7.170 kompensiert und Einsparungen in Höhe von USD 1.190 realisiert. Werden nur die direkten Kosten untersucht, schlägt die Therapie mit Infliximab mit Mehrkosten von USD 6.600 im Vergleich zu einer Therapie mit MTX zu Buche. Die direkten Kosten pro QALY werden mit USD 29.900 beziffert. Therapieabbrüche aufgrund von Wirkungsverlusten führen im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse zu direkten Kosten pro QALY in Höhe von USD 65.000. Diskussion und Schlussfolgerung Nur unter Berücksichtigung der indirekten Kosten, sowie der direkten Kosten, ist die Therapie mit Infliximab im Vergleich zu MTX langfristig kosteneffektiv. Kommentar Es lassen sich die methodischen Annahmen zur Ermittlung der indirekten Kosten aufgrund der Kürze der Arbeit nicht überprüfen. Es kann daher die Aussage der Autoren hinsichtlich der Kosteneffektivität, nicht beurteilt werden. Die Einsparungen bei den direkten Kosten belaufen sich auf weniger als 10 % des berücksichtigten Preises für Infliximab. Die Studie wird von der Firma Schering-Plough unterstützt. DAHTA@DIMDI 109 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Kavanaugh A, Patel KK, Bala M: Cost Effectiveness of Infliximab in Rheumatoid Arthritis. (Aufsatz nur als Zusammenfassung verfügbar)370 Zielsetzungen Die Arbeit zielt auf die Ermittlung der Gesamtkosten der Therapie von RA mit Infliximab (exklusive der Kosten für Infliximab). Methoden Die Kostenanalyse der direkten und indirekten Kosten basieren auf der ATTRACT-Studie. Ergebnis Es können Einsparungen sowohl bei den direkten als auch bei den indirekten Kosten erzielt werden (Tabelle 53). Die Einsparungen bei den direkten Kosten sind in erster Linie auf eine Reduktion klinischer Leistungen zurückzuführen. 370 Tabelle 53: Therapiekosten von Infliximab (exklusive Aquistitionskosten) . MTX MTX Infliximab+ Unterschied n 50 179 Direkte Kosten USD 7.325 USD 4.800 USD 2.525 Indirekte Kosten USD 1.007 USD 211 USD 792 Gesamtkosten USD 8.327 USD 5.011 USD 3.315 MTX = Methotrexat. USD = US-Dollar. Diskussion und Schlussfolgerung Eine Therapie von RA mit Infliximab ist kosteneffektiv. Zusätzliche Einsparungen können durch weitere Ersparnisse bei den indirekten Kosten unter Realbedingungen erzielt werden. Kommentar Die Studie zeigt, dass durch Infliximabeinsparungen sowohl bei den direkten als auch bei den indirekten Kosten realisiert werden können. Da Aufwendungen für Infliximab jedoch nicht kompensiert werden können, kann bei Berücksichtigung dieser Kosten nicht von einer Kosteneffektivität gesprochen werden. Das Modell setzt offensichtlich eine gute Response voraus, die Einsparungen bei moderater Response dürften niedriger sein. Kavanaugh A, Patel K, Bala M, Noe L, Antoni C: Economic Impact of Infliximab Treatment in Rheumatoid Arthritis. (Aufsatz nur als Zusammenfassung verfügbar)388 Zielsetzungen Es werden die Gesamtkosten der Therapie von RA mit Infliximab (exklusive der Kosten für Infliximab) sowie der Relation der Gesamtkosten zu der Krankheitsaktivität ermittelt. Methoden Die Studiendauer beträgt 54 Wochen im Rahmen der ATTRACT-Studie. Primärer Endpunkt ist die Erhaltung der Funktionalität, gemessen durch DAS 28. Die klinische Response wird entsprechend der DAS-Kriterien für die klinische Wirksamkeit in „keine Response“, „moderate Response“ und „gute Response“ kategorisiert. Ergebnis Infliximab ist, gemessen an der DAS 28-Response, klinisch signifikant wirksamer als Placebo. Die Gesamtkosten der Kohorte mit guter Response mit rund USD 3.800 unterscheiden sich signifikant von jenen in der Kohorte mit moderater Response (USD 5.600) sowie von der ohne klinische Response (USD 13.100) (Tabelle 54). 110 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 54: Therapiekosten von Infliximab (exklusive Kosten für Infliximab) in Abhängigkeit der Response nach 388 DAS 28 . Gute Response Moderate Response Keine Response N 110 112 205 Placebo DAS 28 Response 5,7 % 15,9 % 78,4 % Infliximab DAS 28 Response 30,9 % 28,9 % 40,2 % Durchschnitt ± Stabw. USD 3.836 ± 2.893 USD 5.613 ± 6.640 USD 13.125 ± 29.119 Median USD 2.965 USD 3.386 USD 5.530 Interquartile Spanne (USD 1.960 - 4.856) (USD 2.170 - 6.130) (USD 2,889 - 10.501) Spanne (USD 433 - 16.717) (USD 141 - 39.610) (USD 226 - 350.138) DAS = Disease Activity Score. USD = US-Dollar. Diskussion und Schlussfolgerung Da gezeigt werden kann, dass eine Verringerung der Krankheitsaktivität positiv mit den direkten Kosten verbunden ist und aufgrund der Tatsache, dass Infliximab sich wirksamer als Placebo erwiesen hat, könnte eine solche Therapie mit Infliximab kosteneffektiv sein. Kommentar Es werden die Kosten für das Studienmedikament nicht berücksichtigt. Sie übersteigen die Kostenersparnis jedoch erheblich. Ein Vergleich mit MTX wäre zudem dem Placebovergleich vorzuziehen. Die Mediane der direkten Kosten bei guter Response unterscheiden sich um etwa USD 2.500, dies sind etwa 10 % der jährlichen Kosten für Infliximab. Die Aussage, dass eine Infliximabtherapie kosteneffizient sei, lässt sich bei Berücksichtigung aller Arzneimittelkosten daher nicht nachvollziehen. Die Darstellung des Mittelwerts und der Standardabweichung ist offensichtlich fehlerhaft. Wong JB, Breedveld FC, Smolen JS, Kavanaugh AF, van Riel PL, Hazes JMW, Wong CJ, Feagan BG, Van der Heijde DM: Cost-Effectiveness of 102-Weeks of Infliximab for Rheumatoid Arthritis. (Aufsatz nur als Zusammenfassung verfügbar)381 Zielsetzungen Es soll die Frage beantwortet werden, nach der Kosteneffektivität von Infliximab bei der Therapie von MTX-resistenter RA sowie nach die der Evaluation des Nutzens der Stabilisierung des radiologischen Schädigungsgrads. Methoden Durch ein Markovmodell werden die durchschnittlichen patientenbezogenen Kosten der Behandlung von RA für die Zeit der Krankheitsgeschichte ermittelt. Direkte und indirekte Kosten, Lebensqualitätseffekte, sowie Angaben zur Funktionalität der Betroffenen, sind der ATTRACTStudie sowie der ARAMIS-Datenbank entnommen. Der Diskontierungssatz beträgt 3 %. Im Hinblick auf Funktionseinschränkungen durch RA wird angenommen, dass sich die Progression der radiologischen Schädigungen stabilisieren lässt, was durch verbesserte HAQ-Indexwerte abgebildet werden kann. Es ist anzunehmen, dass die Autoren entsprechend Yelin et al.107 den Funktionalitätsgrad gemessen mit dem HAQ als validen Prädiktor für die Höhe der entstehenden Kosten betrachten. Kosteneffektivitätskoeffizienten unter USD 50.000 bis 100.000 pro diskontiertes zusätzliches QALY werden als kosteneffektiv angesehen. Therapiewechsel während des DAHTA@DIMDI 111 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Modelllaufs werden nicht berücksichtigt (Intention-To-Treat). Als Alternative wird eine MTXMonotherapie gewählt. Ergebnis Die inkrementellen Gesamtkosten der Therapie mit Infliximab im Vergleich zu der MTXMonotherapie belaufen sich auf USD 38.200 pro diskontiertes zusätzliches QALY. Wird zusätzlich berücksichtigt, dass die Funktionalität der Betroffenen erhalten bleibt, so beläuft sich das Kosteneffektivitätsverhältnis auf USD 6.200 / QALY. Wird etwa HAQ-Progression im Vergleich zur MTX-Therapie aufgrund der Stabilisierung der radiologischen Befunde um jährlich 1 bis 10 % vermindert, betragen die inkrementellen Kosten USD 2.000 bis 22.500 pro zusätzliches QALY. Werden darüber hinaus die indirekten Kosten berücksichtigt, ist eine Therapie bei einer verminderten HAQ-Progression von 4 % kostenneutral. Diskussion und Schlussfolgerung Eine Therapie von MTX-resistenter RA könnte kosteneffektiv sein, insbesondere, wenn der zusätzliche Effekt einer Stabilisierung der radiologischen Schädigungen berücksichtigt wird. Kommentar Die Korrelation zwischen dem Ausmaß der radiologischen Schädigungen und den Kosten der damit verbundenen Krankheitsaktivität sollte von den Autoren eingehender diskutiert oder Literaturquellen genannt werden. Die Studie wird von der Firma Schering-Plough unterstützt. Rubio-Terrés C, Romero F, Domínguez-Gil H: Pharmacoeconomic Analysis of the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Leflunomide in Comparison with the Combination of Infliximab and Methotrexate. (Aufsatz nur als Zusammenfassung verfügbar)380 Zielsetzungen Es soll eine Kosteneffektivitätsanalyse von Infliximab und LEF zur Behandlung von RA erstellt werden. Methoden Der Zeithorizont beträgt ein Jahr. Das primäre Therapieziel ist ACR 20. Es werden Literaturdaten zur Response und zur Häufigkeit von Nebenwirkungen beider Therapien verwendet. Eine Quelle wird nicht genannt. Ergebnis Die Response nach ACR 20 ist für Infliximab 42 % sowie für LEF 53 %, hinsichtlich der ACR 70 Response besteht kein Unterschied. Nebenwirkungen bei LEF treten statistisch signifikant seltener auf als bei Infliximab. Jährliche Kosten für LEF betragen € 1.893 und für Infliximab € 15.604. Die inkrementellen Kosten (sic!) betragen € 12.711. Diskussion und Schlussfolgerung Die Therapiekosten für Infliximab sind höher als die für LEF. Kommentar Es handelt sich um eine Kostenstudie. Die Autoren bezeichnen die berechnete Kostendifferenz fälschlicherweise als inkrementelle Kosten. Die Erstellung einer Kosten-Nutzen-Analyse erübrigt sich ohnehin, da die Therapie mit LEF wirksamer als auch kostengünstiger als eine mit Infliximab ist. 112 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Malone DC: Cost-Effectiveness Analysis of Etanercept Monotherapy versus Infliximab plus Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. (Aufsatz nur als Zusammenfassung erhältlich)374 Zielsetzungen Die Kosteneffektivitäten einer Etanerceptmonotherapie mit Infliximab / MTX bei MTX-resistenter RA werden verglichen. Methoden Es handelt sich um einen entscheidungsanalytischen Ansatz mit einem Zeithorizont von einem Jahr. Der primäre Endpunkt des Modells ist ACR 20. Die Dosierungen sowie die Administrationsintervalle entsprechen den jeweiligen Herstellerempfehlungen, wobei für Infliximab zusätzlich 10 mg / kg alle vier bzw. acht Wochen berücksichtigt wird. Die Responseraten (Etanercept: 69 % bzw. Infliximab 42 bis 59 %) sowie die Häufigkeit von Nebenwirkungen und mit diesen verbundenen Kosten werden der Literatur entnommen. Ergebnis Die Kosten von Etanercept pro Patient belaufen sich im ersten Jahr auf durchschnittlich rund USD 12.300 und für Infliximab zwischen USD 14.000 bis 71.000. Pro „Responder“ sind bei Etanercept etwa USD 17.900 aufzuwenden, während sich diese Summe bei Infliximab auf USD 33.200 bis 120.400 beläuft. Diskussion und Schlussfolgerung Die Therapie mit Etanercept weist einen günstigeren Kosteneffektiviätskoeffizienten auf als jene mit Infliximab: Damit dieser bei beiden Therapien gleich sei, müsste die „Response“ bei Etanercept 37 % betragen bzw. bei Infliximab 82 %. Kommentar Es handelt sich aufgrund der Alternativenwahl nur im weitesten Sinn um eine Kosteneffektivitätsstudie, da nicht wie üblicherweise bei ökonomischen Studien die gegenwärtige Standardtherapie als Alternative hinzugezogen wird. Der Autor ist beratend für die Firma Immunex tätig 4.3.3.3 Zusammenfassung der Ergebnisse: Übersicht der ermittelten Werte für ein zusätzliches qualitätskorrigiertes Lebensjahr In der im Rahmen dieses HTA-Berichts identifizierten pharmakoökonomischen Literatur finden sich die in Tabelle 55 dargestellten Werte für ein zusätzliches QALY. Da derzeit wenig Literatur verfügbar ist, in die die Bestimmung des Nutzwerts einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten beinhaltet, sollen auch die Ergebnisse von Konferenzzusammenfassungen13,371,381 dargestellt werden, auch wenn aufgrund ihrer Kürze, die Ergebnisse nicht auf ihre Plausibilität überprüft werden können. Es ist zudem zu berücksichtigen, dass die Modelle der Firmen Schering-Plough bzw. Wyeth im Rahmen der britischen HTA-Studie369 nicht in der Originalfassung zugänglich sind, was eine umfassende Beurteilung trotz der detaillierten Darstellung von Johanputra et al.369 erschwert. Es ist daher davon auszugehen, dass lediglich das BPM369 als aussagekräftig anzusehen ist. DAHTA@DIMDI 113 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 55: Übersicht der Kosten - Nutzwert-Verhältnisse von Tumornekrofaktor-α-Antagonisten. Studie € / zusätzliches QALY € / zusätzliches QALY Therapeutische (Etanercept) (Infliximab) Alternative Birmingham Preliminary 128.000 177.500 Basistherapeutika Model (Johanputra et al. ((2001)) Modell von Schering51.700 - 56.300 Placebo Plough (Johanputra et al. (2001)) Modell von Wyeth 29.100 Placebo (Johanputra et al. (2001)) Brennan et al. (2001) 30.000 Placebo Kobelt et al. (2001) 33.200 MTX Wong et al. (2001) 42.000 MTX QALY = Qualitätskorrigiertes Lebensjahr. MTX = Methotrexat.´ Aus Tabelle 55 wird eine starke nominale Differenz innerhalb der dargestellten Kosten für ein zusätzliches QALY deutlich. Da lediglich die Darstellung des BPM369 den Anforderungen hinsichtlich der Transparenz und der Qualität gerecht wird, muss bis zu einer eventuellen Verfügbarkeit detaillierter Angaben der anderen dargestellten Modelle, von mindestens € 128.000 pro QALY ausgegangen werden. 4.3.4 Diskussion Abschließend sollen die Erkenntnisse des vorliegenden Berichts zusammengefasst und versucht werden, die im Kapitel „Forschungsfragen“ aufgeworfenen Fragen zu beantworten. Genügen die bislang vorliegenden gesundheitsökonomischen Studien im Hinblick auf ihre Transparenz und ihre methodische Qualität den in gesundheitsökonomischen Richtlinien vorgegebenen Anforderungen? Es existiert derzeit wenig Literatur, die sich mit pharmakoökonomischen Fragestellungen der Therapie von RA mit Etanercept und Infliximab befasst. Es ist nahe liegend, dass diese Tatsache die Verfasser des britischen HTA-Berichts zur Verwendung von TNF-α-Antagonisten bei RA369 zu der Erstellung eines eigenen pharmakoökonomischen Modells veranlasst hat. Das BPM wird methodisch transparent dargestellt und ist eine plausible Bewertungsbasis zur Bestimmung des Nutzwerts einer Therapie von RA mit TNF-α-Antagonisten. Um dieses Modell auf deutsche Verhältnisse übertragen zu können, wären allerdings spezifische Änderungen, insbesondere des Mengen- und Preisgerüsts notwendig. Des Weiteren können neben dieser Arbeit zwei entscheidungsanalytische Studien20,379 identifiziert werden, wobei erstere die Behandlung von RA mit Etanercept thematisiert und zweitere, von Nuijten et al., eine Kostenvergleichsstudie von Etanercept und Infliximab erarbeitet. Die interne Validität der Studie von Choi et al. ist als ausreichend anzusehen. Die Ergebnisse sind jedoch nicht im vollen Umfang auf andere Settings und Patienten übertragbar (externe Validität). So verwenden die Autoren Daten von lediglich vier verschiedenen klinischen Studien und der Zeithorizont erscheint mit sechs Monaten zu kurz, um langfristige Effekte abbilden zu können. Es muss allerdings berücksichtigt werden, dass längerfristige klinische Studien hierzu ethisch nicht vertretbar sein können, da der Kontrollgruppe u.U. eine nachgewiesenerweise wirksamere Therapie vorenthalten würde. Obwohl die Ergebnisse des Modells durch Sensitivitätsanalysen auf ihre Robustheit überprüft werden, kann ihre allgemeine Übertragbarkeit nicht eindeutig beurteilt werden, da nur wenige Informationen über die Patientenkohorten der einzelnen Studien vorliegen und so der Einfluss eventueller Selektionseffekte bei der Zusammenstellung dieser Gruppen nicht einzuschätzen ist. Die Ergebnisse dieser Studie können trotzdem einen wichtigen Beitrag bei der größenmäßigen Einschätzung der Kosten- und Nutzeneffekte einer Therapie von Etanercept liefern. 114 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Dagegen muss die Studie von Nuijten et al. als nicht valide bezeichnet werden. So führen die qualitativen und die quantitativen Grundannahmen bei der Ermittlung des Kostengerüsts zu einer systematischen Überschätzung der im Rahmen einer Therapie mit Infliximab notwendigen medizinischen Leistungen. Eine korrekturbedürftige Berechung der Kosten für Infliximab erschwert die Beurteilung der Studienergebnisse zusätzlich (s. „Medizinische Teil“). Eine höhere Wirksamkeit vorausgesetzt, wobei auf den medizinischen Teil des vorliegenden Berichts verwiesen sei: unter welchen Bedingungen erweist sich die Therapie von RA mit Infliximab und Etanercept als kosteneffektiv? Bei der Beurteilung der Kosteneffektivität einer Therapie von RA mit Etanercept oder Infliximab ist die Bewertungsgrundlage der medizinischen Wirksamkeit von zentraler Bedeutung. So fordert die amerikanische FDA7 für den Nachweis einer bedeutenden klinischen Wirksamkeit („Major Clinical Response“) einen höheren Schwellenwert (ACR 70) als für die Symptomreduktion („Reduction in the Signs and Symptoms of RA“) (ACR 20). Die Entscheidung für einen dieser Schwellenwerte hat maßgeblichen Einfluss auf die inkrementellen Kosten einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten. So verbessert sich das Kosteneffektivitätsverhältnis von TNF-α-Antagonisten in Bezug zu Basistherapeutika bei der Verwendung von ACR 70 im Vergleich zu ACR 20. Dies ist darin begründet, dass bei letzteren die Wahrscheinlichkeit der Response, bemessen an ACR 70, im Vergleich zu TNF-α-Antagonisten als sehr gering zu beurteilen ist137, 138, Moreland et al. 2000; Weinblatt et al. 2000). Das Modell von Choi et al.20 verdeutlicht den Einfluss dieses Schwellenwerts auf das Kosteneffektivitätsverhältnis und kann eine grobe Orientierung bei der Beantwortung der grundsätzlichen Frage nach der Kosteneffektivität der Behandlung von RA mit Etanercept geben. Die inkrementellen Kosteneffektivitäten - bezogen auf die indirekten Kosten belaufen sich über einen Beobachtungszeitraum von sechs Monaten bei RA-Patienten, bei denen sich eine MTX-Monotherapie als unwirksam erwiesen hat, für Etanercept im Vergleich der Dreifachtherapie mit MTX, HCQ und SASP auf USD 42.600 (€ 47.333) pro gewonnenem Prozentpunkt, gemessen an ACR 20, und USD 34.800 (€ 38.666) für ACR 70. Diese Therapieform weist hingegen im Vergleich zu einer Therapie ohne Verwendung von Basistherapeutika - ebenfalls bezogen auf die indirekten Kosten- inkrementelle Kosteneffektivitäten von USD 1.500 für ACR 20 (€ 1.667) bzw. USD 3.100 (€ 3.444) für eine modifizierte Version von ACR 70 auf. Diesem analytischen Modell kann demnach entnommen werden, dass eine Kombinationstherapie von Etanercept und MTX gegenüber einer Dreifachtherapie zwar kosteneffektiv ist, ihre Anwendung letztendlich von der gesellschaftlichen Zahlungsbereitschaft abhängt. Als weitere Entscheidungshilfe kann die Bestimmung des Nutzwerts in Form der Kosten pro zusätzliches QALY dienen. Johanputra et al.369 bewerten im Rahmen des BPM ein zusätzliches QALY im Vergleich zu der Verwendung von Basistherapeutika bei Etanercept mit € 128.000 bzw. bei Infliximab mit € 177.500. Bei der Berücksichtigung von QALY als Maß der Kosteneffektivität ist für Deutschland kein Schwellenwert bekannt, allerdings soll im Rahmen einer Arbeitsdefinition ein Schwellenwert von € 60.000 / QALY veranschlagt werden. Diese Definition erfolgt unter Bezugnahme auf US-amerikanische Studien zu Technologien, die auch in Deutschland einen gesellschaftlich akzeptierten Stellenwert besitzen und im Rahmen der GKV erstattet werden. Als Beispiele sind die Hämodialyse386 oder die koronare Bypassoperation381 zu nennen. Eine Anwendung von TNF-α-Antagonisten bei MTX-resitenter RA sowie bei MTX-sensibler RA wäre bei gängigen Marktpreisen demnach nicht kosteneffektiv. Folglich ist auch von einer Verwendung von Etanercept und Infliximab bei der Regelversorgung von Rheumatikern aus gesundheitsökonomischer Sicht Abstand zu nehmen. DAHTA@DIMDI 115 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Reichen die gegenwärtig vorliegenden Informationen zur Kosteneffektivität zur Unterstützung gesundheitspolitischer Entscheidungen aus? Aufgrund der vergleichsweise hohen Marktpreise von Enbrel® (Etanercept) und Remicade® (Infliximab) und der dominierenden Rolle, die diesen Kosten bei der Behandlung zukommt, können die vorliegenden Informationen als ausreichend bezeichnet werden, um gesundheitspolitische Entscheidungen zu unterstützen. Eventuelle länderspezifische Anpassungen der Modelle von Choi et al.20 und Johanputra et al369, etwa der Marktpreise der Medikamente und der Kostenstruktur bei der medizinischen Behandlung von RA, würde nur zu geringen Änderungen führen. Legt man den o.g., gerade noch akzeptablen Betrag für ein zusätzliches QALY von € 60.000 zugrunde, so müsste der Preis von Enbrel® (Etanercept) um rund 60 % und von Remicade® (Infliximab) um rund 70 % gesenkt werden, damit die Behandlung als kosteneffektiv gelten kann. Allerdings sollten diese Berechnungen durch direkte Lebensqualitätsanalysen validiert werden. Es ist in diesem Zusammenhang zudem zu berücksichtigen, dass die indirekten Kosten von RA erheblich niedriger sind als die Aquistitionskosten für Remicade® und Enbrel®. Es lassen sich des Weiteren keine Informationen zur Kosteneffektivität des Einsatzes von TNF-αAntagonisten bei Patientensubgruppen finden. So könnten etwa Patienten bestimmter Altersgruppen oder multimorbide Patienten günstigere Kosten-Wirksamkeit-Verhältnisse aufweisen. Wo besteht weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf? Bei näherer Betrachtung der Studien von Lipsky et al.137, Moreland et al.145 und Weinblatt et al.98 fällt auf, dass es statistisch signifikant zu sehr deutlichen Verbesserungen bei den einzelnen Subdomänen der ACR-Kriterien, insbesondere bei den radiologischen Befunden und bei der Anzahl der druckempfindlichen und schmerzhaften Gelenke gekommen ist. Diese Beobachtungen scheinen allerdings nur wenig mit der vergleichsweise geringen Responderrate, insbesondere wenn ACR 50 berücksichtigt wird, zu korrelieren. Da aber davon auszugehen ist, dass eine Verbesserung dieser Symptome für die Betroffenen alltagsrelevant ist, besteht weiterer gesundheitsökonomischer Forschungsbedarf bezüglich folgender Fragestellungen: - Welchen Einfluss hat eine Therapie mit TNF-α-Antagonisten auf die Lebensqualität der Betroffenen? - Welchen Einfluss hat eine Therapie mit TNF-α-Antagonisten auf den langfristigen Erhalt der Erwerbstätigkeit? - Lassen sich durch eine Therapie mit TNF-α-Antagonisten langfristig stationäre Krankenhausaufenthalte vermeiden? - Welchen Einfluss haben TNF-α-Antagonisten auf die Langzeitprognose von RA, wenn diese frühzeitig eingesetzt werden, insbesondere bei Risikopatienten? - Lassen sich durch pharmakogenetische Untersuchungsmethoden Risikopatienten für besonders aggressive Verlaufsformen von RA identifizieren, sodass diesen Patienten präferenziell TNF-α-Antagonisten verabreicht werden kann? - Lässt sich im Voraus durch pharmakogenetische Untersuchungsmethoden die Wahrscheinlichkeit der Response erhöhen? 4.3.5 Schlussfolgerung TNF-α-Antagonisten eröffnen aufgrund des neuartigen Therapieprinzips, das in einer sehr frühen Phase der Entzündung ansetzt, neue Therapieansätze für die Behandlung von RA. Mit dem Einsatz von TNF-α-Antagonisten wird die Hoffnung verbunden, die Langzeitprognose, die unter derzeit verfügbaren Basistherapeutika als nicht zufrieden stellend zu bezeichnen ist, zu verbessern. Langzeitdaten sind für Etanercept bzw. Infliximab allerdings derzeit nicht verfügbar. 116 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis TNF-α-Antagonisten erweitern zudem die therapeutischen Optionen bei Patienten, bei denen konventionelle Basistherapeutika keine oder eine nicht ausreichende Wirksamkeit gezeigt haben. Bei der Therapie von RA fällt auf, dass die Aquisitionskosten für TNF-α-Antagonisten weit über den indirekten Kosten und den Kosten für medizinische Leistungen für die Behandlung von RA liegen. Auch die inkrementellen Kosten einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten übersteigen die gängigen Maßstäbe bei der Bewertung der Kosteneffektivität von medizinischen Leistungen und Technologien. Ob TNF-α-Antagonisten die Lebensqualität der Betroffenen in einem maßgeblichen und alltagsrelevanten Umfang verbessern, was ihre Kosten rechtfertigen könnte, kann derzeit aufgrund der unzureichenden Forschung auf dem Gebiet der Lebensqualität bei Rheumatikern nicht beurteilt werden. Abschließend soll noch einmal auf Rolle der Pharmakogenetik verwiesen werden. So sind derzeit, trotz viel versprechender Hinweise66 keine genetischen Marker bekannt, mit denen die Wahrscheinlichkeit der Response bei TNF-α-Antagonisten beurteilt werden kann. Eine solche Testmethode könnte die Therapiekosten deutlich senken. Ebenso könnte eine frühzeitige Identifizierung von Risikopatienten mit besonders aggressiven Verlaufsformen der RA eine günstigen Einfluss auf die Kosteneffektivität von TNF-α-Antagonisten haben. Es sei an dieser Stelle auch noch einmal auf ein mögliches ethisch-moralisches Dilemma hingewiesen. Sollte sich etwa herausstellen, dass durch die Anwendung von TNF-α-Antagonisten das Fortschreiten von RA aufgehalten werden kann, würden nach den derzeitigen Empfehlungen der Fachgesellschaften lediglich jene Patienten mit TNF-α-Antagonisten behandelt werden, die mit den bisherigen u.U. weniger wirksamen Basistherapeutika nicht ausreichend behandelbar gewesen sind. Anderen Patientengruppen, die nach den gängigen Maßstäben ausreichend mit Basistherapeutika versorgt werden, würde so eine u.U. eine wirksamere Therapieform vorenthalten. Eine Aufnahme von TNF-α-Antagonisten in die Regelversorgung von RA würde bei den derzeitigen Marktpreisen und dem aktuellen Finanzierungsrahmen der GKV mit nicht unerheblichen finanziellen Folgen verbunden sein und kann aufgrund der gegenwärtigen Datenlage nicht empfohlen werden. DAHTA@DIMDI 117 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5 Anhang 5.1 Medizinischer Teil 5.1.1 Suchstrategie Dokument 1: HTA-Organisationen. Reviewnr. Berücksichtigte Einrichtungen CRD UK NCCHTA CAHTA INAHTA SBU AHCPR CCOHTA CETS HTA Internetadressen http://nhscrd.york.ac.uk http://www.soton.ac.uk/ ~wi/hta http://www.aatm.es/ang/ang.html http://www.inahta.org http://www.sbu.se http://www.ahcpr.gov http://www.ccohta.ca http://www.msss.gouv.qc.ca/cets http://nhscrd.york.ac.uk/welcome.html Dokument 2a: Wissenschaftliche Literatur und Primärstudien. Übersichtsarbeitsnr. Zeitrahmen: 11.06.1999 bis 23.06.1999 Datenbanken MEDLINE EMBASE HealthStar Current Contents / Clinical Medicine DARE Cochrane Library Dissertation Abstracts Weitere Datenquellen Referenzlisten Kongresszusammenfassungen (Internet / CDROM) Pharmaindustrie Jahrgänge / Monat(Woche) von 1993 bis 2001 / 07 von 1993 bis 2001 / 07 von 1993 bis 2001 von 1998 / (26) bis 1999 / (25) von 1994 bis 1999 von 1993 bis 2001 1961 bis 07 / 2001 Dokument 2b: Suchstrategien Übersichtsarbeitsnr. 1 Datenbank: EBM-Reviews - ACP Journal Club Software: Ovid Datum der Recherche: 20.09.2001 Rechercheschritt #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 118 Suchbegriff Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 Anzahl der gefundenen Dokumente 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 34 2 1 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Übersichtsarbeitsnr. 2 Datenbank: Cancerlit Software: Ovid Datum der Recherche: 20.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 Anzahl der gefundenen Dokumente 41 23 7 3 11 0 0 0 0 0 264 1.515 4.519 119 61 Übersichtsarbeitsnr. 3 Datenbank: PREMEDLINE 9 / 2001 Software: Ovid Datum der Recherche: 20.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 Anzahl der gefundenen Dokumente 30 24 0 2 2 0 1 0 0 0 12 31 3.480 19 Übersichtsarbeitsnr. 4 Datenbank: Cochrane Database, Best Evidence, DARE Software: Ovid Datum der Recherche: 20.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 DAHTA@DIMDI Anzahl der gefundenen Dokumente 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 140 3 1 119 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Übersichtsarbeitsnr. 5 Datenbank: Dissertation Abstracts Software: Ovid Datum der Recherche: 20.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 164 0 0 Übersichtsarbeitsnr. 6 Datenbank: Current Contents / Clinical Medicine Software: Ovid Datum der Recherche: 20.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 Anzahl der gefundenen Dokumente 150 96 16 24 15 0 1 8 2 0 232 1.170 19.272 283 226 Übersichtsarbeitsnr. 7 Datenbank: MEDLINE (1990 bis 2001), EMBASE (1989 bis 2001) Software: Webspirs Datum der Recherche: 10.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff Anzahl der gefundenen Dokumente #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 115 79 12 12 13 0 0 0 1 0 297 1.630 33.705 156 107 120 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Übersichtsarbeitsnr. 8 Datenbank: Healthstar Software: Ovid Datum der Recherche: 18.09.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13 #14 #15 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker anti tumor necrosis factor anti-TNF Rheumatoid arthritis #1-#12 and #13 #14 limit to human + english or german + 1993-2001 Anzahl der gefundenen Dokumente 46 30 6 7 1 0 0 0 0 0 41 138 7.451 67 48 Übersichtsarbeitsnr. 9 Datenbank: HTA Software: Website igm.nlm.nih.gov Datum der Recherche: 18.06.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Übersichtsarbeitsnr. 10 Datenbank: HSTAT Software: Website Datum der Recherche: 18.06.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker DAHTA@DIMDI Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 121 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Übersichtsarbeitsnr. 11 Datenbank: SBU Software: Website Datum der Recherche: 25.06.1999 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Übersichtsarbeitsnr. 12 Datenbank: CCOHTA Software: Website Datum der Recherche: 18.06.2001 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Übersichtsarbeitsnr. 13 Datenbank: CETS Software: Website Datum der Recherche: 25.06.1999 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Übersichtsarbeitsnr. 14 Datenbank: UK NCCHTA Software: Website http://www.soton.ac.uk/~wi/hta Datum der Recherche: 18.06.2001 Rechercheschritt #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 122 Suchbegriff Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Übersichtsarbeitsnr. 15 Datenbank: CAHTA Software: Website Datum der Recherche: 25.06.1999 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Übersichtsarbeitnr. 16 Datenbank: AHCPR Software: Website Datum der Recherche: 25.06.1999 Rechercheschritt Suchbegriff #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 Infliximab Etanercept Remicade Enbrel TNF-α antagonist TNF-α receptor antagonist tumor necrosis factor antagonist tumor necrosis factor receptor antagonist tnf blocker tumor necrosis factor blocker Handsuche Datum der Recherche: 15.12.2001 Journal Annals of Internal Medicine Journal of the American Medical Association Lancet New England Journal of Medicine Arthritis and Rheumatism Journal of Rheumatology Annals of the Rheumatic Diseases Aktuelle Rheumatologie Zeitschrift für Rheumatologie DAHTA@DIMDI Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Monat / Jahrgang 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 06 / 2001 – 12 / 2001 Anzahl der gefundenen Dokumente 0 0 0 1 5 0 1 0 0 123 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5.1.2 Transparenzlisten Checklisten-Vorgaben der German Scientific Working Group for Technology Assessment in Health Care. Checkliste 1a Berichtnr. Titel Autoren Quelle Dokumenttyp Adressaten Klas I A 1. QA 2. I I I I I I I I I I I I Klas QA QB QB QB Klas QA QC 3. B 1. 2. 3. 4. C 1. 2. QC 3. QC QC Klas I 4. 5. D I I 124 Kontextdokumente HTA-Bericht Praxisrichtlinie Anderes Dokument Andere Patienten Entscheidungs- Kliniker träger Fragestellung und Kontext Werden Anlass und Ziel der Publikation im Sinne einer „Politischen Fragstellung“ dargestellt? Gibt es im Rahmen des breiteren Kontexts eine präzise formulierte Forschungsfrage nach der (interessierenden) Intervention?* Sind in der Publikation Angaben zu folgenden Aspekten enthalten: a) Epidemiologie der Zielerkrankung b) (Entwicklungs-)stand der Technologie c) „Efficacy“ d) „Effectiveness“ e) Nebenwirkungen f) Indikationen** g) Kontraindikationen h) Praxisvariation i) Versorgungsstrukturen j) Kostengesichtspunkten k) Sozioökonomischer, ethischer und juristischer Einfluss Methodik der Informationsgewinnung Werden die genutzten Quellen dokumentiert? Werden die Suchstrategien dokumentiert? Werden Einschlusskriterien definiert? Werden Ausschlusskriterien definiert? Methodik der Bewertung und Dokumentation Werden Validitätskriterien berücksichtigt? Wird die Bewertung unabhängig von mehreren Personen durchgeführt? Sind ausgeschlossene Studien mit ihren Ausschlussgründen dokumentiert? Ist die Datenextraktion nachvollziehbar dokumentiert? Erfolgt die Datenextraktion von mehreren Personen unabhängig? Methodik der Informationssynthese Es werden quantitative Informationssynthesen durchgeführt (bitte für die enthaltene Metaanalyse Bogen 1b ausfüllen) Es werden qualitative Informationssynthesen durchgeführt (bitte für die Informationszusammenfassung Bogen 1b ausfüllen) Es werden zur Ergänzung der Datenlage eigene Erhebungen durchgeführt Ja Nein ? DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Ergebnisse / Schlussfolgerungen Wird die bestehende Evidenz in den Schlussfolgerungen konsequent umgesetzt? QA 2. Werden methodisch bedingte Limitationen der Aussagekraft kritisch diskutiert? I 3. Werden Handlungsempfehlungen ausgesprochen? *** I 4. Gibt es eine Differenzierung der Empfehlungen? QC 5. Wird die Publikation vor der Veröffentlichung einem externen Begutachtungsverfahren unterzogen? I 6. Ist eine Aktualisierung der Publikation eingeplant? Klas F Übertragbarkeit der internationalen / ausländischen Ergebnisse und Schlussfolgerungen Bestehen Unterschiede hinsichtlich der / des: a) Epidemiologie der Zielkondition? b) Entwicklungsstands der Technologie? c) Indikationsstellung? **** d) Versorgungskontexte, -bedingungen, -prozesse? e) Vergütungssysteme? f) Sozioökomischen Konsequenzen? g) Patienten- und Providerpräferenzen? Bitte im Text kommentieren: Falls Unterschiede bestehen: Wirken sie sich auf die Übertragbarkeit von Ergebnissen aus ? Falls eine Übertragbarkeit nicht möglich ist, präzise Formulierung von künftigem Informations- und Forschungsbedarf. Abschließende Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt ausgeschlossen QB E 1. DAHTA@DIMDI 125 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 1b: Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen Berichtnr. Referenznr: Titel Autoren Quelle Das vorliegende Dokument enthält: Quantitative Informationssynthesesen Qualitative Informationssynthesen Ja Nein ? Klas A Fragestellung QA 1. Ist die Forschungsfrage relevant für die eigene Fragestellung? Klas B Informationsgewinnung 1. Dokumentation der Literaturrecherche QA a) Werden die genutzten Quellen dokumentiert? QB b) Werden die Suchstrategien dokumentiert? QB 2. Werden Einschlusskriterien definiert? QB 3. Werden Ausschlusskriterien definiert? Klas C Bewertung der Informationen 1. Dokumentation der Studienbewertung QA a) Werden Validitätskriterien berücksichtigt? QB b) Wird die Bewertung unabhängig von mehreren Personen durchgeführt? QC c) Sind ausgeschlossene Studien mit ihren Ausschlussgründen dokumentiert? QC 2. Ist die Datenextraktion nachvollziehbar dokumentiert? QC 3. Erfolgt die Datenextraktion von mehreren Personen unabhängig? Klas D Informationssynthese 1. Quantitative Informationssynthesen QA a) Wird das Metaanalyseverfahren angegeben? QB b) Werden Heterogenitätstestungen durchgeführt? QC c) Sind die Ergebnisse in einer Sensitivitätsanalyse auf Robustheit überprüft? 2. Qualitative Informationssynthesen QA a) Ist die Informationssynthese nachvollziehbar dokumentiert? QB b) Gibt es eine Bewertung der bestehenden Evidenz? Klas E Schlussfolgerungen QB 1. Wird die Forschungsfrage beantwortet? QB 2. Wird die bestehende Evidenz in den Schlussfolgerungen konsequent umgesetzt? QA 3. Werden methodisch bedingte Limitationen der Aussagekraft kritisch diskutiert? I 4. Werden Handlungsempfehlungen ausgesprochen? I 5. Gibt es eine Differenzierung der Empfehlungen? I 5. Wird weiterer Forschungsbedarf identifiziert? I 6. Ist eine Aktualisierung der Übersichtsarbeit eingeplant? Klas F Übertragbarkeit der internationalen / ausländischen Ergebnisse und Schlussfolgerungen Bestehen Unterschiede hinsichtlich der / des: a) Epidemiologie der Zielkondition? b) Entwicklungsstands der Technologie? c) Indikationsstellung? **** d) Versorgungskontexte, -bedingungen, -prozesse? e) Vergütungssysteme? f) Sozioökonomischen Konsequenzen? g) Patienten- und Providerpräferenzen? Abschließende Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird 126 berücksichtigt ausgeschlossen DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Autoren Quelle Dokumenttyp Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) RCT Fallserie Kohortenstudie Andere Fallkontrollstudie Längsschnittstudie Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / Nicht-Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig erfasst? QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention geichartig therapiert? QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? DAHTA@DIMDI Ja Nein ? 127 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt ausgeschlossen 128 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2b Berichtnr. Titel Autoren Quelle Diagnosestudien Ja Nein A Beschreibung der Ausgangssituation 1. Gibt es eine klar formulierte Fragestellung vor Beginn der Studie? 2. Wird die Zeikrankheit eindeutig definiert? 3. Erfolgt eine Festlegung der Trenngröße vor Beginn? 4. Wird ein „Golstandard“festgelegt und werden Angaben über seine Zuverlässigkeit gemacht? Klas B Durchführung der Prüfung QB 1. Ausreichende Beschreibung für Nachprüfungen? QA 2. Erfolgt die Auswertung der Testergebnisse ohne Kenntnis der Diagnose und umgekehrt die Diagnose ohne Kenntnisse der Testergebnisse (wechselseitige Blindheit)? QB 3. Wird die Zusammensetzung der Versuchskollektive in bezug auf die Übertragbarkeit der Ergebnisse berücksichtigt? QA 4. Werden die zu untersuchende Technik und der Goldstandard bei allen Patienten angewendet? Klas C Ergebnispräsentation QA 1. Ist eine Vierfeldertafel vorhanden bzw. ist eine Erstellung aus den gegebenen Daten möglich? QB 2. Erfolgt eine Verwendung von eindeutig definierten Parametern zur Beschreibung der Ergebnisse? Klas D Diskussion QB 1. Wird die Abhängigkeit des prädiktiven Wertes von der a-prioriWahrscheinlichkeit ausreichend diskutiert? QB 2. Wird die Definition des pathologischen Testergebnisses als Erkrankung selbst vermieden? QB 3. Wird eine Nutzen-Schaden-Abwägung für die vier Ergebnisgruppen durchgeführt? QB 4. Werden die Folgen von Fehlklassifikatiotnen angemessen diskutiert? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt ausgeschlossen Klas QA QA QA QA DAHTA@DIMDI ? 129 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5.1.3 Komplettierte Checklisten Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 1 Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor (p80) fusion protein: Toxicity and dose finding trial in refractory rheumatoid arthritis. 144 Autoren Moreland LW et al. Journal of Rheumatology (1996), 23 (11), S. 1849-1855. Quelle Fallkontrollstudie Längsschnittstudie Dokumenttyp RCT X Kohortenstudie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer x ausreichend / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? KIas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / NichtX Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn X berücksichtigt worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der x Intervention gleichartig therapiert? X QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen X Interventions- und Kontrollgruppe wechseln? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 130 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen X ausreichend hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern X aufgelistet? QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der X Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 131 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 2 Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc-fusion protein. Autoren Moreland LW et al.143 New England Journal of Medicine (1997), 337 (5), S. 141-147. Quelle Fallkontrollstudie Längsschnittstudie Dokumenttyp RCT X Kohortenstudie Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention festge- X legt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / NichtX Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 132 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der X Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 133 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Autoren Quelle Dokumenttyp Klas QA QA QA QBI QB QA Klas QA QA QB QC QA Klas QA QB QB QA QA Klas QB QB QA Klas I QA QB QC Klas QA QA QB QB QB 134 Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 3 Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. 145 Moreland et al. Annals of Internal Medicine (1989), 130 (6), S. 478-486. Längsschnittstudie Fallkontrollstudie RCT X Kohortenstudie Andere Fallserie Ja Nein ? A Auswahl der Studienteilnehmer 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? B Zuordnung und Studienteilnahme 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exponierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / NichtX Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? C Intervention / Exposition 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X D Studienadministration 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? E Outcomemessung 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? F „Drop-Outs“ 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der X Auswertung berücksichtigt? X 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? X 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 135 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 4 A trial of Etanercept, a recombinant tumor necdrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. Autoren Weinblatt et al.98 Quelle New England Journal of Medicine (1999). 4, S. 253-259. Längsschnittstudie Dokumenttyp RCT X Kohortenstudie Fallkontrollstudie Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / Nicht-ExponiertenX gruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X QB 3. Erfolgt die Outcomemessung verblindet? X NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 136 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der X Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 137 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Autoren Quelle Dokumenttyp Klas QA QA QA QBI QB QA Klas QA QA QB QC QA Klas QA QB QB QA QA Klas QB QB QA Klas I QA QB QC 138 Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 5 A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. 12 Bathon et al. Arthritis Rheum (2001), 9 Supp. Längsschnittstudie RCT X Kohortenstudie Fallkontrollstudie Andere Fallserie Ja Nein ? A Auswahl der Studienteilnehmer 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? B Zuordnung und Studienteilnahme 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / NichtX Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? C Intervention / Exposition 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X D Studienadministration 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? E Outcomemessung 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der X Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 139 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 6 Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Autoren Elliott MJ et al.125 Quelle Arthr. Rheum. (1993), 36 (12), S. 1681-1690. Kohortenstudie Fallkontrollstudie Längsschnittstudie x Dokumenttyp RCT Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlussskriterien für Studienteilnehmer x ausreichend / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme NA QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen einer ähnlichen Grundgesamtheit? NA QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll-/ NichtExponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? X QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? NA QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? NA QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? NA QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? NA QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA NA QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? NA QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 140 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen * Es gab keine Drop-Outs in dieser Studie. NA* NA* NA* NA* x NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 141 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 7 Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Autoren Elliott MJ et al.123 Quelle Lancet (1994a), 344 (8930), S. 1105-1110. Längsschnittstudie Dokumenttyp RCT X Kohortenstudie Fallkontrollstudie Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exponierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / NichtX Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 142 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 143 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 8 Chimeric anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. Autoren Kavanaugh et al.130 Journal of Rheumatology (2000a), 27 (4), S. 841-850. Quelle Längsschnittstudie Dokumenttyp RCT X Kohortenstudie Fallkontrollstudie Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / NichtX Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 144 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 145 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 9 Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Autoren Elliott MJ et al.124 Lancet (1994b), 344 (8930), S. 1125-1127. Quelle Kohortenstudie Längsschnittstudie x Fallkontrollstudie Dokumenttyp RCT Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein- / Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme NA QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen einer ähnlichen Grundgesamtheit? NA QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / Nicht-Exponiertengruppen zu Studienbeginn vergleichbar? X QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X X X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? NA QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? NA QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? NA QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? NA QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA NA QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? NA QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend X erfasst? 146 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der X Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den X Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 147 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 10 Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. 141 Autoren Maini t al. Quelle Arth. Rheum. (1998), 41 (9), S. 1552-1563. Längsschnittstudie Dokumenttyp RCT X Kohortenstudie Fallkontrollstudie Andere Fallserie Ja Nein ? Klas A Auswahl der Studienteilnehmer QA 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? QA 2. Werden die Ein-/ Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? QA 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X QBI 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X QB 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA QA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? Klas B Zuordnung und Studienteilnahme QA 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? QA 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / Nicht-ExponiertenX ruppen zu Studienbeginn vergleichbar? QB 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X QC 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X QA 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? Klas C Intervention / Exposition QA 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x QB 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X QB 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? QA 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X QA 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X Klas D Studienadministration QB 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“? NA QB 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? QA 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? Klas E Outcomemessung I 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X QA 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X QB 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA QC 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? 148 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der x Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. DAHTA@DIMDI 149 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste 2a Berichtnr. Titel Autoren Quelle Dokumenttyp Klas QA QA QA QBI QB QA Klas QA QA QB QC QA Klas QA QB QB QA QA Klas QB QB QA Klas I QA QB QC 150 Primärstudien (RCT / Fallkontrollstudien / Kohortenstudien / Längsschnittstudien / Fallserien) 11 Infliximab and Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. 137 Lipsky et al. New England Journal of Medicine (Nov. 2000), 343 (22), S. 1594-1602. Längsschnittstudie RCT X Kohortenstudie Fallkontrollstudie Andere Fallserie Ja Nein ? A Auswahl der Studienteilnehmer 1. Sind die Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmer ausreichend x / eindeutig definiert? 2. Werden die Ein-/ Ausschlusskriterien vor Beginn der Intervention X festgelegt? 3. Wird der Erkrankungsstatus valide und reliabel erfasst? X 4. Sind die diagnostischen Kriterien der Erkrankung beschrieben? X 5. Ist die Studienpopulation / exponierte Population repräsentativ für die X Mehrheit der exponierten Population bzw. die „Standardnutzer" der Intervention? NA 6. Bei Kohortenstudien: Werden die Studiengruppen gleichzeitig betrachtet? B Zuordnung und Studienteilnahme 1. Entstammen die Exponierten / Fälle und Nicht-Exonierten / Kontrollen X einer ähnlichen Grundgesamtheit? 2. Sind Interventions- / Exponierten- und Kontroll- / Nicht-ExponiertenX gruppen zu Studienbeginn vergleichbar? 3. Erfolgt die Auswahl randomisiert mit einem standardisierten Verfahren? X 4. Erfolgt die Randomisierung blind? X 5. Sind bekannte / mögliche „Confounder“ zu Studienbeginn berücksichtigt X worden? C Intervention / Exposition 1. Werden Intervention bzw. Exposition valide, reliabel und gleichartig X erfasst? x 2. Werden Interventions- / Kontrollgruppen mit Ausnahme der Intervention gleichartig therapiert? X 3. Falls abweichende Therapien vorlagen, werden diese valide und reliabel erfasst? 4. Bei RCT: Werden für die Kontrollgruppen Placebos verwendet? X 5. Bei RCT: Wird dokumentiert wie die Placebos verabreicht werden? X D Studienadministration 1. Gibt es Anhaltspunkte für ein „Overmatching“ NA 2. Sind bei Multicenterstudien die diagnostischen und therapeutischen X Methoden sowie die Outcomemessung in den beteiligten Zentren identisch? 3. Wird sichergestellt, dass Studienteilnehmer nicht zwischen Interventions- X und Kontrollgruppe wechselten? E Outcomemessung 1. Werden patientennahe Outcomeparameter verwendet? X 2. Werden die Outcomes valide und reliabel erfasst? X 3. Erfolgte die Outcomemessung verblindet? X NA 4. Bei Fallserien: Wird die Verteilung prognostischer Faktoren ausreichend erfasst? DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Klas F „ Drop-Outs“ QA 1. War die „Responserate“ bei Interventions- / Kontrollgruppen ausreichend X hoch bzw. bei Kohortenstudien: Konnte ein ausreichend großer Teil der Kohorte über die gesamte Studiendauer verfolgt werden? QA 2. Werden die Gründe für Ausscheiden von Studienteilnehmern aufgelistet? X QB 3. Werden die Outcomes der Drop-Outs beschrieben und in der x Auswertung berücksichtigt? QB 4. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese signifikant? QB 5. Falls Differenzen gefunden werden - sind diese relevant? Klas G Statistische Analyse QA 1. Sind die beschriebenen analytischen Verfahren korrekt und die X Informationen für eine einwandfreie Analyse ausreichend? QB 2 Werden für Mittelwerte und Signifkanztests Konfidenzintervalle X angegeben? I 3. Sind die Ergebnisse in graphischer Form präsentiert und werden die den x Graphiken zugrundeliegenden Werte angegeben? Beurteilung: Die vorliegende Publikation wird: berücksichtigt x ausgeschlossen X X NA = Not applicated, nicht anwendbar. 4.4 Ökonomischer Teil 5.2.1 Suchstrategie Dokumentation der Recherche-Effektivität Datenbanken: Suchzeitraum: September 2001 Es wird in folgenden Datenbanken gesucht: MEDLINE NEED DARE Cochrane (Zusammenfassungen) SOMED EMBASE HEED HSTAT ISTAHC Suchstrategien und Ergebnisse in MEDLINE Lfd. Nr. 1 2 3 Datum Suchbegriff(e) 07.11.2000 07.11.2000 07.11.2000 4 08.11.2000 5 08.11.2000 6 7 8 9 10 11 12 08.11.2000 08.11.2000 08.11.2000 08.11.2000 08.11.2000 09.11.2000 09.11.2000 "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Drug Costs"[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] and TNF-alpha and costs "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] AND "Costs and Cost-Analysis"[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] "Tumor Necrosis Factor"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] Etanercept Etanercept and cost Etanercept and costs Infliximab infliximab and cost infliximab and costs "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] AND Europe[MESH] DAHTA@DIMDI Endgültige Trefferzahl 16 2 0 70 1 70 0 0 73 0 0 0 151 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 13 09.11.2000 14 15 16 17 18 19 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 20 21 22 23 24 25 26 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] AND Europe[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] Infliximab Economic Infliximab Economics Etanercept Economic Etanercept Economics "Economics"[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] AND AND "Economics"[MESH] Anti-TNF Economics Anti-TNF Economics Polyarthritis Anti-TNF Polyarthritis Polyarthritis Economics TNF TNF Economics Polyarthritis Economics TNF Polyarthritis 0 1 0 0 0 0 0 1 0 89 1 8 0 0 Ausgeschlossene Literatur Suchbegriff: Infliximab Economics (Lfd. Nr. 14) Autoren Toussirot E, Wendling D Titel Therapeutic Advances in Ankylosing Spondylitis Zeitschrift / Institution Expert Opin Investig Drugs 2000,110(1): 21-9 Ausschlussgrund Kein Bezug zu rheumatoider Arthritis Suchstrategien und Ergebnisse in MEDLINE (Update: 30.03.02) Lfd. Nr. 1 2 3 Datum Suchbegriff(e) Trefferanzahl 07.11.2000 07.11.2000 07.11.2000 36 16 9 4 08.11.2000 5 08.11.2000 6 7 8 9 10 11 12 08.11.2000 08.11.2000 08.11.2000 08.11.2000 08.11.2000 09.11.2000 09.11.2000 13 09.11.2000 14 15 16 17 18 19 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 20 21 22 23 24 25 26 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 19.03.2001 "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Drug Costs"[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] and TNF-alpha and costs "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] AND "Costs and Cost-Analysis"[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] "Tumor Necrosis Factor"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] Etanercept Etanercept and Cost Etanercept and Costs Infliximab infliximab and cost infliximab and costs "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] AND Europe[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Cost-Benefit Analysis"[MESH] AND Europe[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] Infliximab Economic Infliximab Economics Etanercept Economic Etanercept Economics "Economics"[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] "Arthritis, Rheumatoid"[MESH] AND "Tumor Necrosis Factor"[MESH] AND AND "Economics"[MESH] Anti-TNF Economics Anti-TNF Economics Polyarthritis Anti-TNF Polyarthritis Polyarthritis Economics TNF TNF Economics Polyarthritis Economics TNF Polyarthritis 152 90 5 319 25 18 73 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 89 1 8 0 0 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Eingeschlossene Literatur Suchbegriff: Etanercept and Costs (Lfd. Nr. 8) Autoren McGahan L375 Titel Zeitschrift / Institution Etanercept: Anti-tumor necrosis factor Therapy for Rheumatoid Arthritis. Nuijten MJ, Engelfriet P, Duijn K, Bruijn G, Wierz D, Koopmanschap M379 Yazdani C, McLaughlin T, Cummins G, Doyle J382 A Cost-cost Study comparing Etanercept with Infliximab in Rheumatoid Arthritis. Issues Emerg Health Technol. (Okt. 1999), (8), S. 1-6. CCOHTA (1999). Pharmacoeconomics (2001), 19(10), S. 1051-1064. Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM20 Comparison of Rheumatoid Arthritis Care Costs in Patients Starting Therapy with Leflunomide versus Etanercept. A Cost-effectiveness Analysis of Treatment Options for Patients with Methotrexateresistant Rheumatoid Arthritis. Am J Manag Care (Sept. 2001), 7(13 Suppl), S419-26. Arthritis Rheum (Okt. 2000), 43(10), S. 2316-2327. Ausgeschlossene Literatur Suchbegriff: Etanercept and Costs (Lfd. Nr. 8) Autoren Titel Merkesdal S, Ruof J, Mittendorf T, Mau W, Zeidler H61 Schattenkirchner M Gesundheitsökonomische Forschung im Bereich der chronischen Polyarthritis. Edelmann E New basic therapeutic Drugs from the Viewpoint of evidencebased Therapy. Forster A, Michel BA34 Evidence-based Medicine and applying new Therapies in general Practice: Wish and Reality. Clinical Experience with TNFBlockers. Schreiber S, Sternon J Anti-TNF alpha in Rheumatoid Arthritis. Gallup E Coverage Inequalities of new Therapies for Rheumatoid Arthritis in a Managed Care Setting. How do the Biologics fit into the current DMARD Armamentarium? Comorbidity in Rheumatoid Arthritis. Kalden JR Mikuls TR, Saag KG Griffiths RI, Slurzberg JE Kremer JM208 Hamilton K, Clair 191 EW Titlow K, Randel L, Clancy CM, DAHTA@DIMDI Cost-effectiveness of Prosorba Column Therapy for Rheumatoid Arthritis: a Framework for Analysis. Rational Use of new and existing disease-modifying agents in Rheumatoid Arthritis. Tumour Necrosis factor-alpha Blockade: A new Era for effective Management of Rheumatoid Arthritis. Drug Coverage Decisions: The Role of Dollars and Values. Zeitschrift / Institution Zeitschrift für Rheumatologie (Feb. 2002), 61(1), S. 2129. Zeitschrift für Rheumatologie (Dez. 2001), 60(6), S. 473476. Zeitschrift für Rheumatologie (Dez. 2001), 60(6), S. 453457. Zeitschrift für Rheumatologie (Okt. 2001), 60(5), S. 319325. Rev Med Brux. (Jun. 2001), 22(3), S. 174180. Manag Care Interface. (Jul. 2001), 14(7), S. 52-54 + S. 57-58.. J Rheumatol Suppl. (Jun 2001), 62, S. 2735. Rheum Dis Clin North Am. (Mai 2001), 27(2), S. 283-303. Ther Apher. (April 2001), 5(2), S. 105110. Ann Intern Med. (April 2001), 17, 134(8), S. 695-706. Expert Opin Pharmacother. (Juli 2000), 1(5), S. 10411052. Health Aff (Millwood). (März-April 2000), Ausschlussgrund Cost-of-IllnessStudie, keine Daten zur Kosteneffektivität. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Narrative Darstellung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Kein Bezug zu rheumatoider Arthritis. Editorial. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Editorial. 153 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Autoren Titel Merkesdal S, Ruof J, Mittendorf T, Mau W, Zeidler 61 H Schattenkirchner M Gesundheitsökonomische Forschung im Bereich der chronischen Polyarthritis. Edelmann E New basic therapeutic Drugs from the Viewpoint of evidencebased Therapy. Forster A, Michel 34 BA Evidence-based Medicine and applying new Therapies in general Practice: Wish and Reality. Clinical Experience with TNFBlockers. Schreiber S, Sternon J Anti-TNF alpha in Rheumatoid Arthritis. Gallup E Coverage Inequalities of new Therapies for Rheumatoid Arthritis in a Managed Care Setting. How do the Biologics fit into the current DMARD Armamentarium? Comorbidity in Rheumatoid Arthritis. Kalden JR Mikuls TR, Saag KG Emanuel EJ Kalb C Escalante A, del Rincon I The Miracle of Motion: Two New Drugs Target not just the Horrific Pain of Rheumatoid Arthritis, but the Disease itself. Etanercept in Rheumatoid Arthritis. Zeitschrift / Institution Zeitschrift für Rheumatologie (Feb. 2002), 61(1), S. 2129. Zeitschrift für Rheumatologie (Dez. 2001), 60(6), S. 473476. Zeitschrift für Rheumatologie (Dez. 2001), 60(6), S. 453457. Zeitschrift für Rheumatologie (Okt. 2001), 60(5), S. 319325. Rev Med Brux. (Jun. 2001), 22(3), S. 174180. Manag Care Interface. (Jul. 2001), 14(7), S. 52-54 + S. 57-58.. J Rheumatol Suppl. (Jun 2001), 62, S. 2735. Rheum Dis Clin North Am. (Mai 2001), 27(2), S. 283-303. 19(2), S. 240-247. Newsweek. (4. Okt. 1999), 134(14), S. 63. New England Jounal of Medicine (24. Juni 1999), 340(25), S. 2000 + Discussion 2001. Ausschlussgrund Cost-of-IllnessStudie, keine Daten zur Kosteneffektivität. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Narrative Darstellung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Publikation mit klinischer Zielsetzung. Populär wissenschaftlich, keine pharmakoökonomischen Daten. Medizischer Inhalt, keine pharmakoökonomischen Daten. Suchstrategien und Ergebnisse: Immunex Lfd. Nr. 1 2 3 4 4 154 Datum 06.01.2002 06.01.2002 06.01.2002 06.01.2002 06.01.2002 Suchbegriff(e) Rheumatoid Arthritis Rheumatoid Arthritis and Costs Etanercept Etanercept and Cost Etanercept and Economics Trefferanzahl 17 2 14 0 0 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Ausgeschlossene Literatur Literatur Suchbegriff: Rheumatoid arthritis and costs (Lfd. Nr. 2) Autoren Titel Yelin E, Wanke LA107 An Assessment of the Annual and long-term Direct Costs of Rheumatoid arthritis. The impact of poor function and functional decline. Direct and Indirect Costs of Rheumatoid Arthritis to an employer. Birnbaum HG, Barton M, Greenberg PE, Sisitsky T, Auerbach R, Wanke LA, Buatti MC Zeitschrift / Institution Rheum Arthritis, (1999), 42 (6), S. 1209-1218. Ausschlussgrund Environ Med (2000), 42 (6), S. 588-596. Kein direkter Bezug zu TNFAntagonisten. Kein direkter Bezug zu TNFAntagonisten. Suchstrategien und Ergebnisse :CRD-Databases (DARE; NEED, HTA-Database) http://nhscrd.york.ac.uk/htahp.htm Lfd. Nr. 1 2 3 4 5 6 7 8 Datum 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 Suchbegriff(e) Rheumatoid Arthritis [All Fields] Rheumatoid Arthritis and Costs [All Fields] Etanercept [All Fields] Etanercept and Cost [All Fields] Etanercept and Economics [All Fields] Infliximab not Crohn [All Fields] Infliximab not Crohn and Cost [All Fields] Infliximab and Economics [All Fields] Trefferanzahl 164 70 6 4 2 2 1 1 Eingeschlossene Literatur Literatur Suchbegriff: Etanercept and Cost (Lfd. Nr. 4) Choi et al. (s. MEDLINE-Recherche) McGahan (s. MEDLINE-Recherche; auch lfd. Nr. 7 und 8) Ausgeschlossene Literatur Literatur Suchbegriff: Etanercept and costs (Lfd. Nr. 5) Autoren Titel K.A. Etanercept (Enbrel (R)). K.A. The Clinical Effectiveness and Costeffectiveness of new Drug Treatments for Juvenile Idiopathic Arthritis: Etanercept and Infliximab - Rapid Review. Zeitschrift / Institution AHFMR 2000 (Emerging Technology Report) NCCHTA (Projektstatus) Ausschlussgrund Juvenile rheumatoide Arthritis. Juvenile rheumatoide Arthritis. Literatur Suchbegriff: Infliximab not Crohn (Lfd. Nr. 6) Autoren Titel Blumenauer B, Cranney A, Welch V, Tugwell P386 K.A. Infliximab and Etanercept for treating Rheumatoid arhritis (Protocol for a Cochrane Review). The Clinical Effectiveness and Costeffectiveness of new Drug Treatments for Juvenile Idiopathic Arthritis: Etanercept and Infliximab - Rapid Review. DAHTA@DIMDI Zeitschrift / Institution The Cochrane Library, Issue 4. NCCHTA (Projektstatus). Ausschlussgrund Publikation nicht erhältlich. Juvenile rheumatoide Arthritis. 155 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Suchstrategien und Ergebnisse: NICE Lfd. Nr. Datum Suchbegriff(e) 1 2 20.03.2002 20.03.2002 Etanercept Infliximab Anzahl der gefundenen Dokumente 9 9 Eingeschlossene Literatur Literatur Suchbegriff: Etanercept and Cost Autoren Titel Johanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-Smith A, Burls 369 A The Clinical Effectiveness and Cost Effectiveness of new Drug Treatments: Etanercept and Infliximab. Zeitschrift / Institution NICE () Anmerkung: die übrigen Quellen betreffen entweder juvenile RA oder verweisen auf den HTABericht. Suchmedium: Cochrane (Zusammenfassungen) Lfd. Nr. 1 2 3 4 Datum 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 01.02.2002 Suchbegriff(e) Rheumatoid, Arthritis Tumor Necrosis Factor Infliximab Etanercept Trefferanzahl 25 0 0 0 Suchmedium: EMBASE Database Lfd. Nr. S1 S2 Datum Suchbegriff(e) 06.02.01 06.02.01 S3 06.02.01 S4 06.02.01 S5 S6 06.02.01 S7 06.02.01 S8 06.02.01 S9 06.02.01 S10 06.02.01 (INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)(L)PHARMACOECONOMICS ((INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)/DE* AND ECONOMIC EVALUATION!) NOT S1 ((INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)/DE* AND DRUG COST) NOT (S1+S2) ((INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)/DE* AND "QUALITY OF LIFE") NOT (S1:S3) S1:S4 TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?(L)PHARMACOECONOMICS NOT S5 ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND ECONOMIC EVALUATION!) NOT (S5:S6) ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND DRUG COST)NOT (S5:S8) ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND "QUALITY OF LIFE") NOT (S5:S8) ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND HEALTH CARE COST) S6:S10 S11 Trefferanzahl 22 2 2 4 =30 5 1 3 2 2 =13 Literatur Suchbegriff: (Lfd. Nr. S1) (INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)(L)PHARMACOECONOMICS 156 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Eingeschlossene Literatur Choi et al. (s. MEDLINE-Recherche) Ausgeschlossene Literatur Autoren Titel Marra CA, Esdaile JM, Sun H, Anis AH The Cost of COX Inhibitors: How selective shoulde we be? Smith MD, RobertsThomson PJ, Ahern MJ, Dessein PH, Shipton EA, Budd K, Tanwix AE Makymowych WP The Role of intravenous Methylprednisolone Pulses in the Management of Rheumatoid Arthritis. Anti-inflammatory and Immunomodulatory Therapies in Spondyloarthropathies Rivera M Premiums for your Sex Life? Lenow JL Disease Management: A more Effective Way to Treat Chronic Disease Sinopoli JM The New Drugs are Therapeutically Effective, but how are we going to pay for them? Arthritis Therapies: Where are we now? Paget SA Zeitschrift / Institution J Rheumatol (2000), 12, S. 27312373. Rheumatology (2000) 11, S. 12961297. Ausschlussgrund Current Opinion in Investigational Drugs (2000), 1, S. 63-69. Drug Topics (2000), 19, S. 12. Drug Benefit Trends (2000), Suppl 12, S. 23-24. Kein Bezug zu rheumatoider Arthritis. Drug Benefit Trends (2000), Suppl 12, S. 27-29. Drug Benefit Trends (2000), Suppl 12, S. 7-15. De Benedetti F, Ravelli A Juvenile Idiopathic Arthritis: Will Etanercept ba an Improvement over Current Therapies? BioDrugs (2000), 2, S. 93-98. K.A. Providing Quality Care in a Cost-Constrained Environment Roger L, Maetzel A, Bombardier C Better observational studies make better Economic Evaluations Drugs for Rheumatoid Arthritis Am J Man Care (2000), 6 / 13 Suppl, S. 704-709. J Rheumatol (2000) 8, S. 2052-2053. K.A Luong BT, Chong, 215 BS, Lowder DM Bell S, Kamm MA Tugwell P90 DAHTA@DIMDI Treatment Options for Rheumatoid Arthritis: Celecoxib, Leflunomide, Etanercept, and Infliximab Anti-TNF-alpha antibody treatment for Crohn's Disease Pharmacoeconomics of Drug Therapy for Rheumatoid Arthritis Medical Letter on Drugs an Therapeutics (2000), 42, S. 57-64. Annals of Pharmacotherapy (2000), 6, S. 743-760. Research and Clinical Forums (2000), 2, S. 129135. Rheumatology (2000), 39 (Suppl), S. 43-47. Kein direkter Bezug zu TNF-Antagonisten. Kein direkter Bezug zu TNF-Antagonisten. Kein direkter Bezug zu TNF-Antagonisten. Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten, juvenile rheumatoide Arthritis. Kein direkter Bezug zu TNF-Antagonisten. Kein direkter Bezug zu TNF-Antagonisten. Nicht erhältlich Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten, M. Crohn Narrative Darstellung 157 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Bell S, Kamm MA Antibodies to Tumour Necrosis Factor Alpha as Treatment for Crohn's disease Lancet (2000), 3555, S. 858-860. Fleming H Jr. Value 'more important' than Cost in Drug Coverage Decisions Case Histories of Drug Discovery Drug Topics (2000) 8, S. 97. K.A. Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Keine pharmakoökonomische Daten US Drug and Biologic Approvals in 1998 Drug News and Perspectives (1999), 10, S. 647652. Drug Dev Res (1999), 4, 139-159. Therapeutic monoclonal Antibodies Lancet (2000) 355, S. 735-740. Goldring SR, Hartman EE A 55-year-old Woman with Rheumatoid Arthritis JAMA (2000), 4; S. 524-531. McCann J New Choces now available for Rheumatoid and Osteoarthritis Drug Topics (1999), 23, S. 61. Spilker B, Fitzsimmons S, Horan M Breedveld FC Nicht erhältlich Keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S2 Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S3 ((INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)/DE* AND DRUG COST) NOT (S1+S2) Autoren Titel Fautrel B, Cherin P Interet des molicules antiTNF-alpha dans les maladies inflammatoires et infectieuses Consensus Infliximabbehandeling bij Patienten met de ziekte van Chrohn Van Berge Henegouwen GP Zeitschrift / Institution Revue de Medecine Interne (2000) 10, S. 872-888. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (2000), 38, S. 18441845. Ausschlussgrund Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Holländische Sprache Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S4 ((INFLIXIMAB OR ETANERCEPT)/DE* AND "QUALITY OF LIFE") NOT (S1:S3) Autoren Titel D’Haens G Infliximab [Remicade[R]]: The magic Bullet for Crohn’s Disease? Consensus Statement on the Initiation and Continuation of Tumour Necrosis Factor blocking Therapies in Rheumatoid Arthritis Smolen JS, Breedveld FC, Burmester 239 GR Mathias SD, 56 Colwell HH Franklin CM 158 181 Health-related Quality of Life and Functional Status of Patients with Rheumatoid Arthritis randomly assigned to receive Etanercept or Placebo Clinical Experience with Soluble TNF p75 Receptor in Rheumatoid Arthritis Zeitschrift / Institution Digestive and Liver Disease Annals of Rheumatic Diseases Qual Lif Res Sem Arth Rheum Ausschlussgrund Nicht erhältlich Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S7 ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND ECONOMIC EVALUATION!) NOT (S5:S6) Autoren Titel Walson PD Editorial Comment Bertholot JM, Saraux A Is Combination Second-line Therapy in Rheumatoid Arthritis more Aggressive than Helpful? AntiTNF-alpha Agents in the Treatment of Inflammation Sekut L, Connolly K Zeitschrift / Institution Clin Therap 1999; 11: 1821 Revue du Rhumatisme 1999; 4:224-8 Exp Op Inves Drugs 1998; 11: 1825-39 Ausschlussgrund Editorial Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S8 ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND DRUG COST)NOT (S5:S8) Autoren Titel Kavanaugh AF203 Anti-tumor Necrosis Factoralpha Monoclonal Antibody Therapy for Rheumatoid Arthritis Zeitschrift / Institution Rheum Dis Clin North Am Ausschlussgrund Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S9 ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND "QUALITY OF LIFE") NOT (S5:S8) Autoren Titel Goldenberg MM189 Etanercept, a Novel Drug for the Treatment of Patients with Severe, Active Rheumatiod Arthritis Etanercept: TNF-alpha-Blocker gegen Rheuma Czajka S Zeitschrift / Institution Clinical Therapeutics (1999), 1, S. 75-87. Pharm Ztg (1999) 30, S. 28. Ausschlussgrund Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Literatur Suchbegriff: Lfd. Nr. S10 ((TUMOR NECOSIS FACTOR ALPHA?/DE*,ID OR TNF()ALPHA) AND RHEUMATOID ARTHRITIS!/DE,ID AND HEALTH CARE COST) Autoren Titel Fautrel B, Bourgeois P Overview of Rheumatic Discorders Zeitschrift / Institution Drugs (2000), 59, S. 1-9. Grossman JM, Brahn E Rheumatoid Arthritis: Current Clinical and Reseach Directions J Wom Health (1997), S. 627-638. DAHTA@DIMDI Ausschlussgrund Medizinisch-pharmakologischer Bezug, keine pharmakoökonomischen Daten Nicht erhältlich 159 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Suchstrategien und Ergebnisse in HEED Lfd. Nr. 1 2 3 4 Datum 06.01.2002 06.01.2002 06.01.2002 06.01.2002 Suchbegriff(e) "Arthritis" AND "Rheumatoid" [All Data] "Arthritis" AND "Rheumatoid" and "Cost(s)" [All Data] "Etanercept " [All Data] "Infliximab" [All Data] Trefferanzahl 14 10 1 0 Literatur Suchbegriff: Etanercept and Cost (Lfd. Nr. 3) McGahan (siehe MEDLINE-Recherche) Suchstrategien und Ergebnisse in HSTAT Suchbegriff(e) "Arthritis" AND "Rheumatoid" [All of the words] "Arthritis" AND "Rheumatoid" and "Cost(s)" [All of the words] "Etanercept " [All of the words] "Infliximab" [All of the words] Treffer 23 1 0 0 Suchstrategien und Ergebnisse in ISTAHC Suchbegriff(e) "Arthritis" AND "Rheumatoid" [All of the words] "Arthritis" AND "Rheumatoid" and "Cost(s)" [All of the words] "Etanercept " [All of the words] "Infliximab" [All of the words] 160 Treffer 3 0 0 0 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5.2.2 Transparenzlisten Checkliste methodische Qualität The Provisional Birmingham Economic Anti-TNF-α-Model. In: 1 = Kriterium erfüllt Johanputra et al.: The Clinical Effectiveness and Cost½ = Kriterium teilweise erfüllt Effectiveness of New Drug Treatments for Rheumatoid Arthritis: 0 = Kriterium nicht erfüllt Etanercept and Infliximab. NHS R&D HTA Programme.369 nr = nicht relevant Fragestellung und Evaluationsrahmen 1. Wird eine für den Bericht relevante Fragestellung formuliert? 2. Sind alle (für die Frage relevanten) in der Studie einbezogenen Technologien eindeutig identifizierbar? 3. Wird die Zielpopulation klar beschrieben? 4. Wird der medizinische und ökonomische Problemkontext ausreichend dargestellt? 5. Wird ein für die Fragestellung angemessener Zeithorizont für Kosten und Gesundheitseffekte gewählt und angegeben? 6. Werden sowohl Kosten als auch Gesundheitseffekte untersucht? 7. Kann die Perspektive eindeutig identifiziert werden? Analysemethoden und Modellierung 8. Werden adäquate statistische Tests/Modelle zur Analyse der Daten gewählt und hinreichend gründlich beschrieben? 9. Werden entscheidungsanalytische Modellierungen korrekt und nachvollziehbar durchgeführt? Gesundheitseffekte 10. Werden adäquate Quellen für die Gesundheitseffektdaten gewählt und eindeutig genannt? 11. Werden das epidemiologische Studiendesign und die Auswertungsmethoden adäquat gewählt und beschrieben und werden die Ergebnisse detailliert dargestellt? (falls auf einer einzelnen Studie basierend) 12. Werden angemessene Methoden zur Identifikation, Extraktion und Synthese der Effektparameter verwendet und werden sie detailliert beschrieben? (falls auf einer Informationssynthese basierend) 13. Werden Daten zur Lebensqualität korrekt und nachvollziehbar erhoben? Kosten 14. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Mengengerüste hinreichend gründlich dargestellt? 15. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Mengengerüste gewählt und eindeutig genannt? 16. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Preisgerüste hinreichend gründlich beschrieben? 17. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Preise gewählt und eindeutig genannt? 18. Ist eine Preisanpassung und eine Übertragbarkeit der Effekte im Entscheidungskontext möglich? 19. Wird eine Diskontierung der Kosten und der Effekte korrekt und nachvollziehbar durchgeführt zukünftige Gesundheitseffekte und Kosten adäquat diskontiert? Ergebnispräsentation 20. Können absolute Gesundheitseffekte und absolute Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? 21. Können inkrementelle Gesundheitseffekte und inkrementelle Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? Diskussion und Behandlung von Unsicherheiten 22. Werden Unsicherheiten ausreichend behandelt? 23. Werden die wesentlichen Einschränkungen und Schwächen der Studie diskutiert? Schlussfolgerungen 24. Werden in konsistenter Weise Schlussfolgerungen aus den berichteten Daten / Ergebnissen abgeleitet? 25. Sind die berichteten medizinischen Effekte und Kosten im Kontext der eigenen Fragestellung verwertbar? DAHTA@DIMDI 1, ½, 0, nr 1 ½ 1 1 1 1 1 ½ 1 1 1 ½ ½ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 161 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste methodische Qualität Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM: A Cost Analysis of Treatment Options for Patients with Methotrexate-resistant Rheumatoid 20 Arthritis. 1 = Kriterium erfüllt ½ = Kriterium teilweise erfüllt 0 = Kriterium nicht erfüllt nr = nicht relevant Fragestellung und Evaluationsrahmen 26. Wird eine für den Bericht relevante Fragestellung formuliert? 27. Sind alle (für die Frage relevanten) in der Studie einbezogenen Technologien eindeutig identifizierbar? 28. Wird die Zielpopulation klar beschrieben? 29. Werden der medizinische und der ökonomische Problemkontext ausreichend dargestellt? 30. Wird ein für die Fragestellung angemessener Zeithorizont für Kosten und Gesundheitseffekte gewählt und angegeben? 31. Werden sowohl Kosten als auch Gesundheitseffekte untersucht? 32. Kann die Perspektive eindeutig identifiziert werden? Analysemethoden und Modellierung 33. Werden adäquate statistische Tests / Modelle zur Analyse der Daten gewählt und hinreichend gründlich beschrieben? 34. Werden entscheidungsanalytische Modellierungen korrekt und nachvollziehbar durchgeführt? Gesundheitseffekte 35. Werden adäquate Quellen für die Gesundheitseffektdaten gewählt und eindeutig genannt? 36. Werden das epidemiologische Studiendesign und die Auswertungsmethoden adäquat gewählt und beschrieben und werden die Ergebnisse detailliert dargestellt? (falls auf einer einzelnen Studie basierend) 37. Werden angemessene Methoden zur Identifikation, Extraktion und Synthese der Effektparameter verwendet und werden sie detailliert beschrieben? (falls auf einer Informationssynthese basierend) 38. Werden Daten zur Lebensqualität korrekt und nachvollziehbar erhoben? Kosten 39. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Mengengerüste hinreichend gründlich dargestellt? 40. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Mengengerüste gewählt und eindeutig genannt? 41. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Preisgerüste hinreichend gründlich beschrieben? 42. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Preise gewählt und eindeutig genannt? 43. Ist eine Preisanpassung und eine Übertragbarkeit der Effekte im Entscheidungskontext möglich? 44. Wird eine Diskontierung der Kosten und der Effekte korrekt und nachvollziehbar durchgeführt zukünftige Gesundheitseffekte und Kosten adäquat diskontiert? Ergebnispräsentation 45. Können absolute Gesundheitseffekte und absolute Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? 46. Können inkrementelle Gesundheitseffekte und inkrementelle Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? Diskussion und Behandlung von Unsicherheiten 47. Werden Unsicherheiten ausreichend behandelt? 48. Werden die wesentlichen Einschränkungen und Schwächen der Studie diskutiert? Schlussfolgerungen 49. Werden in konsistenter Weise Schlussfolgerungen aus den berichteten Daten / Ergebnissen abgeleitet? 50. Sind die berichteten medizinischen Effekte und Kosten im Kontext der eigenen Fragestellung verwertbar? 162 1, ½, 0, nr 1 1 1 1 ½ 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 0 nr 1 1 ½ ½ 1 1 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste methodische Qualität Yazdani C, McLaughlin T, Cummins G, Doyle J: Comparison of Rheumatoid Arthritis Costs in Patients starting Therapy with 382 Leflunomide versus Etanercept. 1 = Kriterium erfüllt ½ = Kriterium teilweise erfüllt 0 = Kriterium nicht erfüllt nr = nicht relevant Fragestellung und Evaluationsrahmen 1. Wird eine für den Bericht relevante Fragestellung formuliert? 2. Sind alle (für die Frage relevanten) in der Studie einbezogenen Technologien eindeutig indentifizierbar? 3. Wird die Zielpopulation klar beschrieben? 4. Werden der medizinische und der ökonomische Problemkontext ausreichend dargestellt? 5. Wird ein für die Fragestellung angemessener Zeithorizont für Kosten und Gesundheitseffekte gewählt und angegeben? 6. Werden sowohl Kosten als auch Gesundheitseffekte untersucht? 7. Kann die Perspektive eindeutig identifiziert werden? Analysemethoden und Modellierung 8. Werden adäquate statistische Tests / Modelle zur Analyse der Daten gewählt und hinreichend gründlich beschrieben? 9. Werden entscheidungsanalytische Modellierungen korrekt und nachvollziehbar durchgeführt? Gesundheitseffekte 10. Werden adäquate Quellen für die Gesundheitseffektdaten gewählt und eindeutig genannt? 11. Werden das epidemiologische Studiendesign und die Auswertungsmethoden adäquat gewählt und beschrieben und werden die Ergebnisse detailliert dargestellt? (falls auf einer einzelnen Studie basierend) 12. Werden angemessene Methoden zur Identifikation, Extraktion und Synthese der Effektparameter verwendet und werden sie detailliert beschrieben? (falls auf einer Informationssynthese basierend) 13. Werden Daten zur Lebensqualität korrekt und nachvollziehbar erhoben? Kosten 14. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Mengengerüste hinreichend gründlich dargestellt? 15. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Mengengerüste gewählt und eindeutig genannt? 16. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Preisgerüste hinreichend gründlich beschrieben? 17. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Preise gewählt und eindeutig genannt? 18. Ist eine Preisanpassung und eine Übertragbarkeit der Effekte im Entscheidungskontext möglich? 19. Wird eine Diskontierung der Kosten und der Effekte korrekt und nachvollziehbar durchgeführt zukünftige Gesundheitseffekte und Kosten adäquat diskontiert? Ergebnispräsentation 20. Können absolute Gesundheitseffekte und absolute Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? 21. Können inkrementelle Gesundheitseffekte und inkrementelle Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? Diskussion und Behandlung von Unsicherheiten 22. Werden Unsicherheiten ausreichend behandelt? 23. Werden die wesentlichen Einschränkungen und Schwächen der Studie diskutiert? Schlussfolgerungen 24. Werden in konsistenter Weise Schlussfolgerungen aus den berichteten Daten / Ergebnissen abgeleitet? 25. Sind die berichteten medizinischen Effekte und Kosten im Kontext der eigenen Fragestellung verwertbar? DAHTA@DIMDI 1, ½, 0, nr 1 1 1 ½ ½ 0 1 1 nr nr 1 1 nr 1 1 1 1 0 nr 0 0 1 1 1 ½ 163 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Checkliste methodischer Qualität Nuijten MJC, Engelfried P, Duijn K, Bruijn G, Wierz D, Koopmanschap M: A Cost-Cost Study Comparing Etanercept 379 with Infliximab in Rheumatoid Arthritis. 1 = Kriterium erfüllt ½ = Kriterium teilweise erfüllt 0 = Kriterium nicht erfüllt nr = nicht relevant Fragestellung und Evaluationsrahmen 1. Wird eine für den Bericht relevante Fragestellung formuliert? 2. Sind alle (für die Frage relevanten) in der Studie einbezogenen Technologien eindeutig identifizierbar? 3. Wird die Zielpopulation klar beschrieben? 4. Werden der medizinische und der ökonomische Problemkontext ausreichend dargestellt? 5. Wird ein für die Fragestellung angemessener Zeithorizont für Kosten und Gesundheitseffekte gewählt und angegeben? 6. Werden sowohl Kosten als auch Gesundheitseffekte untersucht? 7. Kann die Perspektive eindeutig identifiziert werden? Analysemethoden und Modellierung 8. Werden adäquate statistische Tests / Modelle zur Analyse der Daten gewählt und hinreichend gründlich beschrieben? 9. Werden entscheidungsanalytische Modellierungen korrekt und nachvollziehbar durchgeführt? Gesundheitseffekte 10. Werden adäquate Quellen für die Gesundheitseffektdaten gewählt und eindeutig genannt? 11. Werden das epidemiologische Studiendesign und die Auswertungsmethoden adäquat gewählt und beschrieben und werden die Ergebnisse detailliert dargestellt? (falls auf einer einzelnen Studie basierend) 12. Werden angemessene Methoden zur Identifikation, Extraktion und Synthese der Effektparameter verwendet und werden sie detailliert beschrieben? (falls auf einer Informationssynthese basierend) 13. Werden Daten zur Lebensqualität korrekt und nachvollziehbar erhoben? Kosten 14. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Mengengerüste hinreichend gründlich dargestellt? 15. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Mengengerüste gewählt und eindeutig genannt? 16. Werden die den Kosten zugrunde liegenden Preisgerüste hinreichend gründlich beschrieben? 17. Werden adäquate Quellen und Methoden zur Ermittlung der Preise gewählt und eindeutig genannt? 18. Ist eine Preisanpassung und eine Übertragbarkeit der Effekte im Entscheidungskontext möglich? 19. Wird eine Diskontierung der Kosten und der Effekte korrekt und nachvollziehbar durchgeführt zukünftige Gesundheitseffekte und Kosten adäquat diskontiert? Ergebnispräsentation 20. Können absolute Gesundheitseffekte und absolute Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? 21. Können inkrementelle Gesundheitseffekte und inkrementelle Kosten jeweils pro Kopf bestimmt und dargestellt werden? Diskussion und Behandlung von Unsicherheiten 22. Werden Unsicherheiten ausreichend behandelt? 23. Werden die wesentlichen Einschränkungen und Schwächen der Studie diskutiert? Schlussfolgerungen 24. Werden in konsistenter Weise Schlussfolgerungen aus den berichteten Daten / Ergebnissen abgeleitet? 25. Sind die berichteten medizinischen Effekte und Kosten im Kontext der eigenen Fragestellung verwertbar? 164 1, ½, 0, nr 1 1 1 1 ½ 0 1 ½ ½ nr ½ nr nr 1 1 1 1 ½ nr ½ 0 0 0 0 0 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5.2.3 Instrumente zur Outcomemessung bei rheumatoider Arthritis ACR20 Je 20 % Verringerung der Anzahl (Bezug 28 Gelenke): Anzahl der geschwollenen Gelenke Anzahl der steifen Gelenke 20 % Verbesserung in drei der fünf „Core-Sets“ Allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den behandelnden Arzt Allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten Schmerzintensität Akutphasenwerte (Erythrozytensedimentationsrate, CRP) Körperliche Funktionalität einschließlich der Morgensteife (Beurteilung durch den Patienten) ACR 50 bzw. ACR 70 ist analog, jedoch mit entsprechend höherem Schwellenwert. DAS DAS 28 = 0,54 ANZ _ D + 0,28 Anzahl _ G _(44) + 0,33 ln( ESR) + 0,0072 All ANZ_D = Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke ANZ_G_28 = Anzahl geschwollener Gelenke (Bezug 28 Gelenke) ESR = Erythrozyten-BSG [mm / h] All = Allgemeinzustand des Patienten [mm auf 100 mm VAS] DAS28 ANZ_D_28 = Anzahl druckschmerzempfindlicher Gelenke (Bezug 28 Gelenke) ANZ_G_28 = Anzahl geschwollener Gelenke (Bezug 28 Gelenke) ESR = Erythrozyten-BSG [mm / h] All = Allgemeinzustand des Patienten [mm auf 100 mm VAS] Umrechnung DAS / DAS 28 DAS 28 = (1.072)*DAS) + 0,938 Bewertung der Response nach DAS 28 DAS28 Verbesserung DAS28 Ausgangswert < 3,2 3,2 – 5,1 > 5,1 > 1,2 0,6-1,2 < 0,6 ++ + + + + - - ++ = Gute Response + = Moderate Response - = Keine Response DAHTA@DIMDI 165 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 5.3 Abkürzungsverzeichnis ABDA ACR AERS AHCPR ANA ARA ARAMIS ATTRACT AU AVP BfArM BP BPM BSG CAHTA cAMP CCOHTA CETS COX CQ CRP DARE DAS DFL DNA DCARD DMARD DNA EMBASE EMEA EQ-5D ETA EULAR Fc FDA g GKV HAQ HCQ HLA HTA IgG IgM IL1 IL6 K.A. kD kg KG KHK LEF MeSH MHC 166 Arbeitsgemeinschaft Deutscher Apothekerverbände American College of Rheumatology Adverse Events Reporting System Agency for Health Care Policy and Research Antinukleäre Antikörper American Rheumatism Association Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System Anti-TNF Trial in rheumatoid arthritis with Concomitant Therapy Arbeitsunfähigkeit Apothekenverkaufspreis Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Britisches Pfund Birmingham Preliminary Model Blutsenkungsgeschwindigkeit Catalan Agency for Health Technology Assessment Cyclo-Adenosinmonophosphat Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment Conseil d’Evaluation des Technologies de la Santé Cyclooxygenase Chloroquin C-reaktives Protein Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness Disease Activity Score Durchstechflasche Desoxyribonucleinsäure Disease Controlling Antirheumatic Drugs Disease Modifying Antirheumatic Drugs Desoxyribonukleinsäure Experta Medica Database European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Spezieller Fragebogen der EuroQuol Group zur Messung des gesundheitlichen Outcome Etanercept European League Against Rheumatism Fragmente Cristalline Food and Drug Administration Gramm Gesetzliche Krankenversicherung Health Assessment Questionnaire Hydochloroquin Humanes Leukozytenantigen Health Technology Assessment Immunglobulin G Immunglobulin M Interleukin 1 Interleukin 6 Keine Angabe Kilodalton Kilogramm Körpergewicht Koronare Herzkrankheit Leflunomid Medical Subject Heading Major Histocompatibility Complex DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis MTX NCCHTA NICE NEED NIH NLG NOAR NHS NSAR PGE p.o. OMERACT QALY RA RCT RNA SASP SBU SF-6 SLE SMARD Tbc TNF-α TNF-β UAW USD VCAM VAS WHO WR 5.4 Methotrexat National Coordinating Centre for Health Technology Assessment National Institute of Clinical Excellence National Health System Economic Evaluation Database National Institutes of Health Niederländische Gulden Norfolk Arthritis Register National Health System Nichtsteroidale Antirheumatika Prostaglandin Peroral Outcome Measures for rheumatoid arthritis Clinical Trials Quality Adjusted Life Years, dt.: qualitätskorrigiertes Lebensjahr Rheumatoide Arthritis Randomisierte, klinische Studie Ribonukleinsäure Sulfasalazin Statens beredning för medicinsik utväring Short Form 36 Systemischer Lupus Erythematosus Symptom Modifying Antirheumatic Drugs Tuberkulose Tumornekrosefaktor-α Tumornekrosefaktor-β Unerwünschte Arzneimittelwirkungen US-Dollar Vascular Cell Adhesion Molecule Visuelle Analogskala World Health Organization Weighted Response Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Klassifikationskriterien einer rheumatoiden Arthritis nach dem American College of Rheumatology10. ........................................................................................................10 Tabelle 2: Indirekte jährliche Kosten früher rheumatoide Arthritis in den ersten drei Krankheitsjahren60, 61..............................................................Fehler! Textmarke nicht definiert. Tabelle 3: Jahrestherapiekosten gängiger Antirheumatika und Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten61.................................................................................................................10 Tabelle 4: Therapieformen von rheumatoider Arthritis bei rheumatologischer und nicht-rheumatologischer Betreuung innerhalb der ersten zwölf Monate nach Diagnosestellung110, 111. ...................................................................................................................................13 Tabelle 5: Wirkstoffe für eine Basistherapie von rheumatoider Arthritis104. .................................23 Tabelle 6: Wirkeintritt von Basistherapeutika.383 ..........................................................................25 Tabelle 7: Apothekenverkaufspreise von Enbrel® (Etanercept) und Remicade® (Infliximab). (Quelle: ABDA-Datenbank, Stand: 01.03.2001). .......................................................34 Tabelle 8: Arzneimittelkosten einer Pharmakotherapie mit Tumornekorse-α-Antagonisten über einen Zeitraum von zwei Jahren (Eigene Darstellung). .............................................35 Tabelle 9: Internetseiten rheumatologischer Fachgesellschaften. ..............................................36 Tabelle 10: Einschlusskriterien der Bewertung medizinischer Publikationen..............................36 DAHTA@DIMDI 167 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 11: Ausschlusskriterien der Bewertung medizinischer Publikationen. ............................37 Tabelle 12: Charakteristika der Studienpopulation (Moreland et al.144). ......................................39 Tabelle 13: Studien-Ergebnisse bei Monat 1 (Moreland et al.144)................................................39 Tabelle 14: Charakteristika der Studienpopulation (Moreland et al.143). ......................................41 Tabelle 15: Charakteristika der Studienpopulation (Moreland et al.145). ......................................42 Tabelle 16: Studienergebnisse bei Monat 6 (Moreland et al.145). ................................................42 Tabelle 17: Charakteristika der Studienpopulation (Weinblatt et al.98). .......................................44 Tabelle 18: Studienergebnisse bei Woche 24 (Weinblatt et al.98). ..............................................45 Tabelle 19: Charakteristika der Studienpopulation (Bathon et al.12)............................................47 Tabelle 20: Studienergebnisse bei Monat 12 (Bathon et al.12). ...................................................47 Tabelle 21: Charakteristika der Studienpopulation (Elliott et al.123). ............................................51 Tabelle 22: Studienergebnisse bei Woche 4 (Elliott et al.123). .....................................................51 Tabelle 23: Charakteristika der Studienpopulation (Kavanaugh et al.131)....................................53 Tabelle 24: Studienergebnisse bei Woche 12 (Kavanaugh et al.131). ..........................................53 Tabelle 25: Charakteristika der Studienpopulation (Maini et al.141). ............................................57 Tabelle 26: Studienergebnisse bei Woche 16 (Maini et al.141).....................................................57 Tabelle 27: Charakteristika der Studienpopulation (Maini et al.140). ............................................60 Tabelle 28: Studienergebnisse bei Woche 30 (Maini et al.140). ....................................................60 Tabelle 29: Studienergebnisse bei Woche 54 (Lipsky et al.137). ..................................................63 Tabelle 30: Studienergebnisse bei Woche 102 (Lipsky et al.138). ................................................64 Tabelle 31: Übersicht der klinischen Studien zu Etanercept bei rheumatotoider Arthritis. ..........64 Tabelle 32: Übersicht der klinischen Studien zu Infliximab bei rheumatoider Arthritis. ...............65 Tabelle 33: Vergleich der Phase-III-Studien zu Etanercept und Infliximab: Patientenpopulation.67 Tabelle 34: Vergleich der Phase-III-Studien zu Etanercept und Infliximab: Studienergebnisse nach Woche 24 bzw. 30.............................................................................................67 Tabelle 35: Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien zu Etanercept (Anzahl (%)). ..........72 Tabelle 36: Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien zu Infliximab (Anzahl (%)). ............72 Tabelle 37: Tuberkulosefälle unter Patienten mit Infliximab bis Mai 2001: Meldungen bei der Food and Drug Administration132. .....................................................................................74 Tabelle 38: Berücksichtige Studien..............................................................................................89 Tabelle 39: Berechnung der qualitätskorrigierten Lebensjahre (QALY-Berechnung) von Etanercept (Herstellerangaben versus Johanputra et al.369)...................................92 Tabelle 40: Ergebnisse des pharmakoökonomischen Modells von Schering-Plough zu Infliximab.93 Tabelle 41: Sensitivitätsanalysen in Bezug auf das Alter des Schering-Plough-Modells (Kosten zusätzliches qualitätskorrigiertes Lebensjahr).........................................................94 Tabelle 42: Jährliche Reduktion der HAQ-Scores (HAQ = Health Assessment Questionnaire) und Lebensqualitätsgewinne unterschiedlicher Basistherapeutika innerhalb des Birmingham Preliminary Model................................................................................96 Tabelle 43: Ergebnisse des British Prelimary Modells (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als dritte Therapieoption)...............................................................................................97 168 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis Tabelle 44: Kosten eines zusätzlichen QALY (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als dritte Therapieoption). ......................................................................................................97 Tabelle 45: Ergebnisse des British Preliminary Model (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als letzte Therapieoption)..............................................................................................97 Tabelle 46: Kosten eines zusätzlichen QALY (Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten als letzte Therapieoption). ......................................................................................................97 Tabelle 47: Therapiekosten von Basistherapeutika über einen Zeitraum von sechs Monaten20.100 Tabelle 48: Kosteneffektivität (CE) verschiedener Therapieformen bei MTX-resistenter RA (Outcomekriterium: ACR 20 / ACR 70 WR)20).......................................................101 Tabelle 49: Jährliche Arzneimittelkosten von Etanercept und Infliximab (in niederländischen Gulden (NLG))379. ..................................................................................................103 Tabelle 50: Jährliche Therapiekosten von Etanercept und Infliximab (in niederländischen Gulden (NLG)379. ................................................................................................................103 Tabelle 51: Korrigierte Berechung der jährlichen Arzneimittelkosten379. ...................................104 Tabelle 52: Nicht berücksichtige Studien...................................................................................106 Tabelle 53: Therapiekosten von Infliximab (exklusive Aquistitionskosten)370............................110 Tabelle 54: Therapiekosten von Infliximab (exklusive Kosten für Infliximab) in Abhängigkeit der Response nach DAS 28388.......................................................................................111 Tabelle 55: Übersicht der Kosten - Nutzwert-Verhältnisse von Tumornekrofaktor-α-Antagonisten.......................................................................................................................... 114 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Anteil der Patienten mit rheumatoider Arthritis an Krankenhausaufenthalten pro Jahr (1993-1999).110, 111 ...........................................................................................12 Abbildung 2: Therapieformen bei rheumatoider Arthritis (Angaben in Prozent).110, 111 ................14 Abbildung 3: Gelenke und Gelenkregionen für die Beurteilung der Krankheitsaktivität. .............20 Abbildung 4: Struktur von Etanercept. .........................................................................................33 Abbildung 5: Struktur von Infliximab. ...........................................................................................34 Abbildung 6: Therapieschema des Birmingham Preliminary Model (BPM).................................95 Abbildung 7: Profil der Lebensqualität innerhalb eines therapeutischen Segments des Birmingham Preliminary Model................................................................................96 DAHTA@DIMDI 169 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 6 Literaturverzeichnis 6.1 Verwendete Literatur Einführung 1. 2. 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In: Arthritis Rheum (1988), 31, S. 315-324. (27.03.2002). 11. Bamij A, Bradlow J, Butler R, Doyle D, Edwards S, Griffin J, Gutch R, Hazleman B, Hosie G, Logan F, Palferman T: Guidelines for Prescribing TNF-alpha-Blockers in Adults with Rheumatoid Arthritis. Report of a Working Party of the British Society for Rheumatology 2000. (27.03.2002). 12. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC: A Comparison of Etanercept and Methotrexate in Patients with Early Rheumatoid Arthritis. In: New England Journal of Medicine (2000), 22, S. 1586-1593. 13. Brennan A, Bansback N, Conway P, Reynolds AV: Modelling the Cost-Effectiveness of Etanercept in Adults with Rheumatoid Arthritis (RA) in the UK. [Abstract] In: Arthritis Rheum (2001), 9 Suppl. 170 DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 14. 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Offene, unkontrollierte Studie. 251. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, Brennan FM, Walker J, Bijl H, Ghrayeb J: Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor α. In: Arthritis Rheum (1993), 36 (12), S. 1681-1690. Offene, unkontrollierte Studie. 252. Furst D, Yocum D, Han C, Keenan G, Bala M, Weisman M, Spiegel M: Clinical benefits of infliximab + methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis who were nonresponders by ACR criteria. [Absract] In: Arthritis Rheum (2001), 44 (9) Suppl. P168. Randomisierte, kontrollierte Studie. 253. Genovese M, Martin R, Fleischmann R, Keystone E, Bathon J, Finck B, Burge D: Etanercept (Enbrel®) in early erosive rheumatoid arthritis (ERA Trial): Observations at 3 years. [Abstract] In: Arthritis Rheum (2001), 44 (9) Suppl. P151. Offene Nachbeobachtung einer randomisierten, kontrollierten Studie. Offene Nachbeobachtung einer randomisierten, kontrollierten Studie. 254. Genovese M, Martin R, Fleischmann R, Keystone E, Bathon J, Spencer-Green G, Finck B: Enbrel® (Etanercept) vs. Methotrexate (MTX) in early rheumatoid arthritis (ERA Trial): Two-year follow-up. [Abstract] In: Arth Rheum (2000), 43 (9) Suppl. S269. DAHTA@DIMDI Randomisierte, kontrollierte Studie. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“ Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“ Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. 185 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 255. Kavanaugh A, Lipsky P, Furst DE, Weisman M, St Clair W, Smolen J, Kalden J, Breedveld F, Patel K, Bala M, Maini R: Infliximab improves long-term quality of life and functional status in patients with rheumatoid arthritis. In: Arthritis Rheum (2000), 43 (9) Suppl. S147 (Abstract). Randomisierte, kontrollierte Studie. 256. Kavanaugh A, St Clair EW, McCune WJ, Braakman T, Lipsky P: Chimeric anti-tumor necrosis factor-α monoclonal antibody treatment of patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate therapy. In: Journal of Rheumatology (2000), 27( 4), S. 841-850. Randomisierte, kontrollierte Studie. 257. 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Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“ DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 264. Mathias SD, Colwell HH, Miller DP, Moreland LW, Buatti M, Wanke L: Health-related quality of life and functional status of patients with rheumatoid arthritis randomly assigned to receive etanercept or placebo. In: Clinical Therapeutics (2000), 22 (1), S. 128-139. 265. 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Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, Weaver AL, Keystone EC, Furst DE, Mease PJ, Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG, Garrison L, Burge DJ, Blosch CM, Lange ML, McDonnell ND, Weinblatt ME: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. In: Annals of Internal Medicine (1999), 130(6), S. 478-486. 268. Ostrov BE: Beneficial effect of etanercept on rheumatoid lymphedema. In: Arthritis Rheum (2001), 44 (1), S. 240-241. Randomisierte, kontrollierte Studie. 269. Richter C, Wanke L, Steinmetz J, Reinhold-Keller E, Gross WL: Mononeuritis secondary to rheumatoid arthritis responds to etanercept. [Letter] In: Rheumatology (Oxford) (Dez. 2000), 39 (12), S. 1436-1437. Fallbericht. 270. 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Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“ Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. Ergebnisdarstellung in „Wirksamkeit von Tumornekrosefaktoralpha-Antagonisten“. Ergebnisdarstellung in „Ergebnisse der systematischen Literatursichtung“. 6.1.2.4 Publikationen zu Sicherheitsaspekten 272. Baghai M, Osmon DR, Wolk DM, Wold LE, Haidukewych GJ, Matteson EL: Fatal sepsis in a patient with rheumatoid arthritis treated with etanercept. In: Mayo Clinic Proceedings (2001), 76 (6), S. 653-656. 273. Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO, Cohen RB, Cominelli F: The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn’s disease. In: Gastroenterology (1999), 117 (6), S. 1433-1437. 274. 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Furst DE, Breedveld FC, Burmester GR, Crofford L, Emery P, Feldman M, Kalden JR, Kavanaugh A, Keystone E, Klareskoog LG, Lipsky PE, Maini RN, Russel AS, Scott DL, Smolen JS, Van de Putte L, Vischer T, Weissman M: Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis (May 2000). In: Annals of the Rheumatic Diseases (2000), 59 (Suppl.1), i1-2. 288. Furst DE, Keystone EC, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Antoni CE, Burmester GR, Crofford L, Kavanaugh A: Updated consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001). In: Annals of the Rheumatic Diseases (2001), 60, iii2-5. 188 Positionspapier einer Fachgesellschaft. Zusammenfassung einer Expertendiskussion. Zusammenfassung einer Expertendiskussion. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Konsensusstatement. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Konsensusstatement. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Konsensusstatement. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 289. Kommission Pharmakotherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie: Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur Therapie mit Tumornekrosefaktor-hemmenden Substanzen. In: Zeitschrift für Rheumatologie (2000), 59, S. 291-292. 290. Schwieterman WD: FDA perspective on anti-TNF treatments. In: Annals of the Rheumatic Diseases (1999), 58 Suppl. 1, I90-I91. Empfehlung einer Fachgesellschaft. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Stellungnahme einer Regulationsbehörde. 291. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Combe B, Emery P, Kalden JR, Klareskog L, Maini RN, Numo R, Van de Putte LBA, Van Riel Pl, Valverde VR: Consensus statement on the initiation and continuation of tumour necrosis factor blocking therapies in rheumatoid arthritis. In: Ann Rheum Dis (2000), 59, S. 504-505. 292. Wollenhaupt J, Pott HG, Weidemann H, Meyer E, Hülsemann JL: Vorläufige Kriterien für den Einsatz von TNF-Antagonisten in der Behandlung der chronischen Polyarthritis. In: Akt Rheumatol (1999), 24, S. 47-50. 293. Antoni C, Kalden JR: Combination therapy of the chimeric monoclonal anti-tumor necrosis factor α antibody (infliximab) with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. In: Clinical & Experimental Rheumatology (1999), 17 (6 Suppl. 18), S. S73-S77. Konsensusstatement einer Expertenrunde. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. Ergebnisdarstellung in „Expertenmeinungen und Empfehlungen“. 294. Bankhurst AD: Etanercept and methotrexate combination therapy. In: Clinical & Experimental Rheumatology (Nov. 1999), 17 (6 Suppl. 18), S69-72. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 295. Bondeson J, Maini RN: Tumour necrosis factor as a therapeutic target in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases: The clinical experience with infliximab (Remicade ™). In: International Journal of Clinical Practice (2001), 55 (3), S. 211-216. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 296. Breedveld F: New tumor necrosis factor-α biologic therapies for rheumatoid arthritis. In: European Cytokine Network (1998), 9 (3), S. 233-238. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 297. Breedveld FC: Future trends in the treatment of rheumatoid arthritis: cytokine targets. In: Rheumatology (Oxford) (1999), 38 Suppl. 2, S. 11-13. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 298. Calabrese LH: Rheumatoid arthritis and primary care: the case for early diagnosis and treatment. 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Keine explizite Beurteilung der Rolle von TNFAntagonisten. 189 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 299. Camussi G, Lupia E: The future role of anti-tumour necrosis factor (TNF) products in the treatment of rheumatoid arthritis. In: Drugs (1998), 55 (5), S. 613-620. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 300. Carteron NL: Cytokines in rheumatoid arthritis: trials and tribulations. In: Molecular Medicine Today (2000), 6 (8), S. 315-323. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 301. Case JP: Old and new drugs used in rheumatoid arthritis: a historical perspective. part 2: the newer drugs and drug strategies. In: American Journal of Therapeutics (2001), 8 (3), S. 63-79. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 302. Cooksey LJ: Enbrel: A TNF-receptor blocker for treating patients with refractory rheumatoid arthritis. In: Hospital Formulary (1999), 34 (3), S. 211-214. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 303. 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Autoren gute Wirksamkeit bei ansonsten refraktärer RA. Darstellung von Forschungsbedarf. Darstellung von Wirksamkeit und Indikation von Basistherapeutika im Allgemeinen. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Etanercept. Lt. Autoren gute Wirksamkeit bei ansonsten refraktärer RA. Biologische und klinische Zusammenfassung von Zytokintherapien bei RA. Zusammenfassung einer einzelnen klinischen Studie zu Infliximab. Überblick der medikamentösen Therapie der RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Infliximab. Lt. Autoren gute Wirksamkeit bei ansonsten refraktärer RA, Betonung der Progressionshemmung struktureller Schäden. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 307. Feldmann, M; Elliott, MJ; Woody, JN; Maini, RN: Antitumor necrosis factor-α therapy of rheumatoid arthritis. In: Advances in Immunology, (1997), 64, S. 283-350. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 308. 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Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten. Lt. Autoren gute Wirksamkeit bei ansonsten refraktärer RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten. Lt. Autoren gute Wirksamkeit bei ansonsten refraktärer RA. 191 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 314. Franklin CM: Clinical experience with soluble TNF p75 Übersichtsarbeit, nichtreceptor in rheumatoid arthritis. In: Seminars in Arthr systematisch. Rheum (1999), 29 (3), S. 172-181. 315. Garrison L, McDonnell ND: Etanercept: therapeutic use in patients with rheumatoid arthritis. In: Annals of the Rheumatic Diseases (1999), 58 Suppl. 1, I65-I69. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 316. Glennie MJ, Johnson PWM: Clinical trials of antibody therapy. In: Immunology Today (2000), 21 (8), S. 403-410. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 317. Gluck O, Maricic M: Infusion therapies in rheumatic practice. 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Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten. Autoren betonen gute Wirksamkeit bei refraktärer RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Infliximab. Zusammenfassung der Mechanismen von Gelenkdestruktion und möglicher Therapieansätze unter Verwendung von TNF-Antagonisten. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 323. Infante R, Lahita RG: Rheumatoid arthritis. New disease-modifying and anti-inflammatory drugs. In: Geriatrics (2000), 55 (3), S. 30-32, S. 35-36, S. 39-40. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 324. Isaacs JD, Morgan AW, Strand V: Combination biologic therapy. In: Clinical & Experimental Rheumatology (1999), 17 (6 Suppl. 18), S121-S124. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 325. Jarvis B, Faulds D: Etanercept - A review of its use in rheumatoid arthritis. In: Drugs (1999), 57 (6), S. 945-966. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 326. 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Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Infliximab. Autor betont gute Wirksamkeit bei ansonsten refraktärer RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten. Autor betont gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung neuer Basistherapeutika unter Berücksichtigung von TNFAntagonisten. 193 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 332. Kremer JM: Rational use of new and existing disease- Übersichtsarbeit, nichtmodifying agents in rheumatoid arthritis. In: Annals of systematisch Internal Medicine (2001), 134 (8), S. 695-706. 333. Leeb BF, Sautner J: Anti-TNF-α therapy as a new option in treatment of rheumatoid arthritis? In: Wiener Medizinische Wochenschrift (1999), 149 (19-20), S. 554-557. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 334. Lorenz HM: Biological agents: a novel approach to the therapy of rheumatoid arthritis. 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Autor betont gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei ansonsten refraktärer RA, auch bei juveniler Polyarthritis. Darstellung einiger neuerer Medikamente bei RA unter Berücksichtigung von TNF-Antagonisten. Darstellung biologischer Zusammenhänge und klinischer Studien zu TNF-Antagonisten. Biologische Grundlagen und klinische Ergebnisse zu TNFAntagonisten. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 341. Markham A, Lamb HM: Infliximab - A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. In: Drugs (2000), 59 (6), S. 1341-1359. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 342. Mikuls TR, Moreland LW: TNF blockade in the Übersichtsarbeit, nichttreatment of rheumatoid arthritis: infliximab versus systematisch. etanercept. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (1), S. 75-84. 343. Moder KG: New medications for use in patients with rheumatoid arthritis. 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Moreland LW: Inhibitors of tumor necrosis factor for rheumatoid arthritis. In: Journal of Rheumatology (1999), 26 Suppl. 57, S. 7-15. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. DAHTA@DIMDI Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Infliximab. Autor betont gute Wirksamkeit bei refraktärer RA. Vergleich der Struktur und Wirkmechanismen von Etanercept und Infliximab. Keine explizite Beurteilung bezüglich Überlegenheit durch die Autoren. Darstellung neuerer Medikamente bei RA unter Berücksichtigung von TNFAntagonisten. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagoisten mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Etanercept mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. 195 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 349. Murray KM, Dahl SL: Recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75) Fc fusion protein (TNFR:Fc) in rheumatoid arthritis. In: Annals of Pharmacotherapy (1997), 31 (11), S. 1335-1338. 350. O’Dell JR: How is it best to treat early rheumatoid arthritis patients? In: Best Practice & Research in Clinical Rheumatology (2001), 15 (1), S. 125-137. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 351. Pincus T, O’Dell JR, Kremer JM: Combination therapy with multiple disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: A preventive strategy. 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Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 196 Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu Etanercept. Darstellung neuerer Behandlungsprinzipien bei früher RA. Autor betont den Nutzen von Kombinationstherapien. Rolle von TNF-Antagonisten v.a. bei refraktärer RA; Vergleiche mit konventionellen Kombinationstherapien empfohlen (z.B. MTX / Leflunomid), da Überlegenheit der TNF-Antagonisten dort bislang nicht klar. Darstellung neuerer Behandlungsprinzipien bei früher RA mit Schwerpunkt auf Kombinationstherapien, ohne explizite Festlegung auf Indikation für TNF-Antagonisten. Darstellung neuerer Medikamente bei RA mit Schwerpunkt auf Pharmakologie. Darstellung neuerer Behandlungsprinzipien bei RA, Daten zu TNFAntagonisten sind überholt. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung von Ergebnissen aus klinischen Studien zu TNF-Antagonisten mit Betonung der hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei aktiver RA. Darstellung neuerer Medikamente bei RA. DAHTA@DIMDI Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis 357. Spencer-Green G: Etanercept (Enbrel): update on therapeutic use. In: Annals of the Rheumatic Diseases (2000), 59 Suppl. 1, S. i46-i49. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 358. St Clair EW: Therapy of rheumatoid arthritis: new developments and trends. In: Current Rheumatology Reports (1999), 1 (2), S. 149-156. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 359. Strand V: Recent advances in the treatment of rheumatoid arthritis. In: Clinical Cornerstone (1999), 2 (2), S. 38-50. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 360. Taylor PC: Anti-tumor necrosis factor therapies. In: Current Opinion in Rheumatology (2001), 13 (3), S. 164-169. Übersichtsarbeit, nichtsystematisch. 361. 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Aidelsburger P, Felder S, Siebert U, Wasem J: Aufbau einer Datenbasis’ Evaluation medizinischer Verfahren und Technologien in der Bundesrepublik Deutschland: Ökonomische ‚Kurz-HTA-Berichte`. Systematische Übersichtsarbeit zur Methodik und Implementation. Baden-Baden 2002. 385. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, Weaver AL, Keystone EC, Furst DE, Mease PJ, Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG, Garrison L, Burge DJ, Blosch CM, Lange ML, McDonnell ND, Weinblatt ME: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. In: Annals of Internal Medicine (1999), 130(6), S. 478-486. 386. Weinstein MC: High priced technology can be good value for Money. In: Ann Intern Med (1999), 130(10), S. 857-858. 6.1.1.2 HTA-Berichte 387. Johanputra P, Barton P, Bryan S, Fry-Smith A, Burls: The Clinical Effectiveness and Cost-effectiveness of New Drug Treatments for Rheumatoid Arthritis. NHS R&D HTA Programme, 2002. 6.1.1.3 Primärstudien 388. Choi HK, Seeger JD, Kuntz KM: A Cost Analysis of Treatment Options for Patients with Methotrexate-resistant Rheumatoid Arthritis. In: Arthritis Rheum (2000), S. 23162637. 389. Nuijten MJC, Engelfried P, Duijn K, Bruijn G, Wierz D, Koopmanschap M: A Cost-Cost Study Comparing Etanercept with Infliximab in Rheumatoid Arthritis. In: Pharmacoeconomics (2001), 10, S. 1051-1064. 6.1.1.4 Literatur in Bearbeitung 400. Blumenauer B, Cranney A, Welch V, Tugwell P, Blumenauer B, Cranney A, Welch V, Tugwell P: Infliximab and etanercept for treating rheumatoid arthritis (Protocol for a Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, (2001). 6.2 Ausgeschlossene Literatur 6.2.1 Medizinischer Teil 6.2.1.1 Nicht berücksichtigte Dokumente Die Ausschlussgründe sind anhand folgender Ziffern jeweils nach dem Zitat aufgeführt. 1. Publikationen, die nur tierexperimentelle Daten beinhalten. 2. Publikationen, die ausschließlich grundlagenwissenschaftliche, pathophysiologische, immunologische oder pharmakologische Labordaten ohne klinische oder patientenorientierte Ergebnisgrößen zu TNF-Antagonisten beinhalten. 3. Publikationen, die TNF-Antagonisten bei anderen Erkrankungen als der adulten RA behandeln und RA-Therapie nur erwähnen ohne eigene empirische Daten. 4. Publikationen, die andere Zytokine oder Behandlungsverfahren behandeln und TNF-α bzw. dessen Antagonisten nur erwähnen ohne eigene empirische Daten. 5. Zusammenfassungen von Untersuchungen, deren Methoden noch nicht im Rahmen eines DAHTA@DIMDI 199 Wertigkeit von Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis vollständigen Artikels veröffentlicht vorliegen. 6. Publikationen, die lediglich persönliche Bemerkungen oder Meinungsäußerungen ohne Bezug zu empirischen Daten beinhalten. 7. Werbe- und Marketingmaterialien. 8. Texte aus Zeitschriften, wenn sie lediglich eine Nachricht oder Notiz darstellen ohne Informationen zu empirischen Daten oder Untersuchungsmethoden. Aboulafia DM, Bundow D, Wilske K, Ochs U: Etanercept for the treatment of human immunodeficiency virus-associated psoriatic arthritis. In: Mayo Clinic Proceedings (2000), 75(10), S. 1093-1098. [3] Abrahams VM, Cambridge G, Lydyard PM, Edwards JCW: Induction of tumor necrosis factor α production by adhered human monocytes - A key role for Fc gamma receptor type IIIA in rheumatoid arthritis. In: Arthr Rheum (2000), 43(3), S. 608-616. [2] Aggarwal BB: Tumour necrosis factors receptor associated signalling molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and NF-kappa B. In: Annals of the Rheumatic Diseases (2000), 59(Suppl 1); S. 6-16. [2] Agostini C: Cytokine and chemokine blockade as immunointervention strategy for the treatment of diffuse lung diseases. In: Sarcoidosis Vasculitis & Diffuse Lung Diseases (2001), 18(1), S. 18-22. 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Seit Einrichtung der Deutschen Agentur für HTA des DIMDI (DAHTA@DIMDI) im Jahr 2000 gehören die Entwicklung und Bereitstellung von Informationssystemen, speziellen Datenbanken und HTA-Berichten zu den Aufgaben des DIMDI. Im Rahmen der Forschungsförderung beauftragt das DIMDI qualifizierte Wissenschaftler mit der Erstellung von HTA-Berichten, die Aussagen machen zu Nutzen, Risiko, Kosten und Auswirkungen medizinischer Verfahren und Technologien mit Bezug zur gesundheitlichen Versorgung der Bevölkerung. Dabei fallen unter den Begriff Technologie sowohl Medikamente als auch Instrumente, Geräte, Prozeduren, Verfahren sowie Organisationsstrukturen. Vorrang haben dabei Themen, für die gesundheitspolitischer Entscheidungsbedarf besteht.
