Organische Analytik

Organische Analytik
• Vorlesung im Sommersemester 2011
• zusammengestellt von Dr. P. Bisel
Chemie
Lehrstuhl für Pharmazeutische und Medizinische
Tel. 0761 203-6334
email: [email protected]
• Umfang:
12 Stunden
• Termine:
Mittwochs 8-9 Uhr im HS P.I.
• Beginn:
4. Mai 2011
• Ende:
27. Juli 2011
• Klausur:
Fliest in die Instru. Klausur ein
Organische Analytik
Inhalte
• Einführung:
Ablauf, Nachweis der Elemente in
organischen Verbindungen, Elementaranalyse
• Verbindungsklassen / Funktionelle Gruppen
 KWS:
 Hydroxylierte KWS:
Alkene, Alkine, Aromaten, halogenierte KWS
Alkohole, Enole, Phenole
Ether, Peroxide, 1,2-Diole, 1,2-Aminoalkohole
 Carbonylverbindungen:
Aldehyde, Ketone, Chinone
1,2-Diketone, Kohlenhydrate, -Hydroxyketone
(Carbon)säure Derivate:
Säuren, Ester, Amide, Lactame, Nitrile,
Sulfonsäuren
 Aminosäuren:
 Amine:
primär, sekundär, tertiär
 Thiole:
 Verschiedenes:
Kohlensäure, Nitroverbindungen, Heterocyclen
Organische Analytik
Lernziele
• Vorgehensweise in der Strukturaufklärung
• Unentbehrliche Ergänzung zur „Instrumentellen Analytik“
• Keine „universelle“ Methode in der Analytik
• Netzwerk von Methoden
• Auswahl der richtigen analytischen Methode für ein spezifisches Problem
Organische Analytik
Komplexität
Maitotoxin
Me O
Me
Me O
Me
OH
H
Me
OH
Me
Me
OH Me
OSO3Na
O
OH
HO
H
O
O
Me Me
HO
H
Me
O
OH
H
H
O H
H
O H
H
H
O
H
H
OH
OH
H
NaO3SO
OH
OH
Me H
O
O
H
OH
H
O
H
O Me
O Me
O
Me
H
Maitotoxin
O
Me H
Me H
O
O
H H
OH
H
HO
OH
H
H
H
O
H
H
H
O
H
OH
H
O Me
H O
Me
O
H
H
OH
OH
O Me
OH
H
H
H O
Me
O
HO H
HO
O
H
H
O
H
OH
OH
O
H
OH H O
H
H
HO
H
O
H
O
H
OH
OH
OH
• C146H256Na2O68S2; MR 3245,9
• Das stärkste bisher bekannte nichtproteinoge Gift: LD 50(Maus) = 50ng/kg
• 98 STEREOZENTREN !  298  1039 Stereoisomere !
• STRUKTURAUFKLÄRUNG ? !
Organische Analytik
Substanzmenge
H3C
N
H3C
N
O
CH3 Br-
O
S
OH
OH
O
O
S
Tiotropiumbromid
O
O
Scopolamin
Tiotropium (Spiriva®):
• Bronchodilator, zur Behandlung der chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen
• Muscarinrezeptor-Antagonist
• Quartäres Scopolamin-Derivat
• Einzeldosis 18 g (1 x täglich) ≈ 6.5 mg /Jahr
Einführung - Ablauf
1. Vorproben
2. Trennverfahren / Substanzgemisch
Analytische Trennverfahren
Präparative Trennverfahren
(Prüfung auf funktionelle Gruppen)
3. Charakterisierung und Identifizierung reiner Substanz
- physikalische Konstanten
- spektroskopische Verfahren
- Vergleich
Einführung - Vorproben
Farbe
Geruch (Vorsicht!)
Bestimmung der Löslichkeit
Nachweis der Elemente
(KEINE Geschmacksprüfung)
Einführung - Vorproben
Farbige Verbindungsklassen :
Nitro-, Azoverbindungen
Chinone
Konjugierte Systeme
O
CH3
O
H HN
O2N
C
HOOC
CHCl2
HO
N N
C
OH H
COOH
CH3
O
OH
Vitamin K1
Olsalazin
OH
CH3
Chloramphenicol
OH
O
HO
O
OH
OH
OH
OH
OH OH O
O
Amphothericin B
HO
COOH
O
NH2
OH
CH3
CH3
CH3
Einführung - Vorproben
Geruch :
- Terpenartig: Campher, tert-Butanol
- niedere Alkohole: Methanol, Ethanol
- Ameisensäure, Essigsäure
- Propionsäure, Buttersäure, …
- Ketone, Aldehyde (Benzaldehyd)
- Phenolether (Anis-, Fenchelgeruch))
- Ester aliphatischer Alkohole (fruchtig)
- Thiole, Thioether
Löslichkeit :
- Austesten verschiedener Lösungsmitteln
- Austesten verschiedener pH-Werte
 Achtung: Derivatisierung möglich
Einführung - Vorproben
Nachweis der Elemente
• Nachweis C: Oxidation zu CO2 → BaCO3
• Nachweis H: Verbrennung → H2O → Karl-Fischer
I2 + SO2 + H2O → H2SO4 + 2 HI
• Nachweis Halogene: Beilstein-Probe (Cu-Draht, Flamme): falsch positiv!
• Nachweis
P: als Phosphat nach Hydrolyse: + AgNO3 → Ag3PO4 (gelb)
P nicht-Phosphat: Oxidation zu Phosphat, s.o.
•Nachweis weitere Elemente: siehe Qualitative Analytik
Einführung - Trennverfahren
Analytische Trennverfahren:
-  Bestimmung der Anzahl und Art der Verbindungen durch
Dünnschichtchromatographie (DC)
High performance (pressure) liquid chromatogryphy (HPLC)
Gaschromatographie (GC)
Kapillarelektrophorese (CE)
Gelelektrophorese
Einführung - Trennverfahren
Präparative Trennverfahren
 Gewinnung reiner Verbindungen zur weiteren Charakterisierung durch
Chromatographie (präparativ)
Kristallisation, Sublimation
Extraktion
Destillation
(Filtration, Dialyse, Zentrifugation)
Einführung – Charakterisierung/Identifizierung
Reinsubstanzen:
•
Physikalische Konstanten: Smp., Sdp., Brechungsindex, relative Dichte, Viskosität
•
Elementaranalyse (C, H, N)
•
Funktionelle Gruppen
•
Vergleich: RF (DC), Retentionszeiten (HPLC, GC, CE)
•
Spektroskopische Verfahren
• UV-VIS, IR, Raman
•Fluoreszenz
•NMR (1H, 13C, 15N, 19F, 31P, 2H), 2D-NMR
•[Elektronenspinresonanz (ESR, Radikale)]
•Massenspektrometrie (MS), Hochauflösende MS (HRMS, Summenformel)
•Röntgenstrukturanalyse (x-ray)
•Polarimetrie (Drehwert []), Circulardichroismus (CD)
Einführung - Elementaranalyse
Die Elementaranalyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff ist meist zur
elementaranalytischen Beschreibung einer organischen Probe ausreichend.
Eine Vielzahl von Verbindungen enthält außer den drei genannten Elementen
nur noch Sauerstoff, der meist nicht eigens bestimmt wird.
Meßprinzip:
 Verbrennungsanalyse (ca. 900°C)
2-3 mg Sz. werden in reiner O2-Atmosphäre verbrannt
 CO2, H2O, NOx,
Kolonne mit Kupfergranulat  CO2, H2O, N2
Auftrennung des Gasgemisches
Detektion mit einem Wärmeleitfähigkeitsdetektor
Einführung - Elementaranalyse
Ermittlung der Summenformel (unbekannte Substanz)
Erhaltenes Ergebnis: C 40.82 % H 8.63 % N 23.75 %
C =
40.82 : 12 = 3.40 → : 1.69 = 2.04
H =
8.63 : 1 = 8.63 → : 1.69 = 5.17
N =
23.75 : 14 = 1.69 → : 1.69 = 1
_____________________
Summe = 73.20 → O = 26.80 %
O =
26.80 : 16 = 1.67 → : 1.69 = 0.99
→ C2nH5nNnOn
Einführung - Elementaranalyse
2. Bestimmung der Molmasse (z. B. MS)
MR = 59 g/mol → n = 1
→ C2H5NO
3. Strukturaufklärung:
Essigsäureamid
N-Methylformamid
O
H3C
NH2
O
H
N
H
CH3
Einführung - Schmelzpunkt
• starker Einfluss von Verunreinigungen
• Kapillarmethode (Arzneibuch)
• Mischschmelzpunkt (nicht immer Erniedrigung, Achtung!)
• eutektische Temperatur, eutektische Mischung
• enantiomerenreine Substanz im Vergleich zum Racemat
OH
OH
OH
rac-Hydrobenzoin
Smp.
121°C
OH
(R,R)-Hydrobenzoin
147.5°C
Einführung - Siedepunkt
• Luftdruckabhängig :  Korrektur auf 1013 mbar (= 101,3 kPa)
t1 = t2 + k●(101.3 – b)
k: Korrekturfaktor, Temperaturabhängig
b: Luftdruck in kPa während der Destillation
k = 0.3 < 100°C, 0.34 für 100-140°C, 0.38 für 140-190°C, 0.41 für 190-240°C,
0.45 > 240°C
• ‚Siedeintervall‘
• Azeotrop
Organische Analytik
Inhalte
• Einführung:
Ablauf, Nachweis der Elemente in
organischen Verbindungen, Elementaranalyse
• Verbindungsklassen / Funktionelle Gruppen
 KWS:
 Hydroxylierte KWS:
Alkane, Alkene, Alkine, Aromaten, halogenierte
KWS
Alkohole, Enole, Phenole
Ether, Peroxide, 1,2-Diole, 1,2-Aminoalkohole
 Carbonylverbindungen:
Aldehyde, Ketone, Chinone
1,2-Diketone, Kohlenhydrate, -Hydroxyketone
(Carbon)säure Derivate:
Säuren, Ester, Amide, Lactame, Nitrile,
Sulfonsäuren
 Aminosäuren:
 Amine:
primär, sekundär, tertiär
 Thiole:
 Verschiedenes:
Kohlensäure, Nitroverbindungen, Heterocyclen
Verbindungsklassen - KWS
Alkane
Alkene
Alkine
Aromaten
(Alkane: „Paraffine“
gesättigte Kohlenwasserstoffe: Benzin, Vaseline
sehr reaktionsträge
Analytik auf Reinheit durch UV-Absorption)
KWS - Alkene
 Nachweisreaktionen:
- Entfärbung von Br2-Lösung
- Entfärbung von KMnO4 –Lösung
- Epoxidierung
- Löslichkeit in H2SO4 konz.
 Spektroskopie:
IR:
1H-NMR:
13C-NMR:
UV:
1600-1680 cm-1
4.5-7.0 ppm
110-150 ppm
konjugierte Systeme
KWS - Alkene
Nachweisreaktionen – Entfärbung von Br2-Lösungen
- anti-Addition über cyclisches Bromoniumion:
Br
+ Br Br
Cyclohexen
Br
Violett
Violett
+
Br
Br
(racemisch)
BromoniumIon
- anti-Selektivität auch für substituierte Doppelbindungen
CO 2H
HO 2C
Fumarsäure
Br2
Br
HO2C
CO2 H
HO 2C
Br
HO 2C
(meso)
Maleinsäure
Br2
HO2C
Br
HO2C
Br
(racemisch)
Olefine – Bromaddition
Br2-Addition:
- allylische Oxidation ( Quantifizierung problematisch)
- konjugierte Doppelbindungen:  1,4-Addition
- -I und -M Substituenten erniedrigen Reaktivität
- Amine entfärben Bromlösung ebenfalls
Addition von
Cl2
- nicht unbedingt trans-selektiv
I2
- thermodynamisch nicht möglich
IBr
- analog zu Br2
Olefine – Bromaddition
• Identitätsprüfung von Sorbinsäure (Ph.Eur 5.0)
Br2
H3C
CO2H
Br
H3C
CO2 H
Br
Sorbinsäure
Br
Br2
Br
H3 C
(Überschuß)
CO2H
Br
Br
• Iodzahl: Identitäts- und Reinheitsprüfung für Fette und fette Öle
H
R
Br
+ IBr
R
Br
Br
I
+ I2 +
H
Überschüssiges Iodmonobromid mit KI zu I2 und KBr
Bestimmung von I2 mit Natriumthiosulfat-Lsg. (Na2S2O3)
I2 + 2 S2O32- → 2 I- + S4O62-
Olefine –
Dihydroxylierungen
Reagenzien:
- Kaliumpermangnat (Entfärbung): „Bayersche Probe“
- Osmiumtetroxid
O
VII
+ KMn O4
O
Violett
Violett
Probleme:
O
Mn
O
OH
H2O
+ MnVO3OH
im alkalischen Hauptprodukt
H3O+
CO2H
CO2H
- Überoxidation (Spaltung vicinaler Diole)
- geringe Spezifität (falsch positiv: Phenole, Enole,
Aldehyde u.v.m.)
Olefine –
Dihydroxylierungen
cis-vicinale-Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid:
 Keine Überoxidation, selektive cis-Dihydroxylierung
gängige Methode mit OsO4 (giftig, hoher Dampfdruck)
statt OsO4 wird K2OsO4 eingesetzt, welches in situ oxidiert wird mit NMO
O
VI
K2Os O4 +
O
OsVIII O4 +
N
O
N CH3
CH3
NMO
N-Methylmorpholin
Olefine – Epoxidierung
+
O
HO O
Cl
O
H O
Ar
O + Ar CO2H
O
H3O+
MCPBA
OH
OH
 Saure Hydrolyse liefert das trans-Diol
Weitere Reaktionen von Olefinen:
Ozonolyse
Cycloadditionen (Diels-Alder)
Hydrierungen
Hydroborierung
Polymerisation, Oligomerisation
Alkine
OH
OH
CH
CH
H
H
H
H
HO
H
H
H3 CO
Ethinylestradiol
Mestranol
Erlotinib (Tarceva®):
Tyrosinkinaseinhibitor
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (2005)
Pankreaskarzinom (2007)
Mycomycin /Isomycomycin:
Diinallen – Dientriin
Pilzmetabolit
Antibiotische Eigenschaften
Alkine
 Nachweisreaktionen:
- C-H Acidität → Salze (Vorsicht- Explosionsgefahr!)
- Umsetzung mit KMnO4
- Br2-Addition (elektrophile Addition)
- Hg2+(H+)-katalysierte Hydratisierung
 Spektroskopie:
IR:
2160-2100 cm-1 (w)
1H-NMR:
2.0-3.2 ppm (-C≡C-H)
13C-NMR:
70-110 ppm (-C≡C-H)
UV:
konjugierte Systeme
Alkine
• C-H-Acidität
R C C H
pKS ~ 25
Ph.Eur 5.0.:
+ Ag+
OH-
-H2O
R C C
Ag
nicht trocknen
Gehaltsbestimmung von Ethinylestradiol
Zugabe von Silbernitrat
Titration der freiwerdenden Salpetersäure
Alkine
• Hg2+(H+)-katalysierte Hydratisierung:
- mit nachfolgender NaBH4 - Reduktion
- „Onium“-Mechanismus über ein Mercurinium-Ion
- auch an Doppelbindungen
R1 C C R2 + H2O
H2SO4
Hg OAc
OAc
OH2
R2
R1
OH
- H+
R2
O
HgOAc
+ OAc
OAc
+ Hg
R1
Hg2+
OH
NaBH4
OH
Aromaten
 Nachweisreaktionen:
 elektrophile aromatische Substitutionen:
- Nitrierung mit HNO3
- Sulfonierung mit H2SO4
- Chlorsulfonierung mit ClSO3H
- Friedel-Crafts-Alkylierung, -Acylierung
 mehrkernige Aromaten:
- Oxidation zu Chinonen
- basische Eigenschaft: Adduktbildung mit
Pikrinsäure, Trinitrobenzol
 Spektroskopie:
IR:
1600, 1500, 710 – 810 cm-1
charakteristisch für mono-, di-, trisubst. etc.
1H-NMR:
6.5-8.5 ppm
13C-NMR:95-165
UV:
ppm
205-260 nm (DC: 254 nm)
Aromaten
• Elektrophile aromatische Substitution:
E
E+
R
E
H
R
E
H
R
- H+
H
R
E
R
-Komplex
- Nitrierung mit HNO3/ H2SO4 (→ Nitriersäure → E = NO2+ (Nitronium-Ion)
→ ArNO2, Red. zum Amin, Diazoniumsalze)
- Sulfonierung mit H2SO4 (E = SO3, → Ar-SO3H)
- Chlorsulfonierung (= Sulfochlorierung) mit ClSO3H → ArSO2Cl →
ArSO2NR2 Sulfonamide)
- Friedel-Crafts-Alkylierung, - Acylierung, z.B. mit Phthalsäureanhydrid
O
R
+
O
O
AlCl3
R
O
CO 2 H
Aromaten
• Mehrkernige Aromaten:
- Oxidation zu Chinonen
- basische Eigenschaft:
 Adduktbildung mit Pikrinsäure,
 Adduktbildung mit Trinitrobenzol
→ gut kristallisierende CT-Komplexe
- Di- und Polynitroverbindungen nicht destillieren -Explosionsgefahr !
O
O
CrO3
O
HOAc
Anthracen
O
Anthrachinon
Phenanthren
Phenanthrenchinon
Aromaten
• Weitere Reaktionen:
 elektrophile aromatische Substitution
- Gattermann-Koch-Synthese
- Vilsmeier-Synthese
- Hydroxymethylierung, Aminomethylierung
- Kolbe-Schmitt-Synthese (Salicylsäure)
- Nitrosierung
- Azokupplung
 nukleophile aromatische Substitution
(in Anwesenheit von -I, -M Substituenten)
 Reduktion
- Birch-Reduktion
- Hydrierung
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
• Inhalationsanästhetika: - Halothan
- Isofluran
- Enfluran
• Chloramphenicol:
Br
F
F
H
Cl
F
rac-Haloethan
- Streptomyces-Arten
- bakteriostatisch
- Reserveantibiotikum
H
F
F H
Cl
O
F
rac-Isofluran
H
F
F
F
F F
O
Cl
rac-Enfluran
O
H HN
O2N
C
CHCl2
C
OH
OH H
Chloramphenicol
• Lösungsmittel:
• Reagenzien:
F
- Methylendichlorid (Dichlormethan) CH2Cl2
- Chloroform CHCl3
- Tetrachlorkohlenstoff (Tetra) CCl4
- Säurechloride, Alkylierungsmittel MeI
F
H
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
• Alkylhalogenide:
R2 CH X
R CH2 X
•Allylhalogenide:
R
R3
C
X
X
R'
•Benzylhalogenide
X
R
X
•Vinylhalogenide
R
R'
X
R
•Arylhalogenide
R
X
•Vicinale, geminale Dihalogenide
R'
X
X
X
R2 C
R
X
X
X
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
 Nachweisreaktionen:
- Beilsteinprobe
- NaOH → Alken, Alkohol, Aldehyd, Keton, Carbonsäuren
- NaOH und AgNO3 → AgX
- Darstellung S-Alkyl-thiouroniumpikrate
- F--Nachweis: H2O2, Alizarin S, Zr(NO3)4 → [ZrF6]2-
 Spektroskopie:
- MS
Isotopenverhältnis (Cl [35, 37] 3:1, Br [79, 81] 1:1)
- GC
Vergleich mit Standard (flüchtige Substanzen)
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
• Umsetzung mit NaOH:
 Alken, Alkohol, Aldehyd, Keton, Carbonsäure
+ H 2O + X
H
C C
X
+ OH
-
Ag +
AgX
-
SN
H
OH
R'
X
R'
O
R
X
R CX3
R CO2H
R
 nicht für Arylhalogenide, Vinylhalogenide und Tetrachlorkohlenstoff
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
• Reaktivität (für die Umsetzung mit NaOH):
 hoch:
- Allyl-, Benzyl- und tertiäre Alkylhalogenide
Grund: Resonanzstabilisierung des intermediären Kations
 mittel:
- primäre, sekundäre und geminale
Alkylhalogenide (erwärmen)
 gering:
- Vinyl- und Arylhalogenide
Grund: Elektronen des Halogen-Atoms sind mit in das
-Elektronen-System des Olefins bzw. Aromaten
einbezogen
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
• Darstellung S-Alkyl-thiouroniumpikrate:
- nur für aliphatische R-X
- Identifizierung über den Schmelzpunkt
H2N
R CH2 X
+
S
alkohol.
Lsg.
H2N
S CH2 R
H2N
X
H2N
Thioharnstoff
- HX
Pikrinsäure
H2N
S CH2 R
H2N
O
O2N
NO2
NO2
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
• Fluoridnachweis mit H2O2, Alizarin S, Zr(NO3)4 → [ZrF6]2Zr
O
OH
O
OH
Zr
4+
4
[ZrF6 ]2- +
OH
OH
F-
O
OH
OH
SO3 Na
O
gelborange
Alizarin S
orange
orange
SO3 Na
SO3
O
rotviolett
O
gelborange
Violett
Violett
orange
orange
Na
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
Halogenierte Kohlenwasserstoffe
13C-NMR:
13C-NMR:
140.3 (Cq) ppm
129.8
128.7
126.0
135.9 (Cq) ppm
134.3 (Cq)
130.9
129.0
127.0
126.5
Organische Analytik
Inhalte
Einführung:
Ablauf, Nachweis der Elemente in
organischen Verbindungen, Elementaranalyse
Verbindungsklassen / Funktionelle Gruppen
 KWS:
Alkane, Alkene, Alkine, Aromaten,
halogenierte KWS
 Hydroxylierte KWS:
Alkohole, Enole, Phenole
Ether, Peroxide, 1,2-Diole, 1,2-Aminoalkohole
 Carbonylverbindungen:
Aldehyde, Ketone, Chinone
1,2-Diketone, Kohlenhydrate, -Hydroxyketone
(Carbon)säure Derivate:
Säuren, Ester, Amide, Lactame, Nitrile,
Sulfonsäuren
 Aminosäuren:
 Amine:
primär, sekundär, tertiär
 Thiole:
 Verschiedenes:
Kohlensäure, Nitroverbindungen,
Heterocyclen
Aliphatische Alkohole
• Primäre Alkohole:
Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol
• Sekundäre Alkohole:
2-Propanol, sec.-Butanol, Menthol
• Tertiäre Alkohole:
tert.-Butanol
• Allylalkohole:
Retinol, Morphin
• Benzylalkohol:
Benzylalkohol
• Enole:
Warfarin, Ascorbinsäure (Endiol)
CH3
CH3
H3C CH3
CH3
(-)-Menthol
OH
O
OH
OH
H3 C
CH3
CH3
Retinol
CH3
O
O
Warfarin
Aliphatische Alkohole
 Nachweisreaktionen:
- Mischbarkeit mit Wasser (Verteilungskoeffizient)
- Reaktion mit Natrium
- Urethanbildung
- Xanthogenatbildung
- Umsetzung mit Cer(IV)-nitrat
- Umsetzung mit Fe(III)-chlorid (siehe Phenole)
- Unterscheidung 1°, 2° und 3°-Alkohole
- Derivatisierungen (Veresterungen)
- Hydroxylzahl
 Spektroskopie:
- IR:
3700-3600, 1050 cm-1
- 1H-NMR:
Signalabnahme in D2O (Austausch)
- 13C-NMR:
40-80 ppm (1° Alkohole)
45-90 ppm (2° Alkohole)
50-90 ppm (3° Alkohole)
Aliphatische Alkohole
Mischbarkeit mit Wasser:
mischbar:
MeOH, EtOH, 1-Propanol, 2Propanol, tert.-BuOH
nicht mischbar:
n-Butanol (2-Phasensystem)
n-Octanol/Wasser

log-P-Wert-Bestimmung
P = Verteilungskoeffizient
 Abschätzung der Bioverfügbarkeit von
Arzneistoffen
[
H
Aliphatische Alkohole
• Reaktion mit Natrium: 2 R-OH + 2 Na → 2 R-O-Na+ + H2↑
Alkoholat
 VORSICHT H2 !
• Umsetzung mit Phenylisocyanat:
O
R
OH
+
O C N
Ph
Phenylisocyanat
Ph
N
H
Urethan (Carbaminsäureester)
R
O
Für primäre und sekundäre Alkohole, sowie für Phenole
 Urethane mit definierten Schmelzpunkten
• Umsetzung mit 1-Naphthylisocyanat:
fluoreszierende N-Naphthylcarbaminsäureester
Aliphatische Alkohole
• Umsetzung mit Kohlenstoffdisulfid:
S
R
OH
(1°/2°)
+
CS2
+
NaOH
Kohlenstoffdisulfid
- H2O
R
O
S Na
Xanthogenate
+ MoVI-Salze
farbige Mo-Komplexe,
löslich in CH2Cl2
• Umsetzung mit Ce(IV)-nitrat
R-OH + Ce(NO3)62-  Ce(OR)(NO3)52- + HNO3
gelb
gelb
Orange/rot
Orange/rot
Aliphatische Alkohole
• Unterscheidung primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole
1. ZnCl2/HCl (Lukas-Reagens)
ZnCl2
R-OH
R-Cl + H2O
HCl
1° Alkohole:
werden gelöst, klare dunkel-gefärbte Lösung (bis C-5)
2° Alkohole:
werden zunächst gelöst, Lösung trübt sich mit der Zeit unter
Abscheidung des Alkylhalogenids
3° Alkohole:
rasche Reaktion, Bildung von zwei Phasen
Aliphatische Alkohole
• Unterscheidung primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole
2. Phthalsäureanhydrid
O
O
O
+
O
HO CH2R
O
1° Alkohole:
glatte Reaktion
2° Alkohole:
Reaktion beim Erhitzen
R
OH
O
3° Alkohole + sterisch anspruchsvolle 2° Alkohole: keine Reaktion
Aliphatische Alkohole
• Unterscheidung primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole
3. Oxidationen:
1° Alkohole:  Aldehyde  Carbonsäuren
2° Alkohole:  Keton
3° Alkohole:  keine Reaktion
4. Enzymatische Oxidation:
OH
R
O
Enzym (ADH)
R'
R
NAD+
R'
NADH
→ für primäre und sekundäre Alkohole
Aliphatische Alkohole
• Derivatisierungen durch Veresterungsreaktionen
1. Schotten-Baumann-Reaktion: Umsetzung mit Benzoylchlorid (in H2O, NaOH)
R OH
+
Cl
- HCl
O
R
O
O
Freiwerdende Salzsäure muss abgefangen werden mittels Hilfsbase.........Warum?
Aliphatische Alkohole
• Derivatisierungen durch Veresterungsreaktionen
2. Veresterung mit 4-Nitrobenzoylchlorid oder 3,5-Dinitrobenzoylchlorid
O
O
NO2
Cl
R
OH
R
NO2
O
+
NO2
NO2
 gut kristallisierende Verbindungen, Charakterisierung über Smp
Aliphatische Alkohole
• Hydroxylzahl:
Die OHZ dient zur quantitativen Bestimmung der in einem Stoff enthaltenen
acylierbaren Hydroxylgruppen.
Die Hydroxylzahl gibt an, wie viel mg KOH der von 1g Substanz
bei der Acylierung gebundenen Säure äquivalent sind ( Ph.Eur. 5.0)
Methode A: Acetylierung mit Ac2O/ Pyridin; Hydrolyse des Überschusses
Ac2O; Titration des Pyridiniumacetats; Blindprobe!
O
R
OH
+
O
O
Py
H3 C
O
CH3
R
H2O
O
O
CH3
O
H3C
OH
Titration
mit KOH
+
HO
CH3
Aliphatische Alkohole
Hydroxylzahl:
Methode B:
Acylierung mit Propionsäureanhydrid/p-TsOH (katalytisch);
O
O
- H+
O
CH3
O
+ H+
CH3
OH
R OH
+
O
CH3
O
H3C
CH3
H3C
R
O
OH
O
Propionsäure
Überschüssiges Säureanhydrid wird mit überschüssigem Anilin
zu Propionylanilid und Anilinpropionat umgesetzt
→ Titration mit 0.1 M HClO4
H3C
NH2
O
O
+
O
H3C
NH3 C2H5CO2
O
H3C
+
N
H
O
+ H3C
OH
Titration
mit HClO4
Aliphatische Alkohole- (-)-Menthol
CH 3
H 3C
5
2 1
OH
H 3C
H 3C
1R, 2S, 5R
HO
CH 3
= D-Menthol
= (-)-Menthol
CH 3
Hauptbestandteil des Pfefferminzöls
 Analytik nach Arzneibuch
• Identität:
3,5-Dinitrobenzoesäurementhylester:
Schmelzpunkt = 154-157°C
Razemat = 130-131°C
• Reinheit:
Drehwert:
[]D -48 bis -51
Prüfung auf C-1-Epimer
GC auf Neomenthol
Hydroxylzahl
• Gehalt:
(Hydroxylzahl)
(GC)
Enole
O
R
OH
R2
1
1
R
Keto-Form
R2
Enol-Form
• Keto-Enol-Tautomerie: abhängig von Lösungsmittel, pH, T, Konstitution
• Ascorbinsäure:
L-Xylo-Ascorbinsäure ( Vitamin-C)
pKs = 4,17 und 11,57
O
HO
H
HO
O
OH
HO
OH
OH
H
OH
O
OH
O
O
HO
OH
H
O
OH
O
Enole
Nachweise / Reaktivität
 Olefin  Entfärbung von Br2- und KMnO4-Lösung
 Carbonylverbindung
 Veretherung mit Diazomethan
OH
R
1
+
R2
H 2C
 Fe(III)-Chlorid-Reaktion:
+ N N

Me
CH 2N 2
- +
H2C N
blau
blau
N
-N 2
(bei Phenolen)
Violett
Violett
O
R1
FeCl2
R2
R
1
O
R2
Weitere Hydroxylierte KWST
CH 3
OH
OH
OH
OH
• Phenole:
CH 3
OH
OH
OH
Phenol
Resorcin
OH
Pyrogallol
H 3C
Kresol
Thymol (p-Cymen-3-ol)
• Geminale Diole:  Hydrate ( Carbonylverbindungen)
• Geminale Triole:  Orthosäuren ( Carbonsäuren)
• 1,2-Diole
• 1,2-Aminoalkohole
• Peroxide
• Ether
CH3
OH
R C OH
OH
Orthosäuren
Phenole
 Nachweisreaktionen: - Farbreaktion mit FeCl3 → Violettfärbung
 Phenolether reagieren nicht
 Entfärbung mit Isopropanol
- leichte Oxidierbarkeit:
- Phenolkupplung (über Radikale)
- elektrophile Substitution (Br2)
- Gibbs-Reagenz (2,6-Dichlorchinon-chlorimid)
- MBTH (3-Methylbenzthiazolin-2-on-Hydrazon)
- Versterungen, Veretherungen
- Acidität (pks (Phenol) ≈ 10; pks (Pikrinsäure) ≈ 0.8)
 Spektroskopie:
IR, UV:
 Aromaten, Alkohole
1H-NMR:
 Signalabnahme in D2O
13C-NMR: 
Aromaten,
Car-OH: ca. 140-170 ppm
Phenole
• Leichte Oxidierbarkeit: - radikalischer Verlauf
- resonanzstabilisierte Radikale
 Folgereaktionen in o- oder p-Stellung
O
O
- Verfärbung von Phenolkristallen
- Pyrogallol-Lösung zur Entfernung von O2 aus Gasen
O
O
 Oxidative Phenolkupplung
O
O H
2
H
Ox.
- H+
- e-
O
OH
OH
H
2
OH
+
O
O H
O H
OH
Phenole
• Elektrophile aromatische Substitution (Br2)
OH
O
OH
+ 3 Br2
- 3HBr
Br
Br
+ Br 2
Br
Br
KI
Br
Br
Br
Smp. 95° C
2,4,4,6-Tetrabromcyclohexa-2,5-dien-1-on
- Substitution wird durch OH-Gruppe erleichtert
- +M-Effekt dirigiert in ortho- und para-Position
- Ar-O- hat +M und –I-Effekt → noch stärker aktivierend
- Koppe-Schaar-Methode nach Arzneibuch zur quantitativen Bestimmung von Phenolen
(6 Äquivalente)
Phenole
• Umsetzung mit 2,6-Dichlorchinon-chlorimid (Gibbs-Reagenz)
H
O
Cl
O
Cl
H 2O
Cl
Cl
O-
Cl
O
Cl
N
-HOCl
H
N
-2H
N
Cl
O-
- Identifizierung von Phenolen mit freier p-Stellung
- Oxidative Kopplung zum Indophenolfarbstoff
- Oxidationsmittel ist das Reagenz selbst
HO
- Auch mit 2,6-Dibromderivat
- Anwendung:
Nachweis von Pyridoxinhydrochlorid nach Arzneibuch
Sprühreagenz (geringe Haltbarkeit!)
OH
HO
N
CH 3
Phenole
• Umsetzung mit MBTH (3-Methylbenzthiazolin-2-on-hydrazon)
NH 2
S
N
N
CH 3
NH +
S
N
S
SE
N N
N
CH 3
O-
N
CH 3
- Identifizierung von Phenolen mit freier o bzw. p-Stellung
- Umsetzung in saurer und alkalischer Lösung möglich
- Oxidationsmittel ist z. Bsp. Cer(IV)-sulfat
- Unterscheidung o- und p-substituierter Verbindungen über die Farbe
O
Phenole
• Veresterungsreaktionen (siehe aliphatische Alkohole)
OH
+
Cl
O
- HCl
O
O
O
OH
+
O C N
Ph
Phenylisocyanat
O
N
H
Ph
Phenole
• Veretherungsreaktionen
- Darstellung von Aryloxyessigsäuren
O
O
OH
+
1-Naphthol
Cl
O
NaOH
OH
Chloressigsäure
Smp. 192° C
- Veretherung mit 4-Nitrobenzylbromid
NO2
Ar
OH
+
NO2
Na2CO3
Br
Ar
O
Mit Na2CO3 als Base selektiv für Phenole
- Methylether mit Diazomethan
OH
Phenole - Thymol
CH 3
OH
H3C
5-Methyl-2-(methylethyl)phenol
 Ph.Eur. 5.0
CH 3
• Analytik:
- Keine Reaktion mit FeCl3 (Löslichkeit in Wasser zu gering)
 Reinheitsprüfung auf „fremde Phenole“
- Umsetzung mit Chloroform/Natronlauge
H3C
CH3
H3 C
HO
NaOH
CH3
H3C
CH3 H3C
CH3
HO
HO
O
+ CHCl3
- Nitrierung
- GC (Reinheitsprüfung)
CHCl2
CH3
CH3
CH3
CH3
Ether
 Reaktivität:
- allgemein: sehr reaktionsträge ( Paraffine)
- Etherspaltung
- Peroxidbildung
 Spektroskopie:
- IR:
-C-O-C-
1150-1070 cm-1 (C-O Valenzs.)
Ar-O-CH3
1250 cm-1
R-O-CH3
1150-1120 cm-1
2830-2815 cm-1
- 1H-NMR:
- 13C-NMR:
Alkyl-O-CH3
3.2-3.4 ppm
Aryl-O-CH3
3.7-4.0 ppm (auch M.-ester)
R-O-CH3
40-60 ppm (auch M.-ester)
R-O-CH2-
45-85 ppm
R-O-CH-
50-90 ppm
R-O-CR3
50-90 ppm
Ether
Abb: IR-Spektrum von 4-Methoxyanilin
• Spektroskopie:
IR:
- C-O-C-
1150-1070 cm-1
- Ar-O-CH3
1250 cm-1
- R-O-CH3
1150-1120 cm-1
2830-2815 cm-1
Ether
• Spektroskopie: - 1H-NMR:
- Alkyl-O-CH3
3.2-3.4 ppm
- Aryl-O-CH3
3.7-4.0 ppm
Ether
• Allgemeines:
- aliphatische Ether / Phenolether
- symmetrisch / unsymmetrisch
- assoziieren nicht in flüssiger Phase  niedrige Siedepunkte
 Dimethylether (-23°C) vs. Ethanol (78°C)
Diethylether (35°C ) vs. n-Butanol (118°C)
- Stabil gegenüber verdünnten Säuren und starke Basen
- Löslich in H2SO4 konz  Oxoniumsalze
R'
O
R
H+
R'
O+
H
R
Ether
• Etherspaltung:  aliphatische oder aromatische Ether
Diarylether werden nicht gespalten
C O C
+ 2 HI
C O CH 3
C OH
C OH
+
+
H 3C
C
I
I
 Nachfolgende Bestimmung der Alkohole z. B. nach Veresterung
Ar
O C
+ HI
Ar
OH
siehe
Phenole
+
C
I
Ether
• Peroxidbildung:
 radikalische Autoxidation zu Hydroperoxiden
O
O2
H3C
O
CH3
Licht
H3C
O H
O
CH3
Ethanol, Acetaldehyd, Essigsäure
Diethylether
explosiv
analog für THF:
O
O
OH
 Vorsichtsmaßnahmen:
•MTBE als Ersatz für Diethylether (bildet keine Peroxide)
•Ether über KOH in braunen Flaschen lagern (→ Peroxid wird unlöslich)
•Di-iso-propylether nach Möglichkeit nicht verwenden
• Test auf Peroxide
Peroxide
• organische Peroxide
R O O R
R O O H
• Hydroperoxide
O
• Peroxysäuren
R
• Peroxidnachweis:
O O H
R-O-O-R + 2 KI + 2 H+ → I2 + 2 R-OH
 Nachfolgende Titration des freigesetzten I2 unter Zusatz von Stärke-Lösung
Titration mit 0.01 M Na-thiosulfat-Lsg.
I2 + 2 S2O32- → S4O62- + 2 I Peroxidzahl (POZ, Ph.Eur.)
Peroxide
• Peroxidzahl (2.5.5. Ph.Eur. 5.0):
Die Peroxidzahl (POZ) gibt die Peroxidmenge in Milliäquivalenten
aktivem Sauerstoff an, die in 1000 g Substanz, gemäß den nachstehenden
Methoden bestimmt, enthalten ist.
 Bestimmung von peroxidisch gebundenem Sauerstoffen in Fetten / Ölen
(radikalische Autoxidation Fettsäuren
Aktivierte, leicht homolytisch abspaltbare H-Atome:
C
O
H
O
C
H
C C
C
H
Mehrwertige Alkohole
Diole, Triole, Tetrole, etc.
 Reaktivität:
- Glykolspaltung
 Spektroskopie:
 Alkohole
- Glykol (Ethylenglykol, Ethan-1,2-diol): Sdp. 196-198° C
 Schutzgruppe für Carbonylverbindungen (Acetalisierung)
H3C
O
H3C
+
HO
H+
OH
H3C
O
H3C
O
- Glycerin (Glycerol, 1,2,3-Propantriol): Sdp. 290° C, Smp. 18° C
Fette:
Ester des Glycerins
(Triglyceride, Diglyceride, Monoglyceride)
O
O O R
O O R
O
R
Mehrwertige Alkohole
• Glykolspaltung
1. NaIO4, H2O, MeOH (‚Malaprade‘-Reaktion)
2. Pb(OAc)4, org. LM (‚Criegee-Reaktion‘)
OH
OH
NaIO 4
MeOH, H 2 O
O
+7
O
I
O
O
O
O
cis
H
H
OH
OH
trans
O
NaIO 4
MeOH, H 2 O
O
O
I
O
O
O
+5
+ IO 3
Iodat
Mehrwertige Alkohole
Limitierung
OH
OH
OH
OH
keine Spaltung mit NaIO4 weil keine Ausbildung des Iod(VII)säureesters möglich
Quantifizierung
Glycerin + NaIO 4
H 2CO + IO 3 +
H
HO
O
+ NaIO 4
OH
ACIDIMETRIE
H
O
O
H 2C O
I
O
O
HCO 2H + H 2CO + IO 3-
Mehrwertige Alkohole
• Glykolspaltung
1. NaIO4, H2O, MeOH (‚Malaprade‘-Reaktion)
2. Pb(OAc)4, org. LM (‚Criegee-Reaktion‘)
R1
R2 C OH
3
R
C OH
R1
org. LM
(absolut)
+ Pb(OAc)4
R2 C O
- 2 AcOH
R3 C O
4
R
O
+4
O
Pb(OAc)2
+2
+
R1
R2
R3
R4
+ Pb(OAc)2
R4
Spaltung von 1,2-Aminoalkoholen:
R1
2
R
R1
R2 C O
C OH
R3 C N R
R4 R
+ Pb(OAc)4
- AcOH
3
R
OAc
Pb(OAc)2
C N R
R
O
N
OAc
R
+
R1
R2
R3
R4 R
R4
+ Pb(OAc)2
H2O
O
R3
R4
+ R2NH + AcOH
Mehrwertige Alkohole
• Glykolspaltung
1. NaIO4, H2O, MeOH (‚Malaprade‘-Reaktion)
2. Pb(OAc)4, org. LM (‚Criegee-Reaktion‘)
OH
OH
OH
OH
Spaltung mit Pb(OAc)4 möglich
( zweiter Mechanismus)
O
O
Mehrwertige Alkohole
CH 2OH
D-Sorbit (D-Sorbitol, D-Glucit, D-Glucitol, E420)
• Zuckeraustauschstoff (60% Süßkraft von Rohrzucker)
H
OH
HO
 beständiger gegen Säuren, Basen, Licht, Luft
H
H
OH
H
OH
CH 2OH
• Identifizierung:
Schmelzpunkt (110-112°C), aber hygroskopisch
Spez. Drehung zu gering
Hexaacetat: Smp. 96-101° C
Oxidation zur Hexose  Fehlingsche-Lösung
•Reinheit:
Mono- und Oligosaccharide  Reduktionsvermögen
• Gehaltsbestimmung: HPLC (Ph.Eur. 5.0)
früher: NaIO4 → Ameisensäure-Titration
Mehrwertige Alkohole
D-Mannit (D-Mannitol, E421)
• Manna besteht zu ca. 40-60 % aus Mannit
• Füllstoff für Pharmazeutika
Smp. 165-170° C (nicht hygroskopisch)
• Identifizierung:
CH2 OH
HO
H
HO
H
H
OH
H
OH
CH2 OH
DC (Detektion mit NaIO4 und Aminobenzoesäure)
Schmp., IR, spez. Drehung
• Gehalt:
HPLC
früher mit NaIO4 → Ameisensäure-Titration