Interdisziplinäre Therapie von Hirnmetastasen
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MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Interdisziplinäre Therapie von Hirnmetastasen Kirsten Schmieder, Ulrich Keilholz, Stephanie Combs ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Etwa 20–40 % der Patienten mit malignen Tumoren erleiden im Verlauf der Erkrankung eine zerebrale Metastasierung. Die Hirnmetastasen sind bei 5–10 % der Betroffenen die primäre Tumormanifestation. Symptome wie Hirndruck oder fokale neurologische Ausfälle entwickeln sich bei über 80 % der Patienten. Da nur Studien mit geringem Evidenzniveau existieren, besteht häufig Unsicherheit, wie Patienten mit intrakraniellen Metastasen therapiert werden sollten. Methode: Es wurde eine selektive Literaturübersicht vorgenommen und eigene Ergebnisse von 100 konsekutiven Patienten, die in der Klinik für Neurochirurgie der Ruhr-Universität operiert wurden, genutzt. Ergebnisse: Durch multimodale Therapien steigt die Zahl der Patienten mit zerebralen Metastasen, die erfolgreich operiert werden können. Die Behandlungsmodalitäten und -ziele werden für jeden Patienten individuell auf der Tumorkonferenz festgelegt. In der Regel ist eine medikamentöse Therapie indiziert. Erfolgt nach einer operativen Resektion eine stereotaktische Bestrahlung, steigt das mittlere Überleben um 3–6 Monate an und das Rezidivrisiko sinkt von 40 auf 12,5 %. Eigenen Daten zeigen, dass auch schwer kranke Patienten von der Resektion der Hirnmetastasen profitieren. Die 30-Tage-Morbidität lag bei 29 %, wobei diese Patienten vor allem durch internistische Komplikationen wie Lungenembolie, Nierenversagen oder Sepsis gefährdet sind. Schlussfolgerung: Indem die Neurochirurgie, die Strahlenbehandlung sowie die medikamentöse Tumortherapie konsequent interdisziplinär zusammenwirken, können die Symptomatik und die Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen verbessert werden. Aufgrund des längeren Gesamtüberlebens muss die Toxizität der Behandlung in weiteren Studien besonders berücksichtigt werden. ►Zitierweise Schmieder K, Keilholz U, Combs S: The interdisciplinary management of brain metastases. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 415–21. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0415 Klinik für Neurochirurgie, Ruhr-Universität Bochum: Prof. Dr. med. Schmieder Charité Comprehensive Cancer Center, Berlin: Prof. Dr. med. Keilholz Strahlentherapie und Radiologische Onkologie, TU München: Prof. Dr. med. Combs Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 24 | 17. Juni 2016 ine zerebrale Metastasierung erleiden 20–40 % der Betroffenen mit malignen Tumoren (1). Bei 5–10 % der Patienten ist die zerebrale Metastasierung die primäre Tumormanifestation (2). Dieser Anteil lag in einem neurochirurgischen Patientenkollektiv sogar bei 40 % der Betroffenen (Tabelle 1). Patel et al. zeigten in einer Übersichtsarbeit, dass mehr als 80 % der Patienten mit einer einzelnen Hirnmetastase Symptome hatten (3). In einer weiteren Arbeit wurde nachgewiesen, dass Primärtumore in absteigender Häufigkeit Lungenkarzinome (31 %), Melanome (18 %), Mammakarzinome (12 %), Nierenzellkarzinome (12 %) sowie andere Tumorentitäten (26 %) waren und 87 % der Metastasen supratentoriell lagen (4). Die mittlere Zeitspanne zwischen der Erstdiagnose und der Metastasierung betrug 19,2 Monate, die Zeit zwischen der Diagnose und der Operation 0,5 Monate (4). Das mediane Überleben wird ohne Behandlung mit einem Monat, bei alleiniger Therapie mit Kortikosteroiden mit 2 Monaten und bei Strahlentherapie mit 3–6 Monaten angegeben. Prädiktoren für ein längeres Überleben sind ein höherer Karnofsky-Index, niedriges Patientenalter, die Kontrolle des Primärtumors, niedrige Anzahl der Hirnmetastasen sowie die Histologie des Primärtumors (5–7). Mehr als 80 % aller Operierten haben einen Karnofsky-Index von > 70 %, das heißt, sie sind klinisch in einem guten Zustand (3). Der Anteil der Patienten mit zerebralen Metastasen, die operiert werden können, nimmt kontinuierlich zu. Erfolgt eine operative Resektion mit nachfolgender stereotaktischen Bestrahlung, steigt das mittlere Überleben auf 19,4 Monate (7, 8). Das mittlere Überleben ohne nachfolgende stereotaktische Bestrahlung bei einer einzelnen zerebralen Metastase ist vergleichbar, aber die lokale Rezidivrate beträgt 40 % (4, 9). Das Überleben ist nicht signifikant von der Anzahl zerebraler Metastasen abhängig. Bedeutsam sind aber die Histologie des Primärtumors und das Patientenalter (7). In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird der aktuelle Stand der Therapie von Patienten mit intrakraniellen Metastasen – unter besonderer Berücksichtigung der Behandlungsalgorithmen – vorgestellt. Dazu führte jede der beteiligten Fachdisziplinen eine selektive Literaturrecherche in PubMed Central mit den folgenden Suchwörtern durch: zerebrale Metas- E 415 MEDIZIN TABELLE 1 Prospektive monozentrische Fallserie Parameter N /100 klinische Symptome vier Wochen vor Diagnosestellung der HM zeitliches Auftreten der HM Erstdiagnose durch HM HM-Lage HM-Größe Histologie der HM operative Therapie der HM asymptomatisch 15 symptomatisch 85 metachron 54 synchron 46 ja/nein 40/60 supra-/ infratentoriell 69/31 < 3 cm/≥ 3 cm 40/60 Lunge (NSCLC/SCLC) 54 (35/19) Mammakarzinom 9 malignes Melanom 13 Nierenzellkarzinom 6 Prostatakarzinom 2 kolorektales Karzinom 10 Magenkarzinom 3 Ösophaguskarzinom 2 „cancer of unknown primary“ 1 Biopsie (offen/stereotaktisch) 5 (3/2) Überlebenszeiten perioperative (30-Tage-) Morbidität/Mortalität Komplikationen Subklassifizierung Patienten mit Hirnmetastasen können unterschiedliche Symptome aufweisen. Häufig sind jedoch Kopfschmerzen (Hirndruck) in Kombination mit fokalen Ausfällen, zum Beispiel Halbseitenlähmung (3, 10). Die Symptomatik lässt eine Differenzierung – primärer Hirntumor versus Metastase – zunächst nicht zu. Diagnostik Die Diagnostik einer intrakraniellen Raumforderung erfordert mindestens eine Computertomographie (CT). Mehr Vorteile bietet aber eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit und ohne Gadolinium sowie Diffusionssequenz. Dadurch kann zumeist ein hirneigener Tumor abgegrenzt werden. Multiple Herde sprechen eher für Metastasen, denn multilokuläre hirneigene Tumoren sind selten. Zur histologischen Untersuchung sollte Gewebe gewonnen werden. Dabei muss zwischen einer stereotaktischen Serienbiopsie und einer Tumorresektion abgewogen werden. Eine für die jeweilige Tumorentität spezifische Staging-Untersuchung sollte durchgeführt werden, um die genaue Tumorausbreitung zu eruieren. Bei Verdacht auf eine Meningeosis neoplastica sollte zusätzlich eine MRT der gesamten Neuroachse und eine Liquoruntersuchung erfolgen. Spezifische diagnostische Vorgehensweisen finden sich in den jeweiligen Leitlinien der Fachgesellschaften. Resektion 95 87 Anzahl der resezierten HM = 2 8 ja 8 gestorben zum Endzeitpunkt 48 leben zum Endzeitpunkt 39 „lost to follow up“ 13 Mortalität 17 Therapie Krankenhausmortalität 4/17 Morbidität 29 Reoperationsrate 4 Wiederaufnahmerate 5 Die Behandlung von zerebralen Metastasen erfolgt in einem interdisziplinären Ansatz und muss individuell entschieden werden. Die Frage nach der besten Therapie für den jeweiligen Patienten wird in einer Tumorkonferenz gestellt und von den verschiedenen Fachdisziplinen diskutiert. Dies bildet die Basis jeder Behandlungsentscheidung. Wichtig ist jedoch immer, dass alle beteiligten Fachdisziplinen wissen, welche Möglichkeiten (und Grenzen) diese hochspezifische Tumortherapie aufweist. Zudem bleibt zu berücksichtigen, dass das Evidenzniveau der vorgestellten Therapiealgorithmen nicht hoch ist. Folgende allgemeine Faktoren fließen in die Diskussion im Tumorboard ein: ● patientenspezifische Kriterien: biologisches Alter, Allgemeinzustand des Patienten (Karnofsky-Index) ● prognostische Eingruppierung, zum Beispiel anhand der „recursive partitioning analysis“ (RPA)-Klassifikation (11): Abgesehen vom Karnofsky-Index und Alter ist das entscheidende Kriterium die Kontrolle des Primärtumors. Gesamtanzahl der Fälle 41 neurologisch 11/41 (27 %) chirurgisch 9/41 (22 %) internistisch 21/41 (51 %) HM, Hirnmetastase; NSCLC, „non-small cell lung cancer“ (nichtkleinzelliger Lungentumor); SCLC, „small cell lung cancer“ (kleinzelliger Lungentumor) Im Zeitraum von Dezember 2014 bis März 2015 wurden in der Klinik für Neurochirurgie der Ruhr-Universität Bochum 100 Patienten mit Hirnmetastasen operiert. In die prospektive Datenerhebung wurden 43 weibliche und 57 männliche konsekutive Patienten mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren (45–82 Jahre) eingeschlossen. Prä- und perioperative Ergebnisse sowie Überlebensdaten wurden erhoben. tasen, operative Therapie, Strahlentherapie, Chemotherapie und verwandte Begriffe. In der Primärsuche wurde die Recherche, bezogen auf das Konzept der Studie, nicht eingegrenzt, da von einer eingeschränkten Evidenz ausgegangen wurde. 416 Symptomatik Anzahl der resezierten HM = 1 Outcome Auftreten von Rezidiv der HM Darüber hinaus enthält Tabelle 1 die Ergebnisse unserer eigenen prospektiven monozentrischen Fallserie, die auf den Daten von 100 konsekutiven Patienten mit Hirnmetastasen basieren. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 24 | 17. Juni 2016 MEDIZIN ● ● ● ● ● ● Anzahl der Hirnmetastasen – singulär: Neben der einzelnen Hirnmetastase können weitere Metastasen außerhalb des zentralen Nervensystems vorliegen. – solitär: Neben der einzelnen Hirnmetastase existieren keine weiteren Metastasen außerhalb des zentralen Nervensystems. – multipel: Mehr als vier Läsionen sind im Gehirn lokalisiert. extrakranielle Metastasierung bisherige Vorbehandlung – weitere Therapiemöglichkeiten zeitliches Auftreten der Hirnmetastase im Verhältnis zur Erstdiagnose des Primärtumors – synchron: Die Hirnmetastase tritt zeitgleich mit dem Primärtumor auf. – metachron: Die Hirnmetastase tritt im Verlauf der Erkrankung auf. Histologie des Primärtumors Lokalisation/Resektabilität des Tumors im Gehirn. a Besondere Behandlungsstrategien der verschiedenen Fachrichtungen Neurochirurgie Das Ausmaß der Tumorresektion richtet sich nach der Lokalisation des Tumors im Gehirn. Während der Operation werden alle in der Behandlung intrakranieller Tumoren etablierten Techniken genutzt. Insbesondere die kontinuierliche elektrophysiologische Überwachung, ergänzt durch gezielte intraoperative Stimulation einzelner Funktionen, erlaubt eine komplette Resektion von Tumoren auch in oder benachbart zu funktionell wichtigen Hirnarealen. Dadurch konnten postoperative neurologische Ausfälle deutlich gesenkt und eine postoperativen Verschlechterung auf 6–9 % der Fälle reduziert werden (10, 12, 13). Zusätzlich beeinflusst die Symptomatik des Patienten die Indikation zur Operation. Wenn ein Patient durch Hirndruck, zum Beispiel drohende Einklemmungsgefahr, symptomatisch ist, kann sein Zustand durch eine chirurgische Maßnahme verbessert werden. Wird eine symptomatische Metastase entfernt, kann der Patient auch bei multiplen Metastasen klinisch-neurologisch so verbessert werden, dass eine weitergehende Tumortherapie in Frage kommt. Radioonkologie Standard in der Strahlentherapie war über viele Jahre die Bestrahlung des gesamten Neurokraniums (Ganzhirnbestrahlung, „whole brain radiotherapy“, WBRT). Hierbei wurden in der Regel über zwei seitliche Einstrahlungsfelder sowohl die betroffenen Regionen als auch Areale mit potenzieller mikroskopischer Invasion behandelt. Dadurch kann eine Palliation bestehender Symptome erreicht und das mediane Überleben um drei bis sechs Monate verlängert werden (14–17). Durch die Entwicklung der HochpräzisiDeutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 24 | 17. Juni 2016 b Abbildung: Bestrahlungsplan mit (a) integriertem Boost auf die Kalottenmetastase links sowie (b) Einschluss der rechten Retinametastase unter Schonung des Hippocampus, um neurokognitive Defizite zu vermeiden. onsstrahlentherapie wurde es möglich, sehr hohe lokale Strahlendosen zu applizieren und einen steilen Dosisabfall zum gesunden Gewebe zu ermöglichen. Diese Technik kann als Radiochirurgie (ein Behandlungstag) mit großem Erfolg bei Hirnmetastasen eingesetzt werden. Da das Nebenwirkungsrisiko mit zunehmendem Behandlungsvolumen ansteigt, sollte der maximale Durchmesser der Metastase 3–4 cm nicht überschreiten. Bei multiplen Hirnmetastasen (> vier Läsionen) ist die WBRT nach wie vor der Therapiestandard (18). Derzeit werden verschiedene Konzepte untersucht, die eine Ganzhirnbestrahlung mit einer gleichzeitigen Dosissteigerung auf die Metastasen im Sinne eines integrierten Boosts verbinden. Dafür sind spezielle Techniken der Strahlentherapie, die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder die helikale IMRT, als Tumorbehandlung notwendig (19, 20). Darüber hinaus können diese Techniken auch dazu eingesetzt werden, um spezielle Areale im Gehirn zu schonen, zum Beispiel den Hippocampus, ohne die lokoregionäre Kontrolle zu gefährden (21). Zur Zeit laufen prospektive Studien, damit dies im Vergleich zur Standardtherapie evaluiert und potenzielle Vorteile in Bezug auf den Erhalt der Neurokognition he- 417 MEDIZIN rausgearbeitet werden können. Die Abbildung zeigt einen typischen Bestrahlungsplan für die Radiochirurgie einer Metastase eines Mammakarzinoms. Mit Hilfe dieses Bestrahlungskonzepts wurde eine Konsolidierung der Befunde an der Schädelkalotte und an der Retina für knapp ein Jahr erreicht. Medikamentöse Tumortherapie In der Regel ist eine medikamentöse Tumortherapie in Abhängigkeit von der Histologie und vor allem vom molekularen Profil des Primärtumors indiziert. Die Chemotherapeutika, die ins zentrale Nervensystem (ZNS) eintreten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Auch nicht ZNS-gängige Chemotherapeutika können sehr wirksam sein, wenn die Blut-Hirn-Schranke funktionell aufgehoben ist, was häufig bei Metastasen von > 2 cm vorkommt. Indikativ hierfür ist eine in der kontrastmittelverstärkten Computer- oder Kernspintomographie erkennbare Schrankenstörung. Monoklonale Antikörper erreichen Tumorzellen in Hirnmetastasen nur sehr variabel, während kleinmolekulare Signaltransduktionsinhibitoren gut bis zu den Hirnmetastasen gelangen. Die Chemotherapie der synchronen Metastasierung ist ausgehend vom Primärtumor unterschiedlich, fokussiert auf die Tumorentität. Für metachrone Hirnmetastasen gelten prinzipiell die gleichen Regeln der medikamentösen Therapie wie bei synchroner Metastasierung. Darüber hinaus muss jedoch abgeschätzt werden, ob aufgrund einer systemischen Vorbehandlung von einer sekundären Resistenz auszugehen ist. In den letzten Jahren gewinnt die Sondersituation einer Oligometastasierung zunehmende Aufmerksamkeit. Gemeint ist eine hämatogene Metastasierung mit sehr wenigen Läsionen (in der Regel maximal fünf) in wenigen (maximal drei) Organsystemen. In diesen Fällen ist die Prognose bei Einsatz multimodaler Therapiekonzepte häufig erheblich besser als bei multiplen Metastasen (22). Der Erfolg ist aber auch besonders abhängig von der Qualität des interdisziplinären Teams. In jedem Fall muss das Ziel verfolgt werden, alle Metastasenlokalisationen zu kontrollieren. Bei einzelnen Hirnmetastasen kommen daher in der Regel operative oder moderne strahlentherapeutische Verfahren (Hochpräzisionsstrahlentherapie) in Frage. Ob eine systemische Chemotherapie zusätzlich sinnvoll ist, hängt wiederum von der Histologie, der Vorbehandlung und dem Erfolg der lokalen Therapieverfahren ab. Insgesamt ist die Studienlage zur Systemtherapie sehr begrenzt. Von Interesse sind gut aufgearbeitete größere Fallserien einzelner Institutionen (23). Komplikationen, Rezidive und leptomeningeale Aussaat bei interdisziplinärer Therapie Die Operation von Hirnmetastasen gilt generell als komplikationsarm. Die 30-Tage-Mortalität liegt zumeist unter 5 % (3). Dabei ist die Reduktion internistischer Komplikationen ein entscheidender Faktor (Tabelle 1). 418 TABELLE 2 Hirngängige zytotoxische Substanzen zytotoxische Substanzen Hirngängigkeit bei Hochdosistherapie Nitrosoharnstoffe ++ Cytosinarabinosid ++ Temozolomid ++ Thiotepa ++ Ifosfamid ++ Topotecan ++ Idarubicin + Methotrexat + Cyclophosphamid + +, 1–2 % des Serumspiegels ++, ≥ 30 % des Serumspiegels Trotz ungünstiger intrazerebraler Lage, zum Beispiel im prämotorischen Kortex (Pyramidenbahn), gelingt eine Resektion ohne schwerwiegende Komplikationen (6). In einer Studie von Kellogg et al. wurde nach drei Monaten bei 94 % der Patienten ein stabiler oder verbesserter Befund erhoben (10). Größere Studien haben eine präoperative Radiotherapie als negativen Prädiktor identifiziert, wenn sich der neurologische Befund postoperativ verschlechtert hat (12, 13). Generell gilt ein guter Karnofsky-Index als positiver Prognosefaktor. Ein hohes Patientenalter, eine ungünstige Tumorbiologie (Nierenzellkarzinom, triple-negatives Mammakarzinom) sowie ein präexistentes neurologisches Defizit sind beschriebene signifikante Faktoren für eine erhöhte Rate an postoperativen Komplikationen (3). Das frühpostoperative MRT dokumentiert das Ausmaß der Tumorentfernung. Wird die Untersuchung nicht konsequent und zeitnah durchgeführt, wird das Resektionsausmaß häufig falsch eingeschätzt (13). Intraoperative Möglichkeiten der besseren Tumorvisualisierung sind derzeit Gegenstand wissenschaftlicher Studien (24). Ohne Nachbehandlung ist eine Lokalrezidivrate von 15–40 % gegeben (4, 9). Die Hypothese, dass eine leptomeningeale Aussaat durch die Tumorresektion gefördert wird, konnte durch mehrere Studien widerlegt werden (25, 26). Lediglich, wenn ein Tumor Kontakt zu Liquorräumen hatte oder Tumorzellen verwirbelt worden sind, zum Beispiel durch „cavitron ultrasonic surgical aspirator“ (CUSA), vermehrt sich die leptomeningeale Aussaat. Der Eingriff an sich ist kein Risikofaktor (20, 21). Die derzeitige Studienlage zeigt, dass das Rezidivrisiko durch eine stereotaktische Radiotherapie von 40 % auf 12,5 % reduziert werden kann (14). Dadurch ist die Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit weniger als vier Metastasen möglicherweise verzichtbar (15 – 17). GeDeutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 24 | 17. Juni 2016 MEDIZIN GRAFIK singuläre/solitäre Läsion > 3 cm Läsion < 3 cm (wenig Umgebungsödem) infratentorielle raumfordernde Läsion operative Tumorresektion stereotaktische Radiochirurgie +/- WBRT singuläre/solitäre (2–4) Läsionen (jeweils 2–4 cm) Radiochirurgie +/- WBRT multiple (> 4) Läsionen WBRT Diagramm der verschiedenen Behandlungsalgorithmen zu möglichen Therapieabläufen bei Hirnmetastasen WBRT, „whole brain radiotherapy“, Ganzhirnbestrahlung medikamentöse Tumortherapie in Abhängigkeit von der Histologie des Primärtumors und der molekularen Marker rade Patienten mit extrakranieller Tumorlast, die einer zügigen Systemtherapie bedarf, kann hierdurch ein effektives Konzept ohne Zeitverlust durch eine Operation angeboten werden. Wenn ein Rezidiv der zerebralen Metastasierung vorliegt, hängen die strahlentherapeutischen Möglichkeiten von der Vorbehandlung, der Anzahl und der Größe der Metastasen sowie dem Allgemeinzustand der Patienten ab. Prinzipiell kann bei multiplen Hirnmetastasen auch nach einer Ganzhirnbestrahlung eine erneute WBRT angeboten werden (27). Welche Dosierung und Fraktionierung optimal sind, wird derzeit in einer prospektiven Studie evaluiert. Zudem kann nach einer WBRT ebenfalls eine Radiochirurgie durchgeführt werden, wenn wenige, maximal drei Herde vorliegen und die Läsionen einen Durchmesser von bis zu 4 cm haben. Hirnmetastasenmanagement bei verschiedenen Primärtumoren Unabhängig von der zu treffenden, individuellen spezifischen Therapieentscheidung wird im Folgenden anhand ausgewählter, häufiger Primärtumorlokalisationen ein Algorithmus, wie er in den Kliniken der Autoren praktiziert wird, zur Entscheidungshilfe erläutert (Grafik). Mammakarzinom Das Mammakarzinom ist nach dem Lungenkarzinom die zweithäufigste Ursache für Hirnmetastasen mit steigender Inzidenz (4). In über 80 % der Fälle handelt es sich um metachrone Metastasen (27, 28). 10–16 % der Patientinnen sind betroffen (28). Da die kranielle Bildgebung nicht zur Tumornachsorge bei Mammakarzinompatientinnen zählt, sind genaue Zahlen zur Häufigkeit nicht publiziert. 20 % der betroffenen Patientinnen sind asymptomatisch (2, 28). Neuere Arbeiten belegen, dass die Tumorbiologie des Mammakarzinoms einen entscheidenden Einfluss besitzt: „human epidermal growth factor receptor 2“ (HER2)/neu-positive Mammakarzinome verursachen Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 24 | 17. Juni 2016 mit 14,7 % signifikant häufiger zerebrale Metastasen. Für triple-negative Tumorsubtypen treten Hirnmetastasen mit einer Häufigkeit von 10,9 % auf (29). Allerdings besitzen HER2/neu-positive Tumorsubtypen nach Metastasenresektion ein deutlich besseres Überleben (11,5–16,5 Monate) als HER2/neu-negative (9,3 Monate) oder auch triple-negative Tumore (4,9 Monate) (5, 26, 27, 29). Auch hier ist die postoperative Nachbehandlung entscheidend (2, 6, 28). Alle Formen der Hormontherapie sind bei ZNS-Metastasierung prinzipiell wirksam, ebenfalls die Kombination von Capecitabine mit einer Blockade von Her2/neu mit Lapatinib (30). Hingegen ist die Wirksamkeit anderer zytotoxischer Chemotherapeutika auf synchrone zerebrale Metastasen relativ gering (31). Lungenkarzinom Bei Lungenkarzinomen sind insbesondere synchrone Hirnmetastasen häufig. Die Therapiestrategie hängt wesentlich von der Tumorhistologie ab. Bei kleinzelligen Karzinomen ist die umgehende systemische Chemotherapie indiziert, die nahezu ausnahmslos ebenfalls zerebrale Metastasen beeinflusst, auch wenn die verwandten Substanzen (Platinsalze und Etoposid) eine intakte Blut-Hirn-Schranke nicht passieren würden (32). Sobald eine Remission durch die Chemotherapie erreicht ist, wird jedoch aufgrund des hohen zerebralen Rezidivrisikos nach wie vor eine WBRT empfohlen (5, 31, 33). Hirnmetastasen nichtkleinzelliger Lungenkarzinome werden operiert beziehungsweise einer Strahlentherapie zugeführt. Darauf folgt eine systemische Chemotherapie (oder Tyrosinkinase-Inhibitoren bei „epidermal growth factor receptor“ [EGFR]-Mutation beziehungsweise „anaplastic lymphoma kinase“ [ALK]-Fusionsprotein). Ist die Symptomatik der systemischen Metastasierung führend, kann bei asymptomatischen Hirnmetastasen eine systemische Chemotherapie gegeben und die Strahlentherapie aufgeschoben werden (34). 419 MEDIZIN Bisher galt, dass multiple zerebrale Metastasen eines Lungenkarzinoms eine Kontraindikation zur Metastasenchirurgie sind. Der Therapieansatz ohne Resektion der symptomatischen Hirnmetastase mit Einsatz der Chemotherapie und einer Ganzhirnbestrahlung erreicht ein mittleres Überleben von 3–6 Monaten in Abhängigkeit davon, inwiefern der Patient auf die Chemotherapie anspricht. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass durch interdisziplinäre Therapiekonzepte (Metastasenresektion, systemische Chemotherapie, stereotaktische Bestrahlung) ein deutlicher Überlebensvorteil erreicht werden kann. Ein mittleres Überleben von 18,8 Monaten wird berichtet (31). Differenzierte Daten zur Lebensqualität in diesem Zusammenhang sind Gegenstand aktueller Studien. Malignes Melanom Auch bei malignen Melanomen kann durch neurochirurgische Metastasenresektion ein deutlicher Überlebensvorteil erzielt werden (35). Nach der Resektion stehen zytotoxische Chemotherapeutika, die die BlutHirn-Schranke durchdringen, zur Verfügung (36). Auch hier spielt die Tumorbiologie eine entscheidende Rolle. Bei einer B-Isoform der „rapidly accelerated fibrosarcoma“ (BRAF)-Mutation, die in circa 50 % der Fälle vorliegt, können hoch und rasch wirksame BRAF-Inhibitoren eingesetzt werden. In Kombination mit einem „mitogen-activated kinase“ (MEK)-Inhibitor liegt die Ansprechrate bei > 80 % und eine klinische Besserung ist innerhalb weniger Tage zu erwarten. Dadurch verlängert sich das Gesamtüberleben (37). Die molekulare Diagnostik und die spezifische Therapieeinleitung sollten dementsprechend umgehend erfolgen. Wenn keine BRAFMutation vorliegt, ist die Therapie der Wahl eine Blockade der Immuncheckpoints zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA4) und/ oder programmierter Zelltod-Rezeptor 1 (PD1) (38). Resümee Die verbesserte Gesamtprognose von Patienten mit soliden Tumoren führt zu einer steigenden Inzidenz von zerebralen Metastasen. Die Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen kann durch ein konsequentes interdisziplinäres Zusammenwirken der Fachdisziplinen deutlich optimiert werden. Einen wichtigen Stellenwert hat die Verlaufsbildgebung zur Dokumentation des Therapieerfolgs (Resektionskontrolle) und der Früherkennung von Rezidiven. Die Symptomkontrolle und Reduktion therapiebedingter Komplikationen sind entscheidend. Neurochirurgisch ist der Anteil revisionsbedürftiger Nachblutungen und Wundheilungsstörungen weiter zu reduzieren. Wenn darüber hinaus perioperative internistische Komplikationen wie Organversagen von Lunge, Leber und/ oder Niere vermieden werden, kann der Patient schnell und effektiv eine weitere zielgerichtete Therapie erhalten. Aufgrund des verbesserten Gesamtüberlebens muss die Toxizität der Gesamtbehandlung Inhalt weiterer Studien sein. 420 KERNAUSSAGEN ● Bei 5–10 % aller Patienten ist die Hirnmetastase die Erstmanifestation der Tumorerkrankung. ● Jeder Patient mit einer Hirnmetastase sollte in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt werden. ● Wenn Neurochirurgie, Radioonkologie und Onkologie/ medikamentöse Tumortherapie konsequent zusammenwirken, kann die Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen deutlich verbessert werden. Der individuelle Behandlungsalgorithmus wird vor allem durch patientenbezogene und tumorspezifische Faktoren beeinflusst. ● Die Reduktion therapieassoziierter Komplikationen ist entscheidend, um die Prognose der Patienten zu verbessern. ● Ziel ist die komplette Resektion oder/und die unmittelbare Symptomkontrolle, damit der Patient in einem gebesserten klinisch-neurologischen Zustand schnellstmöglich eine weitere zielgerichtete Therapie erhalten kann. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 28. 9. 2015, revidierte Fassung angenommen: 25. 2. 2016 LITERATUR 1. Sul J, Posner JB: Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. Cancer Treat Res 2007; 136: 1–21. 2. Gil-Gil MJ, Martinez-Garcia M, Sierra A, et al.: Breast cancer brain metastases: a review of the literature and a current multidisciplinary management guideline. Clin Transl Oncol 2014; 16: 436–46. 3. 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