Herpesviren und Immunsuppression Virusinfektionen - UK
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Virusinfektionen unter Immunsuppression Herpesviren und Immunsuppression Vorlesung Virologie Kompetenzfeld Transplantation Sabine Awerkiew Familie Herpesviridae • • • • • Herpes simplex Virus Typ 1 und 2 Varizella-Zoster-Virus Zytomegalievirus Epstein-Barr-Virus Humanes Herpes Virus Typ 6,7,8 • Primärinfektion • Reaktivierung latenter Virusinfektionen • Superinfektion durch andere Virusstämme • Aggravierung chronischer Virusinfektionen Einteilung der Herpesviren • Alpha-Herpesviren Herpes simplex Virus Typ1 Herpes simplex Virus Typ2 Varizella-Zoster-Virus • Beta-Herpesviren Zytomegalievirus Humanes Herpesvirus 6 Humanes Herpesvirus 7 • Gamma-Herpesviren Epstein-Barr-Virus (gamma 1) Humanes Herpesvirus 8 (gamma 2) HSV-1 HSV-2 VZV HHV-1 HHV-2 HHV-3 CMV HHV-5 HHV-6 HHV-7 EBV HHV-4 HHV-8 1 Charakteristika der Herpesviren • • • • • Grösse Kapsidsymmetrie Lipidhülle Nukleinsäure Replikationsort 180 - 200 nm Ikosaeder ja, Ether-empfindlich 2-DNA, 120-230 kbp Nukleus CMV-Seroprävalenz 50% Erwachsene; 1% Neugeborene 60% Erwachsene 70% Erwachsene 90% Erwachsene Übertragung von CMV Erwachsene: • Kontakt d. Sex, Speichel, Schmierinfektion • Blutprodukte(Leukozyten) • Latent infizierte Transplantate Kinder: • Pränatal (Diaplazentar) 0,5% • Perinatal (Zervikalsekret) 5% • Postnatal (Muttermilch bei Frühchen) 37% Häufigkeit der CMV-Infektion bei Immunsupprimierten • 50 bis 70% innerhalb von 3 Monaten nach Organtransplantation • Bis zu 75% nach Knochenmark- und Stammzelltransplantation • 20 bis 40% bei AIDS-Patienten • 37% Frühchen von CMV-IgG+ Mütter 2 Häufigkeit der CMV-Infektion nach Organtransplantation Transplanted Organ Kidney Incidence of CMV Disease(%) 5-23 Liver 5-10 Heart 30-40 Lung or Lung/Heart 53-75 Sagedal,2000;Smyth,1991;Duncan,1991;Reusser,2001;Patel,1996 CMV- bei Immunsupprimierten • • • • • • • • • • Leukopenie Thrombozytopenie Pneumonie Ösophagitis Hepatitis Colitis Retinitis Encephalitis „Sepsis“ Abstoßung des Transplantats • • • • • • • • Mononukleose Muskelschmerzen Fieber Leberdysfunktion Atypische Lymphozyten Lymphadenopathie Myocarditis Neurologische Symptome • Lymphozytose • Granulozytose CMV-Zielzellen CMV-Replikation • Fibroblasten • Endothelzellen • Epithelzellen:Respira- CMV-Persistenz • Lymphozyten • Granulozyten • Hepatozyten • Muskelzellen glatte • Myelomonozytäre Zellen Lebenslange Persistenz tionstrakt, Speicheldrüsen, Niere Superinfektion mit anderen Genotypen ist möglich CMV bei Immunsupprimierten Transplantierte • interstitielle Pneumonie (KM-TPL) • Hepatitis • Transplantat-Abstoßung AIDS-Patienten • Retinitis • Ösophagitis • Colitis • Enzephalitis 3 CMV Colitis bei Patient nach Niere/Pankreas Transplantation (D+R-) Charakteristisch sind endotheliale Zellen mit typischen nukleären und zytoplasmatischen Einschlüssen und zellulärer Vergrößerung Demonstriert mittels Immunhistochemie Fragestellungen der HerpesvirenDiagnostik • • • • • Ist der Patient/ Organspender seropositiv ? Liegt eine Primärinfektion o. Reaktivierung vor ? Muss (präemptiv) therapiert werden ? Ist die antivirale Therapie erfolgreich ? Liegt eine Resistenz gegen Aciclovir/ Ganciclovir vor? Benz, Awerkiew et al. Transplantation, 2003 Spektrum der CMV-Diagnostik a VL eu ko s pp 65 A pp g 67 m R N A rin sm C M la VP M C EA Vp U M C Ig G VI M Ig V M C DNA-Viruslast mRNA-Nachweis Urin, BAL, Liquor, Muttermilch, Kammerwasser, Biopsie Plasma, Leukozyten pp67-mRNA 21,4 M Nukleinsäurenachweis DNA-Nachweis 100 46,6 V • pp65 100 84,6 75 M Antigennachweis 94 85,7 C • 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 C • Detektion der Immunantwort Humoral IgM + G Antikörper Zellvermittelt Zytotoxische T-Lymphozyten CD4+, CD8+, CD38+ Virusisolierung Urin, CMV-IE-Antigen Percent • Sensitivität der CMV Assays im Monitoring CMV Assay 4 HSV - Epidemiologie • Verbreitung weltweit der Mensch ist der einzige natürliche Wirt • Übertragung: enger zwischenmenschlicher Kontakt orale Sekrete > HSV-1, genitale Sekrete > HSV-2 • Durchseuchung: >90% bei HSV-1, in zwei Stufen vor und nach der Pubertät 10 - 20 % bei HSV-2 • rekurrierende Infekte häufig, Auslöser vielfältig Rekurrierende HSV - Infektionen • • • • • Herpes labialis Herpes genitalis Keratitis Keratokonjunktivitis Blepharitis (Lidrandentzündung) HSV - Primärinfektion Orale Primärinfektion • meist asymptomatisch • Gingivostomatitis (selten) • Pharyngitis • Beteiligung des Auges Genitale Primärinfektion Spektrum von asymptomatisch bis zu schmerzhaften Erosionen im Genital- und Perianalbereich HSV-1 u. HSV-2 bei Immunsuppression • asymptomatische Virusausscheidung beim Immunsupprimierten häufig • zunächst harmlos erscheinende, lokalisierte HSVInfektionen zeigen eine ausgeprägte Tendenz zur progressiven Ausweitung zu tiefen, nekrotisierenden Ulzerationen (meist orofazial bzw. anogenital) • viszerale Beteiligung der Trachea, des Ösophagus, selten der Lunge • Enzephalitis mit hoher Mortalität • hämatogene Aussaat eher selten, Mortalität der HSVbedingten Hepatitis ≥ 80% 5 Komplikationen der HSV-Infektion • Enzephalitis Inzidenz 1:200.000 - 1:500.000/a, in allen Lebensaltern Letalität (unbehandelt) > 50% 1/3 der Fälle bei Primärinfektion • Herpes neonatorum Häufigkeit 1 auf 5000 - 10.000 Geburten Letalität bei disseminierten Verläufen 60% • generalisierte, schwere Verläufe bei Verbrennungsopfern oder Ekzematikern, Immunsupprimierten Pathogenese Schleimhaut des Oropharynx lymphohämatogene Ausbreitung in RES Virusanreicherung im RES für 14 d (Inkubazion) Virämie (an T-Lymphozyten gebunden; schubweise) VZV in die Haut Exanthem Varizella-Zoster-Virus (VZV) • Primärinfektion Windpocken, Letalität etwa 1:50.000 bei immunkompetenten Kindern, bei Erw. bis zu 15-fach höher • Komplikationen (selten) cerebelläre Ataxie, Enzephalitis, Pneumonie, perinatale Infektion bei Aspiringabe Gefahr eines Reye-Syndroms (Enzephalopathie auf Grund schwerer Leberfunktionsstörung). Aspirin bei Varizellen kontraindiziert! Symptomatik bei Windpocken 1 - 2 d uncharakt. Prodromi > juckendes Exanthem zuerst Stamm/Gesicht, Fieber (selten > 39°C) für 3 - 5 d, auch behaarter Kopf und Schleimhäute betroffen hämorrhagischer Verlauf möglich (IS, Neugeborene) 6 Komplikationen • Bakterielle Superinfektion (Strep. pyogenes, Staph. aureus) • Varizellen-Pneumonie: 3-5 d nach Exanthembeginn; Erw. bis 20%; Schwangere ! • ZNS-Manifestation: 0,1% • In Einzellfällen: Myokarditis, Arthritis, Thrombozytopenie, Hepatitis, KorneaLäsionen, Glomerulonephritis, Otitis media • Komplikation steigen mit Alter ! • Letalität etwa 1:50.000 bei immunkompetenten Kindern, bei Erwachsenen bis zu 15-fach höher VZV-Latenz u. Reaktivierung • vom Varizellen-Exanthem ausgehend > sensible Neuronen > Spinalganglien • latent persistierende Infektion wenige Kopien des VZV-Genoms/Zelle in Neuronen und Satellitenzellen, Transkription einzelner Gene • Reaktivierung bei Schwäche der zellvermittelten Immunität, im Alter, bei Tumoren, bei Immunsuppression • Viren wandern zentrifugal vom Ganglion auf neuralem Wege in die Haut > Zoster Bei 0,1%: ZNS-Komplikationen • Cerebelläre Ataxie (Cerebellitis; gute Prognose) • Meningeale Reizung • (Meningo-)Enzephalitis (gutartiger als HSV) • Myelitis transversa • Guillain-Barre-Syndrom • Bei Aspiringabe Gefahr eines ReyeSyndroms (Enzephalopathie) KEIN Aspirin bei Varizellen ! VZV bei Immunsuppression • Primärinfektion verläuft wesentlich gravierender bei zellulärem Immundefekt • Gefahr einer disseminierten Infektion mit bakteriellen Superinfektionen (Pneumonie, Enzephalitis) • gehäuftes Auftreten eines Herpes zoster (evtl. bereits bei Kindern) mit lang anhaltendem Exanthem, viszeraler Beteiligung, ZNS-Beteiligung, Verstärkung einer Abstoßungsreaktion • Gefahr eines disseminierten Herpes zoster, der klinisch den Varizellen ähneln kann 7 Diagnostik bei Herpesviren: HSV, VZV • Klinisch Bei atypischen Verläufen/ Komplikationen/ Gravidität • Labordiagnostik: •Direkter Virusnachweis mittels PCR: Abstrich, Bläscheninhalt, Liquor, BAL, EDTABlut (Virämie), Biopsie, Chorionzotten, Fruchtwasser, fetales Blut •Indirekter Virusnachweis mittels ELISA: akute Infektion: eventuell IgG vor IgM Immunität:IgG CMV: Therapie von Herpesvirusinfektionen • Nukleosid-Analoga: – Hemmung der viralen DNA-Synthese: Ganciclovir, Valganciclovir – Hemmung der viralen DNA-Polymerase: Cidofovir, Foscarnet, Fomivirsen Indikation individuell vom klinischen Bild abh. • Pyrophosphat-Analogon: – Hemmung viraler Polymerasen: Foscarnet HSV und VZV: • Nukleosid-Analoga: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir (in vivo > Penciclovir), Brivudin (nicht gegen HSV-2!) • Pyrophosphat-Analogon: Foscarnet Indikationen: HSV-Enzephalitis u. schwere Hautläsionen, Zoster-Patienten Antivirale Chemotherapeutika Virus Substanz Name CMV Ganciclovir Cymeven Valganciclovir Valcyte HSV,VZV Cidofovir Vistide Foscarnet Foscavir Fomivirsen Vitravene Aciclovir Zovirax Valaciclovir Valtrex Famciclovir Famvir Brivudin Helpin CMV-Prophylaxe • attenuierte Impfstoffe noch im Stadium der Entwicklung • prophylaktische anti-CMV-Therapie bei Hochrisiko-Patienten (AIDS-Pat., Transplantat(insbesondere Knochenmark) Empfängern Aciclovir hoch dosiert in Studien Ganciclovir auch in Kombination mit anti-CMV-Immunglobulin 8 VZV-Prophylaxe • attenuierter Lebendimpfstoff für seronegative Kinder mit Leukämie, soliden malignen Tumoren, schwerer Neurodermitis, vor Organtransplantationen; seronegative Mitarbeiter in medizinischen Berufen u. Frauen mit Kinderwunsch • passive Immunisierung mit ZosterImmunglobulin insbesondere bei drohenden konnatalen Varizellen (Erkrankung der Mutter an Varizellen 7d vor bis 2d nach der Geburt) 9
