Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis
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MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC), Lynch-Syndrom Verena Steinke, Christoph Engel, Reinhard Büttner, Hans Konrad Schackert, Wolff H. Schmiegel, Peter Propping ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Patienten mit autosomal-dominant erblichem Darmkrebs ohne Polyposis („Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer“ [HNPCC], Lynch-Syndrom) haben ein deutlich erhöhtes Risiko für verschiedene Tumoren, insbesondere Kolon- und Endometriumkarzinome. Das Syndrom beruht auf einer Mutation in einem von vier Genen des DNA-Mismatch-Reparatursystems. Etwa jede 500. Person der Allgemeinbevölkerung trägt eine pathogene Mutation, etwa 2 bis 3 Prozent aller kolorektalen Karzinome sind hierauf zurückzuführen. Die Diagnostik erfolgt stufenweise: Bei Verdacht auf ein HNPCC (zum Beispiel frühes Erkrankungsalter, Familiarität) wird Tumormaterial auf einen Defekt des DNA-Mismatch-Reparatursystems (Mikrosatelliten-Instabilität, Ausfall eines Reparaturproteins) untersucht. Bei einem positiven Befund wird eine Mutationssuche angeschlossen. Ein Mutationsnachweis sichert die Diagnose und ermöglicht eine prädiktive Diagnostik bei Familienangehörigen. Die Diagnostik sollte in eine humangenetische Beratung eingebunden sein. Methode: Übersichtsarbeit nach selektiver Medline-Recherche. Ergebnisse: In prospektiven Kohortenstudien in Deutschland, Finnland und den Niederlanden konnte gezeigt werden, dass die Karzinome, die durch engmaschige koloskopische Überwachung diagnostiziert worden sind, ein früheres Stadium haben als die durch Symptome auffällig gewordenen Karzinome. In der finnischen Studie konnten regelmäßige Koloskopien das Krebsrisiko durch Polypektomien sogar senken. Schlussfolgerung: Es gibt bisher keine Studie, aus der sich eine individuelle, Risiko-adaptierte Überwachungsstrategie ableiten lässt. Bis dies möglich ist, sollten HNPCC-Patienten sowie gesunde Mutationsträger in jährlichen Intervallen koloskopisch und gynäkologisch überwacht werden. ►Zitierweise Steinke V, Engel C, Büttner R, Schackert HK, Schmiegel WH, Propping P: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) / Lynch syndrome. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(3): 32–8. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0032 is in die 1980er Jahre nahm man an, dass erbliche Faktoren bei häufigen Krebskrankheiten keine Rolle spielen. Diese Vorstellung ist heute einer differenzierteren Betrachtung gewichen. Einerseits kennt man für viele der häufigen Krebserkrankungen genetische Risikofaktoren, andererseits gibt es eine Reihe bekannter erblicher Tumorsyndrome, die auf eine einzige hoch-penetrante genetische Veränderung beziehungsweise Mutation zurückzuführen sind und mit einem deutlich erhöhten Risiko für bestimmte Tumoren einhergehen. Die erblichen Tumorerkrankungen stellen besondere Anforderungen an die klinische, genetische sowie pathologische Diagnostik und erfordern spezielle Früherkennungsmaßnahmen (1). Es ist der Verdienst des amerikanischen Onkologen Henry T. Lynch, eine erbliche Form von Darmkrebs beschrieben und daran viele Jahre festgehalten zu haben (2). In einer eindrucksvollen finnisch-amerikanischen Kooperation sind die genetischen Grundlagen der als „Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer“ (HNPCC) bezeichneten Krankheit aufgeklärt worden (3–5). Die Erforschung von HNPCC und die Verbesserung der Diagnostik und Patientenversorgung gingen dabei Hand in Hand. Ein großer Teil der Fälle mit HNPCC-Syndrom beruht auf autosomal-dominant erblichen Mutationen in einem von vier DNA-Mismatch-Reparatur(MMR)-Genen. Etwa jede 500. Person der Allgemeinbevölkerung trägt eine pathogene Mutation in einem MMR-Gen, womit HNPCC die häufigste genetische Krebsdisposition überhaupt darstellt. In der vorliegenden Arbeit wird zum einen der aktuelle Stand der Diagnostik und Versorgung von Patienten mit HNPCC und Risikopersonen dargestellt. Zum anderen werden die verfügbaren Daten zur Effektivität der Krebsvorsorge und -früherkennung bei HNPCC präsentiert. B Definition des HNPCC-Syndroms Institut für Humangenetik, Universität Bonn: Dr. med. Steinke, Prof. Dr. med. Propping Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie, Universität Leipzig: Dr. med. Engel Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Köln: Prof. Dr. med. Büttner Abteilung für Chirurgische Forschung, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden: Prof. Dr. med. Schackert Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus Bochum: Prof. Dr. med. Schmiegel 32 Im Gegensatz zur familiären adenomatösen Polyposis coli (FAP) finden sich beim HNPCC-Syndrom meist nur einzelne kolorektale Adenome oder Karzinome, die sich klinisch nicht von sporadischen Tumoren unterscheiden lassen. Deshalb wurden klinische und familiäre Kriterien definiert, um HNPCC-Patienten zu identifizieren. Patienten, die die Amsterdam-Kriterien (eKasten 1) erfüllen, sind per Definition HNPCC-Patienten (6, 7). Hierunter fallen derzeit auch noch FaDeutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 MEDIZIN KASTEN 1 Amsterdam-II-Kriterien und revidierte Bethesda-Richtlinien Amsterdam-II-Kriterien (7) ● Alle Kriterien müssen zutreffen – mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Ureters oder Nierenbeckens, davon einer mit den beiden anderen erstgradig verwandt; FAP muss ausgeschlossen sein – wenigstens zwei aufeinander folgende Generationen betroffen – bei mindestens einem Patienten Diagnosestellung vor dem Alter von 50 Jahren Revidierte Bethesda-Richtlinien (8) ● Mindestens eines der genannten Kriterien muss erfüllt sein – Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr – Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren*1, unabhängig vom Alter – Patienten mit kolorektalem Karzinom mit MSI-H Histologie*2 vor dem 60. Lebensjahr – Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten 1. Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr hat – Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der mindestens zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde *1 zu den HNPCC-assoziierten Tumoren gehören Tumoren in: Kolorektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm und Gehirn (meist Glioblastome wie bei Turcot-Syndrom) sowie Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome (bei Muir-Torre-Syndrom) *2 Vorliegen von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten, Crohn-ähnlicher lymphozytärer Reaktion, muzinöser/Siegelring-Differenzierung, oder medullärem Wachstumsmuster FAP, familiäre adenomatöse Polyposis coli; HNPCC, Heredetary Nonpolyposis Cancer; MSI, Mikrosatelliten milien ohne Nachweis eines DNA-Reparatur-Defektes im Tumor, bei denen dem erhöhten Tumorrisiko wahrscheinlich bisher nicht geklärte genetische Ursachen zugrunde liegen. Ein unbekannter Teil der Familiarität des Kolonkarzinoms wird auch auf zufälliger Koinzidenz beruhen. Zu den HNPCC-Patienten zählen zudem Patienten, die die schwächeren BethesdaGuidelines (8, 9) erfüllen (Kasten 1) und einen MMR-defekten Tumor tragen. Für den Nachweis einer Mutation in einem MMR-Gen haben die Bethesda-Guidelines eine höhere Sensitivität, aber geringere Spezifität als die Amsterdam-Kriterien. Für alle Patienten, die eine krankheitsverursachende Keimbahnmutation in einem MMR-Gen tragen (dies ist bei knapp der Hälfte der HNPCC-Patienten der Fall), wird auch der Begriff Lynch-Syndrom verwendet. Im klinischen Alltag werden in Deutschland die Begriffe HNPCC und Lynch-Syndrom jedoch meist synonym verwendet. Klinik HNPCC-Patienten fallen häufig durch Darmkrebserkrankungen vor dem 50. Lebensjahr auf (mittleres Erkrankungsalter 45 Jahre), bei etwa einem Drittel der Patienten tritt innerhalb von zehn Jahren ein weiterer HNPCC-typischer Tumor auf (10). Zudem findet sich auch in der Familie oft eine Häufung entsprechender Tumoren (eGrafik 1). Bei positiven Amsterdam-Kriterien oder Bethesda-Guidelines ist die Indikation für eine molekularpathologische Untersuchung des KarziDeutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 noms auf HNPCC-typische Veränderungen (Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilität [MSI] und immunhistochemische Darstellung [IHC] der MMRProteine) gegeben. Für den klinischen Alltag haben die Autoren einen Fragebogen entwickelt, mit dem die revidierten Bethesda-Guidelines vereinfacht abgefragt werden können (Kasten 2). Kolonkarzinome sind die häufigsten Tumoren bei HNPCC-Patienten, etwa 2 bis 3 % dieser Karzinome beruhen auf einem erblichen MMR-Defekt (11). Daneben besteht auch ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Reihe weiterer Tumoren (Tabelle) (12–15). Endometriumkarzinome kommen bei Frauen mit HNPCC ähnlich häufig vor wie Kolonkarzinome. Diese sitzen nicht selten tief in der Gebärmutter, so dass sie als Adenokarzinome der Cervix uteri imponieren können. Obwohl weitere Tumorentitäten wie das Mammakarzinom, das Blasenkarzinom und das Prostatakarzinom bei Patienten mit HNPCC etwas häufiger als in der Allgemeinbevölkerung beobachtet werden, zählt man sie nicht zum typischen HNPCCSpektrum. Da die heutigen Familien klein sind, die Penetranz von MMR-Mutationen unvollständig ist und die Familienmitglieder über die Erkrankungen ihrer Angehörigen oft schlecht informiert sind, ist die Erkennung von HNPCC nicht immer leicht. Insbesondere Darmzentren, Chirurgen, Gynäkologen, Pathologen und Hausärzte haben die wichtige Aufgabe, Patienten mit Verdacht auf HNPCC herauszufiltern. 33 MEDIZIN KASTEN 2 Fragebogen zur Ermittlung des Risikos für familiären Darmkrebs (abrufbar unter www.humangenetik.uni-bonn.de) 1. Wurde bei einem erstgradig Verwandten von Ihnen (Eltern, Geschwister oder Kinder) Darmkrebs festgestellt? 2. Wurde bei Ihnen oder bei einem Verwandten vor dem 50. Lebensjahr Darmkrebs festgestellt? 3. Wurden bei Ihnen oder einem Verwandten gleichzeitig oder nacheinander zwei Krebserkrankungen in einem der unten genannten Organe*1 festgestellt? 4. Gibt es in Ihrer Familie eine Person, die an Darmkrebs erkrankt ist und noch mindestens einen erstgradig Verwandten (Eltern, Geschwister oder Kinder) hat, bei dem vor dem 50. Lebensjahr eine Krebserkrankung in einem der unten genannten Organe*1 festgestellt wurde? 5. Gibt es in Ihrer Familie eine Person, die an Darmkrebs erkrankt ist und noch mindestens zwei weitere Verwandte hat, bei denen eine Krebserkrankung in einem der unten genannten Organe*1 festgestellt wurde? 6. Wurden bei einem Familienmitglied zahlreiche Polypen (Adenome) im Dickdarm gefunden oder die Diagnose einer Polyposis gestellt? *1 Dickdarm, Dünndarm, Magen, Gebärmutter (nicht Gebärmutterhals), Eierstöcke, Bauchspeicheldrüse, Gallenwege, ableitende Harnwege, Gehirn oder Talgdrüsen ● Auswertung – alle Fragen mit Nein beantwortet: kein erhöhtes Darmkrebsrisiko, allgemein empfohlene Darmkrebsfrüherkennung – nur Frage 1 mit Ja beantwortet: familiäres Risiko für Darmkrebs, etwas engmaschigere Früherkennungsuntersuchungen entsprechend der S3-Leitlinie – mindestens eine der Fragen 2 bis 6 mit Ja beantwortet: Verdacht auf eine erbliche Form von Darmkrebs, humangenetische Beratung zur weiteren Abklärung sinnvoll Genetik Das hohe Krebsrisiko von HNPCC-Patienten ist auf einen Defekt der DNA-Reparatur zurückzuführen, der durch eine Mutation in einem MMR-Gen bedingt ist. Da die Mutation in der Regel von einem Elternteil vererbt wurde, trägt zunächst jede Körperzelle eine defekte sowie eine funktionstüchtige Genkopie, durch die die DNA-Reparatur in den Zellen aufrechterhalten wird. Erst wenn in einer Zelle auch die zweite Genkopie durch ein zufälliges Mutationsereignis (somatische Mutation) funktionslos wird (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson), entwickelt die Zelle einen DNA-Reparaturdefekt. Durch den DNA-Reparaturdefekt kommt es zu einer Anhäufung somatischer Mutationen in der Zelllinie und in der Folge zu einer beschleunigten malignen Entartung. Die Dynamik der Bildung von kolorektalen Adenomen stellt wahrscheinlich einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms bei HNPCC-Patienten dar (16). Eine Mutationsanalyse in den MMR-Genen wird bei Hinweisen auf einen DNA-Reparaturdefekt im Tumor durchgeführt, wobei Mutationen in den einzelnen MMR-Genen unterschiedlich häufig vorkommen (Grafik 1). Zusätzlich können Bruchstückverluste (Deletionen) in dem vor dem MSH2-Gen gelegenen EPCAMGen HNPCC verursachen. Die Wahrscheinlichkeit, eine MMR-Mutation bei einem Patienten zu identifizieren, ist stark vom Familienbefund abhängig. Ein großes, bisher nicht gelöstes Problem stellen Mutationen 34 der MMR-Gene dar, deren Bedeutung für das Krebsrisiko noch unklar ist („unklassifizierte Varianten“). Mutationen in den Genen MLH1 und MSH2 beeinträchtigen die DNA-Reparatur stärker als Mutationen in den anderen beiden MMR-Genen. Patienten mit einer MLH1- oder MSH2-Mutation haben daher ein deutlich höheres Tumorrisiko als Patienten mit einer MSH6-Mutation. Das Risiko für Patienten mit einer PMS2-Mutation scheint noch deutlich niedriger zu sein. Da PMS2-Mutationen nur selten auftreten, ist die Datenlage zum Tumorrisiko bisher noch schlecht. Wie beim sporadischen Kolonkarzinom haben männliche Träger einer Keimbahnmutation ein höheres Risiko für ein Kolonkarzinom als Frauen mit einer Mutation im gleichen Gen (16). Neben Mutationen in den genannten MMR-Genen gibt es sehr wahrscheinlich Varianten in anderen Genen, die das Risiko für Darmkrebs erhöhen und einen Teil der Familiarität des Kolonkarzinoms erklären. Von diesen Varianten sind bislang einige bekannt, die jedoch jeweils nur zu einer geringen Risikoerhöhung führen. Sie sind Gegenstand weiterer Forschung, in der klinischen Diagnostik spielen sie bislang keine Rolle. Pathologie HNPCC-assoziierte Kolonkarzinome sind meist muzinöse Tumoren, die bevorzugt im rechten Hemikolon auftreten. Auch unter den weiteren HNPCC-assoziierten Tumoren dominieren Adenokarzinome. In den malignen Zellen finden sich als Zeichen der gestörten DNA-RepaDeutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 MEDIZIN ratur Verlängerungen kurzer DNA-Wiederholungssequenzen, der sogenannten Mikrosatelliten (MSI). Eine Mikrosatelliteninstabilität tritt zwar bei 10 bis 15 % aller Kolonkarzinome und 15 bis 20 % aller Endometriumkarzinome auf, in Verbindung mit Erkrankungsalter und Familienbefund ist sie aber ein starker Prädiktor für ein Lynch-Syndrom. Bei Familien, die die Amsterdam- oder Bethesda-Kriterien erfüllen, wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 35 % eine Mikrosatelliteninstabilität gefunden. Unter den Familien mit Mikrosatelliteninstabilität kann in 53 % der Fälle eine ursächliche MMR-Mutation identifiziert werden (eigene Daten). Da infolge der Reparaturschwäche in den Zellen auch veränderte Proteine gebildet werden, die auf der Zelloberfläche präsentiert werden, kommt es zu einer Immunreaktion gegen die Tumorzellen. Dies zeigt sich als lymphozytäres Infiltrat im Tumorgewebe. Durch immunhistochemische Darstellung lässt sich im malignen Gewebe der Ausfall des Reparaturproteins nachweisen, das durch das entsprechende Gen kodiert wird. Da die Genprodukte von MLH1 und PMS2 sowie MSH2 und MSH6 in den Zellen jeweils einen Proteinkomplex bilden, führen zum Beispiel Mutationen im MLH1-Gen in der immunhistochemischen Analyse zum Ausfall von MLH1 und seinem Partnerprotein PMS2. Abhängig vom Ausfallsmuster entscheidet der Humangenetiker, in welchem MMRGen eine Mutationsanalyse durchgeführt wird. Da die Auswertung der immunhistochemischen Untersuchung stark untersucherabhängig ist, sollte nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (derzeit in Überarbeitung) immer eine zusätzliche Mikrosatellitenanalyse erfolgen. Ein Ausfall von MLH1 und PMS2 kann auch in sporadischen Karzinomen vorkommen, dies beruht meist auf einer Methylierung des MLH1-Promotors im Tumorgewebe, infolge derer das MLH1-Gen funktionell abgeschaltet wird. Eine MLH1-Promotormethylierung kann bei Kolonkarzinomen unter anderem Folge bestimmter somatischer Mutationen im BRAF-Gen sein, die in den Tumorzellen aufgetreten sind, insbesondere der Mutation V600E. Da diese Mutation bislang nie bei einem Patienten mit einer pathogenen Keimbahnmutation im MLH1-Gen beobachtet wurde, ist das Vorliegen dieser Mutation im Tumor ein starker Hinweis darauf, dass es sich um einen nichterblichen Tumor handelt (Grafik 2). In letzter Zeit wird zunehmend ein diagnostisches Vorgehen propagiert, bei dem jedes Kolonkarzinom unabhängig von klinischen Kriterien auf Mikrosatelliteninstabilität untersucht wird. Hierdurch könnte die ohnehin hohe Sensitivität zur Erfassung von HNPCC-Patienten noch etwas gesteigert werden (17). Allerdings beruhen die meisten MSI-positiven Kolonkarzinome nicht auf einem HNPCC. Es handelt sich daher um falschpositive Befunde, denen durch aufwendige molekulargenetische Untersuchungen nachgegangen werden muss. Der sichere Ausschluss eines HNPCC ist dabei nicht möglich, was häufig zur Verunsicherung der Patienten und behandelnden Ärzte führt. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 TABELLE Tumorspektrum und Lebenszeitrisiken bei HNPCC-Patienten, Pauschalangaben für alle MMR-Gene (Daten des Deutschen HNPCC-Konsortium) (12–15) Tumor Risiko Männer Risiko Frauen kolorektales Karzinom 34–73 % 32–59 % Endometriumkarzinom – 39–50 % Ovarialkarzinom – 7–8 % Magenkarzinom 1–6 % Karzinom des Nierenbeckens/des Harnleiters 2–8 % Gallengangskarzinom 1–4 % Dünndarmkarzinom 1–4 % ZNS-Tumoren circa 2 % Pankreaskarzinom circa 4 % Talgdrüsentumoren (Muir-Torre-Syndrom) abhängig vom betroffenen Gen HNPCC, Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Mutationen des Deutschen HNPCCKonsortiums; UV, unklare Variante GRAFIK 1 PMS2 UV PMS2 pathogen EPCAM-Deletionen MSH6 UV MLH1 pathogen MSH6 pathogen MSH2 UV MLH1 UV MSH2 pathogen Eine Testung aller Kolonkarzinome auf MSI wäre erst dann sinnvoll, wenn sich hieraus konkrete Änderungen im Behandlungskonzept ableiten lassen. Dies ist bislang nicht der Fall. Früherkennung und Prävention Personen mit einer pathogenen Mutation in einem MMR-Gen haben zeitlebens ein stark erhöhtes Krebsrisiko. Auch nach einer erfolgreichen onkologischen Behandlung sind die Patienten von Zweitkarzinomen bedroht. Daher ist eine Früherkennungsstrategie entwickelt worden, die sowohl HNPCC-Patienten selbst, als auch den Risikopersonen aus der Familie empfohlen wird (Kasten 3). Die in Deutschland geltenden Vorsorgeempfehlungen wurden in die S3-Leitlinie für das Ko- 35 MEDIZIN Ablauf der HNPCC-Diagnostik (DGVS, Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten) HNPCC, Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer; MSI, Mikrosatelliten; DGVS, Deutsche Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten GRAFIK 2 Klinischer Verdacht auf HNPCC Amsterdam-Kriterien erfüllt? ja nein ja Bethesda-Kriterien erfüllt? ja unauffällig auffällig HNPCC-spezifische Früherkennungsempfehlungen MSH2-, MSH6- oder PMS2-Verlust im Tumor Mutationsnachweis Früherkennung nach DGVS-Leitlinien Nachweis der BRAF-Mutation weitere Abklärung abhängig vom immunhistochemischen Befund Diagnosesicherung, prädiktive Testung keine Mutation Ausfall von MLH1/PMS2 im Tumor Mutationsnachweis Untersuchung des Tumors auf die BRAFMutation V600E Ausschluss der BRAF-Mutation Mutationsanalyse im MLH1-Gen Mutationsanalyse im jeweiligen Gen HNPCC weiterhin nicht ausgeschlossen lorektale Karzinom aufgenommen, die derzeit überarbeitet wird. Diese sind den europäischen Empfehlungen sehr ähnlich (18). Bisher liegen prospektive Studien aus Deutschland, Finnland und den Niederlanden vor (mit Überwachungsintervallen zwischen ein und drei Jahren), die gewisse Aussagen zur Effektivität der präventiven Koloskopien zulassen (16, 19–21). Da die Adenom-Karzinom-Sequenz auch für HNPCC gilt, ist davon auszugehen, dass durch eine Abtragung von kolorektalen Adenomen das Krebsrisiko von HNPCC-Patienten gesenkt werden kann. An einer kleinen Stichprobe der finnischen Kohorte, deren koloskopische Überwachung schon vor der Identifikation der MMR-Gene begonnen hatte, konnten Järvinen et al. (19) tatsächlich zeigen, dass die Polypektomie einen primär präventiven Effekt hat, denn die Karzinomrate war signifikant reduziert. Die Untersucher hatten ein HNPCC-Kollektiv in dreijährigem Abstand koloskopiert, während ein zweites Kollektiv ohne koloskopische Überwachung als Kontrolle diente. In einer späteren Analyse konnte dieselbe Gruppe sogar zeigen, dass die Mortalität an einem kolorektalen Karzinom bei Anlageträgern nicht höher war als bei ihren Verwandten ohne MMR-Mutation (20). In der Kohorte des Deutschen HNPCC-Konsortiums werden den Studienpatienten in einjährigen Intervallen 36 nein Untersuchung des Karzinoms auf MSI/IHC keine Mutation Koloskopien empfohlen. Eine derartig engmaschige Überwachung erwies sich als machbar und effektiv. Die in den regelmäßigen Koloskopien entdeckten kolorektalen Karzinome hatten eine signifikant günstigere Stadienverteilung als solche Malignome, die auf Grund von Symptomen diagnostiziert wurden (16). Dies lässt eine bessere Prognose vermuten. In der holländischen Kohorte war das Krebsrisiko bei den HNPCC-Patienten, die in ein- bis zweijährigen Intervallen koloskopiert waren, geringer als bei Patienten, die der Untersuchung alle zwei- bis drei Jahre unterzogen wurden (21). Bisher ist nur an der begrenzten Fallzahl der finnischen Studie eine Reduktion der Mortalität berichtet worden. In den deutschen und holländischen Kohorten reichen die prospektiven Beobachtungszeiten bisher nicht aus, um einen Einfluss auf das Überleben zu sichern. Es gibt aber keinen Zweifel, dass durch eine engmaschige koloskopische Überwachung bei Trägern einer MMR-Mutation eine günstigere Stadienverteilung der identifizierten Karzinome resultiert beziehungsweise sogar die Karzinomrate sinkt. Allerdings sind die Ergebnisse der drei prospektiven Studien im Detail nicht konsistent. Es lässt sich nicht entscheiden, welches Überwachungsintervall am sinnvollsten ist. HNPCC besteht in AbDeutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 MEDIZIN hängigkeit von dem mutierten Gen aus verschiedenen Krankheits-Entitäten. Deshalb ist das gleiche Überwachungsprotokoll wahrscheinlich nicht für alle MMR-Anlageträger und Risikopersonen geeignet. Vielmehr muss es das Ziel sein, eine Risiko-adaptierte Überwachungsstrategie zu entwickeln, die die bekannten Penetranz-Unterschiede zwischen den mutierten MMR-Genen, Geschlechtsunterschiede der Penetranz und die Dynamik der Adenomentstehung berücksichtigt. Bis hierzu belastbare Daten vorliegen, empfiehlt das Deutsche HNPCC-Konsortium, an der Früherkennungsstrategie mit einjährigen Untersuchungsintervallen festzuhalten (Kasten 3). Kolonkarzinome werden auch bei HNPCC-Patienten entsprechend den chirurgischen Prinzipien operiert. Zu der Frage, ob eine radikalere chirurgische Therapie sinnvoll wäre, liegen keine kontrollierten Studien vor. Wenn man eine radikalere Operation bis hin zur Kolektomie erwägen wollte, müssten das Operationsrisiko, Alter und Geschlecht der Patienten, die medizinische Langzeitprognose und die zu erwartende Compliance des Patienten in die Beurteilung einbezogen werden. Zu berücksichtigen ist auch, dass die Penetranz der MMR-Mutationen nicht vollständig ist und dass die präventive Entfernung von Adenomen erwiesenermaßen das Tumorrisiko senkt. Patienten mit Mikrosatelliten-instabilen Tumoren haben (wahrscheinlich bedingt durch eine Immunreaktion gegen die Tumorzellen) eine im Vergleich zu stabilen Tumoren bessere Prognose, so dass der Gewinn durch eine adjuvante Therapie kleiner sein könnte. In mehreren retrospektiven Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Mikrosatelliteninstabilem Kolonkarzinom im Stadium II und III nicht von einer adjuvanten 5-FU-basierten Chemotherapie profitieren (22). Derzeit wird untersucht, ob dies auch für Kolonkarzinome von HNPCC-Patienten gilt. Früherkennung und Prävention weiterer HNPCC-assoziierter Tumoren Das Endometriumkarzinom stellt den zweithäufigsten Tumor bei HNPCC-Patientinnen dar. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass eine transvaginal durchgeführte Ultraschall-Untersuchung (TVU) in Kombination mit einer Endometriumbiopsie für die Früherkennung des Endometriumkarzinoms deutlich effektiver ist, als der TVU alleine (23, 24). Aus diesem Grund wird inzwischen HNPCC-Patientinnen in Deutschland ab dem 35. Lebensjahr die Endometriumbiopsie mit der Pipelle-Methode in Ergänzung zur TVU empfohlen, wie dies auch international propagiert wurde (18). Zudem sollte mit Trägerinnen einer MMR-Mutation nach Abschluss der Familienplanung die Möglichkeit einer prophylaktischen Hysterektomie diskutiert werden. Bezüglich des bei HNPCC-Patientinnen ebenfalls gehäuft auftretenden Ovarialkarzinoms gibt es derzeit keine effektive Früherkennung. Hinsichtlich der Früherkennungs-Untersuchungen für die weiteren HNPCC-assoziierten Tumoren (Tabelle) gibt es in der Literatur nur wenige belastbare Daten. Die Effektivität der Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD) Deutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 KASTEN 3 Früherkennungsprogramm bei HNPCC-Patienten Untersuchung (ab dem 25. Lebensjahr beziehungsweise spätestens 5 Jahre vor dem jüngsten Erkrankungsalter in der Familie) in einjährigen Abständen ● körperliche Untersuchung ● Sonographie Abdomen ● komplette Koloskopie ● Gastroskopie (ab dem 35. LJ) ● gynäkologische Untersuchung mit transvaginaler Sonographie ● Endometriumbiopsie mit der Pipelle (ab dem 35. LJ) HNPCC, Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer konnte bislang aufgrund kleiner untersuchter Fallzahlen nicht eindeutig belegt werden. Da die zur Früherkennung urothelialer Karzinome früher durchgeführte Urinzytologie eine sehr niedrige Sensitivität bei einer hohen Zahl falschpositiver Befunde zeigte, wird diese nicht mehr empfohlen. Für die weiteren seltenen HNPCC-assoziierten Tumoren gibt es bislang bis auf den abdominalen Ultraschall und eine allgemeine körperliche Untersuchung keine spezifischen Früherkennungsmaßnahmen. Versorgung der Patienten und ihrer Familien Die genetische Diagnostik auf erblichen Darmkrebs bei einem Erkrankten kann nach Gendiagnostikgesetz von jedem Arzt veranlasst werden, dem Patienten sollte jedoch eine humangenetische Beratung angeboten werden. Die Aufgabe des genetischen Beraters ist dabei nicht nur, den Patienten über das Krankheitsbild und die genetischen Grundlagen zu informieren, sondern auch, mit dem Ratsuchenden zu besprechen, welche molekulargenetische Diagnostik sinnvoll ist. Der Nachweis der ursächlichen genetischen Veränderung bei einem Patienten erlaubt die prädiktive genetische Untersuchung gesunder Familienangehöriger. Kinder und Geschwister eines Anlageträgers haben auf Grund der autosomal-dominanten Vererbung ein Risiko von 50 %, die gleiche Mutation zu tragen. Wenn durch die prädiktive genetische Diagnostik die familiäre Mutation nachgewiesen wird, sollte sich der Angehörige dem Früherkennungsprogramm unterziehen. Wenn die Mutation ausgeschlossen werden konnte, dann hat der Angehörige kein erhöhtes Krebsrisiko und kann aus der speziellen Früherkennung entlassen werden. Vor einer prädiktiven genetischen Diagnostik muss nach Gendiagnostikgesetz der zu untersuchenden Person eine genetische Beratung durch einen Arzt für Humangenetik angeboten werden. Bisher dürften in Deutschland weit weniger als die Hälfte aller Anlageträger für HNPCC erkannt werden. Das erhöhte Malignomrisiko vieler Organe muss dem Arzt in 37 MEDIZIN KERNAUSSAGEN ● HNPCC (Lynch-Syndrom) ist ein autosomal-dominant erbliches Tumorsyndrom, das auf Mutationen in Genen des DNA-Mismatch-Reparatursystems beruht. ● Etwa jede 500. Person der Allgemeinbevölkerung trägt eine pathogene Mutation. ● Die höchsten Risiken gelten für Karzinome des Kolorektums und des Endometriums, aber auch die Risiken für Karzinome von Ovar, Magen, Urothel, Gallengang, Dünndarm und andere sind erhöht. ● Patienten mit Lynch-Syndrom und gesunde Mutationsträger sollten in jährlichen Intervallen koloskopisch und gynäkologisch überwacht werden. ● Die Befunde aus prospektiven Kohortenstudien zeigen, dass eine engmaschige koloskopische Überwachung im Hinblick auf Früherkennung und Prävention effektiv ist. der Langzeitbetreuung der Patienten immer bewusst sein. Die Betreuung sollte daher möglichst in Zentren mit breiter Fachkompetenz erfolgen, wie es im Deutschen HNPCC-Konsortium verwirklicht ist (eTabelle 2). Forschungsbedarf HNPCC könnte zu einem Paradigma der Risiko-adaptierten Krebsfrüherkennung werden. Hierfür sind Ergebnisse aus weiteren prospektiven Studien erforderlich. Es ist in Deutschland jedoch nahezu unmöglich, für die dringend notwendigen klinischen Langzeitstudien einen Förderer zu finden. Interessenkonflikt Die Autoren wurden von 1999 bis 2011 im Rahmen des Verbundprojektes „Familiärer Darmkrebs“ von der Deutschen Krebshilfe unterstützt. Prof. Schackert erhielt Vortragshonorare von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und Beraterhonorare vom MVZ des Universitätsklinikums Dresden. Prof. Schmiegel wurden Fortbildungs- und Reisekosten von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und Falk erstattet. Er erhielt zudem Honorare von Amgen, Apceth, AstraZeneca, Merck, Roche, Abbott, ECM, GSB, MedCongress, Pfizer und Siemens Healthcare. Prof. Schmiegel hält mehrere Patente: PCT/DE2008/001220; DE102004063132.8-41; DE102006048249.2; DE102004036907.0-41; PCT/DE2007/002174; US61/176,353; DE102010046866.5; DE102011108254.2. Manuskriptdaten eingereicht: 26. 6. 2012, revidierte Fassung angenommen: 12. 10. 2012 LITERATUR 1. Rahner N, Steinke V: Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 706–14. 2. Lynch HT, Lynch JF: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II): a common genotype linked to oncogenes? Med Hypotheses 1985; 18: 19–28. 3. Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, et al.: Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 1993; 260: 810–2. 4. Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS, et al.: Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science 1993; 260: 812–6. 5. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, et al.: Mutations of a mutS homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993; 75: 1215–25. 38 6. Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT: The International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Diseases of the Colon and Rectum 1991; 34: 424–5. 7. 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Verena Steinke Institut für Humangenetik, Biomedizinisches Zentrum Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Straße 25, 53127 Bonn [email protected] Zitierweise Steinke V, Engel C, Büttner R, Schackert HK, Schmiegel WH, Propping P: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) / Lynch syndrome. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(3): 32–8. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0032 @ eSupplement: www.aerzteblatt.de/13m0032 The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de Deutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 MEDIZIN ÜBERSICHTSARBEIT Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC), Lynch-Syndrom Verena Steinke, Christoph Engel, Reinhard Büttner, Hans Konrad Schackert, Wolff H. Schmiegel, Peter Propping eKASTEN 1 Amsterdam-I-Kriterien und Bethesda-Richtlinien Amsterdam-I-Kriterien (Vasen et al., 1991) ● Alle Kriterien müssen zutreffen – mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom, davon einer mit den beiden anderen erstgradig verwandt; FAP muss ausgeschlossen sein – wenigstens zwei aufeinander folgende Generationen betroffen – bei mindestens einem Patienten Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr Bethesda-Richtlinien (Rodriguez-Bigas et al., 1997) ● Mindestens eines der genannten Kriterien muss erfüllt sein – Patienten mit positiver Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien – Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder HNPCC-assoziierten Tumor-Erkrankungen (Endometrium, Ovarien, Magen, Gallengang, Dünndarm, Karzinom des Ureters oder Nierenbeckens) – Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradig Verwandten mit kolorektalem Karzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer davon diagnostiziert vor dem Alter von 45 Jahren) und/oder kolorektalem Adenom diagnostiziert vor dem Alter von 40 Jahren – Patienten mit Kolon- oder Endometriumkarzinom diagnostiziert vor dem Alter von 45 Jahren – Patienten mit rechtsseitigem, histologisch undifferenziertem kolorektalem Karzinom diagnostiziert vor dem Alter von 45 Jahren – Patienten mit kolorektalem Karzinom vom Siegelring-Zell-Typ diagnostiziert vor dem Alter von 45 Jahren – Patienten mit Adenom diagnostiziert vor dem Alter von 40 Jahren 8 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 MEDIZIN eKASTEN 2 eGRAFIK Deutsches HNPCC-Konsortium 78 J. Wissenschaftliche Verbundpartner Prof. Dr. Wolff H. Schmiegel Ruhr-Universität Bochum Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Tel.: 0234/299 3401 Prof. Dr. Markus Nöthen Institut für Humangenetik Universitätsklinikum Bonn Tel.: 0228/287 51000 Prof. Dr. Hans K. Schackert Abt. für Chirurgische Forschung Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden Tel.: 0351/458 3598 70 J. „Unterleibskrebs“ 59 J. 47 J. 47 J. Kolon-CA 47 J. 46 J. 42 J. 21 J. 19 J. 42 J. 39 J. Kolon-CA 41 J. Endometrium-CA 44 J. 27 J. 43 J. 18 J. 16 J. 12 J. 10 J. Dünndarm-CA 27 J. Stammbaum einer HNPCC-Familie (CA, Karzinom) Prof. Dr. Brigitte Royer-Pokora Institut für Humangenetik Universitätsklinikum Düsseldorf Tel.: 0211/811 2350 Prof. Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Pathologisches Institut Abt. für Angewandte Tumorbiologie Universitätsklinikum Heidelberg Tel.: 06621/56 50 87 Prof. Dr. Elke Holinski-Feder Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität Medizinische Klinik – Innenstadt Tel.: 089/30 90 88 60 Prof. Dr. Reinhard Büttner Institut für Pathologie Universitätsklinikum Köln Tel.: 0221/478 63 20 Prof. Dr. Markus Löffler Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie Universität Leipzig Tel.: 0341/97 161 00 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 3 | 18. Januar 2013 9
