Tollwut - UK

Lernziele
Tollwut
• Übertragungswege und Risiko der Tollwutübertragung
• Klinischer Verlauf einer Tollwutvirus-Infektion
• Hauptüberträger in verschiedenen geographischen Regionen
Jun.-Prof. Dr. Baki Akgül
• Prävention
• Maßnahmen nach einem Tierbiss
Tollwut = Rabies (lat.)
lat.)
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•
•
Die Tollwut ist eine seit Jahrtausenden
bekannte Virusinfektion;
2300 v.Chr. Babylon, gab es hohe
Geldstrafen für Besitzer „verrückter“
Hunde, die Menschen bissen;
400 v.Chr. Aristoteles beschrieb
Übertragung durch Bis
1804 erste experimentelle Übertragung
(Hundespeichel auf Kaninchen)
1885 entwickelte Pasteur erste Konzepte
für eine protektive Impfung
(abgeschwächte Viren aus dem
Rückenmark von Kaninchen)
Joseph Meister erster erfolgreich gegen
Tollwut geimpfter Mensch
1953 erster berichteter Fall einer
Übertragung durch Fledermäuse
Erreger - Tollwut-Virus
Ordnung der Mononegavirales
Familie der Rhabdoviren
Genus Lyssaviren, neurotrop
• das Genom besteht aus einer einzelnen, nicht
segmentierten RNA (12 kb) negativer Polarität
(-)ssRNA (d.h. die Sequenz ist komplementär zur
mRNA)
• umhüllte, patronenförmige Viruspartikel (Länge 180
nm, ø 80 nm) mit kodiert fünf Gene: Nukleoprotein (N),
Phosphoprotein (P), Matrixprotein (M), Hüllprotein (G)
und Polymerase (L).
• RNA ist von ca 1100 Kopien des N komplett
eingeschlossen, was die bekannte Stabilität der
RNA gegenüber RNAsen erklärt;
Widerstandsfähigkeit von Tollwutviren
Rasche Inaktivierung durch
• UV-Licht
• Austrocknung
• Desinfektionsmittel
•
Können in Kadavern verendeter Tiere lange infektiös sein !
Genotypen (gt
(gt)) und Phylogruppen (pg)
pg) der Lyssaviren
Virus
Genotypen (gt),
Phylogruppe (pg)
gt1, pg1
Wirtsspektrum
Lagos Bat Virus
(LBV)
gt2, pg2
Fledermäuse,
Mungos, Katzen
Afrika
Mokola Virus
(MOKV)
gt3, pg2
Spitzmäuse, Katzen
Afrika
Duvenhage Virus
gt4, pg1
Fledermäuse
Afrika
European-BatLyssavirus 2
(EBLV 1, 2)
Austral.
Fledermausvirus
(ABLV)
gt5,6, pg1
Fledermäuse
Europa
gt7, pg1
Fledermäuse
Australien
Rabiesvirus
(RABV, Klassische
Tollwut)
Verbreitung
Wild- und Haustiere, weltweit
Fledermäuse,
Mensch
Impfstoffe sind nicht gegen Viren der Gruppe 2 (pg2) wirksam.
Tollwutübertragung
• Biß eines infizierten Tieres
• Speichel auf Hautabschürfung, Schleimhaut
• Speichel-Einreibung Konjunktiva
• Aerosole Fledermaushöhlen,
• Hornhaut-Transplantat
Tollwut
• Tollwut = akute Enzephalomyelitis
• TV infizieren Myozyten an der Eintrittsstelle
Das Glykoprotein G ist für die Pathogenese bzw. Attenuierung am relevantesten
• notwendig für die Anheftung-und Membranfusion
• Rezeptoren: Ganglioside, Phospholipide, der nikotinische Acetylcholin-Rezeptor,
das neuronales Zelladhäsionsmolekül CD56, p75-Neurotropin-Rezeptor
• verantwortlich für den retrograden Transport zum ZNS
• Das G-Protein ist das einzige Antigen, das die Bildung von neutralisierende AK
stimulieren kann; diese erscheinen bei einer natürlichen Infektion leider zu spät;
• Nervenzellen keine MHC-Moleküle zur Präsentation von Fremdepitopen haben
Tollwut hat die höchste Mortalitätsrate aller Infektionskrankheiten
.
5. ...ins Gehirn weiterleitet;
6. zentrifugale Verbreitung in verschiedene
Organe mit einer Hauptanreicherung in
den Speicheldrüsen;
Replikation findet im Speicheldrüsen,
Nasenepithel, Cornea, Zungenpapillen,
Klinisches Bild der Tollwut beim Menschen
1. Inkubationszeit (IKZ) IKZ 1-3 Monate
(kürzeste beobachtetet: 4 Tage, längste beschriebene: 7 Jahre)
Ausschlaggebend: Tiefe des Bisses und der Abstand der Bissstelle vom
Zentralnervensystem,
Inkubationszeit bei einem Biss in Kopfnähe auf wenige Tage verkürzt
4. Virus wird passiv (retrograd) aus der
Peripherie zu den Spinalganglien,
in das Rückenmark und schließlich ....
3. Über motorische Endplatte
findet der Übertritt in die Axone statt
2. Prodromalstadium (2-10 Tage)
unspezifische Symptome (Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit,
Konzentrationsprobleme, Erbrechen)
2-10 d Brennen, Jucken, Schmerzen um Bissstelle
1. Viruseintritt über Tierbiss
2. Virusreplikation im Muskel
3. Akute neurologische Phase = Exzitationsstadium 2 - 7 d
Halluzinationen, Reizbarkeit, Angstgefühle, Photophobie, Krämpfe, Spasmen,
Hydro- u. Aerophopie, Speichelfluss,
4. Paralyse: Zunehmende paralytische Symptomatik, Koma, Tod durch
Atemlähmung
Virusausbreitung
Tollwut Diagnostik
Klinische Falldefinition Tollwut des RKI
Mindestens 2 der 7 folgenden Kriterien:
• Schmerzen im Körperteil der Bissstelle
• Erregtheit mit Spasmen der Schluckmuskulatur
• Lähmungen
• Verwirrtheit
• Krämpfe
• Angstzustände
• Hydrophobie
PCR und Immunfluoreszenz-Färbung
Ante mortem: Nackenhaut-Biopsie
Kornea-Abdruck
ZNS-Biopsie
Speichel
Liquor
Zu Lebzeiten gelingt die Labordiagnose nur in 50-80%
Post mortem
ZNS-Biopsie (Hirnhomogenat: Cerebellum, Cortex, Medulla, Hippocampus
Speicheldrüsen-Biopsie
Final hohe Viruskonzentration !
Vorsicht bei Autopsie:
Alle Körperflüssigkeiten u. Aerosole sind infektiös !
AK-Nachweis Serum (nicht bei allen Pat.) , Liquor (alle Patienten)
erst ab 8.-10 Krankheitstag !
Postmortale Diagnosesicherung
Ehemaliger Goldstandard: Nachweis von Negri-Körperchen
Virusaggregate im Zytoplasma infizierter Neuronen (Aldechi Negri, 1903)
Wichtigsten Überträger in verschiedenen Regionen der Welt
Region
Überträger
Nordamerika
arktischer Fuchs, Fuchs,
Stinktier, Waschbär
Fledermaus, Hund, Katze
Fuchs, Hund, Katze
Hund, Schakal, Katze, Mungo
Wolf, arktischer Fuchs, Hund,
Katze
Mittel-/Südamerika
Europa
Afrika
Asien
Tollwut Epidemiologie
Inzidenz (WHO-Schätzung)
• ww 55.000 - > 70.000 humane Fälle/a, insbes. Afrika/Asien
Indien 15.000-30.000/a, China ca. 6000/a
30 - 60% Kinder < 15 a
Rückgang in S-Amerika und einigen asiat. Ländern:
verbesserte PEP bei Menschen u. Impfung von Hunden
ca. 10 MIO Personen erhalten pro Jahr
eine PEP nach Tierbiss
•
Tollwut-frei: UK, Irland, Skandinavien, Island, Schweiz, Iber. Halbinsel,
Italien, Belgien, Luxemburg, Tschechien, Griechenland, Zypern,
Australien, Neuseeland, Papua-Neuguinea, Japan, Taiwan, viele kleine
Inseln
Hauptrisiko-Gebiet in Europa: Türkei, Baltikum, Ukraine,
Weißrussland
Bekämpfung der Wildtollwut
Orale Immunisierung mit Ködern
• Attenuiertes Tollwutvirus (Deutschland !)
GPS-gesteuerter Abwurf mit Flugzeugen
• Rekombinante Vaccinia Viren mit Glykoprotein G des Tollwutvirus
Hauptrisiko bei Deutschen bei
Reisen in Länder mit
endemischen Vorkommen der
Tollwut
95% deutscher Reisender in TollwutHochrisikogebiete haben keinen Impfschutz !
Köder-Aufsicht
4x4x1,5 cm,Fischmehl
geruchsintensiv)
Köder eröffnet mit
Impfkapsel u. Impfstoff
Quelle: WHO, ImpfDialog 1-2006, 4-2006
Letzte humane Tollwut-Erkrankungsfälle in Deutschland
1996
2004
2005
2007
nach Hundebiss in Sri Lanka
Fallbericht
2004
51jähriger Mann, 5-monatiger Indienaufenthalt mit Kontakt zu
Hunden. 6 w nach Rückkehr:
Mann, 51 a, nach Indien-Aufenthalt mit Kontakt zu jungen Hunden,
4 w nach Rückkehr erkrankt, Tod 05/04
Anf. Mai
grippeartige Beschwerden, Fieber, Abgeschlagenheit
3 Transplantat-Empfänger + Spenderin
06.05.
Schmerzen rechte Schulter + Arm
Mann, 55 a, 10 w nach Hundebiss in N-Afrika erkrankt
07.05.
Hydrophobie, Aerophobie, Schlundkrämpfe
Biss 04.03.07, erste Symptome 14.04.07, Tod 13.05.07
09.05.
Bewusstseins-Trübung, blutiges Erbrechen; V.a. Enzephalitis bei
Tollwut (Notarzt), Einweisung auf neurolog. Intensivstation
Österreich
2004
29.05.
Tod infolge respiratorischer Insuffizienz
Mann, 24 a, Hundebiss, Strand Marroko 08/04,
keine PEP, Ende 08/04 erkrankt, Tod 09/04
Europa
2007
6x Russische Föderation, 2x Ukraine, 1x Rumänien
2008
1x Russische Föderation, 2x Ukraine
2009
4x Russische Föderation, 1x Nord-Irland
Alle Tollwut-Tests zu Lebzeiten negativ.
Obduktion: Virusisolierung aus Hirnbiopsie +
Notarzt, Sanitäter, Klinikpersonal sofort aktiv geimpft.
Bei jeder akuten, schnell fortschreitenden Enzephalitis an Tollwut denken, auch
wenn kein Tierbiss erinnerlich ist !
Epidem. Bulletin 49/02, 42/04, 28/05, 24/07; Lancet 365: 358, 2005, www.rbe.fli.bund.de
Epidem. Bulletin 42/04
Humaner Tollwut-Impfstoff
Präexpositionelle Tollwutimpfung
Inaktiviertes Tollwutvirus (Serotyp 1)
Vermehrung in Zellkulturen:
• Humane diploide Zellen (HDC)
• Hühnerzellen (Primary Chicken Embryo Fibroblasts (PCEF)
•
•
•
•
Schutzwirkung:
Serotyp 1
Australisches Fledermausvirus
Europäische Fledermausviren
Duvenhage Virus (Serotyp 4)
Lagos Bat Virus (Serotyp 2)
Mokola Virus (Serotyp 3)
• Laborpersonal mit Tollwutrisiko (halbjährliche Titerkontrolle)
100%
ja
partiell
partiell
keine
keine
• Reisende
in Entwicklungsländer (bes. SO-Asien und Afrika/ Hunde)
Langzeitaufenthalt, Rucksack-Touristen, Abenteuer-Reisen
Postexpositionelle Tollwut Impfung
Tollwut Impfung
• Aktiv (Inaktivierte TV)
HDC-Vakzine
HDC-Vakzine, (Oberarmmuskel)
PCEF-Vakzine
PCEF-Vakzine
• Passiv
Tollwut-Immunglobulin
Tollwut-Immunglobulin:: Wunde + Gesäßmuskel
• 100% Schutz
bei immunkompeten Personen
Aktiv & Passiv sofort !
Nur während der Frühphase der Erkrankung wirkt die Impfung.
Sobald die Viren das Gehirn erreicht haben, ist sie nutzlos.
• Präexpositionell
Grundimmunisierung
3x
d 0, 7, 21 oder 28
Auffrischung
Auffrischung
1x
1x
alle 2-5 a
nach 1 a, dann alle 5 a
Rabipur
HDC
Tierärzte & Tierarzthelferinnen
Jäger & Forstpersonal
Personen mit Umgang mit Tieren in Wildtollwut-Gebieten
Personen mit Kontakt zu Feldermäusen
Aktiv 5 x d 0, 3, 7, 14, 28
Passiv Tollwut-Immunglobulin:
Tollwut-Immunglobulin: Wunde + M.glutaeus
soviel wie möglich in und um Wunde;
Wunde;
Wunde und kontaminierte Körperstellen sofort reinigen + spülen !
Wasser, Seife, 70% Alkohol oder Jod-Präparat
Wunde nicht primär nähen ! Tetanus-Impfstatus prüfen !
Postexpositions-Prophylaxe bei Sonderfällen:
Postexpositions-Prophylaxe nach Tierbiss
bei bereits präexpositionell vollständig Geimpften
• Immunsupprimierte
• Patienten mit multiplen Wunden oder Wunden am Kopf
• Bei verspätetem Behandlungsbeginn
• 2 Dosen Aktiv-Impfstoff an d 0 und d 3
Wie Immunkompetente, nur:
An d 0 zwei statt 1 Dosis Aktiv-Impfstoff:
je 1 ml rechter und linker M. deltoideus
• Falls letzte Impfung länger als 2-5 Jahre zurückliegt
ggf. 5-Dosen Schema (ohne passive Impfung)
Sofortige Wundbehandlung ist bei Immunsupprimierten entscheidend !
Immunsupprimierte: 14 d nach 1. Impfung Titer-Bestimmung >
falls < 0,5 IE/ml, so schnell wie möglich nochmals 2 Impfdosen simultan.
Weitere Titerkontrollen und wenn notwendig weitere Impfdosen.
Meldepflicht Tollwut
•
Infektionsschutzgesetz § 6 (namentliche Meldepflicht)
Krankheitsverdacht, Erkrankung oder Tod an Tollwut
Verletzung eines Menschen durch ein tollwutkrankes, - verdächtiges,
oder ansteckungsverdächtiges Tier
sowie die Berührung eines solchen Tieres oder Tierkörpers
•
Infektionsschutzgesetz § 7
direkter oder indirekter Nachweis Rabiesvirus
! Gesundheitsamt innerhalb von 24 h
•
Tierseuchengesetz: Anzeigepflicht beim Veterinäramt