Dokument_39.
Werbung
Aus der Medizinischen Klinik I mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath ........................................................................................................................... Zeigen Nierenzellkarzinome typische Vaskularisationsmuster in der Kontrastmittelsonographie? Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde an der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Wolfgang Legal aus Erlangen Erlangen 2010 Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Universität Erlangen-Nürnberg Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Referent: Prof. Dr. med. D. Strobel Korreferent: Prof. Dr. med. M.F. Neurath Tag der mündlichen Prüfung: 23. Juni 2010 Gewidmet Meinen Eltern In großer Dankbarkeit Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung 1 1.1 Hintergrund und Ziele 1 1.2 Material und Methoden 1 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 2 1.4 Praktische Schlussfolgerungen 2 2. Summary 3 2.1 Background and Objective 3 2.2 Materials and Methods 3 2.3 Results 3 2.4 Conclusion 4 3. Einleitung 5 3.1 Nierenzellkarzinom 5 3.2 Diagnosestellung 8 3.3 Therapie 8 4. Material und Methoden 9 4.1 Datenerhebung und Studiendesign 9 4.2 Grundprinzipien der kontrastmittelverstärkten Sonographie 10 4.3 Gerätetechnik 11 4.4 Kontrastmittel 12 4.5 Untersuchungsablauf der Ultraschalluntersuchung 12 4.6 Befundung der Bildgebung 13 4.7 Histologischer Befund 13 4.8 Statistische Auswertung 13 5. Ergebnisse 14 5.1 Histologie 14 5.2 B-Bild-Sonographie 15 5.3 Contrast Harmonic Imaging 16 5.3.1 Vaskularisation und Kontrastmittelkinetik 16 5.3.1.1 Frühphase 17 5.3.1.2 Spätphase 18 5.3.1.3 Kontrastmittelverhalten der Subtypen 20 5.3.1.4 Kontrastmittelverhalten der übrigen Entitäten 20 5.3.2 Spezielle Vaskularisationsmuster 20 6. Diskussion 21 7. Verzeichnis der Veröffentlichungen 27 8. Abkürzungsverzeichnis 32 9. Danksagung 33 10. Lebenslauf 34 1 1. Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele Die konventionelle Sonographie hat zur Verbesserung der Prognose des Nierenzellkarzinoms (RCC, engl. renal cell carcinoma) beigetragen, da die Diagnosestellung zu einem früheren Zeitpunkt – zumeist als Zufallsbefund bei sonographischen Routineuntersuchungen - stattfindet. Zur weiteren Abklärung und Differentialdiagnose von benignen und malignen Raumforderungen ist die kontrastverstärkte Computertomografie (CT) der aktuelle Goldstandard. Der CT-Befund entscheidet über das weitere therapeutische Vorgehen. In den vergangenen Jahren hat sich mit der echosignalverstärkten Sonographie ein neues Verfahren etabliert. Die Rolle bei der Differentialdiagnose von Nierenraumforderungen ist bisher jedoch unklar. Nur wenige Studien haben sich bisher dieser Thematik angenommen. Wir untersuchten, ob sich bei Nierenzellkarzinomen ein typisches Perfusionsverhalten in der echosignalverstärkten Sonographie nachweisen lässt. 1.2 Material und Methoden 30 Patienten mit einem CT-morphologischen Nachweis eines Nierentumors wurden präoperativ nach Darstellung der tumorösen Läsion in der kontrastverstärkter konventionellen Sonographie B-Bild-Sonographie („contrast mittels enhanced ultrasonography“, CEUS) unter Verwendung von SonoVue® als Ultraschallkontrastmittel untersucht. Die Untersuchung wurde mit einem Acuson seqouia® (Siemens AG, Erlangen) mit einem niedrigen mechanischen Index (low MI) durchgeführt. Hierbei wurde das kontrastspezifische Bildgebungsverfahren „contrast pulsed sequencing“ (CPS-Mode) angewandt. Wir beurteilten die Echogenität 2 (Kontrastierung) der Nierentumoren im Vergleich zum umgebenden Parenchym in einer Früh- (<30 s) und einer Spätphase (60-120 s). Anhand der postoperativ verfügbaren Histologie wurde erarbeitet, ob sich bei Nierenzellkarzinomen typische Vaskularisationsmuster bzw. ein typisches Kontrastmittelenhancement in der kontrastverstärkten Sonographie ergeben. Die statistische Analyse beinhaltete die Berechnung von Sensitivität, Spezifität und der prädiktiven Werte. 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen Von den 30 untersuchten Patienten hatten 25 (83%) ein RCC, die übrigen Entitäten verteilten sich auf 3 (10%) Onkozytome und 2 (7%) Urothelkarzinome. Von den Nierenzellkarzinomen stellten sich im nativen B-Bild 9 (36%) echogleich, 13 (52%) echoarm und 3 (12%) echoreich dar. Nach Gabe von Ultraschallkontrastmittel zeigten alle Patienten mit Vaskularisation, Nierenzellkarzinomen allerdings waren zwar in der eine irreguläre Frühphase 12 hyperperfundiert, drei isoperfundiert und 9 hypoperfundiert. Ein kleinzystischer Tumor nahm kein KM auf. In der Spätphase waren 5 hyper, 9 iso- und 10 hypoperfundiert, der kleinzystische Tumor war weiterhin nicht perfundiert. 1.4 Praktische Schlussfolgerungen Alle RCCs zeigten eine irreguläre KM-Aufnahme, ein typisches Perfusionsverhalten zeigte sich nicht. Ein Aussage über einen diagnostischen Zugewinn kann zum aktuellen Zeitpunkt nicht getroffen werden. 3 2. Summary 2.1 Background and objective Greyscale ultrasound has improved the outcome of renal cell cancer, since most respectable RCCs are discovered coincidently in routine abdominal ultrasound examinations. Still the CT-scan is the best evaluated method in discriminating between benign and malignant kidney lesions and it is the “gold-standard” in diagnosis and in dicision-making of therapy. In recent years contrast-enhanced ultrasonography (CEUS) has been established as a diagnostic tool. Its role in the diagnosis of RCC is still unclear. The purpose of this study was to evaluate whether RCCs would show typical vascularisation patterns in contrast enhanced ultrasonography (CEUS). 2.2 Materials and Methods We examined 30 patients with solid renal tumours before surgery with conventional ultrasonography and CEUS using the microbubble contrast agent SonoVue®. All patients had suspected malignant lesions in a CT scan. The examination was performed with an Acuson Sequia® (Siemens, Erlangen, Germany) with a low mechanical index (low MI) using the contrast agent imaging method “contrast pulsed sequencing” (CPS-Mode). We looked at the vascularisation in early- (<30 s) and latephase (60-120 s). These findings were compared to the histopathological results. 2.3 Results 25 (83 %) had a RCC, 2 (7%) patients showed an urothelial carcinoma. Benign tumours were diagnosed in 3 (10%) patients, all of them were oncocytomas. In gray scale ultrasound 13 (52%) of the RCCs were hypoechogenic, 9 (36%) isoechogenic and 3 (12%) 4 hyperechogenic. After the application of the contrast agent all RCCs showed a chaotic vascularisation pattern. In the early phase (<30 s) 12 tumours showed hyperperfusion, 3 an isoperfusion and 9 a hypoperfusion. During the late phase (60-120 s) 5 tumours showed hyperperfusion, 9 isoperfusion and 10 hyoperfusion. One small cystic tumour did not indicate contrast enhancement at any time. 2.4 Conclusion In our study RCC showed a chaotic vascularisation in CEUS without typical vascularisation patterns. The diagnostic value of CEUS in differentiation between benign and malign neoplasias of the kidney remains still unclear. 5 3. Einleitung 3.1 Nierenzellkarzinom Das Ursprungsgewebe des Nierenzellkarzinoms („renal cell carcinoma“, RCC) ist das Epithel des proximalen Nierentubulus. RCCs kommen als sporadische und erbliche Form vor. Beide Formen sind mit strukturellen Veränderungen des Arms von Chromosom 3 (3p) assoziiert. Hier spielt die Deletion des von HippelLindau- (VHL-) Gens die wichtigste Rolle. 22 Das VHL-Gen ist bei einem hohen Prozenzsatz von Tumoren und Zelllinien von Patienten mit sporadisch auftretenden RCCs mutiert. Mutationen dieses Gens führen zur Akkumulation des hypoxia inducible factors (HIF) und damit zur Gewebshypoxie, was die Angioneogenese über den vascular endothelial growth factor (VEGF) und seinen Rezeptor (VEGFR) stimuliert.23 Eine chaotische intratumoröse Gefäßstruktur ist die Folge. Im Falle eines schnellen Tumorwachstums kommt es zu einer zentralen Nekrose des RCC. Das von Hippel-LindauSyndrom wird autosomal dominant vererbt und ist ein familiäres Syndrom mit Prädisposition für eine Reihe von Neoplasien wie • RCC • Phäochromozytom • Pankreaszysten und Inselzelltumoren • Angiome der Retina • Hämangioblastome des ZNS Ungefähr 40% der Patienten mit von Hippel-Lindau-Syndrom entwickeln ein RCC. Deletionen auf Chromosom 3p ereignen sich regelhaft bei Auftreten von RCCs, die mit dem VHL-Syndrom vergesellschaftet sind. Andere Risikofaktoren sind das männliche Geschlecht mit einem doppelt erhöhten Krankheitsrisiko gegenüber dem weiblichen, Tabakrauch, Übergewicht, arterielle Hypertonie und Asbest- und Cadmiumexposition. 24,25 Das Nierenzellkarzinom des 6 Erwachsenen macht 80-85% aller malignen Nierenraumforderungen aus. Es ist die häufigste primäre maligne Neoplasie der Niere und gehört zu den 10 häufigsten malignen Erkrankungen in der westlichen Welt. Pro Jahr treten in Deutschland etwa 10.000 Neuerkrankungen auf. Die globale Inzidenz ist seit Beginn der Erfassung vor etwa 30 Jahren stetig gestiegen. Pro Jahr sterben derzeit weltweit etwa 95.000 Patienten an einem RCC. 11,26 Dies scheint unter anderem mit Verbesserungen der modernen Bildgebung zusammenzuhängen 4 und mit der Tatsache verknüpft zu sein, daß eine Vielzahl der heute in einem operablen Stadium diagnostizierten Nierentumore im Rahmen von sonographischen Routineuntersuchungen als Zufallsbefund entdeckt wird. 16 Da die operative Resektion des RCC das einzige kurative Verfahren und somit die Therapie der Wahl darstellt, ist die Diagnose in einem frühen Stadium von essentieller Bedeutung. 21 Wird der Tumor früh diagnostiziert, d.h. mit einem geringen Tumordurchmesser, und ist er auf die Niere beschränkt, so beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate nach operativer Entfernung 95%. 22 So konnten auch Bensalah et al. in einer multivariaten Analyse zeigen, dass neben einem guten Performance-Status (ECOG 0) und einer guten histologischen Differenzierung des RCC ein Tumordurchmesser < 4 cm einen unabhängigen Prognoseparameter mit einem geringeren Metastasierungsrisiko darstellt. 1 Trotz einer Reihe von Vorteilen zu den anderen Schnittbildverfahren (höchste Ortsauflösung aller bildgebenden Verfahren, fehlende Strahlenexposition, niedriger Kostenfaktor sowie nahezu uneingeschränkte Verfügbarkeit und Patientenakzeptanz) spielt die konventionelle Sonographie in der Differentialdiagnose von Nierentumoren eine untergeordnete Rolle. Der Grund dafür ist die bei RCCs in der B- Bild-Sonographie typische stark variierende Echogenität mit somit fehlenden typischen, für eine Differenzierung zuverlässigen B-Bild-Kriterien. Daher sind zur Differentialdiagnose von unklaren Nierenraumforderungen weitere 7 Untersuchungen nötig. Die kontrastverstärkte Computertomographie (KM-CT) ist hier die Methode der Wahl 3 und erreicht bei der Unterscheidung von benignen zu malignen Raumforderungen, eine Sensitivität von 75-85% und eine Spezifität von 91-100%. 13 Seit einigen Jahren ist nun in der Ultraschalldiagnostik die Anwendung von sog. Echosignalverstärkern bzw- Ultraschallkontrastmitteln möglich. Hierdurch hat sich die sonographische Darstellung von Blutgefäßen, insbesondere von kleinen intratumoralen Gefäßen erheblich verbessert. Diese Visualisierung von intratumoralen Vaskularisationsmustern sowie die Darstellung des Kontrastierungsverhaltens hat in der Lebertumordiagnostik zu einem deutlichen diagnostischen Zugewinn geführt. 2,12,31,32 Obwohl im Vergleich zur Leber der Niere die einzigartige Gefäßversorgung mit zwei zuführenden Systemen fehlt, konnten doch erste Arbeiten einen möglichen Nutzen der CEUS bei der Differentialdiagnose von renalen Erkrankungen aufzeigen. 5 Auch konnten Tamai et al. 2005 zeigen, dass die CEUS in der Detektion von geringen Perfusionssignalen in Nierentumoren sensitiver ist als die KM-CT. 33 Zum anderen zeigte sich in klinischen Beobachtungen der Hinweis, dass ein kontralaterales Rezidiv eines RCC durch die Anwendung der CEUS besser entdeckt werden kann. 19 Nach eingehender Literaturrecherche gibt es unseres Wissens bisher keine Arbeit, die untersucht, ob es Hinweise darauf gibt, dass Nierentumore ähnlich typische Vaskularisationsmuster bzw. ein typisches Perfusionsverhalten zeigen, wie dies bei Lebertumoren der Fall ist. Ziel der Untersuchung war daher, die Anwendbarkeit dieser Untersuchungsmethode auf Raumforderungen der Niere speziell auf RCCs zu prüfen. 8 3.2 Diagnosestellung Bei in der Regel zufallsbefundlich durch Ultraschall gestelltem Verdacht auf eine suspekte Raumforderung der Niere wird als aktueller Goldstandard eine KM-CT der Nieren zur Abschätzung der Größe des Tumors, eines entweder exo- oder endophytischen Wachstums, der Lokalisation in Bezug auf die Nierenarchitektur (Nierenbeckenkelchsystem, Gefäße), zur Darstellung von Anzeichen für ein organüberschreitendes oder vasoinvasives Wachstum sowie suspekter Lymphknoten durchgeführt. Zudem kann dadurch ein multilokulärer bzw. bilateraler Befall abgeklärt werden. Bei fehlendem Raumforderung Ausschluß besteht einer die als maligne Indikation für eingeschätzten eine operative Nierenfreilegung. In Einzelfällen kann eine perkutane Nierenbiopsie diskutiert werden, jedoch sind hierbei Schwierigkeiten in einer eindeutigen histologischen Zuordnung häufig. 9 3.3 Therapie Bei malignitätsverdächtigen Raumforderungen der Niere ist die operative Entfernung des Tumors zum Erreichen einer kompletten Tumorresektion die Therapie der Wahl. Dadurch ist zudem eine histologische Aufarbeitung - im Gegensatz zu thermoablativen Therapieoptionen - möglich. Der aktuelle Goldstandard ist bei elektiver Indikation die organerhaltende offen-lumbal über einen Flankenschnitt oder retroperitoneal-laparoskopisch durchgeführte Tumorresektion. Bei großen Befunden > 4 cm Durchmesser oder hilusnah sitzenden Tumoren ist die radikale Tumornephrektomie durchzuführen. 8 9 4. Material und Methoden 4.1 Datenerhebung und Studiendesign Insgesamt gingen 30 Patienten in die Untersuchung ein. Davon waren 7 Frauen und 23 Männer. Der Altersdurchschnitt zum Untersuchungszeitpunkt lag bei 62,8 Jahren (SD ± 12,2). Der Untersuchungszeitraum der Studie erstreckte sich über 15 Monate von Oktober 2004 bis Januar 2006. In diesem Zeitraum wurden Daten von 30 Patienten erfasst, bei denen mittels CT oder Magnetresonanztomografie (MRT) mit oder ohne Kontrastmittel eine suspekte Raumforderung der Niere diagnostiziert und die Indikation zur Nierenfreilegung gestellt worden war. Alle in diesem Rahmen untersuchten Patienten wurden über die Kontrastmittelgabe sowie die Studie aufgeklärt und waren mit der Teilnahme einverstanden. Die Datenerhebung erfolgte anhand standardisierter Protokolle. Die echosignalverstärkte Untersuchung sowie die B-Bild-Sonographie erfolgte am Vortag der Nierenfreilegung in der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Erlangen. Bei allen Patienten beurteilten wir die Nierenraumforderung initial nativ mit Beschreibung der maximalen Größe, etwaiger Gefäßeinbrüche sowie der Echogenität der Raumforderung im Vergleich zum umgebenden Nierenparenchym. Hierbei wurden die Befunde in echoarm, echogleich und echoreich eingeteilt. Anschließend wurden nach Umschalten des Ultraschallgerätes in den kontrastmitteladaptierten CPS-Mode 1,2 ml SonoVue® appliziert, gefolgt von 10 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung. Wir unterschieden eine sogenannte Frühphase (0-30 s) und eine venöse Spätphase (60-120 s). Beurteilt und dokumentiert wurde das Vaskularisationsmuster während der Anflutung und das Perfusionsverhalten - sprich das Kontrastmittelverhalten - während der Früh- und Spätphase im Vergleich zum umgebenden 10 Nierenparenchym, wie es sich bei der Beurteilung von Lebertumoren bewährt hat. So wurde während der Anflutung das Vaskularisationsmuster analysiert, ob sich irreguläre Tumorgefäße nachweisen lassen oder ob die Anflutung einem bestimmten Muster folgte. Bei dem Perfusionsverhalten wurde beschrieben, wie der Tumor im Vergleich zum umliegenden Nierenparenchym kontrastiert ist. Wir unterschieden zwischen Hypo-, Iso- oder Hyperkontrastierung. Postoperativ verglichen wir die histologischen Befunde mit Befunden in der CEUS. Wir erfassten, wieviele der entfernten Nierentumore Nierenzellkarzinome waren und welches Kontrastmittelverhalten die einzelnen Tumoren zeigten. Die qualitativen Ergebnisse (Echotextur, KM-Verhalten) wurden in ihrer Häufigkeit erfasst und absolut und prozentual angegeben. zur Gesamtzahl Nach Erhalt der der entfernten histologischen Nierentumoren Befunde wurde analysiert, ob Nierenzellkarzinome ein typisches Verhalten in der CEUS zeigen. Die histopathologische Einteilung erfolge nach der Mainz-Klassifikation und die Subtypen wurden nach Störkel und van den Berg unterschieden.30 4.2 Grundprinzipien der kontrastmittelverstärkten Sonographie Die Ultraschalldiagnostik basiert auf der Reflexion von Ultraschallimpulsen über 20000 Hz an Grenzflächen, die einen unterschiedlichen akustischen Widerstand besitzen. Der Schall wird in einem polar gebauten Kristall aufgrund des umgekehrten piezoelektrischen Effektes erzeugt. Der gleiche Schallkopf dient als Empfänger und wandelt die reflektierten Echos in elektrische Signale um. Bei der B-Bild-Sonographie werden die Amplituden der Echos in die Helligkeit eines Bildpunktes umgewandelt. Je stärker das Echo, umso heller der Bildpunkt. So entsteht ein zweidimensionales, grauabgestuftes Schnittbild des beschallten Gewebes. Das Gesamtbild wird zeilenförmig aufgebaut, wobei jedes Echo eine 11 Bildzeile erzeugt. Es werden nur die linearen Anteile der um eine Echofrequenz genutzt. Bei dem sog. Dopplereffekt handelt es sich Frequenzänderung der am Schallkopf eintreffenden Wellen bei Bewegungen zwischen Schallsender und Schallreflektor. Ist diese Bewegung auf den Schallkopf hin gerichtet, führt dies zu einer Frequenzerhöhung, ist sie von ihm weg gerichtet, zu einer Frequenzerniedrigung. Die Dopplersonographie wird zur Messung des Blutstromes in Gefäßen oder der Durchblutung in Gewebestrukturen eingesetzt. Bei der Methode des Contrast Harmonic Imaging (CHI) wird Kontrastmittel verwendet. Dieses weist die Funktion eines Echosignalverstärkers auf. Beim konventionellen B-Bild werden nur lineare Anteile der Echofrequenz zum Bildaufbau benutzt. Beim Contrast Harmonic Imaging entstehen neben der Grundschwingung noch zusätzliche Frequenzen, die durch die Kontrastmittelbläschen generiert werden. Die entstehenden Signale der Mikrobläschen mit nicht linearen Schwingungseigenschaften werden mit CHI verarbeitet und haben eine Verbesserung der Bildqualität zur Folge. Zusätzlich werden ebenfalls Dopplersignale zum Bildaufbau verwendet. Daraus resultiert eine Trennung der Gewebesignale von Signalen, die von KM-Bläschen herrühren. Dieser Effekt mündet mittels „contrast pulsed sequencing“ (CPS-Mode) in einer reinen Gefäßdarstellung bzw. KM-Darstellung. 4.3 Gerätetechnik Alle für diese Studie benötigten Untersuchungen wurden an einem Acuson sequoia® (Siemens AG, Erlangen) mit einem niedrigen mechanischen Index („low MI“ <0,3) durchgeführt. Dieser ist notwendig, da bei höherem MI die KM-Bläschen zerstört werden. Zur Anwendung kam das KM-spezifische Bildgebungsverfahren CPS. Verwendet wurde eine für abdominelle Sonographien übliche 3,5 MHz Ultraschallsonde (4C1). 12 4.4 Kontrastmittel Bei dem in dieser Studie verwendeten Echosignalverstärker handelt es sich um SonoVue (Bracco ALTANA Pharma, Konstanz, Deutschland). Dieses Kontrastmittel ist zur diagnostischen Anwendung in der Sonographie in Deutschland bereits zugelassen. SonoVue kann aufgrund seiner besonderen akustischen Eigenschaften die Echogenität erhöhen und den Dopplereffekt verstärken. Dieses Kontrastmittel besteht aus mit Schwefelhexafluoridgas (SF6) gefüllten Mikrobläschen, deren Schale durch einen Phospholipidmonolayer gebildet wird. Die Bläschen haben einen Durchmesser von etwa 5 µm. In jedem Milliliter SonoVue sind insgesamt etwa 8 µl Schwefelhexafluoridgas, welches aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften kaum aus der Phospholipidschale herausdiffundiert und später über die Lunge abgeatmet wird. Die kleinen Mikrobläschen mit einer Größe eines Erythrozyten verlassen das Gefäßsystem nicht und werden durch den Ultraschall mit niedriger Schallenergie (low mechanical index) in Schwingung versetzt und nicht zerstört. Mit Hilfe spezieller Bildgebungstechniken können sie wie in 4.2 beschrieben selektiv dargestellt werden. Bei im konventionellen B-Bild abgegebenen Schallenergien (MI > 0,4) werden die Bläschen zerstört und stehen in diesem Moment für die Darstellung nicht zu Verfügung bis durch den Blutstrom neue Bildverstärker in Form der Bläschen herangeführt werden 7. 4.5 Untersuchungsablauf der Ultraschalluntersuchung 1. Stationäre Aufnahme in der Urologischen Klinik mit der Indikation zur Nierenfreilegung Raumforderung der Niere 2. Studieneinschluß und Aufklärung bei V.a. maligne 13 3. Durchführung der Ultraschalluntersuchung in der Medizinischen Klinik 1 3.1 B-Bild-Ultraschall der suspekten Raumforderung 3.2 Abbocath-Anlage mind. 20 G in Kubitalvene 3.3 Gabe von 1,2 ml SonoVue als Bolus-Injektion (Injektionsdauer max. 3 s) 3.4 Nachinjektion von 10 ml NaCl 0,9% als Bolus-Injektion 3.5 CEUS mit digitaler Dokumentation der Untersuchung 3.6 Ende der Untersuchung 2 Minuten nach KM-Gabe 4.6 Befundung der Bildgebung Alle Untersuchungen wurden von zwei in der CEUS erfahrenen Untersuchern durchgeführt und digital aufgezeichnet. Anschließend folgte eine geblindete Zweitauswertung der Videoclips. 4.7 Histologischer Befund Die Aufarbeitung des Tumorgewebes erfolgte durch das Pathologische Institut der FAU Erlangen-Nürnberg (Direktor: Prof. Dr. Hartmann). Tumorentität Anhand und des histologischen Verhalten in der Befundes konnten kontrastmittelverstärkten Sonographie gegenübergestellt werden. 4.8 Statistische Auswertung Die statistische Bearbeitung und Auswertung der Daten wurde mit Excel bzw. SPSS WIN 12.0 (SPSS Software GmbH München; Deutschland) erstellt. Festgehalten wurden die persönlichen Daten des Patienten, der Seitenbefall, Größe des Tumors, Echogenität und 14 Abgrenzung zum Parenchym nativ, die Echogenität in den o.g. Phasen und die Daten des histologischen Befundes. 5. Ergebnisse 5.1 Histologie Nach histologischer Untersuchung hatten von den 30 untersuchten Patienten 25 (83%) ein RCC, 2 (7%) ein Urothelkarzinom und 3 (10%) hatten ein Onkozytom (Abb. 1). 27 von 30 Patienten zeigten also eine maligne Raumforderung (25 RCCs und zwei Urothelkarzinome), 3 von 30 Patienten hatten einen benignen/semimalignen Nierentumor (Onkozytom). Dies ergibt einen positiven prädiktiven Wert von 90% für das KM-CT. 2 3 RCC Onkozytom Urothel Ca 25 Abb. 1 Tumorentitäten 21 von 25 RCCs waren histologisch vom klarzelligen Typ, jeweils eines vom papillären, vom chromophoben, vom chromophilen und vom sarkomatoiden Typ (Abb. 2). Der Größendurchmesser der RCC-Präparate war im Mittel 61,5 mm, maximal 150 mm, minimal 15 mm. 15 1 1 1 1 21 klarzellig papillär sarkomatoid chromophob chromophil Abb. 2 RCC Subtypen 5.2 B-Bild Sonographie Alle CT-morphologisch konnten auch beschriebenen B-Bild-sonographisch Nierenraumforderungen dargestellt werden. Alle Nierenzellkarzinome zeichneten sich durch expansives, die Kapsel vorwölbendes oder sie überschreitendes Wachstum auf (Abb. 3). Abb. 3 Echoarmes RCC in der B-Bild-Sonographie 16 Der mittlere Durchmesser der Nierenzellkarzinome betrug sonographisch gemessen 65,4 mm. Die Abweichung entspricht ca. 10% i. Vgl. zum histologischen Präparat. Der maximale Durchmesser betrug sonographisch 150 mm, der minimale 25 mm. In den Schnittbilduntersuchungen (CT/MRT) zeigten die RCCs einen mittleren Durchmesser von 59,5 mm. Die maximale Größe betrug 150 mm, die minimale 20 mm. 9 von 25 (36%) RCCs waren sonographisch echogleich und 3 von 25 (12%) echoreich, 13 RCCs (52%) kamen echoarm zur Darstellung (Abb. 4). Die beiden Urothelkarzinome waren echoarm. Von den 3 Onkozytomen stellte sich je eines echoarm, eines echogleich und eines echoreich im Vergleich zum umgebenden Parenchym dar. Somit ergab sich keine Korrelation zwischen Echogenität im B-Bild und den einzelnen Tumorentitäten. 3 9 13 echoreich echoarm echogleich Abb. 4 Echogenität der RCCs im konventionellen B-Bild 5.3 Contrast Harmonic Imaging 5.3.1 Vaskularisation und Kontrastmittelkinetik Nach KM-Gabe zeigten alle Nierenzellkarzinome eine irreguläre Gefäßarchitektur mit einer heterogenen intraläsionalen Kontrastierung. Die Kontrastmittelaufnahme begann an mehreren 17 Stellen des Tumors gleichzeitig und die weitere Aufnahme erfolgte chaotisch, keinem bestimmten Muster folgend. 5.3.1.1 Frühphase In der Frühphase (0-30 s) zeigten sich 12 von 25 RCCs hyperkontrastiert (heller als das umgebende Parenchym), 3 von 25 waren isokontrastiert, 9 von 25 waren hypokontrastiert (dunkler als das umgebende Parenchym) (Abb. 7). Beispiele für diese Kontrastierungsarten sind in Abb. 5 und 6 zu sehen. Ein nativ polyzystisches Nierenzellkarzinom zeigte nur minimale Perfusion im Bereich der Septen. Abb. 5 Beispiel für ein hyperkontrastiertes RCC in der Frühphase Abb. 6 Beispiel für ein in der Frühphase hypokontrastiertes RCC 18 1 3 12 9 hyperkontrastiert hypokontrastiert isokontrastiert nicht kontrastiert Abb. 7 Kontrastierung der RCCs in der Frühphase 5.3.1.2 Spätphase In der Spätphase (60-120 s) stellten sich noch immer 5 von 25 RCCs hyperkontrastiert dar, 9 von 25 waren isokontrastiert und 10 von 25 hypokontrastiert. Der polyzystische Nierentumor nahm kein Kontrastmittel auf (Abb.8). Die Bilder zeigen Beispiele für das unterschiedliche Verhalten der Nierenzellkarzinome in der CEUS (Abb. 9-11). 1 5 9 10 hyperkontrastiert hypokontrastiert isokontrastiert Abb. 8 Kontrastierungsverhalten der RCCs in der Spätphase nicht kontrastiert 19 Abb. 9 hypokontrastiertes RCC in der Spätphase Abb. 10 isokontrastiertes RCC in der Spätphase Abb. 11 hyperkontrastiertes RCC in der Spätphase 20 5.3.1.3 Kontrastmittelverhalten der Subtypen 21 von 25 Nierenzellkarzinomen waren histologisch vom klarzelligen Typ und jeweils eines vom chromophilen, chromophoben, sarkomatoiden und papillären Typ. Die Vaskularisationsmuster der einzelnen Nierenzellkarzinomtypen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Hyper Iso Hypo ∅ Früh Spät Früh Spät Früh Spät Früh Spät Klarzellig 11 3 2 9 7 8 1 1 Chromophil - 1 - - 1 - - - Chromophob - - 1 - - 1 - - Sarkomatoid - - - - 1 1 - - Papillär - - - - 1 1 - - Tab. 2 Kontrastmittelverhalten der RCC-Subtypen in Früh- und Spätphase 5.3.1.4 Kontrastmittelverhalten der übrigen Entitäten Die beiden Urothelkarzinome zeigten sich während aller Phasen hypokontrastiert mit einzelnen Perfusionsausfällen. Von den 3 Onkozytomen war eines in der Früh- und Spätphase hypokontrastiert, zwei stellten sich in der Frühphase hyper- und in der Spätphase hypokontrastiert dar. Insgesamt zeigten sich keine statistisch relevanten Korrelationen zwischen Kontrastierungsverhalten und Tumorentität 5.3.2 Spezielle Vaskularisationsmuster Ein typisches Kontrastmittelverhalten wie z.B. ein zentripetaler oder zentrifugaler KM-Einstrom in den Tumor oder spezielle Phänomene wie Radspeichen- oder Halo-Phänomene, wie man sie bei Raumforderungen der Leber kennt, waren nicht zu beobachten. 21 6.Diskussion Alle CT-morphologisch auch beschriebenen Nierentumore ließen sich B-Bild-sonographisch darstellen. In der Messung der Tumorgröße zeigten beide Verfahren ähnliche Ergebnisse im Vergleich zum postoperativen Befund mit einer Abweichung vom postoperativ am histologischen Präparat gemessenen maximalen Tumordurchmesser von weniger als 10%. Die exakte Bestimmung der Tumorgröße kann neben der Beschreibung der Lokalisation entscheidend sein, wenn es um die Wahl des Zugangsweges geht oder bei der Entscheidung, Operationsverfahren möglich ob ist. ein die Die Niere erhaltendes gewonnenen Daten entsprechen den Ergebnissen vorangegangener Studien beim CT 15,35 , wobei bei unseren Patienten die B-Bild-Sonographie bei der Bestimmung der Tumorgröße vergleichbar genaue Daten erreichte. Die Größe entsprach mit einer Abweichung von 10% der am histologischen Präparat gemessenen maximalen Tumorausdehnung. Alle Patienten wurden nach KM-CT zur operativen Resektion mit dem Verdacht auf einen malignen Nierentumor überwiesen. 27 von 30 Patienten hatten eine maligne Raumforderung, dies ergibt einen positiven prädiktiven Wert von 90% für das KM-CT. Diese Zahlen entsprechen Ergebnissen, die in Studien zur Evaluierung des KM-CT bei soliden Nierenraumforderungen gewonnen wurden. 20 Die Tatsache, dass es sich bei den drei falsch-positiven Befunden um Onkozytome handelt, spiegelt die Schwierigkeit des KM-CTs wider, diese Tumore von RCCs zu unterscheiden. 14,13 Hier war die CEUS nicht hilfreich, da sowohl im Vergleich zum B-Bild als auch alleine keine einheitlichen Charakteristika zur Differenzierung zu den malignen Raumforderungen gefunden werden konnten. Die Ergebnisse der nativen Sonographie zeigen unter anderem, warum der Ultraschall in der Differentialdiagnose Nierenraumforderungen eine untergeordnete Rolle spielt. von 22 Etwas mehr als die Hälfte aller RCCs (13 von 25) waren echoarm, über ein Drittel stellte sich echogleich dar und es blieben mehr als 10%, die echoreich im Vergleich zum umgebenden Parenchym waren. Dies deckt sich mit bereits publizierten Daten von Helenon et al., die keine einheitliche Echogenität in der B-Bild-Sonographie zeigen. 14,13 Es ist offensichtlich, dass ein maligner Tumor, der sonographisch eine solch hohe Variablität aufweist, nicht von verschiedenen benignen Raumforderungen der Niere unterschieden werden kann. Das meist echoreiche Angiomyolipom beispielsweise oder das in seiner Echotextur variable Onkozytom sind von dem malignen RCC mittels B-Bild-Sonographie unzureichend zu differenzieren, was in einer Arbeit von Yamashita bereits gezeigt worden war. 34 Bei der Differenzierung zum Angiomyolipom kommt der CT im Vergleich zur Sonographie eine besondere Bedeutung zu, da aufgrund des Fettgehalts des Angiomyolipoms durch die Messung der Houndsfield Einheiten (HU) häufig eine sichere Differenzierung zum weniger fetthaltigen RCC möglich ist. 13 Je geringer der Fettgehalt desto schwieriger gelingt jedoch diese Differenzierung. 20 In diesen besonderen Fällen wird sicherlich die MRT in Zukunft eine größere Rolle spielen. 27 Mit der CEUS gelingt bekanntermaßen eine exzellente Darstellung der Durchblutung. Aufgrund dieser auf diese Weise dargestellten Tumordurchblutung hofften wir typische Vaskularisationsmuster und Kontrastierungs- bzw. Perfusionsverhalten von RCCs darstellen zu können. Wie bereits nativ ließ sich nach KM-Gabe bei allen Patienten mit einem RCC der Tumor vom umgebenden Nierenparenchym deutlich abgrenzen. Es zeigte sich bei allen Patienten eine heterogene, im zeitlichen Verlauf chaotische KM-Aufnahme. Eine typische Gefäßarchitektur, wie ein Radspeichenmuster oder ein „Zulaufen“ von peripher nach zentral waren nicht zu beobachten. 23 Ob diese chaotische Gefäßarchitektur hinreichend ist für die Differentialdiagnostik maligner versus benigner Raumforderungen, müssten allerdings Studien zeigen, die alle Nierenläsionen - also auch im CT als eindeutig benigne erfasste – einschließen. Erste Hinweise auf ein derartiges Kriterium zeigten Fan et al., die bei 24 mit CEUS untersuchten Patienten mit einem Angiomyolipom ein homogenes Kontrastmittelverhalten fanden. 10 In der Frühphase, die die Anflutung des Kontrastverstärkers erfasste (0-30s), stellte sich knapp die Hälfte aller RCCs hyperkontrastiert (n=12) dar, aber genauso viele waren entweder iso- (n=3) oder hypokontrastiert (n=9). In der Spätphase zeigten die RCCs unserer Patienten auch kein typisches Kontrastierungsverhalten. So waren nach 120s noch ein Fünftel aller RCCs hyperkontrastiert (5 von 25). Die übrigen RCCs waren je etwa zur Hälfte iso (n=9) beziehungsweise hypokontrastiert dementsprechend für das RCC (n=10). als Es konnte häufigste maligne Nierenraumforderung kein typisches Perfusionsverhalten in der CEUS gefunden werden. Anders als bei Raumforderungen in der Leber scheint eine sichere Differenzierung zwischen benignen und malignen Raumforderungen bei originären Nierentumoren nicht möglich. Die Ursache hierfür ist möglicherweise die einzigartige Gefäßversorgung der Leber, die insbesondere bei Metastasen ein „Auswaschen von KM“ in der Spätphase zu Folge hat. 29 Die Niere, die mit dem arteriellen Wundernetz im Gegensatz zum hepatischen Gefäßsystem nur ein venöses System hat, weist zumindest bei originären Nierenraumforderungen, keine typischen Perfusionsmuster auf. Letztendlich konnte unsere Arbeit zeigen, dass RCCs ein typisches Perfusionsverhalten im Sinne einer chaotischen Kontrastierung zeigen. Dies ist möglicherweise Ausdruck einer irregulären Gefäßarchitektur, was auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass bei malignen Tumoren die ursprünglich regelhafte Gefäßarchitektur fehlt. Möglicherweise ergeben sich bei benignen Tumoren in der Anflutung 24 Gefäßmuster, die eine Unterscheidung von malignen Raumforderungen möglich machen. Vielversprechend wären aber vor allem Arbeiten, die klären, welche Möglichkeiten die CEUS bei der Abklärung von sehr kleinen Nierenraumforderungen < 2 cm Durchmesser besitzt. Hier scheint die KM-CT häufig keine eindeutigen Ergebnisse zu liefern. 6 ,17 Möglicherweise besteht dabei eine wichtige Einsatzmöglichkeit der CEUS. Dies könnte nicht nur aufgrund der besseren Ortsauflösung der Sonographie der Fall sein, sondern es gibt auch Hinweise darauf, dass die Detektion der Durchblutung mittels CEUS sensitiver ist als die der KM-CT. 33 In einer Serie von 72 Patienten mit Raumforderungen der Niere gaben Fan et al. die Hyperkontrastierung (“hyper-enhancement”) in der Spätphase (30-90 s nach Infusion) als wesentliches Kriterium zur Diagnosestellung eines RCC an. 10 Die 72 Patienten mit „small renal parenchymal lesions“ (SRPL) mit einem maximalen Durchmesser von 5 cm wurden einer konventionellen Sonographie und einer CEUS zugeführt. Die endgültigen Diagnosen waren 44 histologisch gesicherte RCCs, 24 Angiomyolipome (vier histologisch gesichert und 20 mit CT oder MRT diagnostiziert), ein histologisch gesichertes Onkozytom, zwei hypertrophierte Columnae renales (Bertinische Säulen) und ein Nierenabszess (die beiden letzteren mittels CT/MRT und Ultraschall-Kontrolluntersuchungen diagnostiziert). Drei unabhängige und gegenüber den anderen Verfahren sowie den endgültigen Resultaten geblindete Untersucher beurteilten die Ergebnisse der konventionellen Sonographie und der CEUS. Mit dem Kriterium des „Hyperenhancement“ war die Spezifität und die Sensitivität in der Diagnose von soliden RCCs kleiner oder gleich 5 cm Durchmesser 96,4% bzw. 77,3%. Zudem zeigte sich in dieser Serie, wie auch in unserem Kollektiv beobachtet, eine heterogene Kontrastierung des Tumors bei 44 Patienten mit einem histologisch gesicherten RCC. Da sich dieses Kontrastierungsverhalten in unserem Kollektiv auch bei den drei Onkozytomen zeigte, konnten wir eine Regelmäßigkeit dieses 25 Befundes nicht nachvollziehen. Lediglich gegenüber Angiomyolipomen konnte, wie oben erläutert, in dieser Serie eine Abgrenzung vorgenommen werden. Eine Einsatzmöglichkeit für die CEUS könnte die Differenzierung von zystischen Raumforderungen der Niere mit der Anwendung der Bosniak-Klassifikation sein. Die Bosniak-Klassifikation wird bei der Beurteilung von zystischen Nierentumoren im CT angewendet und beurteilt unter anderem die KM-Aufnahme in den Septen. 18 Die polyzystische Nierenraumforderung bei unseren Patienten zeigte in diesem Sinne eine Aufnahme von Mikrobläschen in den Septen, passend zu Bosniak III. Histologisch ergab sich ein Nierenzellkarzinom. Hier bleibt zu klären, ob es sinnvoll wäre bei sog. komplizierten Zysten bzw. zystischen Raumforderungen eine CEUS einer KM-CT vorzuschalten bzw. zukünftig statt einer KM-CT durchzuführen. Erste Studienergebnisse bewerten die Anwendung der BosniakKlassifikation mit Ultraschall-Kontrastverstärkern positiv. Hierzu evaluierten Quaia et al. ein Kollektiv von 40 Patienten mit im KM-CT komplexen, im Wesentlichen zystisch imponierenden 2-8 cm im Durchmesser großen renalen Raumforderungen. Das Ergebnis der computertomographischen Untersuchung wurde mit der B-BildSonographie bzw. der CEUS mit SonoVue® als KM-Verstärker und der definitiven Raumforderung histopathologischen nach operativer Untersuchung Therapie der korreliert. Histopathologisch ergaben sich entzündlich alterierte (n=2) bzw. eingeblutete (n=7) Zysten und letztlich in der Mehrzahl zystische Nierenzellkarzinome (n=21). Die diagnostische Genauigkeit der CEUS wurde im Vergleich mit der B-Bild-Sonographie bzw. der CT als deutlich besser angegeben (80 vs. 30 vs. 70%). 28 Bereits heute spielt die CEUS an der Niere eine entscheidende Rolle bei der Frage vaskulärer Läsionen. Die Darstellung von Infarkten, Einblutungen, Nierenarterienstenosen oder Rupturen ist sensitiver als nativ, und 26 das bei geringerer Belastung des Patienten als in vergleichbaren Untersuchungsmethoden wie CT oder MRT. Die Bedeutung Raumforderungen der der CEUS zur Niere bleibt Diagnostik von aktuell noch malignen unklar, ein diagnostischer Nutzen zeichnet sich aber in der neuesten Literatur ab. Nierenzellkarzinome zeigten jedoch in unserem Patientenkollektiv kein typisches Perfusionsverhalten in der CEUS. 27 7. Verzeichnis der Veröffentlichungen 1. Bensalah K, Pantuck AJ, Crepel M, Verhoest G, Méjean A, Valéri A, Ficarra V, Pfister C, Ferrière JM, Soulié M, Cindolo L, De La Taille A, Tostain J, Chautard D, Schips L, Zigeuner R, Abbou CC, Lobel B, Salomon L, Lechevallier E, Descotes JL, Guillé F, Colombel M, Belldegrun AS, Patard JJ. Prognostic variables to predict cancer-related death in incidental renal tumours. BJU Int. 2008 Nov;102(10):137680. Epub 2008 Aug 22. 2. Bernatik, T, Strobel D, Hahn EG, Becker D. Detection of liver metastases: comparison of contrast-enhanced wide-band harmonic imaging with conventional ultrasonography. J Ultrasound Med, 2001. 20(5): p. 509-15. 3. Bosniak, M.A., Should we biopsy complex cystic renal masses (Bosniak category III)? AJR Am J Roentgenol, 2003. 181(5): p. 1425-6; author reply 1426. 4. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, Fraumeni JF Jr., Rising incidence of renal cell cancer in the United States. JAMA. 1999 May 5; 281 (17):1628-31. 5. Correas JM, Claudon M, Tranquart F, Helenon AO. The kidney: imaging with microbubble contrast agents. Ultrasound Q 2006;22:53-66. 6. Davidson AJ, Hartman DS, Choyke PL, Wagner BJ. Radiologic assessment of renal masses: implications for patient care. Radiology 1997;202:297-305. 7. Delorme S, Krix M, Albrecht T. [Ultrasound contrast media- 28 principles and clinical applications]. Rofo 2006;178:155-164. 8. EAU Guidelines Edition 2009, ISBN-13: 978-90-70244-91-0, Guidelines on Renal Cell Carcinoma, p. 13-15. 9. EAU Guidelines Edition 2009, ISBN-13: 978-90-70244-91-0, Guidelines on Renal Cell Carcinoma, p.6-7. 10. Fan L, Lianfang D, Jinfang X, Yijin S, Ying W. Diagnostic efficacy of contrast-enhanced ultrasonography in solid renal parenchymal lesions with maximum diameters of 5 cm. J Ultrasound Med. 2008 Jun;27(6):875-85. 11. Fleming S (1998) Genetics of kidney tumours. Forum (Genova) 8:176-184. 12. Harvey CJ, Blomley MJ, Eckersley RJ, Heckemann RA, Butler-Barnes J, Cosgrove DO. Pulse-inversion mode imaging of liver specific microbubbles: improved detection of subcentimetre metastases. Lancet, 2000. 355(9206): p. 8078. 13. Heidenreich A, Ravery V. Preoperative imaging in renal cell cancer. World J Urol 2004;22:307-315. 14. Helenon O, Correas JM, Balleyguier C, Ghouadni M, Cornud F. Ultrasound of renal tumors. Eur Radiol 2001;11:18901901. 15. Herr HW, Lee CT, Sharma S, Hilton S. Radiographic versus pathologic size of renal tumors: implications for partial nephrectomy. (Urology. 2001 Aug;58(2):157-60. 29 16. Hilton S. Imaging of renal cell carcinoma. Semin Oncol 2000;27:150-159 17. Hollingsworth JM Miller DC, Daignault S, Hollenbeck BK, Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst. 2006 Sep 20; 98 (18):1331-4 18. Israel GM, Bosniak MA. An update of the Bosniak renal cyst classification system. Urology 2005;66:484-488. 19. Kawata N, Igarashi T, Ichinose T, Hirakata H, Hachiya T, Takimoto Y, Ogawa M. Usefulness of contrast-enhanced ultrasound for the diagnosis of recurrent renal cell carcinoma in contralateral kidney. ( Int J Urol. 2006 Mar;13(3):325-8. 20. Kim JK, Park SY, Shon JH, Cho KS. Angiomyolipoma with minimal fat: differentiation from renal cell carcinoma at biphasic helical CT. Radiology 2004;230:677-684. 21. Leibovich BC, Blute ML. Semin Oncol.: Surgical management of renal cell carcinoma. 2006 Oct;33(5):552-62. 22. Linehan WM et al, Zbar B (2004): Focus on kidney cancer. Cancer Cell 6: 223-228. 23. Linehan WM, Vasselli J, Srinivasan R, Walther MM, Merino M, Choyke P, Vocke C, Schmidt L, Isaacs JS, Glenn G, Toro J, Zbar B, Bottaro D, Neckers L. Genetic basis of cancer of the kidney: disease-specific approaches to therapy. Clin Cancer 2004 Sep 15;10(18 Pt 2):6282S-9S. 30 24. Moore LE, Wilson RT, Campleman SL. Lifestyle factors, exposures, genetic susceptibility, and renal cell cancer risk: a review. Cancer Invest. 2005;23(3):240-55. 25. Murai M, Oya M (2004) Renal cell carcinoma: etiology, incidence and epidemiology Curr Opin Urol 14(4): 229-33. 26. Patel PH, Chaganti RS, Motzer RJ. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2006 Mar 13;94(5):614-9. Review. 27. Pedrosa I, Sun MR, Spencer M, Genega EM, Olumi AF, Dewolf WC, Rofsky NM. MR imaging of renal masses: correlation with findings at surgery and pathologic analysis. Radiographics. 2008 Jul-Aug;28(4):985-1003. 28. Quaia E, Bertolotto M, Cioffi V, Rossi A, Baratella E, Pizzolato, R, Cov MA. Comparison of contrast-enhanced sonography with unenhanced sonography and contrast enhanced CT in the diagnosis of malignancy in complex cystic renal masses. AJR Am J Roentgenol 191:1239-1249, 2008. 29. Seitz K. Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and liver metastases. Ultraschall Med 2005;26:267-269. 30. Störkel S, van den Berg E. Morphological classification of renal cancer. World J Urol. 1995;13(3):153-8. 31. Strobel, D., Raeker S, Martus P, Hahn EG, Becker D.et al., Phase inversion harmonic imaging versus contrast-enhanced 31 power Doppler sonography for the characterization of focal liver lesions. Int J Colorectal Dis, 2003. 18(1): p. 63-72. 32. Strobel D, Seitz K, Blank W, Schuler A, Dietrich CF, von Herbay A, Friedrich-Rust M, Bernatik T.: Tumor-specific vascularization pattern of liver metastasis, hepatocellular carcinoma, hemangioma and focal nodular hyperplasia in the differential diagnosis of 1,349 liver lesions in contrastenhanced ultrasound (CEUS). Ultraschall Med. 2009 Aug;30(4):376-82. Epub 2009 Aug 17.) 33. Tamai H, Takiguchi Y, Oka M, et al. Contrast-enhanced ultrasonography in the diagnosis of solid renal tumors. J Ultrasound Med 2005;24:1635-1640. 34. Yamashita Y, Ueno S, Makita O, et al. Hyperechoic renal tumors: anechoic rim and intratumoral cysts in US differentiation of renal cell carcinoma from angiomyolipoma. Radiology 1993;188:179-182. 35. Yaycioglu O, Rutman MP, Balasubramaniam M, Peters KM, Gonzalez JA., Clinical and pathologic tumor size in renal cell carcinoma; difference, correlation, and analysis of the influencing factors. Urology. 2002 Jul;60(1):33-8. 32 8. Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung Anm. Anmerkung cm Zentimeter CHI Contrast Harmonic Imaging CEUS kontrastverstärkte (engl. Sonographie contrast enhanced ultrasonography) CPS contrast pulsed sequencing CT Computertomographie d.h. das heißt Hz Hertz KM Kontrastmittel ml Milliliter mm Millimeter MI mechanischer Index MRT Magnetresonanztomographie n Anzahl o.g. oben genannt RCC das Nierenzellkarzinom (engl. renal cell carcinoma) s Sekunde sog. sogenannte/sogenannter Tab. Tabelle V.a. Verdacht auf 33 9. Danksagung Ich danke Frau Prof. Dr. D. Strobel für die Überlassung des Themas, für die Einführung in die Problematik und die Übernahme des Referates. Zudem danke ich Herrn Prof. Dr. M.F. Neurath für die Übernahme des Korreferates. Mein besonderer Dank gilt Herrn Priv. Doz. Dr. T. Bernatik für die Unterstützung bei der Fertigstellung dieser Arbeit. 34 10. Lebenslauf Geboren: 16.4.1976 in Erlangen / Deutschland Eltern: Prof. Dr. med. Helmut Legal, Ärztlicher Direktor a. D. Martha Legal, Krankenschwester. Geschwister: Dr. med. dent. Stefan Legal, Zahnarzt und Arzt, Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Regensburg Schulbildung: 1982-1986 Adalbert-Stifter-Grundschule in Erlangen 1986-1989 Marie-Therese-Gymnasium in Erlangen 1989-1993 Celtis Gymnasium in Schweinfurt 1993-1995 Kollegstufe des Olympia-Morata-Gymnasiums in Schweinfurt Juli 1995 Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife Zivildienst: 1995 – 1996 Dermatologische Klinik der Universität Würzburg, Onkologische Station Studium: Mai 1997 Studium der Humanmedizin an der FAU Erlangen-Nürnberg März 1999 Ärztliche Vorprüfung März 2000 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung März 2002 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung November 2003 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 35 Famulaturen: August 2000 Klinik für Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, AKH Wien März 2001 Orthopädische Praxis von Dr. R. Luge, Lohr a.Main August 2001 Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, AKH Wien September 2001 Klinik für Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, AKH Wien Praktisches Jahr: Wahlfach: Orthopädische Klinik mit Poliklinik der FAU Erlangen-Nürnberg Innere Medizin: Kantonsspital Obwalden in Sarnen/Schweiz Chirurgie: Department Of Surgery of Ngwelezana Hospital, Province of Kwazulu-Natal, Empangeni/South Africa Beruflicher Werdegang: 01.04. - 30.09.04 Arzt im Praktikum an der Urologischen Universitätsklinik der FAU Erlangen-Nürnberg seit 01.10.04 Wissenschaftlicher Assistent an der Klinik mit Poliklinik für Urologie der FAU Erlangen-Nürnberg 36 22 23 24,25 11,26 4 16 21 22 1 3 13 2,12,31,32 5 33 19 9 8 30 7 15,35 20 14,13 14,13 34 13 20 27 10 29 6 ,7 17 33 10 18 28
