Dokument_39.

Aus der Medizinischen Klinik I mit Poliklinik der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath
...........................................................................................................................
Zeigen Nierenzellkarzinome typische Vaskularisationsmuster in der
Kontrastmittelsonographie?
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
an der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Wolfgang Legal
aus Erlangen
Erlangen
2010
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät
der Universität Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. med. D. Strobel
Korreferent:
Prof. Dr. med. M.F. Neurath
Tag der mündlichen Prüfung:
23. Juni 2010
Gewidmet
Meinen Eltern
In großer Dankbarkeit
Inhaltsverzeichnis
1.
Zusammenfassung
1
1.1
Hintergrund und Ziele
1
1.2
Material und Methoden
1
1.3
Ergebnisse und Beobachtungen
2
1.4
Praktische Schlussfolgerungen
2
2.
Summary
3
2.1
Background and Objective
3
2.2
Materials and Methods
3
2.3
Results
3
2.4
Conclusion
4
3.
Einleitung
5
3.1
Nierenzellkarzinom
5
3.2
Diagnosestellung
8
3.3
Therapie
8
4.
Material und Methoden
9
4.1
Datenerhebung und Studiendesign
9
4.2
Grundprinzipien der kontrastmittelverstärkten Sonographie
10
4.3
Gerätetechnik
11
4.4
Kontrastmittel
12
4.5
Untersuchungsablauf der Ultraschalluntersuchung
12
4.6
Befundung der Bildgebung
13
4.7
Histologischer Befund
13
4.8
Statistische Auswertung
13
5.
Ergebnisse
14
5.1
Histologie
14
5.2
B-Bild-Sonographie
15
5.3
Contrast Harmonic Imaging
16
5.3.1
Vaskularisation und Kontrastmittelkinetik
16
5.3.1.1 Frühphase
17
5.3.1.2 Spätphase
18
5.3.1.3 Kontrastmittelverhalten der Subtypen
20
5.3.1.4 Kontrastmittelverhalten der übrigen Entitäten
20
5.3.2
Spezielle Vaskularisationsmuster
20
6.
Diskussion
21
7.
Verzeichnis der Veröffentlichungen
27
8.
Abkürzungsverzeichnis
32
9.
Danksagung
33
10.
Lebenslauf
34
1
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Die konventionelle Sonographie hat zur Verbesserung der Prognose
des
Nierenzellkarzinoms
(RCC,
engl.
renal
cell
carcinoma)
beigetragen, da die Diagnosestellung zu einem früheren Zeitpunkt –
zumeist
als
Zufallsbefund
bei
sonographischen
Routineuntersuchungen - stattfindet. Zur weiteren Abklärung und
Differentialdiagnose von benignen und malignen Raumforderungen
ist die kontrastverstärkte Computertomografie (CT) der aktuelle
Goldstandard.
Der
CT-Befund
entscheidet
über
das
weitere
therapeutische Vorgehen.
In den vergangenen Jahren hat sich mit der echosignalverstärkten
Sonographie ein neues Verfahren etabliert. Die Rolle bei der
Differentialdiagnose von Nierenraumforderungen ist bisher jedoch
unklar. Nur wenige Studien haben sich bisher dieser Thematik
angenommen. Wir untersuchten, ob sich bei Nierenzellkarzinomen
ein typisches Perfusionsverhalten in der echosignalverstärkten
Sonographie nachweisen lässt.
1.2 Material und Methoden
30 Patienten mit einem CT-morphologischen Nachweis eines
Nierentumors wurden präoperativ nach Darstellung der tumorösen
Läsion
in
der
kontrastverstärkter
konventionellen
Sonographie
B-Bild-Sonographie
(„contrast
mittels
enhanced
ultrasonography“, CEUS) unter Verwendung von SonoVue® als
Ultraschallkontrastmittel untersucht. Die Untersuchung wurde mit
einem Acuson seqouia® (Siemens AG, Erlangen) mit einem
niedrigen mechanischen Index (low MI) durchgeführt. Hierbei wurde
das
kontrastspezifische
Bildgebungsverfahren
„contrast
pulsed
sequencing“ (CPS-Mode) angewandt. Wir beurteilten die Echogenität
2
(Kontrastierung) der Nierentumoren im Vergleich zum umgebenden
Parenchym in einer Früh- (<30 s) und einer Spätphase (60-120 s).
Anhand der postoperativ verfügbaren Histologie wurde erarbeitet, ob
sich bei Nierenzellkarzinomen typische Vaskularisationsmuster bzw.
ein typisches Kontrastmittelenhancement in der kontrastverstärkten
Sonographie ergeben.
Die statistische Analyse beinhaltete die Berechnung von Sensitivität,
Spezifität und der prädiktiven Werte.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Von den 30 untersuchten Patienten hatten 25 (83%) ein RCC, die
übrigen Entitäten verteilten sich auf 3 (10%) Onkozytome und 2 (7%)
Urothelkarzinome. Von den
Nierenzellkarzinomen stellten sich im
nativen B-Bild 9 (36%) echogleich, 13 (52%) echoarm und 3 (12%)
echoreich dar. Nach Gabe von Ultraschallkontrastmittel zeigten alle
Patienten
mit
Vaskularisation,
Nierenzellkarzinomen
allerdings
waren
zwar
in
der
eine
irreguläre
Frühphase
12
hyperperfundiert, drei isoperfundiert und 9 hypoperfundiert. Ein
kleinzystischer Tumor nahm kein KM auf. In der Spätphase waren 5
hyper, 9 iso- und 10 hypoperfundiert, der kleinzystische Tumor war
weiterhin nicht perfundiert.
1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Alle RCCs zeigten eine irreguläre KM-Aufnahme, ein typisches
Perfusionsverhalten zeigte sich nicht. Ein Aussage über einen
diagnostischen Zugewinn kann zum aktuellen Zeitpunkt nicht
getroffen werden.
3
2. Summary
2.1 Background and objective
Greyscale ultrasound has improved the outcome of renal cell cancer,
since most respectable RCCs are discovered coincidently in routine
abdominal ultrasound examinations. Still the CT-scan is the best
evaluated method in discriminating between benign and malignant
kidney lesions and it is the “gold-standard” in diagnosis and in
dicision-making of therapy. In recent years contrast-enhanced
ultrasonography (CEUS) has been established as a diagnostic tool.
Its role in the diagnosis of RCC is still unclear.
The purpose of this study was to evaluate whether RCCs would
show
typical
vascularisation
patterns
in
contrast
enhanced
ultrasonography (CEUS).
2.2 Materials and Methods
We examined 30 patients with solid renal tumours before surgery
with conventional ultrasonography and CEUS using the microbubble
contrast agent SonoVue®. All patients had suspected malignant
lesions in a CT scan. The examination was performed with an
Acuson Sequia® (Siemens, Erlangen, Germany) with a low
mechanical index (low MI) using the contrast agent imaging method
“contrast pulsed sequencing” (CPS-Mode). We looked at the
vascularisation in early- (<30 s) and latephase (60-120 s). These
findings were compared to the histopathological results.
2.3 Results
25 (83 %) had a RCC, 2 (7%) patients showed an urothelial
carcinoma. Benign tumours were diagnosed in 3 (10%) patients, all of
them were oncocytomas. In gray scale ultrasound 13 (52%) of the
RCCs were hypoechogenic, 9 (36%) isoechogenic and 3 (12%)
4
hyperechogenic. After the application of the contrast agent all RCCs
showed a chaotic vascularisation pattern. In the early phase (<30 s)
12 tumours showed hyperperfusion, 3 an isoperfusion and 9 a
hypoperfusion. During the late phase (60-120 s) 5 tumours showed
hyperperfusion, 9 isoperfusion and 10 hyoperfusion. One small cystic
tumour did not indicate contrast enhancement at any time.
2.4 Conclusion
In our study RCC showed a chaotic vascularisation in CEUS without
typical vascularisation patterns. The diagnostic value of CEUS in
differentiation between benign and malign neoplasias of the kidney
remains still unclear.
5
3. Einleitung
3.1 Nierenzellkarzinom
Das
Ursprungsgewebe
des
Nierenzellkarzinoms
(„renal
cell
carcinoma“, RCC) ist das Epithel des proximalen Nierentubulus.
RCCs kommen als
sporadische und erbliche Form vor. Beide
Formen sind mit strukturellen Veränderungen des Arms von
Chromosom 3 (3p) assoziiert. Hier spielt die Deletion des von HippelLindau- (VHL-) Gens die wichtigste Rolle.
22
Das VHL-Gen ist bei
einem hohen Prozenzsatz von Tumoren und Zelllinien von Patienten
mit sporadisch auftretenden RCCs mutiert. Mutationen dieses Gens
führen zur Akkumulation des hypoxia inducible factors (HIF) und
damit zur Gewebshypoxie, was die Angioneogenese über den
vascular endothelial growth factor (VEGF) und seinen Rezeptor
(VEGFR) stimuliert.23 Eine chaotische intratumoröse Gefäßstruktur
ist die Folge. Im Falle eines schnellen Tumorwachstums kommt es
zu einer zentralen Nekrose des RCC. Das von Hippel-LindauSyndrom wird autosomal dominant vererbt und ist ein familiäres
Syndrom mit Prädisposition für eine Reihe von Neoplasien wie
• RCC
• Phäochromozytom
• Pankreaszysten und Inselzelltumoren
• Angiome der Retina
• Hämangioblastome des ZNS
Ungefähr 40% der Patienten mit von Hippel-Lindau-Syndrom
entwickeln ein RCC. Deletionen auf Chromosom 3p ereignen sich
regelhaft bei Auftreten von RCCs, die mit dem VHL-Syndrom
vergesellschaftet sind. Andere Risikofaktoren sind das männliche
Geschlecht mit einem doppelt erhöhten Krankheitsrisiko gegenüber
dem weiblichen, Tabakrauch, Übergewicht, arterielle Hypertonie und
Asbest- und Cadmiumexposition.
24,25
Das Nierenzellkarzinom des
6
Erwachsenen macht 80-85% aller malignen Nierenraumforderungen
aus. Es ist die häufigste primäre maligne Neoplasie der Niere und
gehört zu den 10 häufigsten malignen Erkrankungen in der
westlichen Welt. Pro Jahr treten in Deutschland etwa 10.000
Neuerkrankungen auf. Die globale Inzidenz ist seit Beginn der
Erfassung vor etwa 30 Jahren stetig gestiegen. Pro Jahr sterben
derzeit weltweit etwa 95.000 Patienten an einem RCC. 11,26
Dies scheint unter anderem mit Verbesserungen der modernen
Bildgebung zusammenzuhängen 4 und mit der Tatsache verknüpft zu
sein, daß eine Vielzahl der heute in einem operablen Stadium
diagnostizierten Nierentumore im Rahmen von sonographischen
Routineuntersuchungen als Zufallsbefund entdeckt wird. 16
Da die operative Resektion des RCC das einzige kurative Verfahren
und somit die Therapie der Wahl darstellt, ist die Diagnose in einem
frühen Stadium von essentieller Bedeutung.
21
Wird der Tumor früh
diagnostiziert, d.h. mit einem geringen Tumordurchmesser, und ist er
auf die Niere beschränkt, so beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate
nach operativer Entfernung 95%. 22
So konnten auch Bensalah et al. in einer multivariaten Analyse
zeigen, dass neben einem guten Performance-Status (ECOG 0) und
einer
guten
histologischen
Differenzierung
des
RCC
ein
Tumordurchmesser < 4 cm einen unabhängigen Prognoseparameter
mit einem geringeren Metastasierungsrisiko darstellt. 1
Trotz einer Reihe von Vorteilen zu den anderen Schnittbildverfahren
(höchste Ortsauflösung aller bildgebenden Verfahren, fehlende
Strahlenexposition,
niedriger
Kostenfaktor
sowie
nahezu
uneingeschränkte Verfügbarkeit und Patientenakzeptanz) spielt die
konventionelle
Sonographie
in
der
Differentialdiagnose
von
Nierentumoren eine untergeordnete Rolle.
Der Grund dafür ist die bei RCCs in der B- Bild-Sonographie typische
stark variierende Echogenität mit somit fehlenden typischen, für eine
Differenzierung zuverlässigen B-Bild-Kriterien. Daher sind zur
Differentialdiagnose von unklaren Nierenraumforderungen weitere
7
Untersuchungen nötig. Die kontrastverstärkte Computertomographie
(KM-CT) ist hier die Methode der Wahl
3
und erreicht bei der
Unterscheidung von benignen zu malignen Raumforderungen, eine
Sensitivität von 75-85% und eine Spezifität von 91-100%.
13
Seit
einigen Jahren ist nun in der Ultraschalldiagnostik die Anwendung
von
sog.
Echosignalverstärkern
bzw-
Ultraschallkontrastmitteln
möglich. Hierdurch hat sich die sonographische Darstellung von
Blutgefäßen, insbesondere von kleinen intratumoralen Gefäßen
erheblich verbessert. Diese Visualisierung von intratumoralen
Vaskularisationsmustern
sowie
die
Darstellung
des
Kontrastierungsverhaltens hat in der Lebertumordiagnostik zu einem
deutlichen diagnostischen Zugewinn geführt. 2,12,31,32
Obwohl im Vergleich zur Leber der Niere die einzigartige
Gefäßversorgung mit zwei zuführenden Systemen fehlt, konnten
doch erste Arbeiten einen möglichen Nutzen der CEUS bei der
Differentialdiagnose von renalen Erkrankungen aufzeigen. 5
Auch konnten Tamai et al. 2005 zeigen, dass die CEUS in der
Detektion
von
geringen
Perfusionssignalen
in
Nierentumoren
sensitiver ist als die KM-CT. 33
Zum anderen zeigte sich in klinischen Beobachtungen der Hinweis,
dass ein kontralaterales Rezidiv eines RCC durch die Anwendung
der CEUS besser entdeckt werden kann. 19
Nach eingehender Literaturrecherche gibt es unseres Wissens bisher
keine Arbeit, die untersucht, ob es Hinweise darauf gibt, dass
Nierentumore ähnlich typische Vaskularisationsmuster bzw. ein
typisches Perfusionsverhalten zeigen, wie dies bei Lebertumoren der
Fall ist.
Ziel der Untersuchung war daher, die Anwendbarkeit dieser
Untersuchungsmethode auf Raumforderungen der Niere speziell auf
RCCs zu prüfen.
8
3.2 Diagnosestellung
Bei in der Regel zufallsbefundlich durch Ultraschall gestelltem
Verdacht auf eine suspekte Raumforderung der Niere
wird als
aktueller Goldstandard eine KM-CT der Nieren zur Abschätzung der
Größe des Tumors, eines entweder exo- oder endophytischen
Wachstums, der Lokalisation in Bezug auf die Nierenarchitektur
(Nierenbeckenkelchsystem, Gefäße), zur Darstellung von Anzeichen
für ein organüberschreitendes oder vasoinvasives Wachstum sowie
suspekter Lymphknoten durchgeführt. Zudem kann dadurch ein
multilokulärer bzw. bilateraler Befall abgeklärt werden.
Bei
fehlendem
Raumforderung
Ausschluß
besteht
einer
die
als
maligne
Indikation
für
eingeschätzten
eine
operative
Nierenfreilegung. In Einzelfällen kann eine perkutane Nierenbiopsie
diskutiert werden, jedoch sind hierbei Schwierigkeiten in einer
eindeutigen histologischen Zuordnung häufig. 9
3.3 Therapie
Bei malignitätsverdächtigen Raumforderungen der Niere ist die
operative Entfernung des Tumors zum Erreichen einer kompletten
Tumorresektion die Therapie der Wahl. Dadurch ist zudem eine
histologische Aufarbeitung - im Gegensatz zu thermoablativen
Therapieoptionen - möglich. Der aktuelle Goldstandard ist bei
elektiver Indikation die organerhaltende offen-lumbal über einen
Flankenschnitt oder retroperitoneal-laparoskopisch durchgeführte
Tumorresektion. Bei großen Befunden > 4 cm Durchmesser oder
hilusnah sitzenden Tumoren ist die radikale Tumornephrektomie
durchzuführen. 8
9
4. Material und Methoden
4.1 Datenerhebung und Studiendesign
Insgesamt gingen 30 Patienten in die Untersuchung ein. Davon
waren 7 Frauen und 23 Männer. Der Altersdurchschnitt zum
Untersuchungszeitpunkt lag bei 62,8 Jahren (SD ± 12,2).
Der Untersuchungszeitraum der Studie erstreckte sich über 15
Monate von Oktober 2004 bis Januar 2006. In diesem Zeitraum
wurden Daten von 30 Patienten erfasst, bei denen mittels CT oder
Magnetresonanztomografie (MRT) mit oder ohne Kontrastmittel eine
suspekte Raumforderung der Niere diagnostiziert und die Indikation
zur Nierenfreilegung gestellt worden war. Alle in diesem Rahmen
untersuchten Patienten wurden über die Kontrastmittelgabe sowie
die Studie aufgeklärt und waren mit der Teilnahme einverstanden.
Die Datenerhebung erfolgte anhand standardisierter Protokolle.
Die echosignalverstärkte Untersuchung sowie die B-Bild-Sonographie
erfolgte am Vortag der Nierenfreilegung in der Medizinischen Klinik 1
des Universitätsklinikums Erlangen.
Bei allen Patienten beurteilten wir die Nierenraumforderung initial
nativ
mit
Beschreibung
der
maximalen
Größe,
etwaiger
Gefäßeinbrüche sowie der Echogenität der Raumforderung im
Vergleich zum umgebenden Nierenparenchym. Hierbei wurden die
Befunde
in
echoarm,
echogleich
und
echoreich
eingeteilt.
Anschließend wurden nach Umschalten des Ultraschallgerätes in
den
kontrastmitteladaptierten
CPS-Mode
1,2
ml
SonoVue®
appliziert, gefolgt von 10 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung.
Wir unterschieden eine sogenannte Frühphase (0-30 s) und eine
venöse Spätphase (60-120 s). Beurteilt und dokumentiert wurde das
Vaskularisationsmuster
während
der
Anflutung
und
das
Perfusionsverhalten - sprich das Kontrastmittelverhalten - während
der
Früh-
und
Spätphase
im
Vergleich
zum
umgebenden
10
Nierenparenchym, wie es sich bei der Beurteilung von Lebertumoren
bewährt
hat.
So
wurde
während
der
Anflutung
das
Vaskularisationsmuster analysiert, ob sich irreguläre Tumorgefäße
nachweisen lassen oder ob die Anflutung einem bestimmten Muster
folgte.
Bei dem Perfusionsverhalten wurde beschrieben, wie der Tumor im
Vergleich zum umliegenden Nierenparenchym kontrastiert ist. Wir
unterschieden zwischen Hypo-, Iso- oder Hyperkontrastierung.
Postoperativ verglichen wir die histologischen Befunde mit Befunden
in der CEUS. Wir erfassten, wieviele der entfernten Nierentumore
Nierenzellkarzinome waren und welches Kontrastmittelverhalten die
einzelnen Tumoren zeigten. Die qualitativen Ergebnisse (Echotextur,
KM-Verhalten) wurden in ihrer Häufigkeit erfasst und absolut und
prozentual
angegeben.
zur
Gesamtzahl
Nach
Erhalt
der
der
entfernten
histologischen
Nierentumoren
Befunde
wurde
analysiert, ob Nierenzellkarzinome ein typisches Verhalten in der
CEUS zeigen. Die histopathologische Einteilung erfolge nach der
Mainz-Klassifikation und die Subtypen wurden nach Störkel und van
den Berg unterschieden.30
4.2 Grundprinzipien der kontrastmittelverstärkten Sonographie
Die
Ultraschalldiagnostik
basiert
auf
der
Reflexion
von
Ultraschallimpulsen über 20000 Hz an Grenzflächen, die einen
unterschiedlichen akustischen Widerstand besitzen. Der Schall wird
in einem polar gebauten Kristall
aufgrund des umgekehrten
piezoelektrischen Effektes erzeugt. Der gleiche Schallkopf dient als
Empfänger und wandelt die reflektierten Echos in elektrische Signale
um. Bei der B-Bild-Sonographie werden die Amplituden der Echos in
die Helligkeit eines Bildpunktes umgewandelt. Je stärker das Echo,
umso heller der Bildpunkt. So entsteht ein zweidimensionales,
grauabgestuftes
Schnittbild
des
beschallten
Gewebes.
Das
Gesamtbild wird zeilenförmig aufgebaut, wobei jedes Echo eine
11
Bildzeile
erzeugt.
Es
werden
nur
die
linearen
Anteile
der
um
eine
Echofrequenz genutzt.
Bei
dem
sog.
Dopplereffekt
handelt
es
sich
Frequenzänderung der am Schallkopf eintreffenden Wellen bei
Bewegungen zwischen Schallsender und Schallreflektor. Ist diese
Bewegung auf den Schallkopf hin gerichtet, führt dies zu einer
Frequenzerhöhung, ist sie von ihm
weg gerichtet, zu einer
Frequenzerniedrigung. Die Dopplersonographie wird zur Messung
des
Blutstromes
in
Gefäßen
oder
der
Durchblutung
in
Gewebestrukturen eingesetzt.
Bei der Methode des Contrast Harmonic Imaging (CHI) wird
Kontrastmittel
verwendet.
Dieses
weist
die
Funktion
eines
Echosignalverstärkers auf. Beim konventionellen B-Bild werden nur
lineare Anteile der Echofrequenz zum Bildaufbau benutzt. Beim
Contrast Harmonic Imaging entstehen neben der Grundschwingung
noch zusätzliche Frequenzen, die durch die Kontrastmittelbläschen
generiert werden. Die entstehenden Signale der Mikrobläschen mit
nicht linearen Schwingungseigenschaften werden mit CHI verarbeitet
und haben eine Verbesserung der Bildqualität zur Folge. Zusätzlich
werden ebenfalls Dopplersignale zum Bildaufbau verwendet. Daraus
resultiert eine Trennung der Gewebesignale von Signalen, die von
KM-Bläschen herrühren. Dieser Effekt mündet mittels „contrast
pulsed sequencing“ (CPS-Mode) in einer reinen Gefäßdarstellung
bzw. KM-Darstellung.
4.3 Gerätetechnik
Alle für diese Studie benötigten Untersuchungen wurden an einem
Acuson sequoia® (Siemens AG, Erlangen) mit einem niedrigen
mechanischen Index („low MI“ <0,3) durchgeführt. Dieser ist
notwendig, da bei höherem MI die KM-Bläschen zerstört werden. Zur
Anwendung kam das KM-spezifische Bildgebungsverfahren CPS.
Verwendet wurde eine für abdominelle Sonographien übliche 3,5
MHz Ultraschallsonde (4C1).
12
4.4 Kontrastmittel
Bei dem in dieser Studie verwendeten Echosignalverstärker handelt
es sich um SonoVue (Bracco ALTANA Pharma, Konstanz,
Deutschland).
Dieses
Kontrastmittel
ist
zur
diagnostischen
Anwendung in der Sonographie in Deutschland bereits zugelassen.
SonoVue
kann
aufgrund
seiner
besonderen
akustischen
Eigenschaften die Echogenität erhöhen und den Dopplereffekt
verstärken.
Dieses
Kontrastmittel
besteht
aus
mit
Schwefelhexafluoridgas (SF6) gefüllten Mikrobläschen, deren Schale
durch einen Phospholipidmonolayer gebildet wird. Die Bläschen
haben einen Durchmesser von etwa 5 µm. In jedem Milliliter
SonoVue sind insgesamt etwa 8 µl Schwefelhexafluoridgas,
welches aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften kaum aus der
Phospholipidschale herausdiffundiert und später über die Lunge
abgeatmet wird.
Die kleinen Mikrobläschen mit einer Größe eines Erythrozyten
verlassen das Gefäßsystem nicht und werden durch den Ultraschall
mit niedriger Schallenergie (low mechanical index) in Schwingung
versetzt und nicht zerstört. Mit Hilfe spezieller Bildgebungstechniken
können sie wie in 4.2 beschrieben selektiv dargestellt werden.
Bei im konventionellen B-Bild abgegebenen Schallenergien (MI >
0,4) werden die Bläschen zerstört und stehen in diesem Moment für
die Darstellung nicht zu Verfügung bis durch den Blutstrom neue
Bildverstärker in Form der Bläschen herangeführt werden 7.
4.5 Untersuchungsablauf der Ultraschalluntersuchung
1.
Stationäre Aufnahme in der Urologischen Klinik mit der
Indikation
zur
Nierenfreilegung
Raumforderung der Niere
2.
Studieneinschluß und Aufklärung
bei
V.a.
maligne
13
3.
Durchführung
der
Ultraschalluntersuchung
in
der
Medizinischen Klinik 1
3.1
B-Bild-Ultraschall der suspekten Raumforderung
3.2
Abbocath-Anlage mind. 20 G in Kubitalvene
3.3
Gabe
von
1,2
ml
SonoVue
als
Bolus-Injektion
(Injektionsdauer max. 3 s)
3.4
Nachinjektion von 10 ml NaCl 0,9% als Bolus-Injektion
3.5
CEUS mit digitaler Dokumentation der Untersuchung
3.6
Ende der Untersuchung 2 Minuten nach KM-Gabe
4.6 Befundung der Bildgebung
Alle Untersuchungen wurden von zwei in der CEUS erfahrenen
Untersuchern durchgeführt und digital aufgezeichnet. Anschließend
folgte eine geblindete Zweitauswertung der Videoclips.
4.7 Histologischer Befund
Die
Aufarbeitung
des
Tumorgewebes
erfolgte
durch
das
Pathologische Institut der FAU Erlangen-Nürnberg (Direktor: Prof. Dr.
Hartmann).
Tumorentität
Anhand
und
des
histologischen
Verhalten
in
der
Befundes
konnten
kontrastmittelverstärkten
Sonographie gegenübergestellt werden.
4.8 Statistische Auswertung
Die statistische Bearbeitung und Auswertung der Daten wurde mit
Excel bzw. SPSS WIN 12.0 (SPSS Software GmbH München;
Deutschland) erstellt. Festgehalten wurden die persönlichen Daten
des Patienten, der Seitenbefall, Größe des Tumors, Echogenität und
14
Abgrenzung zum Parenchym nativ, die Echogenität in den o.g.
Phasen und die Daten des histologischen Befundes.
5. Ergebnisse
5.1 Histologie
Nach histologischer Untersuchung hatten von den 30 untersuchten
Patienten 25 (83%) ein RCC, 2 (7%) ein Urothelkarzinom und 3
(10%) hatten ein Onkozytom (Abb. 1).
27 von 30 Patienten zeigten also eine maligne Raumforderung (25
RCCs und zwei Urothelkarzinome), 3 von 30 Patienten hatten einen
benignen/semimalignen Nierentumor (Onkozytom). Dies ergibt einen
positiven prädiktiven Wert von 90% für das KM-CT.
2
3
RCC
Onkozytom
Urothel Ca
25
Abb. 1 Tumorentitäten
21 von 25 RCCs waren histologisch vom klarzelligen Typ, jeweils
eines vom papillären, vom chromophoben, vom chromophilen und
vom sarkomatoiden Typ (Abb. 2).
Der Größendurchmesser der RCC-Präparate war im Mittel 61,5 mm,
maximal 150 mm, minimal 15 mm.
15
1
1
1
1
21
klarzellig
papillär
sarkomatoid
chromophob
chromophil
Abb. 2 RCC Subtypen
5.2 B-Bild Sonographie
Alle
CT-morphologisch
konnten
auch
beschriebenen
B-Bild-sonographisch
Nierenraumforderungen
dargestellt
werden.
Alle
Nierenzellkarzinome zeichneten sich durch expansives, die Kapsel
vorwölbendes oder sie überschreitendes Wachstum auf (Abb. 3).
Abb. 3 Echoarmes RCC in der B-Bild-Sonographie
16
Der
mittlere
Durchmesser
der
Nierenzellkarzinome
betrug
sonographisch gemessen 65,4 mm. Die Abweichung entspricht ca.
10% i. Vgl. zum histologischen Präparat. Der maximale Durchmesser
betrug sonographisch 150 mm, der minimale 25 mm.
In den Schnittbilduntersuchungen (CT/MRT) zeigten die RCCs einen
mittleren Durchmesser von 59,5 mm. Die maximale Größe betrug
150 mm, die minimale 20 mm.
9 von 25 (36%) RCCs waren sonographisch echogleich und 3 von 25
(12%) echoreich, 13 RCCs (52%) kamen echoarm zur Darstellung
(Abb. 4). Die beiden Urothelkarzinome waren echoarm. Von den 3
Onkozytomen stellte sich je eines echoarm, eines echogleich und
eines echoreich im Vergleich zum umgebenden Parenchym dar.
Somit ergab sich keine Korrelation zwischen Echogenität im B-Bild
und den einzelnen Tumorentitäten.
3
9
13
echoreich
echoarm
echogleich
Abb. 4 Echogenität der RCCs im konventionellen B-Bild
5.3 Contrast Harmonic Imaging
5.3.1 Vaskularisation und Kontrastmittelkinetik
Nach KM-Gabe zeigten alle Nierenzellkarzinome eine irreguläre
Gefäßarchitektur
mit
einer
heterogenen
intraläsionalen
Kontrastierung. Die Kontrastmittelaufnahme begann an mehreren
17
Stellen des Tumors gleichzeitig und die weitere Aufnahme erfolgte
chaotisch, keinem bestimmten Muster folgend.
5.3.1.1 Frühphase
In der Frühphase (0-30 s) zeigten sich 12 von 25 RCCs
hyperkontrastiert (heller als das umgebende Parenchym), 3 von 25
waren isokontrastiert, 9 von 25 waren hypokontrastiert (dunkler als
das
umgebende
Parenchym)
(Abb.
7).
Beispiele
für
diese
Kontrastierungsarten sind in Abb. 5 und 6 zu sehen.
Ein nativ polyzystisches Nierenzellkarzinom zeigte nur minimale
Perfusion im Bereich der Septen.
Abb. 5 Beispiel für ein hyperkontrastiertes RCC in der Frühphase
Abb. 6 Beispiel für ein in der Frühphase hypokontrastiertes RCC
18
1
3
12
9
hyperkontrastiert
hypokontrastiert
isokontrastiert
nicht kontrastiert
Abb. 7 Kontrastierung der RCCs in der Frühphase
5.3.1.2 Spätphase
In der Spätphase (60-120 s) stellten sich noch immer 5 von 25 RCCs
hyperkontrastiert dar, 9 von 25 waren isokontrastiert und 10 von 25
hypokontrastiert.
Der
polyzystische
Nierentumor
nahm
kein
Kontrastmittel auf (Abb.8). Die Bilder zeigen Beispiele für das
unterschiedliche Verhalten der Nierenzellkarzinome in der CEUS
(Abb. 9-11).
1
5
9
10
hyperkontrastiert
hypokontrastiert
isokontrastiert
Abb. 8 Kontrastierungsverhalten der RCCs in der Spätphase
nicht kontrastiert
19
Abb. 9 hypokontrastiertes RCC in der Spätphase
Abb. 10 isokontrastiertes RCC in der Spätphase
Abb. 11 hyperkontrastiertes RCC in der Spätphase
20
5.3.1.3 Kontrastmittelverhalten der Subtypen
21 von 25 Nierenzellkarzinomen waren histologisch vom klarzelligen
Typ
und
jeweils
eines
vom
chromophilen,
chromophoben,
sarkomatoiden und papillären Typ.
Die Vaskularisationsmuster der einzelnen Nierenzellkarzinomtypen
sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Hyper
Iso
Hypo
∅
Früh Spät Früh Spät Früh Spät Früh Spät
Klarzellig
11
3
2
9
7
8
1
1
Chromophil
-
1
-
-
1
-
-
-
Chromophob
-
-
1
-
-
1
-
-
Sarkomatoid
-
-
-
-
1
1
-
-
Papillär
-
-
-
-
1
1
-
-
Tab. 2 Kontrastmittelverhalten der RCC-Subtypen in Früh- und Spätphase
5.3.1.4 Kontrastmittelverhalten der übrigen Entitäten
Die beiden Urothelkarzinome zeigten sich während aller Phasen
hypokontrastiert mit einzelnen Perfusionsausfällen.
Von den 3 Onkozytomen war eines in der Früh- und Spätphase
hypokontrastiert, zwei stellten sich in der Frühphase hyper- und in
der Spätphase hypokontrastiert dar.
Insgesamt zeigten sich keine statistisch relevanten Korrelationen
zwischen Kontrastierungsverhalten und Tumorentität
5.3.2 Spezielle Vaskularisationsmuster
Ein typisches Kontrastmittelverhalten wie z.B. ein zentripetaler oder
zentrifugaler KM-Einstrom in den Tumor oder spezielle Phänomene
wie Radspeichen- oder Halo-Phänomene, wie man sie bei
Raumforderungen der Leber kennt, waren nicht zu beobachten.
21
6.Diskussion
Alle CT-morphologisch
auch
beschriebenen Nierentumore ließen sich
B-Bild-sonographisch
darstellen.
In
der
Messung
der
Tumorgröße zeigten beide Verfahren ähnliche Ergebnisse im
Vergleich zum postoperativen Befund mit einer Abweichung vom
postoperativ am histologischen Präparat gemessenen maximalen
Tumordurchmesser von weniger als 10%. Die exakte Bestimmung
der Tumorgröße kann neben der Beschreibung der Lokalisation
entscheidend sein, wenn es um die Wahl des Zugangsweges geht
oder
bei
der
Entscheidung,
Operationsverfahren
möglich
ob
ist.
ein
die
Die
Niere
erhaltendes
gewonnenen
Daten
entsprechen den Ergebnissen vorangegangener Studien beim CT
15,35
, wobei bei unseren Patienten die B-Bild-Sonographie bei der
Bestimmung der Tumorgröße vergleichbar genaue Daten erreichte.
Die Größe entsprach mit einer Abweichung von 10% der am
histologischen Präparat gemessenen maximalen Tumorausdehnung.
Alle Patienten wurden nach KM-CT zur operativen Resektion mit
dem Verdacht auf einen malignen Nierentumor überwiesen. 27 von
30 Patienten hatten eine maligne Raumforderung, dies ergibt einen
positiven prädiktiven Wert von 90% für das KM-CT. Diese Zahlen
entsprechen Ergebnissen, die in Studien zur Evaluierung des KM-CT
bei soliden Nierenraumforderungen gewonnen wurden. 20
Die Tatsache, dass es sich bei den drei falsch-positiven Befunden
um Onkozytome handelt, spiegelt die Schwierigkeit des KM-CTs
wider, diese Tumore von RCCs zu unterscheiden.
14,13
Hier war die
CEUS nicht hilfreich, da sowohl im Vergleich zum B-Bild als auch
alleine keine einheitlichen Charakteristika zur Differenzierung zu den
malignen Raumforderungen gefunden werden konnten.
Die Ergebnisse der nativen Sonographie zeigen unter anderem,
warum
der
Ultraschall
in
der
Differentialdiagnose
Nierenraumforderungen eine untergeordnete Rolle spielt.
von
22
Etwas mehr als die Hälfte aller RCCs (13 von 25) waren echoarm,
über ein Drittel stellte sich echogleich dar und es blieben mehr als
10%, die echoreich im Vergleich zum umgebenden Parenchym
waren. Dies deckt sich mit bereits publizierten Daten von Helenon et
al., die keine einheitliche Echogenität in der B-Bild-Sonographie
zeigen. 14,13
Es ist offensichtlich, dass ein maligner Tumor, der sonographisch
eine solch hohe Variablität aufweist, nicht von verschiedenen
benignen Raumforderungen der Niere unterschieden werden kann.
Das meist echoreiche Angiomyolipom beispielsweise oder das in
seiner Echotextur variable Onkozytom sind von dem malignen RCC
mittels B-Bild-Sonographie unzureichend zu differenzieren, was in
einer Arbeit von Yamashita bereits gezeigt worden war. 34
Bei der Differenzierung zum Angiomyolipom kommt der CT im
Vergleich zur Sonographie eine besondere Bedeutung zu, da
aufgrund des Fettgehalts des Angiomyolipoms durch die Messung
der Houndsfield Einheiten (HU) häufig eine sichere Differenzierung
zum weniger fetthaltigen RCC möglich ist.
13
Je geringer der
Fettgehalt desto schwieriger gelingt jedoch diese Differenzierung.
20
In diesen besonderen Fällen wird sicherlich die MRT in Zukunft eine
größere Rolle spielen. 27
Mit der CEUS gelingt bekanntermaßen eine exzellente Darstellung
der Durchblutung. Aufgrund dieser auf diese Weise dargestellten
Tumordurchblutung hofften wir typische Vaskularisationsmuster und
Kontrastierungs- bzw. Perfusionsverhalten von RCCs darstellen zu
können. Wie bereits nativ ließ sich nach KM-Gabe bei allen Patienten
mit einem RCC der Tumor vom umgebenden Nierenparenchym
deutlich abgrenzen.
Es zeigte sich bei allen Patienten eine heterogene, im zeitlichen
Verlauf chaotische KM-Aufnahme. Eine typische Gefäßarchitektur,
wie ein Radspeichenmuster oder ein „Zulaufen“ von peripher nach
zentral waren nicht zu beobachten.
23
Ob diese chaotische Gefäßarchitektur hinreichend ist für die
Differentialdiagnostik maligner versus benigner Raumforderungen,
müssten allerdings Studien zeigen, die alle Nierenläsionen - also
auch im CT als eindeutig benigne erfasste – einschließen.
Erste Hinweise auf ein derartiges Kriterium zeigten Fan et al., die bei
24 mit CEUS untersuchten Patienten mit einem Angiomyolipom ein
homogenes Kontrastmittelverhalten fanden. 10
In der Frühphase, die die Anflutung des Kontrastverstärkers erfasste
(0-30s), stellte sich knapp die Hälfte aller RCCs hyperkontrastiert
(n=12) dar, aber genauso viele waren entweder iso- (n=3) oder
hypokontrastiert (n=9). In der Spätphase zeigten die RCCs unserer
Patienten auch kein typisches Kontrastierungsverhalten. So waren
nach 120s noch ein Fünftel aller RCCs hyperkontrastiert (5 von 25).
Die übrigen RCCs waren je etwa zur Hälfte iso (n=9) beziehungsweise
hypokontrastiert
dementsprechend
für
das
RCC
(n=10).
als
Es
konnte
häufigste
maligne
Nierenraumforderung kein typisches Perfusionsverhalten in der
CEUS gefunden werden.
Anders als bei Raumforderungen in der Leber scheint eine sichere
Differenzierung zwischen benignen und malignen Raumforderungen
bei originären Nierentumoren nicht möglich.
Die
Ursache
hierfür
ist
möglicherweise
die
einzigartige
Gefäßversorgung der Leber, die insbesondere bei Metastasen ein
„Auswaschen von KM“ in der Spätphase zu Folge hat. 29
Die Niere, die mit dem arteriellen Wundernetz im Gegensatz zum
hepatischen Gefäßsystem nur ein venöses System hat, weist
zumindest bei originären Nierenraumforderungen, keine typischen
Perfusionsmuster auf. Letztendlich konnte unsere Arbeit zeigen,
dass RCCs ein typisches Perfusionsverhalten im Sinne einer
chaotischen Kontrastierung zeigen.
Dies ist möglicherweise Ausdruck einer irregulären Gefäßarchitektur,
was auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass bei malignen
Tumoren
die
ursprünglich
regelhafte
Gefäßarchitektur
fehlt.
Möglicherweise ergeben sich bei benignen Tumoren in der Anflutung
24
Gefäßmuster,
die
eine
Unterscheidung
von
malignen
Raumforderungen möglich machen. Vielversprechend wären aber
vor allem Arbeiten, die klären, welche Möglichkeiten die CEUS bei
der Abklärung von sehr kleinen Nierenraumforderungen < 2 cm
Durchmesser
besitzt.
Hier
scheint
die KM-CT
häufig
keine
eindeutigen Ergebnisse zu liefern. 6 ,17
Möglicherweise besteht dabei eine wichtige Einsatzmöglichkeit der
CEUS. Dies könnte nicht nur aufgrund der besseren Ortsauflösung
der Sonographie der Fall sein, sondern es gibt auch Hinweise darauf,
dass die Detektion der Durchblutung mittels CEUS sensitiver ist als
die der KM-CT. 33
In einer Serie von 72 Patienten mit Raumforderungen der Niere
gaben Fan et al. die Hyperkontrastierung (“hyper-enhancement”) in
der Spätphase (30-90 s nach Infusion) als wesentliches Kriterium zur
Diagnosestellung eines RCC an.
10
Die 72 Patienten mit „small renal
parenchymal lesions“ (SRPL) mit einem maximalen Durchmesser
von 5 cm wurden einer konventionellen Sonographie und einer
CEUS zugeführt. Die endgültigen Diagnosen waren 44 histologisch
gesicherte RCCs, 24 Angiomyolipome (vier histologisch gesichert
und 20 mit CT oder MRT diagnostiziert), ein histologisch gesichertes
Onkozytom, zwei hypertrophierte Columnae renales (Bertinische
Säulen) und ein Nierenabszess (die beiden letzteren mittels CT/MRT
und
Ultraschall-Kontrolluntersuchungen
diagnostiziert).
Drei
unabhängige und gegenüber den anderen Verfahren sowie den
endgültigen Resultaten geblindete Untersucher beurteilten die
Ergebnisse der konventionellen Sonographie und der CEUS. Mit
dem Kriterium des „Hyperenhancement“ war die Spezifität und die
Sensitivität in der Diagnose von soliden RCCs kleiner oder gleich 5
cm Durchmesser 96,4% bzw. 77,3%.
Zudem zeigte sich in dieser Serie, wie auch in unserem Kollektiv
beobachtet, eine heterogene Kontrastierung des Tumors bei 44
Patienten mit einem histologisch gesicherten RCC. Da sich dieses
Kontrastierungsverhalten in unserem Kollektiv auch bei den drei
Onkozytomen zeigte, konnten wir eine Regelmäßigkeit dieses
25
Befundes
nicht
nachvollziehen.
Lediglich
gegenüber
Angiomyolipomen konnte, wie oben erläutert, in dieser Serie eine
Abgrenzung vorgenommen werden.
Eine Einsatzmöglichkeit für die CEUS könnte die Differenzierung von
zystischen Raumforderungen der Niere mit der Anwendung der
Bosniak-Klassifikation sein. Die Bosniak-Klassifikation wird bei der
Beurteilung von zystischen Nierentumoren im CT angewendet und
beurteilt unter anderem die KM-Aufnahme in den Septen. 18
Die polyzystische Nierenraumforderung bei unseren Patienten zeigte
in diesem Sinne eine Aufnahme von Mikrobläschen in den Septen,
passend
zu
Bosniak
III.
Histologisch
ergab
sich
ein
Nierenzellkarzinom.
Hier bleibt zu klären, ob es sinnvoll wäre bei sog. komplizierten
Zysten bzw. zystischen Raumforderungen eine CEUS einer KM-CT
vorzuschalten bzw. zukünftig statt einer KM-CT durchzuführen.
Erste Studienergebnisse bewerten die Anwendung der BosniakKlassifikation mit Ultraschall-Kontrastverstärkern positiv. Hierzu
evaluierten Quaia et al. ein Kollektiv von 40 Patienten mit im KM-CT
komplexen, im Wesentlichen zystisch imponierenden 2-8 cm im
Durchmesser großen renalen Raumforderungen. Das Ergebnis der
computertomographischen Untersuchung wurde mit der B-BildSonographie bzw. der CEUS mit SonoVue® als KM-Verstärker und
der
definitiven
Raumforderung
histopathologischen
nach
operativer
Untersuchung
Therapie
der
korreliert.
Histopathologisch ergaben sich entzündlich alterierte (n=2) bzw.
eingeblutete (n=7) Zysten und letztlich in der Mehrzahl zystische
Nierenzellkarzinome (n=21). Die diagnostische Genauigkeit der
CEUS wurde im Vergleich mit der B-Bild-Sonographie bzw. der CT
als deutlich besser angegeben (80 vs. 30 vs. 70%).
28
Bereits heute
spielt die CEUS an der Niere eine entscheidende Rolle bei der Frage
vaskulärer Läsionen. Die Darstellung von Infarkten, Einblutungen,
Nierenarterienstenosen oder Rupturen ist sensitiver als nativ, und
26
das bei geringerer Belastung des Patienten als in vergleichbaren
Untersuchungsmethoden wie CT oder MRT.
Die
Bedeutung
Raumforderungen
der
der
CEUS
zur
Niere
bleibt
Diagnostik
von
aktuell noch
malignen
unklar,
ein
diagnostischer Nutzen zeichnet sich aber in der neuesten Literatur
ab.
Nierenzellkarzinome
zeigten
jedoch
in
unserem
Patientenkollektiv kein typisches Perfusionsverhalten in der CEUS.
27
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32
8. Abkürzungsverzeichnis
Abb.
Abbildung
Anm.
Anmerkung
cm
Zentimeter
CHI
Contrast Harmonic Imaging
CEUS
kontrastverstärkte
(engl.
Sonographie
contrast
enhanced
ultrasonography)
CPS
contrast pulsed sequencing
CT
Computertomographie
d.h.
das heißt
Hz
Hertz
KM
Kontrastmittel
ml
Milliliter
mm
Millimeter
MI
mechanischer Index
MRT
Magnetresonanztomographie
n
Anzahl
o.g.
oben genannt
RCC
das Nierenzellkarzinom (engl. renal
cell carcinoma)
s
Sekunde
sog.
sogenannte/sogenannter
Tab.
Tabelle
V.a.
Verdacht auf
33
9. Danksagung
Ich danke Frau Prof. Dr. D. Strobel für die Überlassung des Themas,
für die Einführung in die Problematik und die Übernahme des
Referates.
Zudem danke ich Herrn Prof. Dr. M.F. Neurath für die Übernahme
des Korreferates.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Priv. Doz. Dr. T. Bernatik für die
Unterstützung bei der Fertigstellung dieser Arbeit.
34
10. Lebenslauf
Geboren:
16.4.1976 in Erlangen / Deutschland
Eltern:
Prof. Dr. med. Helmut Legal, Ärztlicher Direktor a. D.
Martha Legal, Krankenschwester.
Geschwister:
Dr. med. dent. Stefan Legal, Zahnarzt und Arzt,
Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der
Universität Regensburg
Schulbildung:
1982-1986
Adalbert-Stifter-Grundschule in Erlangen
1986-1989
Marie-Therese-Gymnasium in Erlangen
1989-1993
Celtis Gymnasium in Schweinfurt
1993-1995
Kollegstufe des Olympia-Morata-Gymnasiums in Schweinfurt
Juli 1995
Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife
Zivildienst:
1995 – 1996
Dermatologische Klinik der Universität Würzburg,
Onkologische Station
Studium:
Mai 1997
Studium der Humanmedizin an der FAU Erlangen-Nürnberg
März 1999
Ärztliche Vorprüfung
März 2000
Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
März 2002
Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
November 2003
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
35
Famulaturen:
August 2000
Klinik für Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, AKH Wien
März 2001
Orthopädische Praxis von Dr. R. Luge, Lohr a.Main
August 2001
Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, AKH Wien
September 2001
Klinik für Hals-Nasen-Ohrenkrankheiten, AKH Wien
Praktisches Jahr:
Wahlfach:
Orthopädische Klinik mit Poliklinik der FAU Erlangen-Nürnberg
Innere Medizin:
Kantonsspital Obwalden in Sarnen/Schweiz
Chirurgie:
Department Of Surgery of Ngwelezana Hospital,
Province of Kwazulu-Natal, Empangeni/South Africa
Beruflicher Werdegang:
01.04. - 30.09.04
Arzt im Praktikum an der Urologischen Universitätsklinik der FAU
Erlangen-Nürnberg
seit 01.10.04
Wissenschaftlicher Assistent an der Klinik mit Poliklinik für Urologie
der FAU Erlangen-Nürnberg
36
22
23
24,25
11,26
4
16
21
22
1
3
13
2,12,31,32
5
33
19
9
8
30
7
15,35
20
14,13
14,13
34
13
20
27
10
29
6
,7
17
33
10
18
28