Innere Endokrinologie
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Endokrinologie BIOCHEMIE VOR BILDGEBUNG!!!! Nebennieren - Z. glomerulosa: Mineralokortikoide: Aldosteron: Steuerung Salzhaushalt, RR-Regulation (RAAS) Z. fasciculata: GC: Cortisol: Regulation Zucker/Eiweiß-SW, Stresshormon, Regulation Immunsystem Z. reticularis: Androgene: DHEA: Sexualhormonvorläufer, Androgen Medulla: Adrenalin/NOR: Stresshormon, RR-Regulation - Primäre NN-Insuffizienz: Autoimmun = M. Addison (85%), bakterielle Entzündung (zB TBC), angeborene Enzymdefekte, Medis, NN-Blutung, Tumoren, Ektomie-OP Sekundäre NN-Insuffizienz: Hypophysentumore, Bestrahlung, Entzündung, Durchblutungsstörung (SheehanSyndrom), Schädel-Hirn-Trauma, GC-Langzeittherapie Klinik: > Mineralokortikoiddefizit: Hypotonie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Salzhunger > GC-Defizit: Müdigkeit, Anorexie, Gewicht ↓, Übelkeit, Abdomenschmerzen, Myalgie, Hypoglykämieneigung > Androgendefizit: Verlust von Achsel- und Schambehaarung (Frauen), Hauttrockenheit (w), Libidoverlust (w) > Hyperpigmentation bei primärer NNR-Insuffizienz; gesteigerte Produktion von POMC! Hypopigmentation bei sekundärer NNR-Insuffizienz, Alabasterfarbene Blässe; Produktion von POMC ↓ Diagnostische Paare: Cortisol + ACTH Aldosteron + Renin (DHEA + ACTH) CAVE: normales Cortisol kann manchmal inadäquat niedrig sein, ACTH kann stressbedingt falsch hoch sein! -> Suppressionstest bei V.a. Hormonexzess und Stimulationstest bei V.a. Hormonmangel ACTH-Kurztest: i.v. Gabe -> Serum-Cortisol basal und 60 Min nach Stimulation messen; Standardtest bei NNIDiagnostik, aber nur zu 70% sensitiv; zusätzlich DHEAS bestimmen; Goldstandard ist Insulin-Hypoglykämie-Test (aber hohe Nebenwirkungsrate) Therapieziele: Überleben, normale Länge und Qualität; Vermeidung Übersubstitution (sek. Morbidität durch chron. Cortisol-Exzess -> Adipositas, gestörte Gluc-Toleranz, RR↑, Osteoporose); Vermeidung von Untersubstitution -> eingeschränkte Leistungsfähigkeit, Gefahr lebensbedrohlicher krisenhafter Entgleisung!! Cortisol-Tagesrhythmus: Maximum um 6:00 und 14:00; Nachts am geringsten GC-Substitution mit Hydrocortison (identisch mit körpereigenem Cortisol!), nicht vergleichbar mit synthetischen Cortison-Präparaten zur Bekämpfung der Körperabwehr (Asthma, Rheuma, Immunsuppression); Gabe zB 25mg um 6:00 und 5mg um 14:00 Aldosteron-Substitution nur bei primärer NN-Insuffizienz; Fludrocortison; DHEA-Substitution: nicht fest etabliert, wsl profitieren v.a. Frauen (Sexualität, Stimmung), Adrenalin/NOR: nein! Akute Krise ist lebensbedrohlich! Handeln bevor die Diagnose gesichert ist Zusammenfassung letzte Vorlesungsfolie (bei alles Themen der Endo nochmal ganz gut für den Überblick!) - - - - - - Morbus Cushing Meist iatrogenes Cushing-Syndrom, ein endogenes ist sehr selten ACTH-abhängiges Cushing: Hypophysen-Adenom (M. Cushing, 70%), ektopes Cushing (zB Bronchial-Ca, 15%) ACTH-unabhängiges Cushing: NNR-Adenom oder –Karzinom (je 8%), Mirko-/makronoduläre Hyperplasie (selten) Klinik: Pleothora, Vollmondgesicht, Stiernacken, Striae rubrae extensae, Stammfettsucht, Zyklusstörungen, Impotenz, Myopathie, psychische Auffälligkeiten; zT schlechte Trennschärfe gegenüber metabolischen Syndrom Unbehandelt liegt die mediane Überlebenszeit bei unter 5 Jahren! Cushing´s disease = killing´s desease Testung wenn mehrere Symptome progredient, altersentsprechende ungewöhnliche Symptome (Osteoporose, Hypertonie), Kinder mit Gewichtszunahme trotz Abnahme der Wachstumsgeschwindigkeit - - - - - - - - Problem: Tageszeitabhängige ACTH- und Cortisol-Ausschüttung, sind zudem Stresshormone, starke Schwankungen, ACTH ist ex vivo sehr instabil -> normale Bestimmung von ACTH und Cortisol spiele KEINE Rolle in der Diagnosesicherung -> Also Dexamethason-Hemmtest Wichtigster Parameter ist ACTH: > wenn supprimiert -> ACTH-unabhängiges CS = adrenales CS > wenn normal/erhöht -> ACTH-abhängiges CS = zentrales (hypophysäres) CS = M. Cushing ACTH-unabhängiges CS: Therapie durch unilaterale Adrenalektomie, danach ist GC-Substitution lebensnotwendig Reine medikamentöse Therapie durch Blockade Cortisolbildung oder Rezeptoren bringen keine Heilung, machen oft Nebenwirkungen und ist teuer -> nur Therapie der 2.-3. Wahl ACTH-produzierendes Hypophysenadenom: Therapie durch transphenoidale Adenomektomie, dann GC NNR-Raumforderung haben sehr viele, 80% dieser Tumoren sind hormoninaktive Adenome -> ohne klinische Bedeutung!! Bei knapp 1% aller MR-Untersuchungen fallen Auffälligkeiten der Hypophyse auf, sind klinisch aber meist belanglos! Conn-Syndrom: = primärer Hyperaldosteronismus Hypertonie, Hypokaliämie, oft auch Polyurie, Hypernatriämie, zT Muskelparese, Tetanie, Müdigkeit Hypokaliämie ist ein Spätsymptom!! Nicht zur Diagnostik geeignet -> Alkalose und Hypertonie Häufigste Ursache der sekundären Hypertonie Diagnostik: Aldosteron und Renin Ratio ist oft falsch positiv -> Bestätigungstest, Kochsalzbelastungstest DD: Aldosteron produzierendes Adenom (70%), idiopathische NNR-Hyperplasie (30%) Diagnostik: selektive NN-Venenblutentnahme Beim Adenom: endoskopische Adrenalektomie (nach Vorbehandlung mit Spironolacton für 4-8 Wochen), danach sind ein Drittel normotensiv, zwei Drittel Hypertoniker Grad 1, selten Grad 2 Bei bilateraler Hyperplasie: Spironolakton (Gynäkomastie, Impotenz bei Männern möglich), alternativ Eplerenon (Mineralokortikoidantagonist ohne antiandrogene Eigenschaften) Phäochromozytom: = katecholamin-produzierender Tumor im NN-Mark Paragangliom = extraadrenaler Tumor mit oder ohne Hormonsekretion Nur 3-5% der NN-Tumore (85% sind endokrin inaktive Adenome) Hypertonie bei über 90% (nicht 100%!), Kopfschmerz, Schwitzen, Palpitationen, Blässe (!! Trotz Hypertonie! Hypertoniker sonst ja eher rot), Hyperglykämie, … Diagnostik: freie Metanephrine (aktuell beste Methode! Hohe Sensitivität und Spezifität, aber nicht überall verfügbar!), fraktionierte Metanephrine (gute Methodik, aber hohe falsch-positive Rate (30%)), Adrenalin/NOR (15% falsch negativ) Wenn CT/MR positiv -> abklären, ob multilokuläre Erkrankung und Metastasen-Ausschluss MEN2: multiple endokrine Neoplasie: Mutation im RET-Proto-Onkogen (AD): medulläres SD-Ca, Neben-SDHyperplasie, Phäochromozytom -> also wenn Schilddrüsenwerte auch verändert sind, an MEN denken! Von-Hippel-Lindau Erkrankung: AD, Mutation Tumor-Suppressor Gen, Phäos in 10-35% der Fälle, 50% der Phäos sind dabei bilateral und v.a. NOR-produzierend Therapie: präoperative Vorbehandlung ist essentiell!!! (sonst intraoperative Katastrophe), 10 Tage AlphaBlocker gegen hypertensive Krisen, die regulieren auch adrenerge Rezeptoren hoch, wichtig für nach der OP, Beta-Blocker bei Tachykardien, dann erst operieren Pankreas - - - - - - - - Leitsymptome Hypoglykämie: > vegetative Symptome (hormonell bedingt): Zitter, Schwitzen, Tachykardie, Blässe, Hungergefühl, … > zentralnervöse Symptome (zentral bedingt): Denkstörung, Wesensänderung, Sehstörung, Krampfanfälle, Hemiparese, Apoplex, Koma, … > Symptome der nächtlichen Hypoglykämie: Nachtschweiß, erschwertes Aufwachen, Kopfschmerz, Apathie Whipple Trias: typische Symptome einer Hypoglykämie + gleichzeitiger Nachweis von erniedrigtem BZ-Spiegel + schnelle Beseitigung der Symptome durch Glucosezufuhr Einteilung: > Grad I: leichte, meist vegetative Symptomatik, Behandlung mittels Einnahme von schnellen KH kann durch Patient selbst erfolgen > Grad II: Unterzuckerung ist so schwer, dass Patient nicht mehr adäquat reagieren kann, braucht Fremdhilfe > Grad III: schwere Unterzuckerung mit Bewusstlosigkeit und evtl. Krampfanfällen, Notarzt DD Hypoglykämie: Insulinom: Diagnostik: Hungerversuch: Hungern (Mangel an KH) führt zur Suppression der Insulin-Sekretion), Dauer von 72 (!) Stunden, nur Wasser und ungesüßter Tee, klinische und laborchemische Überwachung (alle 4h BZ-Sticks), sobald BZ < 60 mg/dl, Bestätigung von Plasma machen; Abbruch bei BZ < 40 mg/dl im Serum Vorgeschaltet wird OGTT, um Reaktion auf Glucose-Stoß zu sehen Wenn C-Peptid niedrig, aber Peak bei Insulin -> Abusus von Insulin Wenn laborchemische Diagnostik positiv -> Tumorlokalisation, Endosono, MR, … Therapie: OP des neuroendokrinen Tumors; bei malignem Insulinom (10%): OP, Somatostatin-Analoga, Diazoxid, systemische Ctx Diabetes mellitus Typ 1: Chronische Hyperglykämie, gestörte Insulinsekretion (absoluter Insulinmangel durch Autoimmunkrankheit) Diagnostik: (Klaussurrelevant!!!) > Gelegenheit-BZ über 200 mg/dl > Nüchtern-BZ über 126 mg/dl > OGTT-2h-Wert über 200 mg/dl > HbA1c über 6,5% Wenn HbA1c unter 5,7% -> kein Diabetes; wenn zws. 5,7 und 6,4 -> Graubereich, weiter schauen: Nüchtern BZ oder OGTT Risiken: Unter- und Überzuckerung, langfristig KHK, Myokardinfarkt, Apoplex, Erblindung, Dialyse, Amputation Pathogenese: Dysregulation des Immunsystems, Umweltfaktoren; Interaktion von Risikogenen und Genen mit protektiver Funktion, Infiltration von T-LZ und Makrophagen, progrediente Zerstörung von β-Zellen, Verlust der ersten Phase der Insulinantwort, bis hierhin Prä-Diabetes, Glukoseintoleranz, Honeymoon-Phase Autoantikörper bei Typ1: > Inselzellantikörper (ICA) > Glutamatdecarboxylase-AK (GAD-AK) > Tyrosin-Phosphatase-AK (IA-2-AK) > Insulinautoantikörper (IA-AK) 100% der Typ 1 Diabetiker unter 30 sind AAK positiv; 40% der über 40-Jährigen Symptome: Polydipsie, Polyurie, Gewichtsabnahme, Müdigkeit, Bauchschmerz, Infektanfälligkeit, Sehstörung, neurologische Beschwerden, Muskelkrämpfe, Gefahr des ketoazidotischen Komas Therapie: IMMER mit Insulin! Basis-Bolus-Prinzip 1 BE = entsprechen 10-12 g blutzuckererhöhender KH; 1 IE senkt BZ um 30 mg/dl - - - - - - Insulintagesbedarf: 0,5.0,7 IE/kg KG Hälfte vom Insulinbedarf wird als Basistherapie gegeben, die andere Hälfte prandial unterschiedliche Tagessensitivitäten wegen u.a. Cortisol; morgens zB mal 1,5 Zusätzliche Korrektur: 1IE pro 30mg/dl Abweichung vom Zielwert von 120 mg/dl Kontinuierliche Glukosemessung (CGM) gibt zusätzliche Infos zws. den BZ-Messungen; zT mit Alarmsystem Insulinpumpentherapie (CSII – continuous subcutaneus insulin infusion): reine Applikation eines schnell wirksamen Insulins (kein Verzögerungsinsulin): Basalrate + Bolusapplikation; ahmen Funktion einer gesunden Bauchspeicheldrüse nach -> geben rund um die Uhr kleine Dosen ab MERKE: bei Typ 1 MUSS eine kontinuierliche Basalversorgung gewährleistet sein! Diabetes mellitus Typ 2: Chronisch und progredient Angestrebter HbA1c ist im Schnitt das Lebensalter / 10 BZ ↓ -> mikrovaskuläre Ereignisse (Auge, Niere) ↓, aber makrovaskuläre konstant -> aber an denen sterben sie. Zu strenge BZ Einstellung bringt also nichts (weniger streng wenn Diabetesdauer schon lang, Lebenserwartung kurz und Co-Morbiditäten) Therapie: Lebensstiländerung (Schulung, Bewegung, gesunde Ernährung), BZ s.o., RR < 125/85 (ACEH), LDL < 100 mg/dl (Statine) Medis: > verbesserte Aufnahme in Muskel- und Körperzellen, erhöhte Insulinempfindlichkeit: Metformin, Insulin > reduzierte Zuckerfreisetzung aus Leber: Metformin, Insulin > vermehrte Insulinproduktion im Pankrease: Sulfonylharnstoffe, Glinide, Inkretin-Mimetik/GLP1-Analoga, DPP-4-Hemmer > Ausscheidung von überschüssigem Zucker über Niere: SGLT2-Hemmer > reduzierte Zucker-Aufnahme im Magen-Darm-Trakt: α-Glucosidase-Hemmer > Hemmung Abbau von Hormonen, die Insulinfreisetzung anregen: DPP-4-Hemmer Metabolisches Syndrom: bauchbetonte Adipositas (Taille Mann > 94, Frau > 80) plus zwei der folgenden Kriterien: > Nüchtern-BZ > 100 mg/dl oder diagnostizierter D.m. > TAGs > 150 mg/dl oder bereits eingeleitete Therapie zur Senkung der TAGs > niedriges HDL-Cholesterin (Mann < 40, Frau < 50) > Bluthochdruck (>130 systolisch und >85 diastolisch) oder bereits behandelte Hypertonie Adipositas: ab BMI 30 ist Grad 1, ab 35 Grad 2, aber 40 Grad 3 20% der Erwachsenen sind adipös, 1 Mio. Erwachsene sind morbid adipös (Anzahl steigend) Therapie: Basistherapie aus Ernährungsumstellung, Bewegungstherapie und Verhaltensmodifikation, dann evtl. Medis oder OP; Medis wenn BMI > 40 oder > 27 in Kombi mit Risikofaktoren/Komorbiditäten und erst wenn zuvor Basistherapie über 12 Wochen kein Erfolg; Dauer der Medikation: 2-4 a Medis: Metformin, Exenatide, Liraglutid Bariatrische Chirurgie bei Adipositas Grad 2 mit Komorbiditäten oder ab Grad 3; erst nach 12 monatigem frustranem konservativem Therapieversuch (muss sehr genau dokumentiert werden!) Schlaumagen (Sleeve), Magen-Bypass (Roux-en-Y-Bypass) CAVE: Mangelzustände erkennen Hypophyse - Hypophysenadenome: endokrine Überfunktion, endokriner Funktionsausfall, lokale Symptomatik Andere Hypophysäre RF: Funktionsausfall oder lokale Symptomatik Entzündliche/granulomatöse Prozesse: Funktionsausfall, lokale Symptomatik Congenitale Funktionsstörung: endokrine Überfunktion oder Funktionsausfall möglich Empty sella: Funktionsausfall Infarzierung/Blutung: Funktionsausfall, lokale Symptomatik Merke zur Diagnostik bei Hypophysenerkrankungen: Klinik -> Hormone -> Bildgebung - Akromegalie: Hypophysäre Mehrsekretion vom Wachstumshormon Symptome: Vergrößerung Akren (100%), Hyperhidrosis (90%), Kopfschmerz (80%), Zyklusstörungen bei prämenopausalen Frauen, Gelenkbeschwerden, Carpaltunnel-Syndrom, Sehstörungen, Hypertonie, … Pathophysiologie: GH -> IGFI -> … -> Wachstum: Längenwachstum, Organwachstum, BG-Zunahme; Gigantismus, Akromegalie, Organomegalie -> Metabolismus: Lipolyse ↑, Stimulation PBS, Antagonisierung Insulinwirkung (BZ↑); Diabetogene SW-Lage -> Sonstige: Na- und Wasserretention; Arterielle Hypertonie Somatotrope Achse: Hypothalamus (Somatostatin hemmt Hypophyse, GH-RH stimuliert sie) -> Hypophyse (GH) -> Leber-Stimulation -> Insulin like growth factor (IGF-I); jeweils negative Rückkopplung Diagnostik Akromegalie: > GH: pulsatile und zirkadiane Sekretion, kurze Serum-HWZ (20Min), erhöht bei Stress, Fasten, Sport; ist also für basales Screening ungeeignet > IGF-I: lange HWZ, nur geringe tageszeitliche Schwankungen, Cave: Alters-adaptierte Normwerte (Gipfel vor 20. LJ); geeigneter Laborwert für Screening Wenn IGF-I im Normbereich -> Ausschluss Akromegalie -> weitere Diagnostik wenn IGF-I erhöht/grenzwertig -> GH nach oraler Glucosebelastung (Bestätigungsdiagnostik); -> wenn GH < 1 ng/ml -> Ausschluss Akromegalie; wenn größer/gleich 1ng/ml -> Akromegalie Danach folgt Bildgebung: Diagnostik der Wahl ist MRT! Bis 1cm spricht man vom Mikroadenom, danach Makroadenom Lokale Probleme der RF: Chiasmakompression (Hemianopsie), Einblutung, lokale Schmerzen (Kopfschmerz), Beeinträchtigung weiterer hypophysärer Achsen, Stenosierung der A. carotis interna (selten!) Merke: Makroadenome der Hypophyse können mit einer Beeinträchtigung der hypophysären Funktion (partielle oder komplette Hypophyseninsuffizienz) einhergehen! Therapie notwendig, das Mortalität erhöht Therapieziel klinisch: Beseitigung Hormonüberproduktion, Beseitigung der lokalen RF, Erhaltung/Wiederherstellung der HVL-Funktion Therapieziel biochemisch: Normalisierung IGFI (und hGH) OP: transsphenoidal, Therapieansatz erster Wahl; Heilung bei Mikroadenom bis zu 95%, Makroadenom nur 50% - - - - - - - Medikamente: > Somatostationanaloga: Octreotid, Lanreotid; Senkung IGF-I in 90%, Normalisierung bei 50-60% > GH-Antagonisten: Pegvisomant; Normalisierung von IGF-I bei über 90% > Dopaminagonisten: Cabergolin, Bromocriptin; Senkung IGF-I in 30%, Normalisierung bei 15-25% Strahlentherapie: Wenn OP nicht möglich (Patientenrisiko, technisch) > konventionelle fraktionierte Bestrahlung > stereotaktische Bestrahlung > Radiochirurgie (Gammaknife) Problem: Im Mittel beeinträchtigt das die HVL-Funktion schneller, als sich die Akromegalie normalisiert - - - - - - - Hypophyseninsuffizienz: Thyreotrope Achse: Basalwertbestimmung von TSH, fT3, fT3 Gonadotrope Achse: Basalwertbestimmung LH, (FSH), Testosteron; Zyklus-Anamnese bei Frauen Somatotrope Achse: IGF-I, ggf. GHRH-Arginin-Test (beides i.v. geben -> hGH über 90Min bestimmen) Corticotrope Achse: ACTH-Stimulations-Test, (Insulin-Hypoglykämie-Test), ACTH Sheehan-Syndrom: Postpartale partielle/komplette HVL-Insuffizienz infolge einer postpartalen Hypophysennekrose; verursacht durch mangelnde Blutversorgung (Ischämie, Nekrose) infolge eines Schocks (zB durch hohen Blutverlust peripartal) Therapie bei Insuffizienz: > Gonadotrope Achse: Männer: Testosteronundecanoat i.m. alle 3 Mo; Testosteronenanthat alle 4 Wo, Gel tgl prämenopausale Frauen: orale Kontrazeptivum oder Östradiol (mit Gestagen bei Uterus) > Corticotrope Achse: Hydrocortison orientiert an Tagesrhythmik und Bedarf > Thyreotrope Achse: L-Thyroxin (Ziel ist fT4 im Normbereich zu haben) > Somatotrope Achse: Wachstumshormon s.c. Hyperprolaktinämie: Leitsymptome Frau: Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Galaktorrhoe (meist beidseitig), Corpus-luteum-Insuffizienz, Anoculation, Hirsutismus, Gynäkomastie, Sterilität, Hypogonadimus Leitsymptome beim Mann: Libido- und Potenzverlust, Hypogonadismus, Galaktorrhoe, Sterilität, evtl. Galaktorrhoe und Gynäkomastie Prolaktinom = autonome hypophysäre Überproduktion von Prolaktin Mikroprolaktinom: unter 1cm, Prolaktin unter 200ng/ml, Frauen >>> Männer, nur selten Wachstum Makroprolaktinom: über 1cm, Prolaktin über 200ng/ml, Männer = Frauen, regelmäßig unbehandelt progredientes Wachstum Diagnostik: basale Bestimmung des Serum-Prolaktinwertes; wenn über 200 -> sichere Diagnose; wenn darunter, aber erhöht -> Erst Ausschluss anderer Ursachen DD: medikamentös bedingte Hyperprolaktinämie (Neuroleptika, AD, MCP), Stress, SS, Hypothyreose, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose Bildgebung: MRT Therapie Mikroprolaktinom: erhöhter Spiegel per se bedarf keiner zwingenden Therapie! Therapieindikation bei Größenzunahme des Mikroprolaktinoms, Kinderwunsch und Oligo-Amenorrhoe, störende Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Testosteronmangel beim Mann; dann Dopamin Agonisten oder Östrogen-Gestagen-Therapie -> für 2-3a, dann Auslassversuch Therapie bei Makroprolaktinom: Dopamin-Agonisten -> lebenslang in niedrigst-möglicher Dosierung OP NUR in Ausnahmefällen (zB absolute Unverträglichkeit/Unwirksamkeit von DA (bei 10-30%), SS und Größenprogredienz, Einblutung, akute lokale Kompressionszeichen) Prolaktinom schrumpft meistens unter Dopaminagonistischer Therapie! ADH-Mangel (Diabetes insipidus centralis): Polyurie, Polydipsie: 3-20L/d (bevorzugt Wasser), auch nächtliches Trinken, häufiger nächtlicher Toilettengang DD Polydipsie: Diabetes mellitus, primäre Polydipsie (meist psychogen, HNO-Problematik), D. insipidus renalis Ursachen: > erworben: idiopathisch (30%), Traumata (15%), Neurochirurgische OP (20%), Tumor/Granulom in Hypophyse/Hypothalamus (25%), entzündlich (Encephalitis, Meningitis, Autoimmunhypophysitis), vaskulär (Aneurysma, Einblutung, Sheehan-Syndrom) > angeboren: sehr selten - - Diagnostik: Durstversuch Ausschluss D. insipidus bei Urinosmolalität über 750 mosmol/l Kompletter zentraler D. insipidus bei Urinosmolalität unter 300 mosmol/l Dazwischen: Partieller D. insipidus und primäre/psychogene Polydipsie Bei D. insipidus centralis: Urinosmolalität steigt nach Miniringabe > 10%, bei primärer Polydipsie meist <10% ADH-Substitutionstherapie mit Desmopressin (DDAVP) NW: zu Therapiebeginn selten Kopfschmerzen, Übelkeit, Nasen-SH-Probleme; „Wasserintoxikation“ bei Überdosierung; -> regelmäßige Kontrollen (Trink-Urinmenge, Körpergewicht, Serum/Urin-Osmolalität, Elektrolyte) Schilddrüse - - - SD-Funktionsstörung: Hyper/Hypothyreose, manifest/subklinisch Versus morphologische SD-Veränderungen Empfohlene Jodzufuhr: 180-200μg/Tag -> Durschnitt in BRD nur 130μg/Tag Stillende und Schwangere haben Bedarf von 250μg!!! 1 Tablette 200mg Amiodaron enthält 9mg Jod; in 80ml KM sind 5-6mg freies Jod! Hyperthyrose: Symptome: Wärmeintoleranz, warme feuchte Haut, Schwitzen, feinschlägiger Fingertremor Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen, Tachykardie, VHF, Gewicht ↓, Diarrhoe, Haarausfall, Zyklusstörungen, Struma, Osteoporose Hyperthyreose allein ist keine Diagnose! Ursachen: Autonomie der SD (unifokal, multifokal, disseminiert), > M. Basedow (immunogen) > iatrogen (zu hohe L-Tyroxin-Dosis) > Aktiziell > hyperthyreote Phase bei Hashimoto > Thyreoiditis de Quervain > SS > TSHom Anamnese: Familie, Autoimmunerkrankugnen (D.m., rheumatische Arthritis), OP oder Radiojodtherapie der SD, KM-Gabe, Medis (Amiodaron, Jodtablette, L-Thyroxin, …) TSH basal bestimmten -> normal -> Euthyreose -> erhöht -> Hypothyreose -> subklinisch oder manifest? -> fT3/fT4 -> erniedrigt -> manifeste Hypothyreose -> erniedrigt -> Hyperthyreose -> subklinisch oder manifest? -> fT3/fT4 -> erhöht-> manifeste Hyperthyreose Weitere Diagnostik: Sono, SD-AK (TSH-Rezeptor-AutoAK (TPO-AK, Tg-AK)), Szinti Bei V.a. Basedow kann man auf Szinti verzichten bei V.a. Autonomie: keine AK Sono: vordere Halsmuskulatur, Trachea, A. carotis und V. jugularis, Oesophagus (!), Isthmus, beide SD-Lappen Volumen: 25ml ♂und 18ml ♀ - Endokrine Orbitopathie: Meist beidseitig (häuft aber asymmetrisch) Konjunktivitis, seltener Lidschlag (Stellwag-Zeichen), Keratitis/HH-Ulzerationen, Gesichtsfeld/Visuseinschränkungen - Morbus Basedow = Immunhyperthyreose 1% Prävalenz Symptome der Hyperthyreose, ggf. endokrine Orbitopathie Therapie: initial Thyreostatika zur Induktion einer Euthyreose, Aufrechterhaltung der Euthyreose mit Thyreostatika (evtl. mit L-Thyroxin) für 12-24 Monate, danach Beendigung der Thyreostase und Verlaufsbeobachtung; - - - - - - erst bei Rezidiv: Durchführung der definitiven Therapie (OP oder Radiojodtherapie -> meistens geht beides, Patient entscheidet mit) bei großer Struma (>60ml), mechanischen Problemen, gleichzeitigen kalten Knoten, ausgeprägte Orbitopathie -> eher OP! Bei voroperiertem Hals und wenn funktionelle Störung (nicht die Struma!) im Vordergrund steht -> eher RJT SD-Autonomie Pathogenese Struma und SD-Knoten: normale SD -> Jodmangel -> geringe chronische Stimulation -> Struma -> Selektion autonomer Zellen durch vermehrte Proliferation -> Struma nodosa -> zunehmende funktionelle Autonomie -> multifokale SD-Autonomie mit Hyperthyreose RJT: wenn Volumen <49ml, unifokale Knoten, OP-Risiken, „Patientenwunsch“ OP: Volumen über 60ml, kalte Knoten, wenn noch Kinderwunsch vorhanden, „Patientenwunsch“ MERKE: Thyreostatika nur als initiale Therapie bis zur Euthyreose Subklinische Hyperthyreose: TSH ↓, fT3 und fT4 normal CAVE: TSH-Suppression durch nicht thyreogene Ursache??? (zB GC-Therapie) Problem: macht subklinische Hyperthyreose krank? Risiko der Entwicklung einer manifesten Hyperthyreose, Risiko einer Jodexposition und damit Auslösung einer hyperthyreoten Krise, Neigung zur Osteoporose, Beeinflussung kardiale Situation Bestätigung der subklin. Hyperthyreose im Abstand von 4-6 Wochen, SD Sono, ggf. AK und Szinti, Risikoabschätzung (kardiale VE, Osteoporose, KM-Gabe geplant?) -> Einzelfallentscheidung Amiodaron-induzierte Hyperthyreose Typ 1 (AIH Typ1) Jodexzess führt zur Hyperthyreose bei vorbestehender (!!) SD-Erkrankung (Knotenstruma, Autonomie, seltener Basedow), vermehrte BILDUNG von SD-Hormon Amiodaron-induzierte Hyperthyreose Typ 2 (AIH Typ2) Arzneimittel-induzierte inflammatorische-destruktive Thyreoiditis, vermehrte FREISETZUNG von SD-Hormon Hypothyreose: Symptome: Kälteintoleranz, vermehrte Müdigkeit, verstärktes Schlafbedürfnis, Gewicht ↑, Obstipation, kühle + schuppende + trockene Haut, psychomotorische Verlangsamung, brüchige Haare/Nägel, Zyklusstörungen, Libidoverlust Ist an sich auch keine Diagnose!! Nur die SW-Lage -> Was ist die Ursache? Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto): Ursachen: Sekundäre (hypophysäre) Hypothyreose, durch Medikamteneinnahme, Infiltrative Erkrankungen (Hämochromatose, Leukämien) extrem selten!, Passagere Hypothyreose, Postpartum-Thyreoidits, subaktue Thyreoidits de Quervain, iatrogen (post-OP, post-RJT, post-Radiatio) TSH bestimmen, fT3, fT4 KEIN Szinti oder Biopsie!!!! Therapie: L-Thyroxin (= T4), Einnahme nüchtern!, reine T3-Präparate nicht indiziert, Übertherapie vermeiden Auffällig: ca. 30% der Patientinnen mit Hashimoto geht es trotz „perfekter“ Substitution nicht wirklich gut MERKE: > TSH ist sehr guter Screening Parameter > Hyperthyrose: Klinik, Ursachen (Basedow + Autonomie = 99% der Fälle), Basedow-Therapie primär medikamentös, Therapie der Autonomie gleich definitiv (RJT, OP) > Struma: Sono, Szinti und ggf. Biopsie zur Dignitätsbeurteilung, Therapie bei euthyreoten Struma mit Jodid und L-Thyroxin, OP nur bei Verdrängungsproblemen und Malignitätsverdacht > Hypothyreose: Klinik (Spiegelbild zur Hyperthyreose), fast immer Hashimoto (oder iatrogen), Standardtherapie mit L-Thyroxin Gonaden - Hirsutismus ab über 5 Punkten auf Ferriman Galwey Score Acanthosis nigricans (Hyperpigmentierung und Hyperkeratose) als Zeichen einer Hyperinsulinämie - Polyzystisches Ovarsyndrom: 2 von 3 der Rotterdam-Kriterien: > Polyzystische Ovarien (über 25 Zysten) > Oligo- oder Anovulation (Zyklusstörungen, d.h. entweder kein Blutung oder Abstände der Blutungen > 35 d) > klinische oder laborchemische Zeichen einer Hyperandrogenämie, nach Ausschluss anderer endokriner Erkrankungen Das PCO-Syndrom an sich ist keine Krankheit, müsste man nicht behandeln, aber die Lebensqualität ist eingeschränkt PCO (80%), Hirsutismus (70%), Oligomenorrhoe (75%), Amenorrhoe (30%), unerfüllter Kinderwunsch, Alopezie (30%), Akne (35%), Adipositas/Übergewicht (75%), metabolisches Syndrom (33%) 5-20% aller Frauen betroffen, Assoziation mit dem metabolischen Syndrom, bei 50-70% der Patientinnen Nachweis einer Insulinresistenz mit kompensatorischer Hyperinsulinämie PCO-S erhöht Risiko an D.m.2 zu erkrankgen ums 5-10fache + frühere und/oder häufigere Manifestation kardiovaskulärer Ereignisse in der Prämenopause ABER: bislang kein eindeutiger Hinweis auf eine erhöhte Mortalität im Gesamtverlauf Pathogenese: Hyperandrogenämie -> abdominale Adipositas, Insulinresistenz -> Hyperinsulinämie -> direkt und indirekt (über LH-Freisetzung und SHBG↓) -> Hyperandrogenämie Therapie: symptomatisch, orale Kontrazeptiva mit antiandrogener Wirkung (Zyklusregulation, antiandrogene Wirkung), Metformin (off label, bei Patientinnen mit Kinderwunsch oder die die Pille nicht nehmen können/wollen), Spironolacton (off label, antiandrogene Therapie, NICHT prämenopausal geben!!!), Lokaltherapie Hirsutismus (Cremes, Epilation), Minoxidil-haltiges Haarwasser (bei Alopecie) Metformin: Senkung bis Normalisierung der Hyperandrogenämie mit Verbesserung von Hirsutismus bzw. Akne Zyklusnormalisierung, ovulatorische Zyklen, Verbesserung der Fertilität, Gewichtsabnahme, Verringerung der Abortrate und Frühgeburtlichkeit, Senkung der Häufigkeit von Gestationsdiabetes, Verringerung des kardiovaskulären Risikos DD: NN-Tumor, androgenproduzierend -> da entwickelt sich klin. Symptomatik aber schneller (innerhalb von Monaten) - - - - - Gynäkomastie: Vorhandensein von Brustdrüsengewebe beim Mann (palpabel) Lipomastie: Vergrößerung der Brust v.a. durch vermehrte Fettgewebseinlagerung Graduierung nach Tanner: > B1: kein Drüsenkörper tastbar > B2: Brustwarzenhof vergrößert, Drüse vorgewölbt > B3: Drüsenkörper größer als Warzenhof > B4: solider Drüsenkörper > B5: entspricht weiblicher Brust Gynäkomastie ist meistens beidseitig, oft asymmetrisch, beide Seiten sind häufiger zeitlich versetzt betroffen, manchmal schmerzhaft/Spannungsgefühl Entstehung: absolute Erhöhung der Östrogene, erhöhter Östrogen/Androgen-Quotient - - - - Ursachen: > Hypogonadismus: Orchitis, Entfernung/Schädigung der Hosen, Hypophyseninsuffizienz, Klinefelter-Syndrom, Androgenresistenz > Tumoren: Leydig-Zell-Tumor, HCG-produzierender Tumor, Östrogen- oder Testosteron-produzierende Tumoren (zB NN-Ca, sehr selten), lokal Mamma-Ca (sehr selten, einseitige Gynäkomastie) > idiopathisch > erhöhtes Substratangebot für die Aromatase: NN-Erkrankung, Lebererkrankung, Fasten bzw. Beendigung eines Fastens, Hyperthyreose (induziert die periphere Konversion von Testosteron zu Östrogenen), extreme Androgene/Androgenvorläufer oder Östrogene > Pharmaka - Östrogene (Kontrazeptiva, Phytoöstrogene, Digitalis (Östrogen-ähnliche Struktur) - Gonadotropine, Clomiphen - Hemmung der Testosteronsynthese/wirkung: Spironolacton, Metronidazol, H2-Blocker, Cimetidin, Cisplatin, Flutamid (Antiandrogen) - Sonstige (Mechanismus unklar): Calciumantagonisten, Diazepam, Heroin Diagnostik: Anamnese (Medis), Klinik (Brustdrüsengewebe palpabel?, Mamma-Ca-Verdacht?, Hypogonadismus?, Hodengröße/konsistenz? Tumor palpabel? Hepatopathie? Nierenfunktionseinschränkungen?), ggf. apparative Diagnostik (nicht obligat, Mamma-/Hodensonographie) Bei symmetrischer Gynäkomastie + fehlendem suspekten Palpationsbefund ist Mammographie nicht indiziert! Endokrine Diagnostik: Testosteron, LH, FSH, Östradiol, β-HCG, TSH, Prolaktin Therapie Gynäkomastie: > meistens chirurgisch > Tamoxifen, Dihydrotestosteron-Creme (lokal), Aromatasehemmer - Leitsymptom Gynäkomastie: Anamnese: Pubertätsverlauf, Libido, Potenz, Medis, Allgemeinerkrankungen -> Klin. Befunde: Mammae, Schmerzhaftigkeit, Sekretion aus Mamille, sorgfältige Hodenpalpation -> Labor: Routinelaborstatus mit Transaminasen und γ-GT, Östradiol, Testosteron, LH, FSH, HCG, TSH, Prolaktin -> Bildgebung: Mammographie (nur bei V.a. auf Ca), Hoden-Sono (bei V.a. auf Tumor (klin. od. laborchem.) Pubertätsgynäkomastie bildet sich zurück - Hypogonadismus - Klinefelter-Syndrom: angeboren, numerische Chromosomenaberration, Karyotyp 47,XXY oder noch mehr X; häufigste Form des männlichen Hypogonadismus; 0,2% Inzidenz (in BRD 500 Männer) Symptome: kleine Hoden (100%), Azoospermie (100%), Androgenmangel (80%), Gynäkomastie, Gonadotropine erhöht (je 75%), reduzierter Bartwuchs, verkleinerte Prostata, weibl. Sekundärbehaarung, Libido/Potenz ↓, verminderte Penislänge (10%) LH und FSH erhöht, Testostern zu niedrig - - Therapieziel: Ausgleich Testosteron-Defizit, Screening nach Begleiterkrankungen und deren Behandlung, Klärung von Kinderwunsch, ggf. Spermienasservierung (idealerweise vor 30. LJ) Nebido = Testosteron-Undecanoat: alle 12 Wochen i.m. Testosteron-Gel, transdermale Applikation, Spiegel ausgeglichener - - - Transsexualität: In BRD ca. 7000 Personen Behandlungsleitlinien: > 1. Stufe: ausführliche Diagnostik, Einleitung der Psychotherapie (min. 1 Jahr) > 2. Stufe: Alltagstest (min. 1 Jahr) > 3. Stufe: Gegengeschlechtliche Hormontherapie (min. 6 Monate vor OP), parallel Vornamensänderung §1TSG > 4. Stufe: geschlechtsangleichende OP, lebenslange Hormonbehandlung, Personenstandsänderung nach §8TSG > 5. Stufe: Nachbetreuung/Weiterbetreuung Schulzeugnisse, Arbeitszeugnisse müssen neu ausgestellt werden KK muss Behandlung bezahlen!!! Hormontherapie von ♂ zu ♀: > Östradiol: oral, als Gel oder Pflaster, keine Pille! > Cyproteronacetat: Antiandrogen (Progesteronderivat, kompetitiver Antagonist am Androgenrezeptor, inhibiert LH (stimuliert eig. Testosteron) und Testosteron > Leuprorelin: i.m. alle drei Monate, GnRH-Analogon, inhibiert LH Effekte der Hormontherapie: > innerhalb der ersten 3 Monate: spontane Erektionen und Libido ↓ > nach 3-6 Monaten: Körperfett-Umverteilung, Muskelmasse/kraft ↓, Hautfettung ↓, weichere Haut, Brustwachstum, Bodenvolumen ↓ > nach 6 Monaten: Gesichts/Körperbehaarung ↓, Spermaproduktion ↓ - Hormontherapie von ♀ zu ♂: Ziel: Östradiol ↓, keine Menstruation mehr, Testosteron ↑ Testosternsteigerung durch orales Medis (T-Undecanoat), i.m.-Applikation, transdermal (Gel, Pflaster) Evtl. Gestagene zur Atrophie der Uterusschleimhaut Effekte der Hormontherapie: > innerhalb der ersten 3 Monate: Hautfettung ↑, Akne, Körperfett-Umverteilung, Amenorrhoe > nach 3-6 Monaten: Klitoris ↑, Vaginalatrophie > nach 6 Monaten: Körper-/Gesichtsbehaarung ↑, Kopfhaar ↓, Muskelmasse/kraft ↑, Stimmbruch - Risiken: > Thromboserisiko eher bei Mann zu Frau > kardiovaskuläres Risiko in beiden Richtungen keine Hinweise; gibt Hinweise, dass es bei Mann zu Frau sogar protektiv ist > Hormonabhängige Tumoren (sehr selten), M>F: Prolaktinome, Brustkrebs, Prostatkrabs; F>M: Ovarial-Ca, Brustkrebs, Endometrium-Ca Nebenschilddrüsen - = Epithelkörperchen, vier Stück, 5mm; Aufgabe: Calcium-Stoffwechsel, Produktion Parathormon Ca2+ ↓ -> Nebenschilddrüse -> fPTH -> im Knochen Ca-Freisetzung, in Niere Ca und Mg-Resorption ↑, Phosphatausscheidung ↑;, im Darm: Ca- und Mg-Absorption ↑ In Niere: Aktivierung Vit-D-Hormon Diagnostische Paare: Calcium und iPTH, Serum-Ca und Ca-Ausscheidung im Urin; -> zeitgleich abnehmen!!!! Freies und gebundenes Ca korrelieren - Hyperkalzämie: 35% primärer Hyperparathyreoidismus, 45%r Malignom (Mamma, Nierenzell, Plasmozytom, …) Bei Hyperkalzämie intaktes PTH und Calcium bestimmen -> - - - - - - - - PTH supprimiert -> > Malignome: Plattenepithel-Ca, Lymphome, Plasmozytom > granulomatöse Erkankungen: VitD3 erhöht, Sarkoidose, Lymphome > endokrine Erkrankungen: Hyperthyreose, NNR-Insuffizienz > Medis: Thiazide, Vit-D-Analoga (Überdosis, Cave: lange HWZ > weitere Ursachen: Immobilisation, Morbus Paget PTH erhöht -> > primärer HPT (pHPT), häufigste Ursache; Hyperkazämie oft lange bestehend, familiäre Formen (MEN) > familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH), Calcium-Sensing-Rezeptor-Defekt: PTH hoch-normal, Urin-CaAusscheidung inadäquat niedrig, oft positive Familienanamnese für milde Hyperkalzämie > tertiärer HPT: autonomer HPT, hervorgegangen aus langjährigen sekundärem HPT renaler Genese > Nebenschilddrüsen-Ca (Rarität) MERKE: NSD-OP NIEMALS ohne vorherige Messung der Urin-Ca-Ausscheidung und Familienanamnese Organmanifestation des pHPT: „Stein, Bein, Magen-Pein“ > renal: Nephrolithiasis, Nephrokalzinose > ossär: Knochenschmerzen, Zysten, Maximalform = Osteodystrophia fibrosa cystica generalisata > gastrointestinal: peptische Ulcera, Pankreatitis Initialdiagnostik bei pHPT: > Labor: Kalzium, Phosphat, AP, Harnstoff, Kreatitin, 25-OH-VitD, PTH > Knochendichtemessung (DXA) an LWS, Hüfte, distalem Drittel Radius > Rö WS: BWS, LWS seitlich > 24h-Sammelurin: Kalzium, Kreatinin, Kreatinin-Clearance > Nieren-Sono: zur Frage der Nephrolithiasis > Optional: Knochenumbau-Parameter, fraktionelle Ca-Exkretion, genet. Untersuchung bei V.a. familiäre Form OP-Indikation bei asymptomatischen pHPT: > renale Manifestation: morphologisch als Nephrolithiasis/kalzinose, funktionell als Abnahme der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60ml/min) > Serum-Ca über 0,25 mmol/l über Normobergrenze (3,0mmol/l) oder Z.n. Hyperkalzämischer Krise > Kalzium im 24h-Urin über 400 mg/d bzw. 10 mmol/d > Patient jünger als 50 Jahre > Knochendichte mit T-Wert < -2,5 oder sonstige ossäre Manifestationen (Frakturen, radiologische Zysten, …) Bei allen andren Patienten: Verlaufsbeobachtung möglich! Bildgebung (Sono Niere, DXA, Rö WS) -> zwei Drittel mit asymptomatischen pHPT hätten eine OP-Indikation!! Wenn nicht lokalisierbar -> Etagenblutentnahme C11-Methionin-PET: C11 hat HWZ von 20 Minuten Dekompensation der Hyperkalzämie: -> osmotische Diurese, Hemmung ADH-Wirkung, Polyurie -> Exsikkose -> renale Funktion ↓ -> Calciumclearance ↓ -> Hyperkalzämie -> … Hypokalzämie: Häufigste Ursache ist post-operativer parathyreopriver Hypoparathyreoidismus: in ca. 1-6% aller SD-OPs, es wird oft Blutzufuhr zur NSD durchtrennt; ca. 1000 neue Fälle pro Jahr in BRD; Risiko steigt mit Größe der operierten SD; Risiko bei SD-Ca deutlich erhöht Sehr selten: angeborener Hypoparathyreoidismus Autoimmun bedingt Symptome: hypokalzämische Tetanie, Muskelfaszikulationen, Parästhesien, Stimmungsminderung, erhöhte generalisierte Krampfneigung, QT-Verlängerung im EKG Chvostek-Zeichen (auf Masseter klopfen), Trousseau-Zeichen (Pfötchenstellung) Hypoparathyreoidismus ist einzzige Krankheit, die nicht mit Hormonen substituiert wird! Therapie: Calcium und aktives Vitamin D und Mg - - - - - - in USA ist PTH für Osteoporose zugelassen (das wirkt als Bolus anabol!) -> hier off label wenn durch viele CaGabe Diarrhoe und Blut-Calcium trotzdem niedrig; also wenn unter Standardtherapie nicht suffiziente Einstellung Calcium und Vit D nicht alleine geben -> Calcium fällt aus: Nephrokalkinose, Morbus Fahr (Kalk in Basalganglien), Augen Allg. Nebenwirkungen der Therapie: Parästhesie, Muskelschmerz, Knochenschmerz, Angst, Dyspnoe, … Ziel: Serum-Phosphat, Mg und Vit D im Normbereich, Serum-Ca im unteren Normbereich bei klein. Symptomfreiheit (keine hypokalzämischen Symptome) Osteoporose: Systemische Skeletterkrankung mit reduzierter Knochenmasse und mikroarchitektonischer Verschlechterung des Knochengewebes -> erhöhte Knochenbrüchigkeit mit Frakturneigung; manifest, sobald bereits Frakturen eingetreten sind WHO: Osteoporose wenn T-Score < -2,5 Prävalenz bei postmenopausalen Frauen: 15% (50.-60. LJ) und 35% über 70 Jahren; bei Männern 2,4% (50-60) und 17% bei über 70-Jährigen Klinik: Frakturen und deren Folgen Im Rö: bis hin zu Keil,-, Fisch-, oder Plattwirbel An Rückenhaut: Tannenbaum-Phänomen Therapieziel: Frakturen verhindern, Schmerzen lindern, Beweglichkeit erhalten Basisdiagnostik bei Patienten mit hohem Frakturrisiko: klin. Risikoprofil, das ein 20%iges (oder höheres) Risiko für WK-Fraktur und/oder prox. Femurfraktur in nächsten 10 Jahren bewirkt Klinische Risikofaktoren: periphere Fraktur nach Bagatelltrauma, Familienanamnese positiv, multiple Stürze, Rauchen, Untergewicht Basis-Diagnostik: Anamnese + körperliche Untersuchung (Mobilität, Timed-up-and-go, Frakturen) + Osteodensitometrie (DXA an WS und Femur) + ggf. Rö WS (bei klein. Zeichen zur WK-Fraktur-Erfassung) + Labordiagnostik (Ca, Phosphat, Nierenfunktion, CRP, AP, GGT, BB, TSH, Vit D) CAVE DXA: nach Fraktur ist dort die Knochendichte sehr gut -> verfälscht das Ergebnis! Osteoporosediagnostik außerdem, wenn man mehr als 3 Monate/Jahr orale GC über 2,5mg Prednisolonäquivalent nimmt! Therapie: 1000 mg Ca tgl -> Deckung des Bedarfs meist über Nahrung möglich; + 800-1000 Einheiten Vit D tgl Zudem Muskelkraft und Koordination fördern, Stürze vermeiden, Lebensweise ändern (Nikotin, Sonnenexposition, Folsäure, Vit B 12, Kalzium), Medikamentenrevision Zur Basistherapie von Ca und Vit D kann man zufügen: > Antiresorptiva: Bisphosphonate, SERMS, Strontiumranelat, Denosumab > Osteoanabolika: PTH, Strontiumranelat NW der Bisphosphonate: Kiefer-Osteonekrose, GIT NW (Ösophagitis, besondere Einnahmevorschriften) Therapiedauer: mind. 3-5 Jahr, bei PTH ist Therapiedauer auf 2 Jahre begrenzt
