18. Effektormechanismen der zellvermittelten Immunität (CMI)

Grundlagen der
Immunologie
Effektormechanismen der zellvermittelten
Immunität (CMI):
1. Zytotoxizität
2. Th1-zellvermittelte Makrophagenaktivierung
 Typ-IV-Überempffindlichkeitsreaktion vom
verzögerten Typ (DTH)
Haupstadien der adaptiven Immunantwort
Antigenerkennung
Aktivierung, Differenzierung
Effektorfunktionen
Adaptive Immunantwort
Zelluläre
Humorale
Eigenschaften des Erregers bestimmen den Mechanismus
der adaptiven Immunantwort:
PROZESSIERUNG UND
PRÄSENTIERUNG
DES ANTIGENS
PATHOGEN
extrazelluläres Pathogen
(viele Bakterien)
Intrazelluläre Pathogene lösen
zelluläre Immunantwort aus:
Mykobakterium tuberculosis
Mykobakterium leprae
Salmonella typhimurium
Listeria spp.
spp.
Yersinia pestis
Legionella pneumophila
Leishmania spp.
spp.
Histoplasma
Trypanosoma
MHCII
B-sejt
Antikörperproduktion
Abbau des Erregers:
in sauren Vesikeln
Bindung der Peptide:
an MHCII-Moleküle
Antigenpräsentierung:
den CD4+ T-Zellen
intravesikuläres Pathogen
(z.B. Mykobakterien)
MHCII
Abtötung des Bakteriums
oder Parasits in dem Vesikel
Abbau des Erregers:
in sauren Vesikeln
Bindung der Peptide:
an MHCII-Moleküle
Antigenpräsentierung:
den CD4+ T-Zellen
zytosolisches Pathogen
(Viren)
Viren
Chlamydia
Listeria
Protozonen
ERGEBNIS DES PROZESSES
MHCI
Aktivierung
durch H T1-Zellen
Absterben
infizierten
Abbau des Erregers:
im Zytoplasma
Bindung der Peptide:
an MHCI-Moleküle
an MHCII-Moleküle
Antigenpräsentierung:
den CD8+ T-Zellen
den CD4+ T-Zellen
MHCII
der
Antikörperproduktion
Zelle
Zellvermittelte Immunantwort (CMI)
Zytotoxizität
Th1-vermittelte
Makrophagenaktivierung
Effektorzellen sind mit direkter
zytotoxischer Tätigkeit versehen:
- CTL (CD8+ Tc),
- γδ T- Zellen
- NK- Zellen,
- Makrophagen
Effektorzellen produzieren
Zytokine:
- Th1- Zellen: IL-2, INFγ, GM-CSF
- Makrophagen: IL-12
zytosolische Antigene in den
Zielzellen:
- Intrazelluläre Viren und
Bakterien
- Allogene Zellen - mit kleinen
Histokompatibilitätsantigenen
- Tumorzellen
- chemisch geänderte Zellen
- Protozoen: Toxoplasma
Antigene in Phagolysosomen der
infizerten Makrophagen:
- intrazelluläre Bakterien, Pilze,
Parasiten, Viren
- Kontaktantigene - Haptene
(Metallionen, kleiner Molekülkomplex mit Hautproteinen)
- Pneumocystis carinii
Zytotoxische T- Lymphozyten: CTL
Kreuzreaktion
HLA-ABC
HLA-A1+
Peptide von
allogenen Zellen
HLA-ABC
virusinfizerte
eigene Zellen
HLA-A3+
allogene Zellen
Aktivierte zytotoxische T-Zellen(Tc) = Effektor-CTL
TcRαβ, CD8+ T-Zellen
MHC-I-beschränkte antigenspezifische Erkennung
Die Entstehung der Effektor-CTL
Zielzelle
Naive Tc
aktivierte Tc
bewaffnete
zytotoxische Tc
Zur Aktivierung des Gedächtnis-CTL ist die Hilfe der
Th1-Zellen nicht mehr nötig
Gedächtnis-CTL: autokrine IL-2Produktion
Naive CTL: Th1 sichert IL-2
Stadien der CTL-vermittelten Tötung von Zielzellen:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Antigenerkennung (MHC-I + Peptid auf Zielzelle)
Verknüpfung des CTLs mit der Zielzelle
zytoplasmatische Rearrangierung in CTL
Entleerung der intrazellulären Granulen von CTL
Zielzelle-Apoptose
CTL-Ablösung von der getöteten Zielzelle
Zytotoxische T-Zellen können in den Zielzellen
einen programmierten Zelltod herbeiführen
CTL
Zielzelle
extrazellulärer
Bereich
Lösliche zytotoxische Effektorproteine: Perforin und Granzyme
Membrangebundene Effektorproteine: Fas-Ligand (FAS-L)
γδ T- Zellen
•
•
•
•
•
•
5 % der T- Zellen,
intraepidermale Lymphozyten: CD4- und CD8intraepitheliale Lymphozyten: CD8+
werden beim embryonalen Leben produziert
keine Rezirkulation,
geringe TcR - Diversität  Gewebespezialisierung zur Erkenneung
bestimmter Antigene
•
•
Ligand-Erkennung: MHC-unabhängig, aber antigenspezifisch
Antigene: Virusproteine, Hitzeschockproteine an der Zelloberfläche
(produziert bei der Entzündungsreaktion), bakterielle Phospholipide,
Nucleotide, CD1-gebundene Antigene
•
Funktionen: - Beseitigung beschädigter Zellen und Krankheitserreger
- Immunregulation durch Zytokinproduktion
γδ T- Zellen
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)
Entwickeln sich im Knochenmark von der
gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle
•
10-15% der Lymphozyten = LGL-Zellen
large granular lymphocytes = große granuläre
Lymphozyten
•
TcR- CD3-, CD4-, CD8+/-, CD2+,
CD16+ (FcγRIII), CD56+
Aktivierbar mit Zytokinen (INFα und β, IL-12)
Sie sezernieren Zytokine: INFγ 
Immunregulierung (Th1)
Ohne vorherige Immunisierung oder
Aktivierung können sie infizierte oder
Tumorzellen töten.
Derselbe Tötungsmechanismus wie bei den
CTL
•
•
•
•
Funktion: frühe Antwort gegen
Infektion durch bestimmte
intrazelluläre Viren, Bakterien
und Tumorzellen
NK-Zell-Rezeptoren:
CD8
KIR
MHCI
CD2
NKR.P1
CD45
NK
ICAM-1
CD16 (FcRIII)
!
LFA-1
killerhemmende Rezeptoren (KIR): erkennen eigene MHC-I Moleküle
auf normalen Zellen
KIR-Ligand – HLA-A, B, C
NKG2-Ligand – HLA-E
Aktivierungsrezeptoren (KAR): erkennen veränderte Glycosylierung
auf virusinfizerten - oder Tumorzellen-Oberflächen
Das entgegengesetzte Signalmodell der NKZellenaktivierung
Signale der inhibitorischen
NK-Rezeptoren (KIR) unterdrücken
die Tötungsaktivität der NK-Zellen
Keine
Tötung
Gesunde Zelle
NK-Zelle
Tötung
Virusinfizerte
Zelle
NK-Zelle
Veränderte oder fehlende MHC-I
Moleküle können kein negatives
Signal auslösen, die NK-Zelle
wird durch Signale von aktivierenden
Rezeptoren (KAR) stimuliert
 schüttet den Inhalt ihrer
Granula aus  Apoptose
NKT-Zellen
Eigenschaften der NKT-Zellen
●
CD4+, CD4-CD8- (DN) und CD8+ Gruppen in Menschen
●
Produzieren große Menge von IL-4 und andere Zytokine, zB.
INFγ 90 Minuten nach TcR-Stimulation
●
Aktivieren viele andere Zelltypen zB. NK-, T-Zelle,
Makrophagen, B-Zelle, und myeloid Dendritische-Zelle
●
Beginnen und regulieren Immunantwort
●
zytolytische Aktivität
●
alpha-galactosyl-ceramide (α-GalCer), natural ligand:
isoglobotrichexosyl-ceramide, iGb3; exogen ligands: bacterial
glycosyl-ceramides
●
Antigen-Präsentation: CD1d
CD1d Molekül präsentiert lipid
Antigene für NKT-Zelle
NKT-Zellen
“Brücke zwischen angeborene- und adaptive Immunität”
Die Aktivität der verschiedenen Komponenten
des Immunsystems bei einer Virusinfektion
IFN !
IFN "
IL-12 NK-Zellen
Antikörper
Tc
Komplementsystem
Virustiter
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13
Tage
Synthese der antiviralen Interferonen
Virusinfizierte Zelle
INFα und β
Induzieren die Bildung antiviraler
Proteine in benachbarten Zellen
Erhöhen die Expression der MHC-I
Moleküle auf infizierten Zellen
Aktivieren NK-Zellen
Humorale und zelluläre
Immunantwort bei
Virusinfektionen:
Virusneutralisation,
Opsonisierung
Schleimhaut
Hemmung der
weiteren Infektion
C3b
IgM
Makrophage
CR3
CR1
Neutralisierung
FcR
IFN,! "
1. Neutralisierung an der Mukosa
durch sekretorisches IgA
2. Opsonisierung mit IgA oder C3b
3. Infizierte Zellen produzieren
INFα und β, die gesunde Zellen
schützen
Phagozytose
IgG
IgA
Virus
infizierte
Zelle
Vernichtung der
infizierten Zelle
durch zytotoxische
Reaktion
Komplementvermittelte Lyse
C'
4. Zytotoxische Mechanismen
gegen infizierte Zellen
ADCC
TCR-vermittelte
Zytotoxizität
Tc-Zelle
NK-Zelle
ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity =
IgG-vermittelte Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität
Fc-Rezeptoren der Killerzellen binden an die IgG-opsonisierte Zielzellen
Mediatoren sind aus den Granulen der NK-Zellen freigesetzt, die die
Zielzelle abtöten.
ADCC
Zielzelle
NK-Zelle
Dieselben löslichen zytotoxischen Effektorproteine wie bei den CTL
 Perforin und Granzyme
Effektorzellen der Antikörper-abhängigen
zellulären Zytotoxizität (ADCC)
Antikörper verknüpft durch Fcγ-Rezeptoren die unspezifischen
zytotoxischen Zellen mit den Zielzellen.
Neutrophile: lytische Enzyme
Monozyten, NK- Zellen: TNFα
NK-Zellen, Eosinophile: Perforin
Intravesikuläre Pathogene und Kontakt-Antigene
induzieren Th1- und Makrophagenaktivierung, die
sogenannte Hypersensibilitätsreaktion vom verzögerten
Typ (Typ IV - DTH)
Intrazelluläre Bakterien
Intrazelluläre Viren
Herpes simplex
Pocken
Masern
Intrazelluläre Pilze
Kontaktantigene
Haarfarbstoffe
Nickelsalze
Pflanzgifte
Intrazelluläre Parasiten
(zB.
Eichenblättriger
ät
Giftsumach)
Aufgrund immunologischer Mechanismen
unterscheidet man vier Typen der
Hypersensibilitätsreaktionen
Immunoglobulinvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen
Typ-I
Atopie oder Allergie
(IgE-vermittelte sofortige Form)
Typ-II
humorale zytotoxische Immunreaktion
(IgG gegen zellständige Antigene)
Typ-III
Immunkomplex-Krankheiten
(lösliche fremde oder Selbst-Antigene)
Zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen
Typ-IV
T-Zell-vermittelte Th1- und Tc- Zytokine
(DTH=Delayed Type Hypersensitivity)
Eichenblättriger Giftsumach (Toxicodendron)
Kontakt dermatitis
Phasen der Hypersensibilitätsreaktion vom
verzögerten Typ (DTH)
• Sensibilisierungsphase: dauert 1-2 Wochen nach dem
Primärkontakt mit dem Antigen.
APC (meistens Makrophagen oder Langerhans-Zellen)
produzieren IL-12, um Th-Zellen zu induzieren.
• Aktivierungsphase: Th1-Aktivierung, Proliferation,
manchmal CD8+ CTL-Aktivierung.
• Effektorphase: der sekundäre Antigenkontakt verursacht
Th1-Gedächtniszell-Aktivierung, diese Zellen sezernieren
Zytokine (24h), die dann Makrophagen aktivieren (Spitze in
48-72 Stunden).
Nur 5% der Leukozyten sind T-Zellen, 95% sind unspezifisch.
1. und 2. Phase der Reaktion vom verzögerten
Typ (DTH)
1. Sensibilisierung 2. Aktivierung
IL-12
Nach dem zweiten Antigenkontakt
3. Effektorphase
Sezernierte
INFγ
INFγ
Sensibilisierte
Th1-Zelle
Th1-Produkte:
Ruhender
Makrophag
Aktivierter Makrophag
Wirkungen der Makrophagenaktivierung:
Zytokine von Th1-Zellen
Antigen wird durch Gewebemakrophagen
prozessiert und stimuliert Th1-Zellen
Mobilisieren
Makrophagen
zum Bereich
des Antigens
Induziert Expression
von vaskulären
Adhäsionsmolekülen;
aktiviert Makrophagen;
verstärkt Freisetzung von
Entzündungsmediatoren
Lokale Gewebezerstörung
Expression von
vaskulären
Adhäsionsmolekülen
Stimulieren
Erzeugung
von Monozyten
durch
Knochenmarkstammzellen
Aktivierungsphasen der Makrophagen
Ruhend
----------------------------->
LPS
Phagozytosis
Aktiviert
Hyperaktiviert
-------------------------> IFNγ
Antigenpräsentation
Chemotaxis
Proliferation
keine Zytotoxizität
MHC II -,
niedrige O2 freie Radikale
Tumorzelle und
Parasitentötung
Tumorzellbindung
verminderte Prolif.
MHC II+, hohe O2
freie Radikale
keine Proliferation
keine APC
MHCII -, hohe O2
TNF, Sekretion
der zytotoxischen
Proteasen
4. Phase der Hypersensibilitätsreaktion vom
verzögerten Typ (Typ IV = DTH)
•
•
•
Granulomatosus Reaktion: wenn
intravesikuläre Krankheitserreger in den
Zellen überleben, lösen sie eine
verlängerte DTH-Antwort aus –
chronische Infektion
 die ununterbrochene
Makrophagenaktivierung durch
kontinuierliche Zytokin- und
Wachstumfaktorproduktion führt zur
Entstehung eines Granuloms
(Knötchens).
Riesenzellen, epitheloide Zellen
Gewebebeschädigung, Necrose,
Fibrose.
Struktur eines Granuloms
IL-12
APC
IL-3, GM-CSF,
IFN,! TNF- "
T1
H
Unreifer
Makrophage
T-Zellproliferation
Aktivierter
aktivierte H
T1-Zellen
Makrophage
epitheloide
Zelle
phagozytiertes
Bakterium
polynukleäre
Riesenzelle
Typ IV der Hypersensibilität – Struktur des
Granuloms bei Tuberkulose
Entstehung der Immunantwort gegen ein
intrazelluläres Bakterium
Listeria monocytogenes
MHCI
M!
1. Makrophagen nehmen die Erreger auf,
werden aktiviert und produzieren IL-12
MHCII
IL-12
2. IL-12 aktiviert NK-Zellen, Th- und
Tc-Zellen
NK
CD4+
TH
CD8+
CTL
IFN "
Aktivierung der
Makrophagen
“Flucht”
der Bakterien
in das Zytoplasma
Lyse der
Makrophagen
Vernichtung
der Bakterien
3. NK- und Th1-Zellen produzieren INFγ,
die die infizierten Makrophagen aktivieren
und ihre antimikrobiale Aktivität steigern
Entstehung der Kontaktdermatitis –
Typ IV der Hypersensibilitätsreaktion
Sensibilisierung
Elizitation
primärer
Allergenreiz
sekundärer
Allergenreiz
Hapten
(z.B. Metallion)
MHCII
IL-1, IL-6, IL-8,
GM-CSF, TNF- !
ICAM-1
Träger
(z.B. Albumin)
eigenes Protein
M"
TH
HaptenTrägerKomplex
Keratinozyt
Langerhans-Zelle
(APC)
IL-1
IL-6, IL-8
GM-CSF
TNF- !
IFN #
GedächtnisT-Zelle
Lymphknote
M"
TH
IFN #
CD4 +
T-Zelle
Mo
TH
Arteriola
TH
Venole