18. Effektormechanismen der zellvermittelten Immunität (CMI)
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Grundlagen der Immunologie Effektormechanismen der zellvermittelten Immunität (CMI): 1. Zytotoxizität 2. Th1-zellvermittelte Makrophagenaktivierung Typ-IV-Überempffindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (DTH) Haupstadien der adaptiven Immunantwort Antigenerkennung Aktivierung, Differenzierung Effektorfunktionen Adaptive Immunantwort Zelluläre Humorale Eigenschaften des Erregers bestimmen den Mechanismus der adaptiven Immunantwort: PROZESSIERUNG UND PRÄSENTIERUNG DES ANTIGENS PATHOGEN extrazelluläres Pathogen (viele Bakterien) Intrazelluläre Pathogene lösen zelluläre Immunantwort aus: Mykobakterium tuberculosis Mykobakterium leprae Salmonella typhimurium Listeria spp. spp. Yersinia pestis Legionella pneumophila Leishmania spp. spp. Histoplasma Trypanosoma MHCII B-sejt Antikörperproduktion Abbau des Erregers: in sauren Vesikeln Bindung der Peptide: an MHCII-Moleküle Antigenpräsentierung: den CD4+ T-Zellen intravesikuläres Pathogen (z.B. Mykobakterien) MHCII Abtötung des Bakteriums oder Parasits in dem Vesikel Abbau des Erregers: in sauren Vesikeln Bindung der Peptide: an MHCII-Moleküle Antigenpräsentierung: den CD4+ T-Zellen zytosolisches Pathogen (Viren) Viren Chlamydia Listeria Protozonen ERGEBNIS DES PROZESSES MHCI Aktivierung durch H T1-Zellen Absterben infizierten Abbau des Erregers: im Zytoplasma Bindung der Peptide: an MHCI-Moleküle an MHCII-Moleküle Antigenpräsentierung: den CD8+ T-Zellen den CD4+ T-Zellen MHCII der Antikörperproduktion Zelle Zellvermittelte Immunantwort (CMI) Zytotoxizität Th1-vermittelte Makrophagenaktivierung Effektorzellen sind mit direkter zytotoxischer Tätigkeit versehen: - CTL (CD8+ Tc), - γδ T- Zellen - NK- Zellen, - Makrophagen Effektorzellen produzieren Zytokine: - Th1- Zellen: IL-2, INFγ, GM-CSF - Makrophagen: IL-12 zytosolische Antigene in den Zielzellen: - Intrazelluläre Viren und Bakterien - Allogene Zellen - mit kleinen Histokompatibilitätsantigenen - Tumorzellen - chemisch geänderte Zellen - Protozoen: Toxoplasma Antigene in Phagolysosomen der infizerten Makrophagen: - intrazelluläre Bakterien, Pilze, Parasiten, Viren - Kontaktantigene - Haptene (Metallionen, kleiner Molekülkomplex mit Hautproteinen) - Pneumocystis carinii Zytotoxische T- Lymphozyten: CTL Kreuzreaktion HLA-ABC HLA-A1+ Peptide von allogenen Zellen HLA-ABC virusinfizerte eigene Zellen HLA-A3+ allogene Zellen Aktivierte zytotoxische T-Zellen(Tc) = Effektor-CTL TcRαβ, CD8+ T-Zellen MHC-I-beschränkte antigenspezifische Erkennung Die Entstehung der Effektor-CTL Zielzelle Naive Tc aktivierte Tc bewaffnete zytotoxische Tc Zur Aktivierung des Gedächtnis-CTL ist die Hilfe der Th1-Zellen nicht mehr nötig Gedächtnis-CTL: autokrine IL-2Produktion Naive CTL: Th1 sichert IL-2 Stadien der CTL-vermittelten Tötung von Zielzellen: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Antigenerkennung (MHC-I + Peptid auf Zielzelle) Verknüpfung des CTLs mit der Zielzelle zytoplasmatische Rearrangierung in CTL Entleerung der intrazellulären Granulen von CTL Zielzelle-Apoptose CTL-Ablösung von der getöteten Zielzelle Zytotoxische T-Zellen können in den Zielzellen einen programmierten Zelltod herbeiführen CTL Zielzelle extrazellulärer Bereich Lösliche zytotoxische Effektorproteine: Perforin und Granzyme Membrangebundene Effektorproteine: Fas-Ligand (FAS-L) γδ T- Zellen • • • • • • 5 % der T- Zellen, intraepidermale Lymphozyten: CD4- und CD8intraepitheliale Lymphozyten: CD8+ werden beim embryonalen Leben produziert keine Rezirkulation, geringe TcR - Diversität Gewebespezialisierung zur Erkenneung bestimmter Antigene • • Ligand-Erkennung: MHC-unabhängig, aber antigenspezifisch Antigene: Virusproteine, Hitzeschockproteine an der Zelloberfläche (produziert bei der Entzündungsreaktion), bakterielle Phospholipide, Nucleotide, CD1-gebundene Antigene • Funktionen: - Beseitigung beschädigter Zellen und Krankheitserreger - Immunregulation durch Zytokinproduktion γδ T- Zellen Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) Entwickeln sich im Knochenmark von der gemeinsamen lymphatischen Vorläuferzelle • 10-15% der Lymphozyten = LGL-Zellen large granular lymphocytes = große granuläre Lymphozyten • TcR- CD3-, CD4-, CD8+/-, CD2+, CD16+ (FcγRIII), CD56+ Aktivierbar mit Zytokinen (INFα und β, IL-12) Sie sezernieren Zytokine: INFγ Immunregulierung (Th1) Ohne vorherige Immunisierung oder Aktivierung können sie infizierte oder Tumorzellen töten. Derselbe Tötungsmechanismus wie bei den CTL • • • • Funktion: frühe Antwort gegen Infektion durch bestimmte intrazelluläre Viren, Bakterien und Tumorzellen NK-Zell-Rezeptoren: CD8 KIR MHCI CD2 NKR.P1 CD45 NK ICAM-1 CD16 (FcRIII) ! LFA-1 killerhemmende Rezeptoren (KIR): erkennen eigene MHC-I Moleküle auf normalen Zellen KIR-Ligand – HLA-A, B, C NKG2-Ligand – HLA-E Aktivierungsrezeptoren (KAR): erkennen veränderte Glycosylierung auf virusinfizerten - oder Tumorzellen-Oberflächen Das entgegengesetzte Signalmodell der NKZellenaktivierung Signale der inhibitorischen NK-Rezeptoren (KIR) unterdrücken die Tötungsaktivität der NK-Zellen Keine Tötung Gesunde Zelle NK-Zelle Tötung Virusinfizerte Zelle NK-Zelle Veränderte oder fehlende MHC-I Moleküle können kein negatives Signal auslösen, die NK-Zelle wird durch Signale von aktivierenden Rezeptoren (KAR) stimuliert schüttet den Inhalt ihrer Granula aus Apoptose NKT-Zellen Eigenschaften der NKT-Zellen ● CD4+, CD4-CD8- (DN) und CD8+ Gruppen in Menschen ● Produzieren große Menge von IL-4 und andere Zytokine, zB. INFγ 90 Minuten nach TcR-Stimulation ● Aktivieren viele andere Zelltypen zB. NK-, T-Zelle, Makrophagen, B-Zelle, und myeloid Dendritische-Zelle ● Beginnen und regulieren Immunantwort ● zytolytische Aktivität ● alpha-galactosyl-ceramide (α-GalCer), natural ligand: isoglobotrichexosyl-ceramide, iGb3; exogen ligands: bacterial glycosyl-ceramides ● Antigen-Präsentation: CD1d CD1d Molekül präsentiert lipid Antigene für NKT-Zelle NKT-Zellen “Brücke zwischen angeborene- und adaptive Immunität” Die Aktivität der verschiedenen Komponenten des Immunsystems bei einer Virusinfektion IFN ! IFN " IL-12 NK-Zellen Antikörper Tc Komplementsystem Virustiter 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Tage Synthese der antiviralen Interferonen Virusinfizierte Zelle INFα und β Induzieren die Bildung antiviraler Proteine in benachbarten Zellen Erhöhen die Expression der MHC-I Moleküle auf infizierten Zellen Aktivieren NK-Zellen Humorale und zelluläre Immunantwort bei Virusinfektionen: Virusneutralisation, Opsonisierung Schleimhaut Hemmung der weiteren Infektion C3b IgM Makrophage CR3 CR1 Neutralisierung FcR IFN,! " 1. Neutralisierung an der Mukosa durch sekretorisches IgA 2. Opsonisierung mit IgA oder C3b 3. Infizierte Zellen produzieren INFα und β, die gesunde Zellen schützen Phagozytose IgG IgA Virus infizierte Zelle Vernichtung der infizierten Zelle durch zytotoxische Reaktion Komplementvermittelte Lyse C' 4. Zytotoxische Mechanismen gegen infizierte Zellen ADCC TCR-vermittelte Zytotoxizität Tc-Zelle NK-Zelle ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity = IgG-vermittelte Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität Fc-Rezeptoren der Killerzellen binden an die IgG-opsonisierte Zielzellen Mediatoren sind aus den Granulen der NK-Zellen freigesetzt, die die Zielzelle abtöten. ADCC Zielzelle NK-Zelle Dieselben löslichen zytotoxischen Effektorproteine wie bei den CTL Perforin und Granzyme Effektorzellen der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) Antikörper verknüpft durch Fcγ-Rezeptoren die unspezifischen zytotoxischen Zellen mit den Zielzellen. Neutrophile: lytische Enzyme Monozyten, NK- Zellen: TNFα NK-Zellen, Eosinophile: Perforin Intravesikuläre Pathogene und Kontakt-Antigene induzieren Th1- und Makrophagenaktivierung, die sogenannte Hypersensibilitätsreaktion vom verzögerten Typ (Typ IV - DTH) Intrazelluläre Bakterien Intrazelluläre Viren Herpes simplex Pocken Masern Intrazelluläre Pilze Kontaktantigene Haarfarbstoffe Nickelsalze Pflanzgifte Intrazelluläre Parasiten (zB. Eichenblättriger ät Giftsumach) Aufgrund immunologischer Mechanismen unterscheidet man vier Typen der Hypersensibilitätsreaktionen Immunoglobulinvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen Typ-I Atopie oder Allergie (IgE-vermittelte sofortige Form) Typ-II humorale zytotoxische Immunreaktion (IgG gegen zellständige Antigene) Typ-III Immunkomplex-Krankheiten (lösliche fremde oder Selbst-Antigene) Zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen Typ-IV T-Zell-vermittelte Th1- und Tc- Zytokine (DTH=Delayed Type Hypersensitivity) Eichenblättriger Giftsumach (Toxicodendron) Kontakt dermatitis Phasen der Hypersensibilitätsreaktion vom verzögerten Typ (DTH) • Sensibilisierungsphase: dauert 1-2 Wochen nach dem Primärkontakt mit dem Antigen. APC (meistens Makrophagen oder Langerhans-Zellen) produzieren IL-12, um Th-Zellen zu induzieren. • Aktivierungsphase: Th1-Aktivierung, Proliferation, manchmal CD8+ CTL-Aktivierung. • Effektorphase: der sekundäre Antigenkontakt verursacht Th1-Gedächtniszell-Aktivierung, diese Zellen sezernieren Zytokine (24h), die dann Makrophagen aktivieren (Spitze in 48-72 Stunden). Nur 5% der Leukozyten sind T-Zellen, 95% sind unspezifisch. 1. und 2. Phase der Reaktion vom verzögerten Typ (DTH) 1. Sensibilisierung 2. Aktivierung IL-12 Nach dem zweiten Antigenkontakt 3. Effektorphase Sezernierte INFγ INFγ Sensibilisierte Th1-Zelle Th1-Produkte: Ruhender Makrophag Aktivierter Makrophag Wirkungen der Makrophagenaktivierung: Zytokine von Th1-Zellen Antigen wird durch Gewebemakrophagen prozessiert und stimuliert Th1-Zellen Mobilisieren Makrophagen zum Bereich des Antigens Induziert Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen; aktiviert Makrophagen; verstärkt Freisetzung von Entzündungsmediatoren Lokale Gewebezerstörung Expression von vaskulären Adhäsionsmolekülen Stimulieren Erzeugung von Monozyten durch Knochenmarkstammzellen Aktivierungsphasen der Makrophagen Ruhend -----------------------------> LPS Phagozytosis Aktiviert Hyperaktiviert -------------------------> IFNγ Antigenpräsentation Chemotaxis Proliferation keine Zytotoxizität MHC II -, niedrige O2 freie Radikale Tumorzelle und Parasitentötung Tumorzellbindung verminderte Prolif. MHC II+, hohe O2 freie Radikale keine Proliferation keine APC MHCII -, hohe O2 TNF, Sekretion der zytotoxischen Proteasen 4. Phase der Hypersensibilitätsreaktion vom verzögerten Typ (Typ IV = DTH) • • • Granulomatosus Reaktion: wenn intravesikuläre Krankheitserreger in den Zellen überleben, lösen sie eine verlängerte DTH-Antwort aus – chronische Infektion die ununterbrochene Makrophagenaktivierung durch kontinuierliche Zytokin- und Wachstumfaktorproduktion führt zur Entstehung eines Granuloms (Knötchens). Riesenzellen, epitheloide Zellen Gewebebeschädigung, Necrose, Fibrose. Struktur eines Granuloms IL-12 APC IL-3, GM-CSF, IFN,! TNF- " T1 H Unreifer Makrophage T-Zellproliferation Aktivierter aktivierte H T1-Zellen Makrophage epitheloide Zelle phagozytiertes Bakterium polynukleäre Riesenzelle Typ IV der Hypersensibilität – Struktur des Granuloms bei Tuberkulose Entstehung der Immunantwort gegen ein intrazelluläres Bakterium Listeria monocytogenes MHCI M! 1. Makrophagen nehmen die Erreger auf, werden aktiviert und produzieren IL-12 MHCII IL-12 2. IL-12 aktiviert NK-Zellen, Th- und Tc-Zellen NK CD4+ TH CD8+ CTL IFN " Aktivierung der Makrophagen “Flucht” der Bakterien in das Zytoplasma Lyse der Makrophagen Vernichtung der Bakterien 3. NK- und Th1-Zellen produzieren INFγ, die die infizierten Makrophagen aktivieren und ihre antimikrobiale Aktivität steigern Entstehung der Kontaktdermatitis – Typ IV der Hypersensibilitätsreaktion Sensibilisierung Elizitation primärer Allergenreiz sekundärer Allergenreiz Hapten (z.B. Metallion) MHCII IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF- ! ICAM-1 Träger (z.B. Albumin) eigenes Protein M" TH HaptenTrägerKomplex Keratinozyt Langerhans-Zelle (APC) IL-1 IL-6, IL-8 GM-CSF TNF- ! IFN # GedächtnisT-Zelle Lymphknote M" TH IFN # CD4 + T-Zelle Mo TH Arteriola TH Venole
