Das Konzept fibroblastärer Tumoren Molekulare Pathologie
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Das Konzept fibroblastärer Tumoren 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Molekulare Pathologie Reinhard Büttner & Hans-Ulrich Schildhaus Institut für Pathologie, Univ. zu Köln CIO Köln/Bonn 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Keloid 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter SM22 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Noduläre Fasciitis TGF-ß pathway sFRP WNT DKK Frizzled LRP5/6 P CK1 P Axin DSH GSK3 E-Cad -cat CK1 -cat Axin APC GSK3 -cat -cat P -cat Degradation -cat TCF/ LEF WNT target Wnt-/Wingless pathway 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Fibro-/myofibroblastäre Läsionen Reaktive Läsionen Noduläre Fasciitis Retroperitoneale Fibrose Keloide / Hypertrophe Narbe (Fibromatosis colli, nuchale Fibromatose …) Intermediäre Tumoren (aggressive) Desmoidfibromatose Solitärer Fibröser Tumor (SFT) Inflammatorischer Myofibroblastärer Tumor (IMT) Maligne Tumoren Myxofibrosarkom Low grade fbromyxoides Sarkom Malignes fibröses Histiozytom (MFH) 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Biologie von Fibroblasten Residente fibroblastäre Vorläuferzellen in den Geweben vs. zirkulierende Stammzellen Myofibroblasten Gabbiani, Krieg et al. a-SMA, Desmin, Vimentin, SM22 CD34-positive Fibroblasten Nickoloff periadnexal, perivaskulär 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter CD 34 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Fall Anamnese: 18-jähriger Mann mit einem 16 x 12 x 9 cm großen, partiell zystischen Tumor, dieser adhärent zum Colon sigmoideum. Tumorausläufer reichen in das perirektale Fettgewebe sowie das linke iliakale Gefäß-Nervenbündel. Frage Ref-Patho: GIST ? H&E SMA, Desmin ß-Catenin -Catenin-Phosphorylierungsstellen codon 20 - AAVSHWQQQ SYLDSGIHSGATTTAPSLSGKGNPEEEDVDTS - 60 Phosphorylierungsstellen Exon 1 Exon 2 166 bp 61 bp Intron 2 Exon 3 448 bp 228 bp T C T C C T Intron 3 200 bp Exon 4 Exon 5 254 bp 239 bp Wildtyp mutierte Sequenz Sequenzanalyse: Punktmutation in Codon 45 (Ser-45Pro) Physiologische Degradation Mutationsbedingte Degradationshemmung Zellmembran APC Axin -Catenin Axin Conductin P GSK3 APC -Catenin mut P Phosphorylierung Conductin GSK3 -Catenin Ub Ub Ub P TrCP Ubiquitinierung -Catenin -Catenin Stabilisierung P Abbau Zellkern -Catenin Tcf Expression von Zielgenen 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter Differentialdiagnosen Narbe Kernmorphologie, kein nukleäres ß-Catenin SFT CD34, LSD1, Hämangioperizytom pattern GIST DOG1, CD117 Leiomyosarkom echte myogene Differenzierung (h-Cald. & Desmin) Krebshilfe Forschungsverbund Sarkome: KoSar Köln/Bonn – Mannheim – Heidelberg – Frankfurt/Tübingen GISG: German Interdisciplinary Sarcoma Group running projects 01 Desmoids /aggressive fibromatosis Not resectable without functional deficit phase II imatinib, including functional imaging status: running, 11/37 patients recruited • 02 Phase I/II irradiation + angiogenesis inhibition Sponsored by DFG Young Investigator Programme start Q2/2010 • 03 Firstline Studie doxorubicin + palifosfamid Now running as multinational phase III study CD 31 CD 34 LSD 1 Schildhaus et al. Hum Pathol 2011 LSD1 is a Lysine-Specific Histone Demethylase Gene and development (2001) Nature neuroscience (2007) Nature genetics (2007) Metzger et al., Nature 2005 Metzger et al., Nature 2010 Lim et al., IJC 2010 H&E ALK ALK FiSH Humane Rezeptortyrosinkinasen und ihre Inhibitoren VEGFR PDGFR FGFR EGFR VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 Zugelassene inhibitorische Substanz: Avastin EGFR* ERBB2** ERBB3 ERBB4 LTK PDGFR*** PDGFR*** KIT*** CSF-1R FLK2/FLT3 Iressa/Tarceva Herceptin Glivec Cetuximab (Sutinib) FGFR-1 FGFR-2 FGFR-3 FGFR-4 BGJ LTK ALK Critozinib 47. Symposion der IAP: Sarkome im Erwachsenenalter „ALK-Pathologie“ (1) Translokation im Anaplastic Large-Cell Lymphoma (2) Translokation im IMT (3) Translokation im Adenokarzinom der Lunge (~3%) (4) Mutation im Neuroblastom (Schulte J, Heukamp LC, submitted) Büttner Molekulare Diagnostik bei Sarkomen: Grundlagen innovativer, molekular gerichteter Therapien Forschungsverbund der DKH 2008-2014 Köln/Bonn – Mannheim/Heidelberg – Frankfurt/Stuttgart
