Schilddrüsendiagnostik und Therapie-Kontrolle
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AUS DEM LABOR R Schilddrüsendiagnostik und Therapie-Kontrolle Wie zuverlässig sind Laborbestimmungen borbestimmu d r Tyroidea? T dea? der Hormonwertee der Als Screening-Parameter für eine Schilddrüsenfunktion ist das Tyroidea stimulierende Hormon (TSH) grundsätzlich ein n eines geeigneter Parameter. Allerdings ist die Interpretation n erschwert. einzelnen TSH-Werts aus verschiedenen Gründen ertintervall für Auch haben Betagte ein breiteres Referenzwertintervall TSH als jüngere Patienten. ie Regulation der Schilddrüsenfunktion ist in Abbildung Abbildu 1 entr uerung erfolgt schematisch wiedergegeben. Die zentrale Steuerung mon (Thyroliberin n = TRH), über das Thyreotropin-Releasing-Hormon (A ein Tripeptid, das im Hypothalamuss gebildet wird (Abb.1). Dieses se sowie die Sekretion von ThyNeurosekret stimuliert die Synthese n (Thyreotropin = TSH) im Hyporeoidea-stimulierendem Hormon physenvorderlappen. TSH ist ein Glykoprotein, welches aus zwei Ketten besteht (die n α-Kette onadotropine identisch α-Untereinheit ist mit den α-Ketten der Gonadotropine identisch, D Biosynthese nthese der β-Kette β-Ke die β-Untereinheit für TSH spezifisch). Die h TRH (Stimulation) und un T3 (Hemmung) emmung revon TSH wird durch ung und die Sekretion von TSH TS werden durch guliert. Die Glykierung TSH-M TRH stimuliert. Die biologische Aktivität des TSH-Moleküls wird rch den Glykierungsgrad der Seitenketten beeinflusst, wesentlich durch ll-Targeting und Abbau des TSH Moleküls reguliert. Inswelcher Zell-Targeting besonderee führen Veränderunge Veränderungen der Kohlenhydrat-Seitenkette tereinheit zu Modifikationen in Bindung und Aktivierung der α-Untereinheit SH-Reze des TSH-Rezeptors. TSH greift praktisch in alle Stufen der Hormonproduktion in derr Schilddrüse ein: Es stimuliert die Au Aufnahme von Iodid in die ozyten, fördert den d Einbau von Iod in die Aminosäure TyThyreozyten, rosin, die Kopplung dieser Iodtyrosine zu den finalen Schilddrüowie deren Abgabe Abga an das Blut. Ohne TSH hat die senhormonen sowie D der informierte arzt _ 06-07 _ 2013 Dr. phil. nat. Hanna Engler St. Gallen lddrüs einen Basisstoffwechsel, der bloss etwa 10% bis 20% Schilddrüse dess Norm Normalen beträgt. S Als Screening-Parameter für eine Schilddrüsendysfunktion ist T der geeignete Parameter. Liegt dieser innerhalb des Redaher TSH feren ferenzwertbereichs, sind weitere Untersuchungen meist nicht notwendig. Bei erhöhten oder erniedrigten TSH-Werten wird die FT4-Bestimmung zur weiteren Beurteilung benötigt. Liegt FT4 im euthyreoten Referenzwertbereich, handelt es sich um eine subklinische Form der Schilddrüsen-Dysfunktion. Ist FT4 erniedrigt, liegt eine behandlungsbedürftige Hypothyreose vor, ist es erhöht, eine Hyperthyreose. Bei supprimiertem TSH und hochnormalen FT4 Werten ist die T3- bzw. FT3-Bestimmung zur weiteren Abklärung sinnvoll, da erhöhte Werte auf eine möglicherweise behandlungsbedürftige Hyperthyreose hinweisen. Neben der zentralen Steuerung über TSH wird die Hormonproduktion der gesunden Schilddrüse zusätzlich über einen autoregulatorischen Mechanismus reguliert: Die Schilddrüsenzellen bauen umso mehr Iod in organische Iodverbindungen ein, je höher die Iodid-Konzentration im Blut ist. Wird eine bestimmte kritische Iodidkonzentration überschritten, so nimmt die Organifizierung des Iods wieder ab (Hemmung des Iodidtransportes, vermutlich ebenfalls Hemmung der TPO, der Endozytose und des Thyreoglobulinabbaus). Schliesslich besitzt der Organismus offenbar eine Art 37 AUS DEM LABOR ABB. 1 Regulation der Schilddrüsenfunktion (adaptiert nach Jackson, Thyroid 1998) ABB. 2 Gleichgewicht der verschiedenen T4 Fraktionen (adaptiert nach Pearce 1986) ntereinheite aufTSH ist ein Glykoprotein, welches aus zwei Untereinheiten gebaut ist. Die Proteinkonzentration wird durch TRH (positiv (positiv) he Aktivität ist abhängig und T3 (negativ) reguliert. Die biologische ykierungsgrad, der seinervon der Tertiärstruktur und dem Glykierungsgrad, einflusst wird. Neben dem klassischen negativen seits von TRH beeinfl em über T3 (Abb. 1) gibt ibt es e zusätzlich hypothalaFeed-Back System ysä echanis misch-hypophysäre Feinregulationsmechanismen, welche dazu eichzeitig verschiedene verschied TSH-Isofor führen, dass gleichzeitig TSH-Isoformen in der Zireisbar sind. Diese Isoformen men können je nach Testkulation nachweisbar edlich erkannt werden, wodurch durch in der gleichen system unterschiedlich methode gemesgem Probe verschiedene TSH-Werte je nach Analysenmethode sen werden. Dies führtt ferner zu unter unterschiedlichen FT4/TSH-Verhängigkeit der individue hältniswerten in Abhängigkeit individuellen TSH-Aktivität bei gesunden euthyreoten Probanden. Weiterhin wird die Inte Interpretation eines einzelnen TSH-Wertes durch den zirkadianen Rhythmus oten Probanden Proband mit intakter Hypothalamus-Hypophypothalamu (bei euthyreoten drüsen-Achse sind die Nachmittagswerte werte ca. 1–2 mU/L sen-Schilddrüsen-Achse ulsa Sekretion ertiefer als diejenigen morgens früh) sowie die pulsatile schwert. Standardisierte Blutentnahmezeiten sind daher wesentlich, um vergleichbare Resultate zu erhalten. D Die unterschiedlichen ivitäten, der zirkadiane Rhythmus, die pulsatile Sekretion von Aktivitäten, H können u.U. im Krankheitsfall zu InterpretationsschwierigTSH ten führen. Weitere Probleme könn keiten können durch den Einfluss von Medikamenten (vor allem Cortisol und Dopamin) auftreten. Beid Medikamente hemmen mmen die TSH de TSH-Sekretion. TSH kann in diesen n param Fällen nicht als Screeningparameter verwendet werden. be einem Patienten en TSH und FT4 klar nicht zusammen Falls bei ssen (z.B. TSH und FT4 erhöht), empfiehlt sich je nach der klinipassen ituation die Konta schen Situation Kontaktaufnahme mit dem ausführenden Labor trolle mit einer e zwecks Kontrolle anderen Methode oder die Zuweisung isten (Hypophysentumor). an einen Spezialisten Bestimmung von FT4 Best periphere Schutzblockade gegen en ein Überangebot von stoffwechselwechsel h eine Änderung der KonversiKonvers aktivem Schilddrüsenhormon durch ch inaktivem inaktiv reverse-T3 se-T3 (r-T3), zum Beispiel Beis on von T4 zu biologisch umierenden Erkra n. Eine ähnlich bei schweren konsumierenden Erkrankungen. ähnliche konmente wie w Kortiversionslenkende Wirkung haben einige Medikamente ropran kosteroide und Propranolol. Bestimmung ung von TSH T Die Resultate sultate heutiger TSH-Bestimmungsmethoden TSH-Bestimmungsmetho werden auf einen internationalen Standar Standard bezogen. Bei diesem Standardmaterial handelt es sich um eine TSH TSH-Präparation aus Hypophysenxtrakten mit verschiedenen biologisc Extrakten biologischen Aktivitäten, welchen eine bestimmte biologische Einheit zugeordnet zugeo wurde. Obschon im Allgemeinen die TSH-Resultate verschiedener versch Methoden gut überstimmen, sind D einstimmen, Diskrepanzen möglich. Eine Standardisierung echnisch hergestelltem hergest auf gentechnisch TSH scheint anhand der Grösse des d der unterschied Moleküls und unterschiedlichen Glykierung nicht sinnvoll. 38 Kann FT4 F exakt gemessen werden? Diese Frage muss mit Nein beantwort antwortet werden, da verschiedene Faktoren die messbare freie T4 Fraktio Fraktion beeinflussen: Die FT4 Konzentration ist abhängig von der T4 Pro Produktionsrate der Schilddrüse, der T4 Clearance Rate, sowie der Konzentration K der Bindungsproteine im Plasma (Abb. 2). Medik dikamente und weitere zirkulierende Faktoren (z.B. Autoantikörp per, freie Fettsäuren etc) beeinflussen zudem das Gleichgewicht zwischen gebundener und freier T4-Fraktion in Vivo und in Vitro. FT4 Resultate verschiedener Methoden können nicht direkt miteinander verglichen werden, da unterschiedliche Testbedingungen die Gleichgewichtsreaktionen zwischen freiem und gebundenem T4 unterschiedlich beeinflussen. Problematisch wird dies insbesondere bei schweren Allgemeinerkrankungen mit Dysproteinämien oder bei Polymedikation, da je nach Verfahren die gemessene freie FT4 Fraktion verschieden stark beeinflusst wird. Ein weiteres Problem liegt in der Standardisierung der Methoden. Meist wird zur Kalibration eine Standardlösung von eingewogenem T4 verwendet. Da die Gleichgewichte zwischen freier und gebundener Fraktion durch die Testbedingungen verändert werden, resultieren unterschiedliche Resultate, je nachdem, wie viel gebundenes T4 freigesetzt wird. Sogenannte Two-Step Verfahren, bei welchen ein Waschschritt zwischen der Inkubation der Probe mit Matrix-gebundenem anti-T4 (abfangen der freien T4-Fraktion) und der folgenden Nachweisreaktion eingeschoben ist, erge06-07 _ 2013 _ der informierte arzt AUS DEM LABOR ben tiefere Resultate als One-Step Verfahren (Probe, anti-T4 und T4-Analog, bzw. Nachweisantikörper gleichzeitig im Testansatz). Bei schweren Allgemeinerkrankungen, Dysproteinämien und abnormen Serumbestandteilen (z.B. Autoantikörper, Medikamente, etc.) werden Two-Step Verfahren meist weniger stark beeinflusst als One-Step Verfahren. Wann die Bestimmung von T3 und FT3 sinnvoll ist 80% des zirkulierenden T3 wird in der Peripherie durch Konversion aus T4 gebildet. Schilddrüsenhormon-sensitive Zellen besitzen auf ihrer Oberfläche regulierbare T4 Transporter und intrazellulär Deiodinasen, welche den Anteil an aktivem Hormon steuern (T3 ist zehnmal wirksamer als T4). T3 reflektiert somit nicht direkt die Schilddrüsenfunktion. Eine Hemmung der T4 → T3 Konversion wird bei allgemeiner schwerer Erkrankung, beim Fasten, sowie bei Mangelernährung beobachtet. Auch Medikamente können die T4-Konversion beeinflussen: zum Beispiel hemmt Propranolol die Konversion während Antiepileptika dieselbe fördern. Eine T3-Bestimmung ist daher im Allgemeinen nicht notwendig. TAB. 1 Abklärung der Schilddrüsenfunktion in verschie verschiedenen Patientenpopulationen Intakter Regelkreis Verdacht/ ** Schwere e Nachweis einer Allgemein-hypophysären erkrankung ng Störung Nachweis einer klinisch manifesten Hypothyreose TSH + (+) (+) FT4 + + + T3/FT3 – – – Ausschluss einer subklinischen Hypothyreose TSH + – – FT4 (+) + + _ – – + + (+) + + + (+) + (+) T3/FT3 Nachweis einer klinisch manifesten Hyperthyreose TSH FT4 T3/FT3 Ausschluss einer subkliniubklinischen Hypothyreose se TSH + – – FT4 (+) + + – – – T3/FT3 +: Bestimmung stimmung empfohlen; (+): evt. Zusatzbestimmung; –: nicht ht empfohlen em **: definitive Beurteilung Schilddrüsenfunktion Schilddrüsenfunkt oft erst nach erfolgreicher Behandlung der nicht-thyreoidalen Grundkrankheit Gr möglich. FT4-Resultate mit m Two-Step Verfahren zuverlässiger als One-Step Verfahren rfahren (letztere geben g häufiger falsch tiefe Resultate bei Schwerkranken). n). 40 n kann die T Bei der Frage nach Hyperthyreose bei Betagten T3-Bestimmung jedoch sinnvoll sein, da in dieser Altersgruppe autonome Schilddrüsenfunktionen (z.B. autonome Knotenstruma) häufiger er Schilddrüse nimmt auch sind. Mit zunehmender Hyperaktivität der dete Ante der von ihr gebildete Anteil an T3 zu. Es kann sich dabei das Bild thyreose entwickeln en SH < 0.01 mU/L, FT4 hoch einer T3-Hyperthyreose (TSH renz ndeutig erhöht). normal oder grenzwertig erhöht, T3 eindeutig nisse über den Wirk anismus d Die Kenntnisse Wirkmechanismus der verschiedenen wie deren Verteilung Verteilu im Organismus haben sich in Deiodinasen sowie de vervielfacht. Neben dem organspezifi rganspezifischen Ausder letzten Dekade nnte auch ein rrelevanter Polymorphismus orphismus nac prägungsmuster konnte nachhrend sich dies beim be Schilddrüsen-Gesunden gewiesen werden. Während en TSH/FT4 Setpoint äussert, äu in einem individuellen kann dies bei der Diagnose und/oder Therapie einerr Schilddrüsendysfunkti Schilddrüsendysfunktion unter terpretation von LaborwerUmständen zu Schwierigkeiten der Interpretation h den Spezialisten Spez ten führen, wodurch die Beurteilung durch notrd. wendig wird. Optimalee Schilddrüsen-Diagnostik Schilddrüsen-Diagnos In der er folgenden Tabelle sind die geeignete geeigneten Bestimmungen für chiedene Patientenpopulationen zusammengestellt: zusam verschiedene Anti TPO und TRAK sind zur Ätio Ätiologie-Abklärung auf eine toimmun-Thyreoiditis ssinnvoll. Autoimmun-Th mungen zur Therap Hormonbestimmungen erapie-Kontrolle bei Hyper- und Hy er Hypothyreose im Alter In der letzten Dekade sind d versc verschiedene Publikationen erschienen, welche darauf darau hinweisen, dass ass Betagte ein breiteres Referenzwertinrvall für TSH aufweisen aals jüngere Patienten. Vadiveloo et al. vertervall glichen die TSH-Verteilu TSH-Verteilung bei 30–50 Jährigen mit derjenigen der rigen Patienten Patien über 70 jährigen (Abb. 3). Die Frage stellt sich, ob diese er Ve Verbreiterung der Verteilung mit einer tieferen relativen Peak-Freque em verbreiterten Schenkel Richtung höherer TSHquenz und einem Spiege Spiegel auf zugrundeliegenden Schilddrüsenfunktionstörungen, oder au auf einer erniedrigten intrazellulären Aktivität der Deiodinase Typ 2 beruht, welche zu einer relativen Erhöhung der TSH- und FT4- W Werte führt, um einen konstanten intrazellulären T3-Spiegel aufrech aufrecht zu erhalten. Ta Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass nicht ein erhöhtes TSH, son sondern ein erhöhtes FT4 mit einer höheren Mortalität im Alter vvergesellschaftet ist. Am letzten europäischen Schilddrüsenkongress in Pisa (ETA Annual Meeting 2012) war eine Debatte dem Thema gewidmet, ob eine T4-Substitution bei einer subklinischen Hypothyreose (TSH oberhalb der Norm, FT4 innerhalb des Referenzwertbereiches) im Alter angebracht sei. Hier divergieren die Ansichten der Fachleute. Während ein Konsensus besteht, dass bei TSH-Werten > 8 mU/l eine Substitution angebracht sei, stellt sich die Frage, ab welchem TSH Wert zwischen 5 und 6 eine Substitutionstherapie bei Betagten in Betracht gezogen werden sollte. Einigkeit herrscht hingegen unter den Spezialisten, dass eine Erhöhung der FT4-Werte mit einem höheren Risiko einer Osteoporose sowie Arrhythmien und Vorhofflimmern einhergeht. Anderseits kann ein Hormonmangel im Gehirn mit Einschränkung der Kognitiven Funktionen, Depressionen und Beschleunigung einer Demenz einhergehen, und dieser Hormonmangel wird durch die peripheren Werte nicht adäquat reflektiert. Zur Therapieentscheidung muss daher die Gesamtsituation dieser – häufig multimorbiden – Patienten berücksichtigt und Risiko/Benefit gegeneinander abgewägt werden; dies unter Umständen gemeinsam mit den ent06-07 _ 2013 _ der informierte arzt AUS DEM LABOR sprechenden Spezialisten. Entscheidet man sich zur Therapie einer subklinischen Hypothyreose, gelten dieselben Zielbereiche für TSH wie für jüngere Patienten (TSH zwischen 1.0 bis 2.0 mU/l). Ein Monitoring der FT4-Werte kann sinnvoll sein, um eine Übersubstitution zu vermeiden. Wichtig ist jedoch, dass der korrekte Zeitpunkt der Blutentnahme (morgens nüchtern, vor T4-Gabe) gewählt wird. Bei Betagten ohne Risikofaktoren gelten dieselben Therapie-Indikationen wie für jüngere Patienten. ABB. 3 TSH-Verteilung in Abhängigkeit der Altersgruppe ersgruppe M 2013) (adaptiert nach Vadiveloo et al., JCEM Hyperthyreose Zu Beginn der Therapie einer Hyperthyreose ist der Verlaufsparameter FT4, da zunächst die Hypothalamus-Hypophysenachse noch durch den T4-Exzess suprimiert ist. FT4 fällt daher rasch ab ohne das TSH im gleichen Ausmass zunimmt. Es gibt daher eine Zeitspanne nach Beginn einer thyreostatischen Therapie, in welcher FT4 bereits in den Referenzbereich abgesunken, TSH hingegen immer noch supprimiert ist. Ist die Hypophysenachse jedoch wieder eingesprungen (TSH und FT4 innerhalb der entsprechenden Referenzwertbereiche), kann TSH als alleiniger Verlaufsparameter verwendet werden. Literatur: Hypothyreose Zu Beginn der Therapie wird zunächst FT4 als Verlaufsparameter ufsparam liert ist i und verwendet, da die Hypophysenachse noch stark stimuliert daher übermässig reagieren kann. Sobald die T4-Speicher im Körper normalisiert sind, stellt sich das Gleichgewicht zwischen TSH und T4 wieder ein und TSH kann als alleiniger Verlaufsparameter verwendet werden. T3 ist ein schlechter Marker für die Hormonversorgung im Organismus, da dieses vorwiegend durch die Wirkung der Thyyroniner einzelnen Deiodinasen lokal produziert wird. Die Ausstattung der Organe mit den verschiedenen Deiodinasentypen, welche die bioeuern, ist is gewelogische Aktivität der Schilddrüsenhormone steuern, ase Typ 2 im Alter bespezifisch. Falls die Aktivität der 5’-Deiodinase m Gehirnge wirklich abnimmt und zu einem T3-Mangel im Gehirngewebe füh4/T3-Kombinat ren könnte, würden gewisse Patienten von T4/T3-Kombinationsach Möglichkeit chkeit aufgrund therapie profitieren, wobei T4 und T3 nach n (T4 ~1 Woche, T3 ~1Tag) der unterschiedlichen Halbwertszeiten n solcher experim einzeln zu verabreichen sind. Ob ein experimentellerr Versuch unternommen werden sollte,, muss interdisziplinär entschienes). den werden (2012 ETA Guidelines). Dr. phil. nat. Hanna Engler Spezialist für med. Laboranalytik lytik FAMH Speziell Klinische Chemie/Immunologie e/Immunologie Zentrum für Labormedizin zin Haus 04, Kantonsspital, l, 9007 St. Gallen [email protected] h co A.C. et Casula S: Thyroid hormone replacement replaceme therapy: three ‘simple’ 1. Bianco stions, complex answers. Eur Thyroid J 2012;1: questions, 2012;1:88–98 2. Pasqualetti G., et al.: JCEM 2013 (in Press) 3. Pearce S.H.S. et al. 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Pearce C.J. Ann Clin B Biochem 1986;23:230–237 ackson I.: I. The thyroid axis and depression. Thyroid 1998;8:951–956 9. Jackson Take-Home Message Ta ◆ Als Screeningparameter für eine Schilddrüsendysfunktion ist TSH geeignet. Dabei sind die zirkadianen Schwankungen und der Einfluss von Medikamenten (Cortisol, Dopamin) zu berücksichtigen ◆ Betagte haben ein breiteres Referenzintervall für TSH als jüngere Patienten ◆ FT4 ist der Verlaufsparameter bei der Therapie der Hyper- und zu Beginn der Behandlung der Hypothyreose ◆ Die Messwerte sowohl von TSH als auch von FT4 sind stark methodenabhängig ◆ Eine Hemmung der T4 zu T3-Konversion kommt bei allgemeiner schwerer Erkrankung vor, auch Medikamente können die Konversion hemmen. Eine Bestimmung von T3 ist im Allgemeinen nicht nötig ◆ Bei unklaren Resultaten empfiehlt sich die Kontrolle mit einer anderen Methode oder die Zuweisung an einen Spezialisten der informierte arzt _ 06-07 _ 2013 41
