Gramnegative Stäbchen - Medizinische Mikrobiologie
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Gram-negative Stäbchen Enterobakterien Mykobakterien Bettina Löffler / Wolfgang Pfister Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Jena Wintersemester 2016/17 Shigella Erreger der bakteriellen Ruhr; Überblick, Virulenz Shigella dysenteriae: 13 Serotypen, Tropen, Mittelamerika Shigella boydii: 18 Serotypen, Vorderasien, Nordafrika Shigella flexneri: 16 Serotypen, Europa, Asien, Nordafrika Shigella sonnei: serologisch einheitlich, Europa, weltweit • Ruhr kommt weltweit vor und tritt sporadisch oder epidemisch (unterentwickelte Länder) auf. • Infektionsquelle ist immer der Mensch • Erkrankte scheiden bis zu 6 Wochen nach Krankheit die Erreger aus. • Übertragung: direkt (Schmierinfektion) oder indirekt (über Lebensmittel, Wasser, Fliegen) Shigella bakteriellen Ruhr; Virulenz und Pathogenese Virulenzfaktor Funktion Adhäsine und Invasine (Ipa) Einwanderung in Colonepithelzellen, M-Zellen Intra-/interzelluläre Mobilität Endotoxine (LPS), Rauh-Formen apathogen Inflammation Toxine: Enterotoxin Neurotoxin bzw. Shiga-Toxin Stx (nur bei S. dysenteriae) Inflammation, Zytotoxizität Meningitische Krankheitsbilder Shigella invadiert die Colonwand, insbesondere im Rektosigmoid. Ulzerationen der Schleimhaut Durchfall mit blutig-schleimigen Stuhl Shigella bakterielle Ruhr • IKZ: 2 – 5 Tage, zunächst wässriger, dann blutig-eitriger Stuhl, Tenesmen • Komplikationen: Kinder: HUS, Darmperforation, Sepsis, Meningitis • Folgekrankheiten: reaktive Arthritis (Ruhr-Rheumatismus) Diagnose: Stuhl-Mikrobiologie, Verotoxin-Nachweis (Erreger sterben in Stuhlproben schnell ab! Therapie: Wasser & Elektrolytausgleich, Antibiotika v.a. bei S. dysenteriae und S. flexneri Prophylaxe: Expositionsprophylaxe Escherichia coli Überblick • ~170 O-Antigene, ~ 80 K-Antigene, 56 H-Antigene ~ 20 Fimbrientypen • Gram-negative peritrich begeiselte Stäbchen • normaler Darmbewohner von Mensch und Tier (Indikator für fäkale Kontamination) Serovare: O1, O2, O6, O18, F1 • trägt zur Kolonisationsresistenz bei • pathogene E. coli-Stämme haben Virulenzfaktoren (Variabilität der Virulenzfaktoren); • Fakultativ pathogene E. coli-Stämme; apathogene E. coli-Stämme Escherichia coli Virulenzfaktoren Virulenzfaktor Funktion Kapsel (K-Antigene) Schutz Geisel (H-Antigene) Beweglichkeit Adhäsine (P-, Typ 1-, S-Fimbrien; afimbriale Adhäsine, Dr-Adhäsine (Afa E, Afa D)) Bindung an Epithelzellen LPS Inflammation Toxine (z.B. a-Hämolysin, cytotoxic necrotising factor (CNF) Zytotoxizität Eisenfangsysteme (Aerobaktin, Enterochelin) Wachstum Escherichia coli Infektionen Übersicht Extraintestinale Infektionen: • ExPEC (enteropathogen): Harnwegsinfektionen (UPEC), Meningitis/Sepsis bei Neugeborenen (MNEC), Wundinfektionen, Appendizitis, Peritonitis, Genitaltraktinfektionen Intestinale Infektionen: • EPEC (enteropathogen): Diarrhoe durch Fimbrienschädigung • ETEC (enterotoxische): Diarrhoe durch Bildung eines Enterotoxins (Cholera-ähnlicher Mechanismus) • EAEC (enteroaggressiv): Diarrhoe durch Biofilmbildung auf Epithel • EIEC (enteroinvasiv): Diarrhoe durch Mucosainvasion, Dysenterieähnlicher Mechanismus) • EHEC (enterohämorrhagisch): hämorrhagische Kolitis durch Bildung von „Shiga-like-Toxinen“ Escherichia coli UPEC: Harnwegsinfektionen uropathogene E. coli • wichtigster Erreger: Escherichia coli (UPEC) von Harnwegsinfektionen • wichtige Symptome: Dysurie, Fieber > 38°C, Flankenschmerz, Brennen beim Wasserlassen • Diagnostik: Leukozyturie, Kreatinin, CRP, Urinsediment • Mikrobiologie: Mittelstrahl-Urin: 105/ml Erregertypisierung, Resistenzbestimmung, Hemmstoffnachweis Blutkultur! • Therapie: unkomplizierte HWI: Trimethoprim-Sulfonamid, ansonsten möglichst nach Resistogramm, viel trinken Escherichia coli SePEC: Sepsis E. coli; MNEC: Meningitis E. coli • Ausgangserkrankungen: HWI, Cholezystitis, Wundinfektion, Abszesse, Pneumonie, Drogenmißbrauch • Meningitis der Neugeborenen durch E. coli K1 (≈ N-CAM) • Dringen durch Transzytose über Endothelzellen ins ZNS ein • Diagnose/Therapie: Blutkulturen, Fokussuche, Systemische Antibiose nach Resistogramm Escherichia coli EPEC: enteropathogene E. coli • Virulenz: fimbriale /afimbriale Adhäsine (Intimin), Typ III Sekretionssystem (EspA-C), Hämolysine, kodiert auf Pathogenitäts-Insel und Plasmid EPEC adhäriert und zerstört Mikrovilli der Enterozyten (Ileum) • IKZ 12 Std.- 6 Tage, profuse wässrige Durchfälle, Erbrechen • • Vorkommen: Kinder im 1. Lebensjahr Dyspepsie (Letalität 25-50 %) Therapie: Wasser- und Elektrolyt-Ersatz (evtl. Antibiotika) Escherichia coli ETEC: enterotoxische E. coli • Virulenz: Hitze-labiles Toxin (LT-I) Hitze-stabiles Toxin (ST-I) Adhäsine (fimbrial:CFA/I, CFA/II, bundle forming pili uam. afimbrial: CS6 uam.) Struktur und Funktion ähnlich dem Cholera-Toxin: stimuliert Adenylatcyclase, kann nicht abgeschaltet werden, cAMP , Sekretion von Cl-, Wasserausstrom Wässerige Durchfälle • Vorkommen: vorwiegend Entwicklungsländer, Kinder nach Abstillen • Reise-Diarrhoe: (Infektionsdosis 107-108/ml) Escherichia coli EAEC: enteraggressive E. coli • Virulenz: aaf/I, aaf/II (bundle forming pili) hitzelabiles Toxin (EAST,bei 40%) Plasmid-codiertes Toxin (Pet) sezernierte Serinprotease Autoaggression, Biofilmbildung auf der Oberfläche des Darmepithels • Vorkommen: - unterernährte Kinder, Entw.-Länder • chronische Diarrhoe > 14 Tage Escherichia coli EIEC: enteroinvasive E. coli • Virulenz: Ipa A-D (Plasmid-kodiert) Ipa C: Internalisierung Ipa B: Lyse der Vacuolen Enterotoxin (63 kDa-Protein, auch bei Shigellen) Penetrieren die Enterozyten des Kolons Intra- und interzellulären Motilität • • • • Entzündungen Vorkommen: Nahrungsmittel, Wasser (vorwiegend Entwicklungsländer) Infektionsdosis höher als bei Shigellen! IKZ 2 – 4 Tage Ruhr-ähnliches Krankheitsbild Escherichia coli EHEC: enterhämorrhagische E. coli Klinischer Fall I: • Tag 1: 24-jährige Patientin stellt sich in der Ambulanz vor, da sie seit dem Vortag starke wässrige Durchfälle hat, die nun blutig werden. Begleitet werden diese von krampfartigen Bauchschmerzen und ansteigendem Fieber. Blasse, kaltschweißige Haut, Puls 90/min, RR 110/80, Körpertemperatur 38,6 C rektal. Die Patientin gab an, am Tag zuvor in einem Restaurant gegessen zu haben. Zur Abklärung der blutigen Durchfälle wird sie stationär aufgenommen • Tag 3: Labor: Harnstoff 85, Kreatinin 3,4; Hb 7,1; Thrombozyten 70 000 Die Patientin wirkt verlangsamt, in ihrer Orientierung gestört und zeigt Sprachstörungen Escherichia coli EHEC: enterhämorrhagische E. coli • Serovare O157:H7 ; O26:H11; … • Virulenz: Intimin evtl. weitere Adhäsine, Hämolysin Shiga-like Toxins: Stx1 u. Stx2 (Verotoxin, Phage!) Zerstörung von Enterozyten durch Proteinbiosynthese-Blockierung; EHEC bleiben im Darm, gelangen nicht ins Blut Toxine gelangen hämatogen in andere Organe, Zelltod • Vorkommen: weltweit bei Rindern und anderen Schlachttieren • Übertragung: Nahrungsmittel/ fäkal- oral, • IKZ: 1-3 Tage Escherichia coli EHEC: enterhämorrhagische E. coli hämorrhagische Colitis, HämolytischUrämisches Syndrom (HUS) • Akutes Nierenversagen • Thrombotisch-thrombopenische Purpura • Intravasale Komplementaktivierung • Hämolytische Anämie tritt in 5-15% der EHEC Infektionen auf Diagnose: Nachweis der Shiga-Toxine mit ELISA Escherichia coli EHEC: enterhämorrhagische E. coli; Ausbruch 2011 mehr als 3800 Menschen waren erkrankt, 855 entwickelten ein HUS; 53 Menschen starben Escherichia coli: O104: H4 Virulenz: Adhäsin: aaf-Gen, (bundle forming pili) Eisenfangsystem: iha-Gen pos. Intimin: eae-Gen neg. Shigatoxin: stx 2-Gen pos. Serinprotease SepA pos. Enterohämolysin negativ, Antibiotikaresistenzen: ß-Lactamasen: CTX-M (ESBL) Therapie: TEM (ESBL) - Wasser & Elektrolyte weitere Resistenzen: Tetracycline, - Hämofiltration Streptomycin, - ACE-Hemmer Trimethoprim/Sulfonamid - Plasma-Austausch - keine Antibiotika, da Toxinausschüttung erhöht Gastrointestinale Infektionen Enteritis Vibrio cholerae Enteritis-Salmonellen ETEC Campylobacter sp. Colitis Shigella EIEC, (EHEC) Campylobacter sp. Klebsiella • Klebsiella pneumoniae, Subsp. pneumoniae Subsp. ozaenae Subsp. rhinoscleromatis Klebsiella oxytoca und weitere • Gram-negatives Stäbchen, unbeweglich, • gehören zur Normalflora des Darmes bei 10% der Menschen • Virulenzfaktoren: Polysaccharid-Kapsel (82 Typen) Adhäsine Eisenfangsysteme Antibiotika-Resistenz • Resistenz gegen: Aminopenizilline, ESBL Carbapeneme (Carbapenemasen: OXA-48, KPC, NDM-1) • Hospitalkeim: 3MRGN, 4MRGM !!! MRGN-Klassifikation (KRINKO) • • Definition dient der Vereinheitlichung der klinischen Relevanz und krankenhaushygienischer Maßnahmen Fosfomycin, Colistin, Tigecyclin und Aminoglykoside werden nicht berücksichtigt (Reserveantibiotika, die nicht als Monotherapeutika eingesetzt werden sollten) Klebsiella • Pneumonie häufig sekundär oder als BeatmungsPneumonie • Sepsis • Wundinfektion, besonders nach Verbrennungen • Harnwegsinfektion, häufig sekundär • Assoziation Infektionen mit K. pneumoniae und Spondylitis ancylosans bei HLA-B27 möglich. • Therapie immer nach Antibiogramm! Enterobacter • Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes und weitere • Gram-negatives Stäbchen, beweglich • Ubiquitär vorkommend, Erdreich, Wasser • Infektionen: HWI, Wundinfektionen, Pneumonie vorwiegend bei immunsupprimierten Patienten • wichtiger Hospitalismuserreger, häufig Multiresistenz • Therapie immer nach Antibiogramm! Proteus-Gruppe • Proteus mirabilis vulgaris penneri • Providencia stuartii rettgeri alcalifaciens • Morganella morganii Virulenzfaktoren: extreme Beweglichkeit, Urease, Adhäsine Infektionen: • P. mirabilis: unkomplizierte HWI • Andere Arten: nosokomiale Infektionen, Cholezystitis, Wundinfektionen, Sepsis Therapie: • P. mirabilis: meist breit sensibel • Andere Arten: häufig mehrfach resistent Antibiogramm Serratia • V.a. S. marcescens in der Humanmedizin von Bedeutung • Ubiquitär vorkommend; Wasser, Erdboden, Nahrungsmitteln, Darmflora • Hospitalinfektionen: Harnwegs-, Atemwegs-, Wundinfektionen, Sepsis • Therapie: hohe natürliche Antibiotikaresistenz Antibiogramm erstellen Weitere Hospitalkeime Infektionen: • Hafnia • Edwardsiella • ……. Können schwer zu behandelnde Hospitalinfektionen auslösen Neigen zur Multiresistenz Antibiogramm erstellen Zusammenfassung: Enterobakterien und Darmbakterien • Enteritis: Enterotoxin-vermittelt; Erbrechen, wässriger Durchfall, wenig Entzündung • Colitis: Invasion, Zytotoxin-vermittelt, Zellzerstörung, blutiger Durchfall, viel Entzündung • Helicobacter verursacht Gastritis, Campylobacter verursacht Enteritis • Salmonellen können invasive und enteritische Infektionen hervorrufen; Shigella verursacht die Ruhr und Vibrio cholerae die Cholera • Escherichia coli ist ein Darmbakterium, kann aber je nach Ausstattung mit Virulenzfaktoren unterschiedliche invasive extraintestinale und interstinale Infektionen auslösen. • Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, …..sind Darmbakterien, aber auch wichtige Erreger von Hospitalinfektionen. Sie neigen häufig zur Multiresistenz, so dass zur Therapie ein Resistogramm erstellt werden muss Mykobakterien • Obligat pathogene Arten Mycobacterium tuberkulosis-Komplex (M. tuberculosis, M. africanum u.a.) Mycobacterium leprae, bislang nicht auf Nährmedien kultiviert • Fakultativ pathogene Arten atypische Mykobakterien, ubiquitär in der Umwelt vorkommend klinische Bedeutung bei immunsupprimierten Patienten Die mikrobiologische Diagnostik von Mykobakteriosen ist anspruchsvoll. Durchführung nur im Sicherheitslabor (L3). Mycobacterium tuberculosis Historisches • Schon im Altertum beschrieben: Hippokrates (460-370 v.Ch.) prägte den Begriff „Phthisis“ = Lungenschwindsucht und Auszehrung • 1882 wurden durch R. Koch aus pathologischen Läsionen Tuberkulosebakterien isoliert (erfüllte KochHenlesche Postulate) • 24.3.1882 Vortrag vor der Berliner Physiologischen Gesellschaft • Zu dieser Zeit starben etwa 20% der Bevölkerung an Tuberkulose • 1908: BCG-Impfung: attenuierter M. bovis Stamm • Ab 1943 Chemotherapie der Tuberkulose durch G. Domagk; dennoch schwierige Behandlung • Ab 1970: durch Einführung von Rifampicin wurde die Therapie effektiver Mycobacterium tuberculosis Bedeutung weltweit • Weltweit bedeutendste Infektionskrankheit • WHO: Ein Drittel der Weltbevölkerung trägt die Erreger in sich • Nach WHO starben 2012 1.3 Millionen Menschen an Tuberkulose, von denen 320 000 zusätzlich HIV-positiv waren neue Tuberkulosefälle vor allem in Afrika Mycobacterium tuberculosis Charakeristika und Virulenz • Gram-positive, grazile, schwer anfärbbare Stäbchen, säurefest, sporenlos, unbeweglich, obligat aerob, langsam wachsend • säurefest durch besondere Struktur der Zellwand (säurefeste Ziehl-Neelsen Färbung) Virulenzfaktor Funktion Tuberkulo-Lipide/Wachse Langkettige FS (60% der Masse) Umweltresistenz, Säurefestigkeit. Schutz vor intrazellulärem Killing Cordfaktor Adhäsionsfaktor, Immunstimulation, fördert Granulombildung, toxische Wirkung Sulfolipide Hemmung der Phago-LysosomenFusion Mycobacterium tuberculosis Pathogenese • Zellwandaufbau: reich an Lipiden und Wachsen • Säurefestigkeit • Resistenz gegen Säuren, Laugen und z.T. Desinfektionsmittel • Resistenz gegen Komplementlyse • Intrazelluläre Persistenz, Persistenz in Makrophagen • Granulombildung: Abkapselung und Persistenz der Bakterien in Granulomen • Aktivierung gewebeständiger Makrophagen • Bakterien sind im Granulom konzentriert • Bakterien reduzieren ihren Stoffwechsel bakterielle Persistenz Mycobacterium tuberculosis Übertragung • aerogen, durch Tröpfchen → ein offen Tuberkulöser infiziert 2-10 Personen Aerosolanzahl: Entfernung: Dauer: husten >> sprechen > singen Nähe >> Ferne lang >> kurz • Übertragung durch Milch (M. bovis) → Rinderbestand in Mitteleuropa ist weitgehend tuberkulosefrei • Inkubationszeit: Wochen bis Monate Mycobacterium tuberculosis Klinik 1. Primär-TB: Lungenherd und regionaler Lymphknoten 2. A. Latenzphase (~ 90 %) B. Progredient (~ 5 %) ⇒ Miliartuberkulose ⇒ Landouzy-Sepsis 3. Reaktivierung (~ 5 %) - Einschmelzungen (verkäsende Nekrosen), Kavernen ⇒ offene / infektiöse Tuberkulose - lymphogene / hämatogene Streuung - Organtuberkulose Mycobacterium tuberculosis Symptome • > 90 % subklinisch • uncharakteristische Allgemeinsymptome sind führend: Schwäche, Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, mässiges Fieber um 38 °C, Inappetenz, Gewichtsabnahme („Schwindsucht“) ⇒ später: Husten (zunächst unproduktiv, später produktiv), Auswurf > 3 Wo., Hämoptysen, atemabhängige Schmerzen, nur selten Dyspnoe Mycobacterium tuberculosis Pulmonale Manifestationen • Veränderungen Lungenspitze • perihiläre Veränderungen • Kavernen Entwicklung einer offenenTuberkulose • Verkalkungen • Destruktionen • Miliartuberkulose Mycobacterium tuberculosis Extrapulmonale Manifestationen • jedes Organsystem kann betroffen sein • 10-20 %, bei HIV-pos. > 50 % • Erregerzahl geringer im Vergleich zur Lungen-TB ⇒ Lymphknoten 50 % Urogenital 25 % Knochen/Gelenke 10 % Meningitis 3 % Mycobacterium tuberculosis Beispiel: Extrapulmonale Manifestation der Perikarditis • Pericarditis tuberculosa • anhaltende Ergußbildung Gefahr der Herzbeuteltamponade • Spätfolge: Panzerherz/Pericarditis constrictiva, u.U. Dekortikation erforderlich Herzbeutelverkalkung über der Herzspitze nach tuberkulöser Pericarditis Tuberkulöse Pericarditis mit doppelseitigen Pleuraergüssen Mycobacterium tuberculosis Beispiel: Extrapulmonale Manifestation einer Kehlkopftuberkulose Klinischer Fall: Ein 34-jähriger Mann aus dem Unstrut-Hainich-Kreis klagte seit Anfang dieses Jahres über anhaltende Halsschmerzen und Schluckbeschwerden. Wegen des Verdachtes auf eine chronische Laryngitis wurde er vom 21.02. – 23.02.2013 stationär behandelt. Da keine Besserung der Symptomatik eintrat, suchte er in der Folgezeit verschiedene Ärzte auf. Eine Thoraxröntgenaufnahme wurde nicht veranlasst! Nach einer rapiden Verschlechterung seines Gesundheitszustandes, Fieber, Gewichtsabnahme und dem Auftreten von Husten mit Auswurf erfolgte am 06.05.2013 die erneute stationäre Aufnahme. Sowohl im Röntgenbild der Lunge vom Aufnahmetag als auch im Thorax-CT vom 07.05.2013 waren ausgeprägte pneumonische Infiltrate sowie kavernöse Veränderungen im Bereich beider Oberlappen erkennbar, die den Verdacht auf eine Tuberkulose nahe legten. In Sputum und Bronchialsekret vom 08.05.2013 gelang der mikroskopische Nachweis säurefester Stäbchen. Nachfolgend wurde aus beiden Materialien M. tuberculosis-Komplex isoliert. Am 10.05.2013 verstarb der Patient noch vor Beginn der antituberkulösen Behandlung. Die am 13.05.2013 erfolgte Obduktion bestätigte eine kavernöse Lungentuberkulose mit bronchogenen Streuherden und sekundärer Kehlkopftuberkulose. Mycobacterium tuberculosis Fieber unklarer Genese: Definition und Ursachen Fieber ohne erkennbare Ursache mit Temperaturen über 38,3°C über mehr als 3 Wochen - ohne Diagnose trotz eines einwöchigen Krankenhausaufenthaltes (Petersdorf und Beeson, 1961) oder ambulanter Betreuung Vaskulitis Rheumatische Erkrankungen AOSD Kollagenosen Tbc Endokarditis Virusinfektionen Infektion bakterielle Infektionen Lymphome/Leukämien Neoplasie solide Tm andere unklar Iikuni Y et al. Intern Med. 1994 Feb;33:67-73. (n=153) Arzneitmittelfieber/Artifizielles Fieber Mycobacterium tuberculosis Diagnostik • Anamnese: Alter, Immunstatus (HIV, Immunsuppression, Alkohol), pulmonale Vorerkrankungen, soziale Faktoren, Herkunft Symptome z.t. schleichende Verläufe, sehr wechselnde Bilder ⇒ „Daran denken“! • Körperliche Untersuchung, Lymphknotenstatus • • Bildgebung: z.B. Rö-Thorax, Computertomographie • Proben an Mikrobiologie und Pathologie (Sputum, BAL, Pleurapunktat, Urin, Liquor, Lymphknoten, Haut-, Knochen- oder Weichteilgewebe) • Bei Verdacht auf offene Tuberkulose: Isolation und Abnahme von 3 Sputen an unterschiedlichen Tagen Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Immunreaktion Hauttest: Tuberkulintest nach Mendel-Mantoux 0.1 ml verdünntes Tuberkulin, Palmarseite des Unterarms, Ablesen nach 48-72 h, Falsch Negativ: einige Patienten reagieren nicht auf Tuberkulin, z.B. Immunsuppression Falsch Positiv: mögliche Kreuzreaktionen mit atypischen Mykobakterien, positiv nach Impfung gewinnt aufgrund der verminderten Frühdurchseuchung Differenzialdiagnostisch wieder an Bedeutung Risikoabhängige Positivitätskriterien für den Tuberkulinhauttest (nach den Richtlinien von CDC, ATS und DZK) Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Immunreaktion Hauttest: Tuberkulintest nach Mendel-Mantoux sehr subjektives Ablesen, vom Ableser abhängig Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Immunreaktion Interferon-γ-Release-Assays Nutzen die Bildung von Interferon-ү durch spezifische CD4-Zellen nach Präsentation von M. tuberculosis-spezifischen Antigenen (ESAT-6, CFP-10, TB7.7) Vorteile: • 1-malige Blutentnahme • Unabhängig vom Ableser • Keine Beeinflussung durch BCG-Impfung • Weniger Kreuzreaktionen durch andere Mykobakterien Nachteile: • Keine Differenzierung zwischen latenter und aktiver TBC • Frühestens 8 Wochen nach Kontakt • Bei Validität für einige Patienten noch wenig Erfahrung: Immunsupprimierte, Kinder, alte Menschen Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Erregernachweis Mikroskopie • sehr schnell, kostengünstig • mind. 104 Keime/ml • ggf. Sputum provozieren durch Inhalation mit 5 -10 %iger Kochsalzlösung • keine Unterscheidung zwischen lebenden und toten Bakterien ⇒ immer auch Kultur → Resistenztestung für den Ausschluss einer offenen Lungen-TBC 3 Sputen müssen mikroskopisch negativ sein Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Erregernachweis PCR Nukleinsäurenachweis: - 102-103 Mycobakterien - Schnelltest (6-48h, je nach Infrastruktur) - Sensitivität 95-100% falls mikroskopisch positiv, 40-80% falls mikroskopisch negativ - hohe Spezifität (95-100 %) - nicht geeignet zur Therapiekontrolle, da auch DNA/RNA von nicht lebenden Bakterien nachgewiesen wird PCR ist kein Ersatz für konventionelle Methoden Mycobacterium tuberculosis Diagnostik: nach Erregernachweis Kultur: es werden 3 Kulturen angelegt (2 Fest- und eine Flüssigkultur) • feste Kulturmedien: 100 Bakt./ml, 18-24 Tage, flüssige Kulturmedien: 10 Bakt. /ml, 8-14 Tage • Goldstandard der mikrobiologischen Diagnostik L3-Labor • essentiell für Speziesidentifikation und Resistenztestung • Kontrolle des Therapieerfolgs möglich • in 10-20 % kulturnegative TBC Löwenstein-Jensen-Medien • Alle Verfahren werden bei ausbleibendem Wachstum erst nach 8 Wochen abgeschlossen Mycobacterium tuberculosis Therapie • TBC wird immer mit einer Kombinationstherapie behandelt • nur mit einer Kombinationstherapie ist es möglich verschiedene Angriffspunkte (intra- / extrazellulär) zu nutzen und somit die Resistenzbildung zu verlangsamen • abhängig von Infektionslokalisation und klinischen Bild wird heute meist mit einer 4-fach Kombination über 3-6 Monate behandelt • eine mehrmonatige Phase mit 2 verschiedenen Antibiotika schließt sich an die 4-fach Kombination an • Je nach Lokalisation, Klinik und Resistenzlage sind Therapieschemata bis zu mehreren Jahren indiziert Mycobacterium tuberculosis Standardtherapie INH: Isoniazid, RMP: Rifampicin, PZA: Pyrazinamid, EMB: Ethambutol, SM: Streptomycin • INH + RMP + PZA + EMB/SM x 2 Monate gefolgt von • INH + RMP x 4 Monate 4 x 2 Mo + 2 x 4 Mo ⇓ Initialphase ⇓ Konsilidierungsphase Weitere und Second-Line Antituberkulotika z.B.: Prothionamid, Fluorchinolone, Capreomycin, Viomycin, Kanamycin, Amikacin Mycobacterium tuberculosis Therapie: Resistenzen • MDR (multiresistente): TB-Bakterien ist gegen die beiden wirksamsten First-Line-Antituberkulotika Rifampicin und Isoniazid resistent ist. • XDR (extrem resistente):TB-Erreger gleichzeitig gegen Rifampicin und Isoniazid und zusätzlich gegen Fluorchinolone (z.B. Ofloxacin und Moxifloxacin) sowie gegen ein injizierbares Second-LineAntituberkulotikum (z.B. Capreomycin, Viomycin, Kanamycin und Amikacin) resistent ist. In Mitteleuropa sind Resistenzen noch selten, in Osteuropa und in Entwicklungsländern häufiger Insgesamt weltweit verbreitet Mycobacterium tuberculosis Therapie: Resistenzen • Jährlich treten weltweit etwa 425.000 MDR-TB-Fälle auf (5% aller TBInfektionen) • Die aufwändige Diagnose einer MDR-TB sowie die stark eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten erschweren die Kontrolle der Tuberkulose. • als mögliche Ursache für die Entwicklung einer XDR-TB gilt eine inadäquate Therapie der Tuberkulose Therapie unter Aufsicht Die Behandlung der MDR und vor allem der XDR ist extrem schwierig; Letalität ist sehr hoch; sollte von einem Spezialisten durchgeführt werden Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose bei Immunsuppression • erhöhtes Risiko für primäre Form • erhöhtes Risiko für Reaktivierung • extrapulmonale Verläufe häufig • generalisierte Infektion (Miliar-Tuberkulose) • oft verzögerte Diagnose • vermindertes Ansprechen auf Therapie Lupus erythematodes erhöhte Morbidität und Mortalität Rheumatoide Arthritis Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose bei Immunsuppression • frühzeitiges Einbeziehen der TB in die Differentialdiagnostik (insbes. bei Risikopatienten) • bei klinischem Verdacht einer offenen Lungen-TB → Isolierung des Patienten bis zum mikrobiologischen Ausschluss der Diagnose • TB-Screening vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie (Chemotherapie, Organtransplantation, TNF-alpha-Blockade bei Autoimmunerkrankungen) wenn anamnestisch Risikofaktoren für TB eruierbar, hohes Risiko einer Reaktivierung ggf. INH-Gabe 4 Wochen vor Einleitung der Immunsuppression für insgesamt 9 Monate Mycobacterium tuberculosis Tuberkulose bei HIV • 1/3 der HIV-Patienten ist koinfiziert • 1/3 der Koinfizierten versterben an TB • Risiko der Tuberkulose bei AIDS 5-10%/Jahr (ohne HIV 5-10% in Laufe des Lebens!) Besonderheiten der Koinfektion bezogen auf die Tuberkulose: http://cdn.wn.com/pd/ • Sputum oft mikroskopisch negativ • häufig untere Lungenfelder und Mittellappen betroffen • hoher Anteil (etwa 50%) extrapulmonaler Tuberkulose • sehr häufig atypische Mykobakterien (M. avium intracellulare, M. kansasii) bezogen auf AIDS: • T-Helferzahl < 100/µl miliarer TB-Verlauf • HIV-Replikationsrate und genetische Variabilität der Viren am Ort der TBErkrankung erhöht Atypische Mykobakterien Übersicht • Mycobaceria other than tuberculosis (atypische Mykobakterien) • Ca. 130 Arten; kommen ubiquitär vor, v.a. in Feuchtbiotopen • wachsen oft etwas schneller als M. tuberculosis • z.B. M. avium, M. intracellulare, M. marinum, M. chelonae, M. ulcerans • viele sind apathogen; einige können aber chronische Infektionen hervorrufen • Betroffen v.a.: - Mangelernährung, - reduzierter Immunabwehr, - Tumoren - Transpantationen - AIDS • Diagnose entsprechend der Tuberkulose • Therapie nur nach Resistenzbestimmung, Multiresistenz häufig Atypische Mykobakterien Wichtige Infektionen • Lungeninfektionen: akute Exazerbation bei chron. Bronchitis, Infektionen bei Bronchiektasen, chronische Infektion bei zystischer Fibrose • Lokale Lymphadenitis: v.a. submandibulär, submaxillär, zervikal • Infektionen von Haut- und Weichteilen, Knochen, Sehnen und Gelenken: Abszesse, chirurgische Wundinfektionen, Fremdkörperassoziierte Infektionen • Disseminierte Infektionen: bei immunkompromittierten Patienten, v.a. bei AIDS CFLunge Schlecht heilende Wunden, Lymphadenitis bei HIV
