Prof. Binder ZF-FS

Regler à Sollwert der Regelgröße
Meßfühler à Istwert der Regelgröße
Stellgröße à wirkt korrigierend auf die Regelgröße ein, so daß Soll- = Istwert
Phospholipide in der Zellmembran:
Außen
Innen
Phosphatidylcholin (1)
Sphingomyelin
Phosphatidylethanolamin
Phosphatidylserin (-)
Phosphatidylinositol (-)
(1) würde innen Phospholipase A2 aktivieren (à Prostaglandinproduktion)
(-) würde außen Blutgerinnung aktivieren
Phospholipase A1 spaltet an 1
Phospholipase A2 spaltet an 2 (à Ausgangsprodukt für Prostaglandine / Leukotriene)
Phospholipase B spaltet an 1 & 2
Phospholipase C spaltet an 3
Phospholipase D spaltet an 3 exkl. Phosphatgruppe
Gelform platzsparend
Solform platzbeanspruchend (in der Nähe von Ionophorenkanälen)
Anästhetika konformieren weitere Lipide von der Gel in die Solform à Ionophore werden mechanisch am
Öffnen behindert à Behinderung der Fortleitung der APs und somit der Schmerzfortleitung
O-linked Oligosaccharide: Serin, Threonin, Hydroxylysin wenige Zuckerreste
N-linked Oligosaccharide: Asparagin viele Zuckerreste
Transportsysteme:
A) passive T.:
Diffusion durch Lipidschichte:
1.
2.
3.
Wasser, kleine unpolare Moleküle. Fick’sches Gesetz
Trägervermittelte Diffusion:
z.B.: Glucosetransporter
Diffusion durch Proteinporen:
ADH-abhängige Epithelien: cADHá à Adenylatzyclase à cAMPá à größere Weite der Poren
4) Antiportsysteme:
a) Cl/HCO3
b) organ. Säuren (Mitmem)
c) Na/H (Niere; + Glukocortikoide, Hypokaliämie, Thyroxin, - Parathormon)
d) Ca/Na(low affinity/high capacity Ca Eliminierungssystem)
B) aktive T:
Primär aktive Transportsysteme:
P-Klasse: Protein wird phosphoryliert (Na/K-Pumpe, Ca-Pumpe, H/K-Pumpe)
V-Klasse: transportieren immer H (in der Lysosomenmembran)
F-Klasse: aus H-Gradient à ATP (in der inneren Mitochondrienmembran)
P-170: Transport für hydrophobe, kationische Substanzen aus der Zelle hinaus
P-100: Gallensäure aus der Leberzelle in die Gallenwege
MOAT: Multispecific Organic Anion Transporter, konjungierte Substanzen aus der Leberzelle
Na/K -Pumpe:
elektrogen (3:2) à Ruhemembranpot, Kontrolle des Zellvolumens
+ T3, Aldosteron, Sympatikus
- gdehnte Interspaces, Digitalisglykoside
Ca-ATPase: high affinity/low capacity Ca-Eliminierungssystem / +CaCalmodulin, Proteinkinase-C
H/K -ATPase: Säuresekretion in Niere und Magen
C) Sekundär aktive Transporte:
Monosaccharide, AS, Phosphat, NaCl/KCl
Ursachen des Ruhemembranpotentials: Diffusionskomponente, Pumpenkomponente
Ca-Calmodulin:
Phosphorylase-Kinase
Phosphodiesterase (cAMP-Kontrolle)
MLCK (Myosin Light Chain Kinase) à Kontraktion beim glatten Muskel wird eingeleitet
Phosphorylierung der Ca-ATPase
Förderung v Sekretion, Exozytose
Gap-junctions-Permeabilität wird erhöht
Aktivierung d Phospholipase A2
Aktivierung der NAD-Kinase
Fördert Neurotransmitterfreisetzung
aus der Fülle der angebotenen Informationen auswählen (spez. Rezeptoren)
1.
2.
auf verschiedene Signale gleich reagieren (einheitliche Signaltransduktion)
G-Proteine:
Gs-alpha: stimuliert AC à cAMP à Proteinkinase A à Serin-Threonin-Phosphorylierungen
Gi-alpha: hemmt AC
Gq-alpha: aktiviert Phospholipase C à PIP2à
IP3: An Rezeptoren d ER à Ca-Ausschüttung ins Cytosol (à Ca-Calmodulin)
DAG: fixiert und aktiviert (mit Kofaktor Phosphatidylserin) die Proteinkinase C
Proteinkinase A à
á PhosphorylaseKinase (Glycogenolyse)
â Glycogensynthetase
á hormonsensitive Lipase
á Cholesterinesterase
Adrenalin, Acetylcholin, ADH, Angiotensin II, TRH, Glucose an Bzellen à aktiviert Phospholipase C à IP3
Tyrosinkinasen: aktiviert durch Insulin, EGF, PDGF, CSF
Arachidonsäure: DAG à Arach.Säure (über PLA2)
Phosphatidylcholin à Arach.Säure + Lysolecithin (über PLA2)
PLC und DAGLipase
Cyclooxygenaseweg: à Thromboxan A2, Prostaglandine (E1, E2, I2 (Prostazyklin), F2)
5-Lipoxygenaseweg: à 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) à Leukotrien B4, C4
LTC4 à D4, E4 à slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A)
LTB4: Chemotaxis auf Leukos, Bildung von O2-Radikalen
15-Lipoxygenase Lipoxin A: Dilatation der Mikrozirkulation
Lipoxin B: hemmt Cytotoxik von natural killer cells
CYTOSKELETT
Mikrotubuli: anterograder (- à + Kinein, retrograder Transport + à - Dynein, MTOC, Geißeln, Zilien)
Aktin, Myosinfilamente
Intermediärfilamente: Vitemin, Desmin, Saures Gliafaserprotein, Neurofilamente, Cytokeratine
Mikrofilamente: Mikrovilli, Abschnürung, Bewegung von Amöben und Makrophagen
EXTRAZELLULÄRE MATRIX
Glykosaminoglykane: Hyluaronsäure, Proteoglykane (Heparan-, Dermatan-, Chondroitin-, Keratansulfat)
Fibrillen: Kollagene I,II,III: KnochenKnorpelBindegewebe, IV: Basalmembran, VI: Cornea, IX: Knorpel /mit II
Elastin
Adhäsionsmoleküle: a) IG-Superfamilie (Homotypie)
b) Cadherine (Zell-ZellAdhäsionen in Abhängigkeit von Ca-Ionen)
c) Integrine (Zell-MatrixAdhäsionen über Vinculin, Talin, alphaActinin)
d) Selektine (erst nach Stimulierung expremiert (GMP140
austhrombozyten und
Endothelzellen) an Auswanderung der Lymphozyten
beteiligt)
GENETISCHE KONTROLLE
Operon = Operatorgen (muß frei sein) + Strukturgen (Infos), Inducersubstanz, Repressor (Regulatorgen codiert)
Proteine in DNA: Histone, Nicht-Histone: HMG (high mobility group)
Präinitiationskomplex: im Bereich der Internucleosomen-DNA, aus Transkriptionsfaktoren, die durch
phosphorylierung aktiviert werden können und sichj durch Zinkfinger an DNA binden
CAAT-Box: Erkennungsstelle
TATA-Box: Bindungsstelle der Polymerase II
Mitogene <> Chalone
K ANÄLE
Na-K anäle:
kurze Öffnungsdauer (0,1-0,4 ms)
rasche Aktivierung (bei Potentialänderung um bereits 15mV)
rasche Öffnungsgeschwindigkeit (150-500V/s)
Aktivierbarkeit am besten bei –90mV, über –55mV inaktiviert
Übererregbarkeit bei niedriger cCa(extr)
Proteinkinase A phosphoryliert Na-Kanäle, sodaß sie vermindert erregbar sind.
Ca-K anäle:
L-Typ: Skelett- & Herzmuskel
T-Typ: kurzfristig, niedrige Schwelle
N-Typ: beim Eintreffen des AP à Ca-Einstrom à Transmitterfreisetzung
P-Typ: Purkinje-Zellen
lange Öffnungsdauer (1ms)
langsame Aktivierung (bei Potentialänderung um 40mV)
langsame Öffnungsgeschwindigkeit (2-8V/s)
burstartiges Öffnen
Dauerndes Öffnen unds Schließen der Kanäle bei Membranpotential über –20mV
K -K anäle:
schnell, mittelschnell, langsam, mit Verzögerung öffnende
für Repolarisation (K-Ausstrom) verantwortlich
Aktionspotentiale:
positive Rückkoppelung: bei Öffnen weniger Na-Kanäle à Öffnen aller Na-Kanäle
negative Rückkoppelung: K & Cl-Kanäle werden auch geöffnet
Repolarisation: K-Ausstrom & Cl-Einstrom
Aktivität der Na/K-ATPase steigt
Auslösung: a) chemische Liganden an Rezeptor à Na-Influx (Azetylcholin an nikotinartige Rezeptoren)
b) Mechanorezeptoren (über SAC/SIC)
c) spontan (Herz)
SAC (strech activated channels):
Regulation des Zellvolumens
Sinneszellen
Muskelspindeln
[Herz]
Schrittmacherpotential = langsame diastolische Depolarisation:
langsame Abnahme der K-Permeabilität à repolarisierende Wirkung des K behindert
1.
2.
Ca-Influx (durch nicht vollständig verschlossene Ca-Kanäle, der das MP übers SP hebt)
à MP nähert sich langsam dem Schwellenpotential
à Inaktivierung d Na-Kanäle, sie gehen direkt von geschlossen aktiv in geschlossen inaktiv über.
à nur Ca-APs im Herzen
slow response potentiale (Anstieg der Ca-APs erfolgt langsamer als bei Na-APs)
AV-K noten: bessere K-Leitfähigkeit à negativeres MP à langsamere Repolarisierung à kleinere Frequenz
Sympathikus: beta1Rezeptoren erhöht cAMPiz – Ca-Anstieg à schnellere diastolische Depolarisation (Phase4)
Hyperkaliämie Behinderung d K-Ausstroms in Extrazellulärflüssigkeit
Phasen:
schneller Anstieg des AP nach erreichen des SP
a.
b.
kurze Plateauphase (charakteristisch für Herz) – ursache ist ein bei bereits –35mV einsetztender CaInflux über einen spez. Kanal
c.
d.
Repolarisation (durch K-Efflux)
Diastolische Depolarisation (charakteristisch für Herz) – K-.Permeabilität sinkt, Ca-Influx
NEURONE
fast axoplasmic flow: 400mm/d - Neuropeptide,...[Mikrotubuli]
slow axoplasmic flow: 1-4mm/d - Mitochondrien,..
IPSP: * Abnahme des Membranwiderstands
* Hyperpolarisation durch Öffnen von K/Cl-Kanälen
Agonisten, partielle Agonisten (nicht so effektiv),
Antagonisten, kompetetive Antagonisten (Bindung des Antagonisten reversibel)
Entfernung der Transmitter aus synaptischen Spalt:
1) Abbau: Azetylcholin à Acetyl + Cholin
2) Abtransport: Adrenalin, Noradrenalin, GABA, Glutamat
3) Diffusion
Exozytose der Transmitter abhängig von:
Depolarisation
Erhöhung der extra/intrazellulären cCa [hingegen Übererregbarkeit der Na-Kanäle bei niedriger extrazellulärer
cCa – ist was anderes]
MODULATIONEN:
zeitliche, räumliche Summation / Bahnung
präsynaptische Bahnung: Wiederholte Aktivierung erhöht Effektivität der synaptischen Übertragung (durch
Restcalzium)
postsynaptische Bahnung: durch längere AP-Serien (Tetanus) (via z/r Summation)
postsynaptische heterosynaptische Bahnung: an sympathischen Ganglien gibt es slow-ESPS, die durch
Acetylcholin vermittelt werden. Andere Synapsen sind dopaminerg und schütten Dopamin als Modulator aus, der
eine erhöhte Amplitude der s-ESPS verursacht.
präsynaptische heterosynaptische Bahnung: serotoninausschüttrende Neurone bewirken eine präsynaptische
Blockierung der K-Kanäleà verzögerte Repolarisationà vermehrte Überträgerstoffausschüttung
präsynaptische Hemmung: axoaxonal
postsynaptische Hemmung: am Perikaryon nahe dem Ausgang des Axons
synaptische Ermüdung: durch Anzahl der Vesikel à Beschränkung
M USK EL
Myosin
Actin
Tropomyosin
Troponin (-C: Bindung an Ca, -I: Verhindert Bindung des Actin an Myosin, -T: Bindet an Aktin)
Sarkomer (Z, I, H, A, M-Streifen)
I) QUERGESTREIFTER M USK EL
Ca an TN-C
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
TN-I wird desinhibiert (Bindungsstelle an Aktin wird frei):
Ca an TN drücken Tropomyosinkette in die Rinne zwischen der Aktinfilamente
Anheftung des Myosins
Die im Myosin-Köpfchen lokalisierte ATPase wird durch Aktin in Anwesenheit von Mg aktiviert
ATP à ADP + P gespalten à Aktin-Myosin-ADP-P-Komplex
Abgabe von ADP + K ippen des M yosin-K öpfchens von 90° (Ausgangsstellung) à 50°
Abgabe von P + K ippen in 45° (STABIL à Totenstarre)
8.
9.
ATP bindet sich ans Myosin (Weichmacherwirkung) à dieses kann sich von Aktin loslösen
Querbrücke (Myosinköpfchen) kehrt in den Anfangszustand zurück à bereit für neuerlichen Zyklus (37)
Ca-Elimenierung:
Ca wird durch Ca-Pumpe (high affinity/low capacity) und Ca/Na-Pumpe (low affinity/high capacity) eliminiert.
Ca-Pumpe durch cAMP à Proteinkinase A phosphoryliert, aktiviert
K K : gesteigert durch: hohes zytosolisches cCa
hohe Ca-Pumpen-Aktiviät, weil mehr Ca aus SR ins Zytosol strömt
1.
2.
hohe Ca-Pumpen-Aktivität, weil Ca in sarkoplasmatischen Retikulum gespeichert ist (für nächsten
Kontraktionsvorgang) und Ca nicht ins Interstitium (durch Ca/Na-Pumpe) verloren geht.
Beide Mechanismen sind durch Phosphorylierung der Ca-Pumpe durch die Proteinkinase A cAM P-abhängig !
durch hohe AP-Frequenz kann Ca nicht aus Zytosol herausgepumpt werden - Tetanus
Isotonische, isovolumetrische Kontraktion
ATP-Bereitstellung durch: 1) Oxidative Phosphorylierung
2) Glycolyse
3) Abbau von Kreatinphosphat
2) GLATTER M USKEL:
M ulti-Unit-Typ: Erregung entsteht durch vegetative Efferenzen – Varikositäten = Synapsen
Single-Unit-Typ (Visceraler Typ): myogene Selbsterregung, basaler myogener Tonus. Vom maximalen
diastolischen Potential aus strömen Ca-Ionen durch nicht vollständig verschlossene Ca-Kanäle ins Zellinnere,
wodurch schließlich das SP überschritten wird. Vegetatives NS kann modulierend eingreifen
Tonus bereits bei geringer APFolge
Dehnung der glatten Muskelzellen wird mit Kontraktion beantwortet (mittels SAC) – außer bei Gefäße des
kleinen Kreislaufs (à Kapazitätsgefäße)
Kontraktion durch: 1) Öffnen der Ca-Kanäle
2) Ca-Pumpe des ER (IP3-abhängig)
1.
Aktin
ist bei niedriger cCa an Caldesmon gebunden, welches die Bindungsstellen für den Myosinkopf blockiert.
Erhöht sich die cCa, bildet es mit Calmodulin einen Ca-Calmodulin-K omplex:
wird an Caldesmon gebunden
2.
3.
4.
1.
a.
b.
aktiviert eine Proteinkinase, die Caldesmon phosphoryliert
Dadurch wird Caldesmon vom Aktinfilament entfernt, die Myosinbindungsstelle wird frei.
M yosin
Ca-Calmodulin aktiviert und phosphoryliert MLCK
MLCK phosphoryliert Myosin
DEAKTIVIERUNG der MLCK durch:
Phosphorylierung der M LCK : Adrenalin à b -Rezeptoren à Adenylatzyclase à cAMP à EINE
1.
Proteinkinase à Bindung an CaCalmodulin gehemmt, Muskel relaxiert
2) IP3-K askade à DAG à Aktivierung der Proteinkinase C à á Ca-ATPase
Ca-Calmodulin aktiviert:
Phosphodiesterase: cAMP à AMP (siehe oben) à Deaktivierung
Ca-ATPase: pumpt Ca in ER
das heißt für cAM P:
Herz: Aktivierung der Ca-Pumpe damit STEIGERUNG KK
glatter M uskel: durch Adrenalin stimuliert à DEAKTIVIERUNG der MLCK
ZENTRALE VEGETATIVE REGULATION
Integrative Koordination der Organsysteme:
Neurohormonales System à Vegetatives Nervensystem
Hormonsystem à parakrines System
endokrines System
Animalisches System: sensomotorisches System mit zugehörigen Antriebsmechanismen
Zentren in der medulla oblongata:
HerzKreislaufZentrum (HK Z):
a) Vasomotorenzentrum: vasomotorische sympathische
Fasern (Vasokonstriktorneuronen) zu Widerstandsgefäßen
(Peripherie). Niere (Renin-Angiotensin-System)
Nebenniere (Adrenalin) werden von hier aus innerviert
b) Herzaccelerationszentrum: sympathische Fasern zum Herz
c) Herz hemmungszentrum: parasympathische Fasern zum Herz
Atemzentrum (AZ):
a) medullärer Teil (entläßt n. phrenicus; alleine nur Schnappatmung)
b) apneustisches Zentrum (verursacht dauernde Inspiration, die nur durch c) oder rückgekoppelt durch vagale
Hering-Breuer-Afferenzen unterbrochen werden kann)
c) pneumotaktisches Zentrum (nach 2s Expiration)
Übergeordnete Zentren:
Hypothalamus:
1) Ursprung zweier Nervensysteme: *) zentraler Parasympathicus
*) acetylcholinerger Sympathicus (Teile
des Sympathikus, die in der Peripherie
eine Gefäßerschlaffung bewirken)
2) zentrales Steuerorgan der Hormonsysteme (Neurohormone = releasing & inhibiting factors an Hypophyse)
3) andere vegetative Funktionen (Hunger, Durst, Abwehrverhalten)
Hypophysenvorderlappen (ausschließlich über Neurohormone reguliert)
*) Notfallshormone: Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Wachstumshormon (GH), Prolaktin
*) Nicht-Notfallshormone: Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH), Gonadotropine (FSH, LH)
#) Corticotropine / Lipoproteine: ACTH, b -Lipoprotein, b -Endorphin ß Pro-opiomelanocortin (POM C)
#) Glykoproteine: FSH, LH, TSH
#) Somatomammotropine: GH, PRL
Hypophysenzwischenlappen
POMC à a -, b -, g -MSH (MelanozytenStimulierendesHormon), a -Endorphin (endogenes Morphin)
Hypophysenhinterlappen
In den HHL reichen die Axone des n. supraopticus & paraventricularis des hypothalamus. in ihnen wird ADH
(an Neurophysin II) und Oxytocin (an Neurophysin I gebunden) gebildet und mittels Vesikeln in den HHL
transportiert.
Limbisches System
Formatio retikularis à Hypothalamus à limbisches System
gyrus cinguli
gyrus parahippocampalis
gyrus paratermalis
corpus amygdaloideum
septumkerne
hippocampus
corpora mamillaria
a) Emotionen & Gefühle
b) Prägung von Verhaltensmustern und des Sexualverhaltens
c) Orientierungs- & Aufmerksamkeitsreaktionen
d) Lernprozesse
spärliche Verbindung zum Neokortex
viele Verbindungen zum Hypothalamus
periphere Regelzentren:
Blutzuckerspiegel (Inselapparat des Pankreas)
cCaPlasma (á :Parathyroidea: Parathormon / â Thyroidea: Calcitonin) à Knochen, Darm, Niere
Volumenkontrolle (Na)
Funktionsweise der Zentralen Koordinationssysteme:
Ventrikeldruck (hoch-, niederdruckrezeptoren,<> ADH)
Atemzentrum (LiquorpCO2, Glomusgewebe pCO2, Thermoregulationszentrum im Hypothalamus)
Thermoregulation (Erwärmungsantwort über Vasomotorenzentrum, Abkühlungsreaktion über AchSympathik.)
Volumenkontrolle (Osmorezeptoren, Niederdruckrezeptoren =f Druck und Volumen) à ADH
Hunger
Afferenzen:
ungefiltert via Thalamus wahrgenommen (Sehen, Hören)
im Thalamus gefiltert (Berührungen)
im Thalamus gefiltert und viszerale Reflexe auslösend (Temperatur, Schmerz, Hunger)
mit Thalamus nicht in Kontakt stehende Afferenzen, die nicht bewußt werden
Umschaltung zu
spezifischen Projektionskernen (in der Hirnrinde)
unspezifischen Projektionskernen (Änderung der Gesamtaktivität des NS)
Gedächtnis & Lernen
APLYSIA-Kiemenreflex Lernprozeß am Menschen
Durch Schlag auf Kopf wird dauernde Depolarisation
Serotonin frei (postsynaptisch ü/ Serotoninrezeptoren)à NMDA-Rezeptor wird frei (Mg weg)
cAM P Steigerung à M. stark depol. & Glutamat muß binden
Proteinkinase A à vermehrter Ca-Influx
Phosphorylierung des Ca-K anals à lokale Veränderung
verstärkte Transmitterfreisetzung
K ONTROLLE DER M OTORIK
1) Spinaler Ebene
2) Cerebellärer Ebene
3) Basalganglionärer Ebene
1) SPINALE STEUERMECHANISMEN
Muskelspindeln:
Nr Faserty
Qualität
.
p
Ia
Muskelspindelafferenzen (mit anulospiraler Endigung – Kernsack- &
Aa
Kernkettenfaser)
Ib
Sehnenspindelafferenzen
Aa
II
Muskelspindelafferenzen (blütendoldenartige Endigung – nur Kernkettenfaser)
Ab
Muskelspindelefferenzen
g
m/s
70 120
30-70
Monosynaptischer Eigenreflex:
Ia Fasern melden Längenänderung
Synapse zu a -Motoneuronen
2.
3.
Hemmung des Antagoisten über inhibitorische Interneurone
II-Fasern
1) Bahnen Flexoren, hemmen Extensoren
Hemmungen:
Rehshaw-Zellen sind Interneurone, die die Motoneurone hemmen, die sie aktiviert haben recurrente Hemmung
II-Fasern hemmen Ia-Fasern von Muskelspindeln vor der Synapse mit a -Motoneuronen
Ia-Interneurone werden von Ia-Fasern aktiviert und hemmen Antagonisten
Ib-Interneuone werden von Ib-Fasern von Sehnenspindeln aktiviert und hemmen a -Motoneurone
(bineuraler inhibitorischer Reflex)
CEREBELLÄRE STEUERUNG
Archicerebellum:
Nodulus, Flocculus
Afferenzen von Vestibulariskerngebieten
Efferenzen über ncll. fastigii und Deiter'schen Kern (Vestibulariskern) à Einfluß auf spinale Motorik
Paläocerebellum:
Uvula, Pyramis
Afferenzen aus Rückenmark (propriozeptive Reize von Muskel- & Sehnenspindeln)
Efferenzen über ncll. globosi & emboliformes zum ncl. ruber à Einfluß auf spinale Motorik
Neocerebellum:
Kleinhirnhälften
Afferenzen: Efferenzen der Pyramidenbahn als Efferenzkopie zum Kleinhirn
Efferenzen: über ncl. dentatus, nucl. ruber bzw. Thalamus. Von hier aus:
Einfluß auf spinale Motorik
Einfluß auf nachfolgenden Handlungsentwurf im sekundär motorischen Cortex (Area 6):
prämotorischer Kortex: exakt koordinierte Muskelinnervation
supplementärmotorischer Kortex: Planung der Bewegung
Aufrechterhaltung des Gleichgewicht
1.
2.
3.
Kontrolle und Modifikation der motorischen Efferenzen (Muskeltonus,...)
Präzisierung der Willkürbewegungen
Ataxie: Störungen des Gleichgewichts
Intentionstremor: Zittern der Finger bei Präzisionsbewegungen
Asynergie: gestörtes Zusammenwirken von Synergisten, Antagonisten und Agonisten
Dysmetrie: Koordinationsstörungen (Hyper-, Hypometrie)
Adiadochokinese: rasch aufeinanderfolgende Bewegungen können nicht ausgeführt werden
Erhöhung des Muskeltonus
Rebound-Phänomen: bewegung kann nicht abrupt abgebremst werden
Striatum vermittelt Hemmungen
Erregung der strionigralen Bahn verursacht dopaminerge negative Rückkoppelung über nigrostriatale Bahnen.
Diese dopaminerge Verbindung soll die hemmende Funktion des Striatum abschwächen
Parkinson’sche Krankheit:
Akinese: Bewegungen verarmen
Rigor: Erhöhung des Muskeltonus
Tremor: Muskelzittern
Degenerative Störung der Basalganglien:
Hemmende Wirkung des Striatum auf das Pallidum fällt aus:
Hyperkinetisch-hypotone Störungen:
Chorea: tickartige Zuckungen bei hypotoner Muskulatur
Athetose: wurmförmige Bewegungen bei krampfhafter Muskelaktion
Dystonie: fehlerhafter Tonus
DAS VEGETATIVE NERVENSYSTEM
motor. Endplatte: APà Acetylcholin à nicotinartige Ach-Rezeptoren à Öffnen der Na/K-Kanäle à AP
Viszeromotorisches System: a) 2x Erregungsübertragung
b) 2 anatomisch, mikromorphologisch, funktionell unterschiedliche Systeme
c) nicht gleichartige Effektororgane
Erregungsübertragung
Präsynaptisches auf Postsynaptisches Neuron
Postsynaptisches Neuron auf Überträgerorgan
SYMPATHIKUS
ACh über nicotinartige Ach-Rezeptoren
Noradrenalin bzw. Adrenalin auf
a -Rezeptoren à IP3-Mechanismus
b -Rezeptoren à cAMP-Effekte
PARASYMPATHIKUS
ACh über nicotinartige ACh-Rezeptoren
Ach über muskarinartige ACh-Rezeptoren
á IP3, â cAMP
tasächliche Wirkung hängt ab von:
Zahl und Art der Rezeptoren
Zahl und Art der vegetativen Nervenendigungen
Dauer und Intensität der Erregung
überregionalen Reaktionsmustern (Stoffwechsellage,...)
SYMPATHIKUS
Grundaktivität geht von der Ventrolateraler Medulla Oblongata aus
Perikarya der präsynaptischen Neuronen in den Seitenhörner Th1-L3
Sympathikotonus (Grundaktivität) nicht von höheren Zentren abhängig
Aktivierung der sympathiko-excitatorischen Neurone in der VLM erfolgen durch:
spinale Aff.
·
·
·
·
·
·
periphere, arterielle Chemorezeptoren
Anstieg des arteriellen pCO2
zerebrale Ischämie
Afferenzen aus Hypothalamus und anderen höheren vegetativen Regelzentren
hemmende Afferenzen nur von Pressorezeptoren
Aufbau: Tyrosin (hydroxyliert) à
DOPA (decarboxyliert) à
Dopamin (hydroxyliert) à
Noradrenalinà
Methliert zu Adrenalin
Abbau: a) 70%: re-uptake
b) 30%: durch MAO (Mono-Amino-Oxidase) und COMT (Catechol-O-Methyl-Transferase) à
Vanillin-Mandelsäure
a 1-Rezeptoren:
Vorkommen: vor allem in den glatten Muskelzellen der Gefäße
Funktion: vor allem Gefäßkonstriktion
Reagieren auf Noradrenalin. Besetzung löst IP3-Kaskade aus:
a 2-Rezeptoren
Vorkommen: [postganglionär] präsynaptische Membran , Membran des Effektororgans (in weiterer Entfernung)
Funktion: negative Rückkoppelung
Reagieren auf Noradrenalin
präsynaptische Membran: Hemmung einer weiteren Noradrenalin-Ausschüttung durch cAMP-Senkung
postsynaptische Membran: cAMP-Senkung, Ca-Einstrom, Hemmung des G-Proteins für a 1- und b -Rezeptoren
b 1-Rezeptoren
Vorkommen: Membran der Herzmuskelzellen
reagieren vor allem auf Adrenalin (auch auf Noradrenalin)
Besetzung löst cAMP-Kaskade aus:
Diese Enzyme fördern eine verstärkte, verkürzte Muskelkontraktion:
positiv inotrop (KK)
positiv dromodrop (Überleitgeschwindigkeit des Erregungsbildungs- & überleitungssystem)
positiv chromodrop (Herzfrequenz)
positiv bathmotrop (Erregbarkeit der HMfaser)
cAMP wird durch Phosphodiesterase in 5’AMP abgebaut
PDE-Hemmer: Coffein,... à cAMP-Wirkung verstärkt
b 2-Rezeptoren
Vorkommen: stoffwechselaktive Zellen, glatte Muskelzellen (Gefäße, Bronchiolen, Gastrointestinaltrakt, Uterus)
ebenfalls cAMP-Kaskade:
folgende Enzyme aktiviert die Proteinkinase A durch Serin-Threonin-Phosphorylierungen in der:
Nikotinartige Ach-Rezeptoren: 1) motorische Endplatten
2) Umschaltsynapsen voon prä- auf
postsynaptisch bei Sympatikus &
Parasympatikus
PARASYM PATHIK US
über muscarinartige Ach-Rezeptoren à á IP3, â cAMP
Ach durch Ach-Esterase à Essigsäure (wird abgebaut) &
Cholin (re-uptake, durch Cholinacetyltransferase (CAT) mit Acetyl-CoA gekoppelt
M uskarinartige Rezeptoren:
M1
M2
M3
M4
M5
ZNS
HERZ (v.a.)
?
DRÜSEN
(v.a.)
?
Aktivierung der IP3-Kaskade à á IP3
Gi-vermittelte Hemmung der AC à â cAMP [sowie] Aktivierung der K-Kanäle
Gi-vermittelte Hemmung der AC à â cAMP
Aktivierung der IP3-Kaskade
Aktivierung der IP3-Kaskade
Beispiele: á IP3: Kontraktion der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes
der glatten Muskulatur der Bronchiolen
des m. sphincter pupillae
des detrusor der Harnblase
Sekretion der Speicheldrüsen
â cAMP: Herz: negativ inotrop, dromotrop, chronotrop
Sympatikus:
a 1à IP3 (Vasokonstriktion) Gefäße
ß1à cAMP (+Herz) Herz
b 2à cAMP (Energiegewinn, Dilatation) Gefäße, metabolische Zellen
Parasympathikus:
M2 à â cAMP (-Herz), K-Kanäle Herz
M4 à IP3 (Sekretion) Drüsen
M1 à vermehrte Neurotransmitterfreisetzung ZNS
[Anregung der GI-Drüsen passiert parasympatisch; direkte parasympathische Gefäßinnervation nur an äußeren
Genitalen und kleinen Gefäßen der Pia mater]
VASOAKTIVE SUBSTANZEN UND IHRE WIRKUNG AUF DEN GESAM TK REISLAUF
Durchblutungsregulation: 1) Modulation der KK und f des Herzens
2) Veränderung des lokalen Gefäßtonus
3) Veränderung der Blutmenge in den Kapazitätsgefäßen (=Venen)
Veränderung des lokalen Gefäßtonus
Meßstellen im ganzen Kreislauf (Hoch- bzw. Niederdruckrezeptoren) à HKZ à Output des vegetativen NS
lokal gebildete Substanzen, lokal gebildete Transmitter, physikalische Reize
Hormone
Reize gelangen entweder über Endothelzellen (Vermittler von Signalen aus Blutgefäß à Muskelzelle) oder
direkt über Rezeptoren der Muskelzelle (Sympathikus) zur Muskelzelle
ENDOTHELZELLEN
Aufgaben der Endothelzellen:
Trennt Blutstrom vom umgebenden Gewebe
erlaubt Austausch von Nährstoffen & Metaboliten
Aufnahme und Inaktivierung von zirkulierendem Noradrenalin und Serotonin
In Lungenkapillaren und Glomerulum-Kappilaren: Angiotensin I à Angiotensin II,
Inaktivierung des Bradykinin
Synthese und Sekretion von Arachidonsäuremetaboliten (z.B.: PGI2 – Prostazyklin, TXA2)
Verhindert intravasale Blutgerinnung und Thrombenentstehung
Endothelabhängige Vasodilatation
PGI2 (Prostazyklin) wird ebenfalls in der Endothelzelle synthetisiert und wirkt strak vasodilatatorisch
1.
2.
EDRF (endothelium –derived relaxing factor) = NO, diese aktiviert eine im Zytosol der glatten
Muskelzelle
lokalisierte Guanylatcyclase à cGMO à Relaxation.
EDRF wird durch eine Calmodulinabhängige NO-Synthetase aus L-Arginin freigesetzt.
ACh à muskarinartige Rezeptoren an Endothel à EDRF
a.
b.
lokale Mediatoren (Arachidonsäuremetaboliten, Bradykinin, Histamin, VIP, Substanz P,...) à
EDRF
c.
Hormone: negativ rückkoppelnd über a 2-Rezeptoren, die bei Noradrenalinwirkung eine EDRFSynthese auslösen. An Cerebralarterien über ADH und Oxytoxin
d.
e.
Scherkräfte über EDRF
Substanzen der Blutgerinnung: z.B.: Thrombin – nur bei intaktem Gefäße à EDRF
Endothelabhängige Vasokonstriktion
Endothelin: ET1 à an allen Endothelzellen
ET2 à GI-Trakt
ET3 à Darmtrakt und Niere
VIC à Vasoactive intestinal contractor
Über Adrenalin-/Thrombinstimulation aber auch über Dehnung des Blutgefäßes wird ET1 ausgeschüttet.
ET1 aktiviert Phospholipase A2 à Öffnung der intrazellulären Ca-Speicher.
ET1 führt zu einer vermehrten Synthese von TXA2 und PGI2.
TRANSM ITTER DES VEGETATIVEN NS
Catecholamine:
Adrenalin und Noradrenalin:
Kontraktion über a 1-Rezeptoren und Dilatation über b 2-Rezeptoren.
Dopamin:
D im Blut nach Ausschüttung aus NNM à
Vasodilatation an Niere und Mesenterien
Vasokonstriktion an anderen Gefäßen
positiv inotrop am Herzen über b 1-Rezeptoren
regt Schweißdrüsensekretion an
ZNS: Schizophrenie: á cDopamin, á D2-Rezeptoren, D2-Rezeptoreninsuffizienz
D1-Rezeptoren: Gs-Transducerà á cAMPà Dilatation (vergleiche b 2-Rezeptoren)
D2-Rezeptoren: Gi-Transducerà â cAMPà (keine Dilatation)
D3-Rezeptoren: Wiederaufnahme des Dopamin à Abbau über MAO und COMT (s.S.9)
Acetylcholin:
Transmitter in:
somatomotorischen Neuronen (nicotinerg)
alle vegetative präganglionäre Neurone (nicotinerg)
parasympathische postganglionäre Neuronen (muscarinerg)
cholinerger-dopaminerger Teil des Sympathikus (EDRF-vermittelt!!):
zusammen mit ACh wird VIP (vasoaktives intestinales peptid) ausgeschüttet. Dieses unterstützt ACh in seiner
vasodilatatorischen Wirkung. Im Rahmen der Temperaturregulation zur Abgabe von Wärme(unten):
Vasodilatation der Hautgefäße
Vermehrung der Schweißdrüsensekretion: indem es die Freisetzung von Kallikreinen aus Schweißzellen
katalysiert. Kallikrein spaltet plasmatisches Kininogen in gefäßaktive Metabolite (Bradikinin, Kallidin,...) à
Durchblutung der Schweißdrüsen wird angeregt. VIP als Kotransmitter.
Verminderung des Muskeltonus
ZNS: ARAS (aufsteigendes retikuläres System) à wichtiger Faktor im Schlaf-Wach-Rythmus
[Anregung der GI-Drüsen passiert parasympatisch; direkte parasympathische Gefäßinnervation nur an äußeren
Genitalen und kleinen Gefäßen der Pia mater]
BIOGENE AM INE
Serotonin
(produziert in neuroendokrinen Zellen im ganzen Körper)
Förderung der Sekrteionstätigkeit der GI-Drüsen
lokale Vasokonstriktion der Gefäße in GI-Trakt, Lunge, Niere, kleine Gefäße der Pia mater
Zunahme der Motilität des GI-Traktes
Bestandteil der e-dichten Granula der Thrombozyten. Bei Adhäsion à Ausschüttung à Vasokonstriktion und
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
ZNS: Serotonin zur Schlafanbahnung notwendig: à Zerstörung sorotoninerger Neurone im locus coeruleus à
Ausfall des REM-Schlafes (LSD kann es substituieren)
5HT1a(-d)-Rezeptoren: an präsynaptischer Membran à Wiederaufnahme und Inaktivierung von Serotonin
5HT2-Rezeptor: Kontraktion, der glatten Muskulatur, Thrombozytenaggregation
5HT3-Rezeptor: periphere Gewebe und Gehirn
5HT4-Rezeptor: ?
5HT1,2,4 reagieren über Gq oder Gs-Transducer
5HT3: Na-Ionen-Kanal
Histamin
in Mastzellen, basophilen Granulozyten, Thrombozyten, Zellen der Magenmucosa
Axon-Reflex: spielt eine wesentliche Rolle bei Entzündungen
nonizeptive Fasern erregt à geben an periph. Ende Substanz P & CGRP (calzitonine-gene-related peptide) ab
à Vasodilatation und Degranulation der Mastzellen à Histamin wird abgegeben
à vermittelt Schmerzempfindung à nonizeptive Fasern erregt à
Degranulation von Mastzellen durch:
Substanz P
IgE-AK
GI-Trakt: CCK (Cholecystokinin), und Gastrin
H1-Rezeptor: 1) IP3-Kaskade à Kontraktion glatter Muskulatur (Gefäße >80m m, Darm-, Uterusmuskulatur)
2) á Permeabilität von Gefäßen (Kontraktion der Endothelzellen!!)
3) á Catecholaminausschüttung in NNM
4) Reizung nonizeptiver Nervenendigungen
H2-Rezeptor: 1) cAMP-Kaskade à Dilatation der Gefäßmuskulatur von Gefäßen <80m m)
2) Herz: positive In-& Chronotropie
3) Belegzellen: HCl-Sekretion cAMPà ProteinkinaseAà H/K-Pumpe-à H-Sekretion
H3-Rezeptor: 1) an Mastzellen selbst à Unterdrückung weiterer Degranulationen (neg. feedback)
V. ANDERE VASOAK TIVE SUBSTANZEN
a) CGRP (calcitonine gene related peptide)
vom selben Gebn codiert wie Calcitonin
Wo: CGRPa mit Substanz P am peripheren Ende nonizeptiver Neurone, Neurotransmitter bei Riechfasern
CGRPb wichtig im GI-Trakt
Funktion: Vasodilatation
Beteiligung an Entstehung entzündlicher Reaktionen
b) Neuropeptid Y
Wo: Cotransmitter an postganglionären sympathischen Nervenendigungen, Neuronen der medulla, hypothalam,..
Funktion: potenziert Wirkung des Nor-adrenalin und ist ein Vasokonstriktor
c) Substanz P
NGF (nerve growth factor): fördert Synthese von Neuropeptiden (zB Substanz P)
Wo: Axonreflex, Retina, Gehirn, GI-Trakt
Funktion: Entzündungsreaktion
GI-Trakt: von neuroendokrinen Zellen ans Gewebe abgegeben à sekretionsfördernd
kurbelt GI-Motilität an
lokale Vasodilatation, Permeabilitätssteigerung, Plasmaaustritt, Diapedese v Abwehrzellen
Hinterhorn: Transmitter zur Weiterleitung von nonizeptiven Signalen
d) Kallikrein-K inin-System
Kinine = Verbindung zwischen Blutgerinnung und Abwehrsystem
Bradykinin, Kallidin
a) Präkallikrein à Kallikrein
Prakallikrein/HMW-Kininogen/(XIb)-KOMPLEX
An negativer Oberfläche (Gefäßverletztung) liegt dieser so bei XIIa, daß XIIa Präkallikrein in Kallikrein spaltet
b) Kallikrein:
HMW-/LMW-Kininogen werden in entsprechende Kinine gespalten:
Plasmakallikrein à hauptsächlich auf HMW-Kininogen
·
·
1.
2.
3.
Gewebskallikrein à HMW-&LMW-Kininogen
koppeln positiv auf XII (Hagemann) zurück
Zur besseren Durchblutung der Drüsenzellen von diesen selbst abgegeben (unten)
Umstellung des fetalen Kreislaufs: Kontraktion von Nabelstrangarterie und ductus Botalli (auch â
PGI2)
4.
Prorenin à Renin (à Angiotensin I über Kininase II (=ACE) à Angiotensin II (Vasokontraktion à
verhindert ein Überhandnehmen der Kininwirkungen (Vasodilatation)))
ähnliche Wirkungen wie Kallikrein: Serinproteasen (Trypsin, Plasmin, Elastase)
c) Kallidin, Bradykinin:
Konstriktion glatter Muskelzellen (MLCK-Aktivierung) und der Bronchien
Dilatation der Blutgefäße (EDRF)
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Abbau der Kinine: durch Kininase (Kininase I, Kininase II (ACE), Chymotrypsin)
e) VIP (Vasoaktives Intestinales Peptid)
Wo: GI, Gehirn, Retina, postganglionäre cholinerge Neuronen, gewisse sensible Nervenendigungen
Funktion:
aktive Vasodilatation
1.
2.
3.
4.
Kotransmitter an cholinergen postganglionären Neuronen:
à potenziert Wirkung des ACh: a) Vasodilatation (unten)
b) Aktivierung der Schweißdrüsen durch ACh/dopaminergen Symp.
c) parasymathische Dilatation der corpora cavernosa
GI: Inhibiert als GI-Hormon die Sekretion von Gastrin
GI: Sekretion von Cl und damit auch H20 aus Lieberkühn'schen Krypten
5.
6.
GI: D,I,K-Zellen à Sekretion
ZNS: Neurotransmitter (mit Substanz P) bei V, IX, X
Mit VIP & ACh wird GRP (gastrin releasing peptide) freigesetzt, welches negativ auf VIP rückkoppelt
f) Renin – Angiotensin II - System
Renin:
im juxtaglomerulären Apparat: Prärenin mittels PlasmaK allikrein à Renin
Stimuli zur Reninausschüttung:
1) Verminderung des Extrazellulärvolumens
2) Blutdrucksenkung (Messung mittels intraarterioler Barorezeptoren in der Niere)
3) Abnahme des Cl-, Na-Transports, Hypokaliämie (Messung des Teilchenstroms in der Macula densa d. Niere)
4) Sympathikusaktivierung (über b 1-Rezeptoren)
5) PGI (va. PGI2) wirken auf juxtaglomulären Apparat
6) Erhöhter Spiegel an Catecholaminen
Renin hat eine hohe Affinität zu Angiotensin, das in der Leber durch Östrogen- & Glukocorticoidstimulation
ausgeschüttet wird.
Angiotensinogen mittels Renin à Angiotensin I mittels ACE (K ininase II) à Angiotensin II
Angiotensin II:
Wo: ACE vor allem in den pulmonalen Endothelzellen vorhanden à Lunge = Hauptbildungsort v Angiotensin II
Rezeptoren:
AT1-Rezeptor: IP3-Mechanismus à Erhöhung der Intrazellulären cCa
AT2-Rezeptor: fetal
Wirkungen:
starke Vasokonstriktion
1.
2.
NNR: Einleitung der Mineralcorticoidsynthese (Prognenolon) à Aldesteron à Na/H2O-Retention à
á EZV und Teilchenstrom à neg. feedback zur Reninausschüttung
3) Gehirn: wirkt an cirkumventrikulären Organen:
a) Neurohypophyse à Abgabe von ADH
b) Area Postrema (Boden 4. Ventrikel) à allg. Blutdrucká
c) organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) à Aktivierung des Durstzentrums
d) subfornikales Organ à ebenfalls Aktivierung des Durstzentrums
Abbau: à mittels Angiotensinase zu Angiotensin III abgebaut
Erythropoetin:
85%: Endothel der peritubulären Kapillaren der Niere
15%: Hepatozyten, Kupfer'sche Sternzellen in der Leber
Ausschüttung: Androgenstimulation und Hypoxie in den Mesangiumzellen (über PGL2 à cAMP)
g) ADH (Anti-Diuretisches Hormon, früher Vasopressin)
Bildung:
Wird gemeinsam mit Oxytocin in Ncl. supraoptikus und ncl. paraventrikularis synthetisiert und an Neurophysin I
gebunden (als Präcuror – Vorform) über den tractus supraopticohypophysialis in den HHL (Neurohypophyse)
ausgeschüttet und in den Herring’schen Auftreibungen gespeichert.
Freisetzung:
wenn Plasmaosmolarität einen Wert von 285mmol/l übersteigt
1.
2.
wenn Volumsrezeptoren in v. cava und re. Vorhof eine Abnahme des Blutvolumens (durch verminderte
Dehnung) melden
+) Angiotensin II, Schmerzen, Blutverlust, Erbrechen, Streß, Morphine, Nicotine
–) Alkohol
Rezeptoren:
V1a
IP3, cCaá
Vasokonstr. an Blutgefäßen, Mesangiumzellen, Leber, ZNS (nur in unphysiol. hohen c)
V1b
IP3, cCaá
va. am Hypophysenvorderlappen à ACTH-Sekretion
V2
CAMP
va. an der Niere à Wasserrückresorption – in distalen tubuli, sammelrohre, colon und damit Konzentrierung des Harnes
ZNS: postive Beeinflussung des Langzeitgedächtnis & Lernverhalten
Freisetzung des vWillebrandFaktors aus Endothelzellen
Störungen:
SIADH (Syndrom der inadequaten ADH Sekretion: á H2Orückresorption, â Aldosteronfreisetzung à á EZV
bei gleichzeitigem Mineralstoffverlust im Harn (Ursache: ADHproduzierender Lungentumor, Unterbrechung
hemmender vagaler Impulse
Diabetes ispidus: Störung der ADH-Sekretion (Hypophysentumor) à Polyurie
h) ANF (atrialer natiuretischer Faktor)
ANF-Sekretion proportional zur Dehnung der Vorhöfe = Antagonist zu Aldosteron
an Mesangiumzellen à Guanylatcyclase à cGMP à
à verminderte Reninausschüttung am Nephron à fördert renale Na/H2O-Ausschüttung
desensibilisiert glatte Muskelzellen in Bezug auf vasokonstriktorische Substanzen à indirekte Vasodilatation
hemmt Ausschüttung von ADH
vermindert Empfindlichkeit der zona glomerulosa der NNR auf ACTH à â Aldosteronausschüttung
i) Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane
Prostaglandine:
PGE2, PGF2a à Vasodilatation, Endzündungsreaktion, fördern Knochenresorption à á cCa (Blut)
PGD2, PGH2 à Vasokonstriktion Hemmeffekt auf Endzündungsreaktion
bei chronischen Entzündungen: hemmend
motorische Tätigkeit in GI-Trakt und Uterus
Niere: Erhöhen Renin-Sekretion
antagonistisch zu ADH à Natiurese
Magen: hemmt hcL-Sekretion; fördert Magenschleimsekretion
PGE2, PGD2, PGI2 (Prostazyklin) hemmen die Thrombozytenaggregation
Leukotriene
Entzündungsmediator, Chemotaxis
Konstriktorisch auf Bronchialmuskulatur und glatte Muskelzellen der Gefäße
aus Mastzellen
LTC4, LCD4, LTE4 à SRSA-Sbstanzen (slow reacting substance of anaphylaxis)
Thromboxane
Thrombozytenaggregation & Vasokonstriktion
j) PAF (plateled activating factor)
in neutrophilen Granulozyten, Monozyten & Thrombozyten gebildet
wichtiger Mediator der Thrombozytenaggregation
chemotaktisch & phagozytoseaktivierend auf Makrophagen und neutrophile Granulozyten
dilatiert an peripheren gefäßen
kontrahiert an Herz & Lungengefäßen
wird nach Abspaltung der Arachidonsäure durch Phospholipase A2 aus den Resten der Membranphospholipiden
gebildet
PAF-Bildung nur durch Glucocorticoide gehemmt
k) Adenosin
A1-Rezeptor à á cAMP
A2-Rezeptor à â cAMP
Koronargefäße: stark vasodilatierend
Im ZNS: dämpfend (antag. zu Coffein!)
vegetatives NS: hemmend auf Noradrenalinfreisetzung
Temperatur & Thermoregulation
Warmblüter: Homoitherme Individuen
Kaltblüter: Poikilotherme Individuen
zentrifugales Temperaturgefälle: "innerer Wärmestrom" nimmt zur Peripherie hin ab.
Steigerung der Körpertemperatur: hohen Außentemperaturen, gesteigerter physischer Aktivität, Emotionen
Sinken der Körpertemperatur: niedrigen Außentemperaturen, physische Untätigkeit, verminderte
Stoffwechselaktivität
vorderer Hypothalamus: Ist-Wert
Afferenzen: K erntemperaturfühler: Hypothalamus, medulla oblongata, Rückenmark, lange
Röhrenknochen, Eingeweide
periphere Temperaturfühler: in der Haut ("Vorwarnung")
hinterer Hypothalamus: Soll-Wert
Vergleich Ist-Soll-Wert: GABAerge & serotoninerge Neuronen
Erwärmungsmechanismen:
in der Medulla lokalisiert, noradrenerger sympatikusabhängige Reflexabläufe (im Grenzstrang umgeschaltet):
periph. Vasokonstriktion: a 1-Rezeptoren, â Hautdurchblutung (Affinität der a 1-Rezeptoren wird
1.
höher, je tiefer die Außentemperatur ist und vice versa.
2.
3.
4.
K ontraktion der mm. arrectores pilorum: a -Rezeptoren
erhöhter M uskeltonus: durch Aktivierung des g -motorischen Systems
á T4: a 1-Rezeptoren, Schildrüse vermehrte T4-Freisetzung. Bei Kälte kommt es im braunen
Fettgewebe (BAT: brown adipose tissue) zur Aktivierung einer NADPH-abhängigen Dehalogenase, die
T4 à T3, das über eine Steigerung der Na/K-Pumpe die Sympathikuseffekte potenziert.
5.
Lipolyse: BAT wird noradrenerg über a -Rezeptoren zur Lipolyse stimuliert à erhöhte Aktivität der
Mitochondrien. Zwei Theorien zur Art der Wärmebildung:
6.
a) Leck in der M itochondrienmembran, durch das Protonen das Mitochondrium verlassen können à
Entkoppelung des Metabolismus von ATP-Generierung à Wärmebildung
b) Na-Shuttle: durch Na-Shunt wird mehr Na in die Zelle geleitet, Na/K-ATPase muß mehr Na aus der
Zelle pumpen à mehr ATP verbraucht und Wärme gebildet
Wichtig bei kälteadaptierten Menschen (haben höheren Anteil an BAT) und nach einer Mahlzeit.
Verhaltensmuster
Abkühlungsmechanismen
durch dopaminergen/acetylcholinergen Teil des Sympathikus eingeleitet. wird Effektororgannahe umgeschaltet
Periphere Vasodilatation
1.
2.
3.
M uskeltonus nimmt ab
Schweißsekretion: dop/ACh-Sympà Präkallikrein à Kallikrein à LMWà Kinin (Lys-Bradykinin)
à
a) bessere Durchblutung (Dilatationen der ARTERIOVENÖSEN ANASTOMOSEN)
4.
b) Konstriktion der glatten Muskelzellen der Venolen
à vermehrt Flüssigkeit in EZR
à Cl: antiluminal über Na/K/Cl-Kotransport in die Zelle, luminal über Cl-Kanal-Öffnung in Azinus
à Na, H2O folgen nach (isotoner Schweiß)
Dann Rückresorption (bis 50%) in Ausführungsgängen - ALDOSTERONABHÄNGIG - hypotoner
Schweiß
Hitzeadaptierte Menschen haben mehr Aldosteronrezeptoren an den Ausführungsgängen
Physik: Konvektion, Wärmestrahlung, Verdunstung
Verhaltensmuster
Anpassungsmechanismen bei Hitze: Ansteigen der Schweißsekretion, gesteigerte Produktion von
Plasmaproteinen, Verhalten
Anpassungsmechanismen bei Kälte: Aktivierung des Braunen Fettgewebes (nur bei Kälteadaptierten
Personen), Ausschüttung von TSH (nur bei Kleinkindern), Verhaltensmuster
Hyperthermie: Körpertemperatur über 37/
Fieber: erhöhte Temperatur beruht auf einer scheinbaren Sollwerterhöhung: Verminderung der
Wärmeempfindlichkeit der temperaturempfindlichen Areale des Hypothalamus
Hyperthermie: erhöhte Außentemperatur
gesteigerter Grundumsatz (Hyperthyreose)
vermehrte Catecholaminproduktion (Tumoren des NNM)
erhöhter Clucocorticoidspiegel
Gestagene (weibl. Zyklus)
maligne H.: genetischer Membrandefekt der Skelettmuskelzellen (Reaktion auf Narkotika)
Fieber: durch exogene und endogene Pyrogene
endogene P.: IL1: aus Makrophagen bei Phagozytose virus infizierter Zellen, aus Bakterien
IF4: =TNF (tumor necrosis factor) aus Makrophagen bei
Phagozytose freigestetzt à induzieren Endothelzellen zur IL1
Bildung.
exogene P: Lipopolysaccharide aus Viren, Bakterien, Pilzen
IL1 steigert die PGLsynthese, PGLE2 setzt die Wärmeempfindlichkeit der
temperaturempfindlichen Areale des Hypothalamus herab
à Verminderung des freien Fe-Spiegels (Fe wichtiger Wachstumsfaktor für Bakterien)
à Abwehrvorteil für Patienten
Salzfieber: Erhöhung des Sollwerts durch á extrazelluläre cNa
allgemeine Auswirkungen erhöhter Kernkörpertemperatur:
gesteigerter Grundumsatz
Flüssigkeits-, Salzverlust
Herzfrequenzanstieg
beschleunigte Atmung
Zerstörung der Gefäßendothelien à Neigung zu Thrombosen
Hypothermie:
tiefe Außentemperaturen
Abnahme der Stoffwechselvorgänge
Abnahme der subcutanen Fettschichte im Alter
Hypothyrosis
Hormonarten
Peptidhormone:
Bildung: Präcursor +Signalsequenzà Rezeptor an ER à nach Abspaltung der Signalsequenz:
posttranslationelles Processing (Proabschnitt als Erkennungsstruktur für Enzyme) à Abspaltung des Pro à
Golgi-Apparat: Zucker angefügt à Exyzytose nach Ca-Calmodulin-Stimulus
Steroidhormone:
Cholesterin aus Nahrung und selbst produziert: AzetylCoA x3à 3hydroxy3methylglutarylCoA
über 3hydroxy3methylglutarylCoA-Reduktase (NADPHabhängig) zu Mevalonsäure
(geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Cholesterinbiopsynthese)
Wo: NNR: zona reticularis: Androgene (à Östrogene zB DHEA) innen
zona fasciculata: Glucocorticoide (à Cortisol) mitte
zona glomerulosa: Mineralcorticoide (à Aldosteron) aussen
Gonaden
Plazenta
Cholesterin über Pregnenolonsynthetase zu Pregnenolon = geschwindigkeitsbestimmender Schritt der
Steroidhormonsynthese (+ACTH, AgII)
Tyrosin-derivate: Schilddrüsenhormone, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin
Tyrosin (hydroxyliert) à DOPA (decarboxyliert) à Dopamin (hydroxyliert) à Noradrenalin (methyliert)
à Adrenalin
Noradrenalin: (va) postganglionäre sympathische Nervenendungen
Adrenalin: (va) NNM
Regulation durch Hemmung (zB durch Noradrenalin – neg feedback) der Tyrosinhydroxylase
Dopamin: bei Streß vom ncl. arcuatus freigesetztà inhibitorisch auf Freisetzung v GnRH, TRH ;= PIF
Biogene Amine
durch Desaminierung verschiedener AS
INTRAZELLULÄRE HORMONREZEPTOREN
Steroid- & Schilddrüsenhormone durch Zellmembran.
Östrogen- & Schilddrüsenhormone Rezeptor im Zellkern
Glucocortiloide im Zytoplasma à Zellkern
Operon = Operatorgen: muß frei sein, TATA-Box, an der sich die RNA-Polymerase anlagern kann à
Ablesen
Strukturgen: Infos
Inducersubstanz: in diesem Fall der H-R-Komplex, inhibiert Repressor
Repressor: codiert vom Regulatorgen
HORMONREZEPTOREN AN DER ZELLMEMBRAB
Rezeptor = Transduktor: Teile des H-R-Komplex übernehmen nach Endozytose und Spaltung selbst die
Funktion eines second messengers (zB Insulinrezeptor)
über G-Proteine: zB Nor/Adrenalin-Rezeptoren
Rezeptor = Ionenkanal: zB ACh-Rezeptoren am Muskel
RÜCKKOPPLUNGSKREISE
Hormon wirkt inhibitorisch auf hormonproduzierende Zelle:
zB: ACTH inhibiert HVL-POMC-Zellen und CRH
von Effektorzelle produzierte Substanz hemmt hormonproduzierende Zelle:
zB: das von der Granulosazelle (= Follikelepithelzelle) nach FSH-Freisetzung produzierte Inhibin
Verknüpfung der Rückkoppelungsmechanismen gewisser Hormone:
Dopamin = PIH, Prolaktin fördert Dopaminfreisetzung
Östrogen (während der Schwangerschaft steigt es schnell an)
hemmt Dopamin à erhöhter Prolaktinspiegel (was für Proliferation der Milchdrüse essentiell ist)
erhöht Empfindlichkeit für Oxytocin à Geburtsvorgang
HYPOTHALAM O-HYPOPHYSÄRE KONTROLLE
Hypothalamus:
RH/IH à HVL
aus eminentia mediana des hypothalamus à Pfortadersystem
ACTH: Adrenocorticotropes Hormon CRH: Corticoliberin
GH: Growth Hormon GHRH: Somatoliberin GHIH: Somatostatin
Prolactin PRH: Prolactoliberin PIF: Dopamin
FSH: Follikelstimulierendes Hormon GnRH: Gonadoliberin
LH: Luteinisierendes Hormon GnRH: Gonadoliberin
TSH: Thyroidea Stimulierendes Hormon TRH: Thyreoliberin
ADH, Oxytozin à HHL
In den HHL reichen die Axone des n. supraopticus & paraventricularis des hypothalamus. in ihnen wird ADH
(an Neurophysin II) und Oxytocin (an Neurophysin I gebunden) gebildet und mittels Vesikeln in den HHL
transportiert und in den Herring’schen Auftreibungen gespeichert
HORM ONE DES HHL
a) Oxytocin - Peptidhormon
Reflexhormon bei Dehnung der Vagina und bei mech. Reizung der Mamillen
konstriktorisch auf glatte Uterusmuskulatur à Geburtsvorgang
konstriktorisch auf myoepitheliale Zellen der Mamma à Milchejektion
(empfindlichkeit der glatten Muskulatur auf Oxytocin steigt unter Östrogeneinfluß)
konstriktorisch auf glatte Zellen des restlichen weiblichen Genitaltraktes à Spermientransport
hemmend auf Langzeitgedächtnis
b) ADH - Peptidhormon
á Osmolarität à á ADH
á Dehnung der Pressorezeptoren (Druck, Volumen) à â ADH
Niere: ADH à gesteigerte H2O-Reabsorption in den Sammelrohren (selektiv)
glatte Gefäßmuskulatur: IP3-Kaskade à Konstriktorisch
HVL: ACTH-Ausschüttung
+ Angiotensin II, Schmerzen, Blutverlust, Streß, Morphine, Nicotine
– Alkohol
HORM ONE DES HVL
a) GH (growth hormon, Wachstumshormon)
GHRH, GHIH
Blutzuckerspiegel (á à á GHIH)
Tiefschlafphase IV, Streß (à á GHRH)
GH, IGF, GHIH, Cortisol à hemmend auf GH-Freisetzung
Rezeptoren: GH-Rezeptoren: Leber-, Fettzellen
IGF-1-Rezeptoren: Knochen-, Knorpel-, Fettzellen
Insulin-Rezeptoren: Muskel-, Leber-, Fettzellen
direkte Effekte: 1) steigert in Fettzelle die Lipolyse
(katabol) 2) fördert Proteinsynthese
3) erhöht Blutzuckerspiegel (ANTI-insulinerg)
4) Na-Retention
indirekte Effekte: über Bildung der IGFs (Insuline Like Growth Factors) in der Leber:
(anabol) 1) blutzuckersenkend
2) Speicherung, Proteinsynthese, Wachstum und Zellproliferation an Knochen und Knorpel
IGF: -: Glucocorticoide, +: Androgene (Defekt der Androgenstimulation der Bildung von IGF- & IGF-binding protein (Pygmäen)
im Plasma Bindung an IGF-binding protein (+: Androgene)
- Blutzucker à Glucocorticoideá à IGF gehemmt à direkter (kataboler)Weg eingeleitet
+ Blutzucker à Glucocorticoideâ à indirekter (anaboler) Weg eingeleitet
6 Uhr früh: höchster ACTH- & Cortisolspiegel (Glucocorticoid) à GH wirkt direkt à katabol
vor Mitternacht: geringster ACTH- & Cortisolspiegel (Glucocorticoid) à GH wirkt indirekt à anabol
Wachstumsphasen: 1) frühkindliche, bis 2.J., Schilddrüsenhormonabhängig
2) spätkindliche, ausschließlich von GH abhängig
3) pupertäre, von männlichen Sexualhormonen abhängig
Riesenwuchs (Kinder), Akromegalie (bei Erwachsenen),
Kleinwuchs:
Unterproduktion von GH, á Glukocortikoide, Vererbung, psychosozialer Streß, Malnutrition,
b) Prolaktin
á Sekretion: PRH, Östrogene, VIP, Schlaf, Streß, Schwangerschaft, M echanische Reizung der M amillen
â Sekretion: Dopamin (PIF)
Funktion: Proliferation der mamma (+Östrogenen), Lactation derselben (keine Östrogene)
Östrogene (á Schwangerschaft) bilden
an Brustdrüse vermehrt
Prolaktinrezeptoren ausà Proliferation d
mamma
hemmen zugleich Laktation
á Prolaktin à á Dopamin à a) â Prolaktin (neg feedback)
b) â Freisetzung von GnRH (und damit LH & FSH)
c) ACTH (Adrenocorticotrope Hormone)
aus POMC (Proopiomelanocortin) – neg. Feedback (
stimuliert Zellen der NNR à cAMP-Mechanismen à Steroidsynthese à Mineralcorticoide, Glucocorticoide,
Androgene
Stimulation: CRH (s. Streßreaktion), ADH
Hemmung: ACTH, Glukocorticoide
6 Uhr früh: höchster ACTH- & Cortisolspiegel (Glucocorticoid) à GH wirkt direkt (IGF gehemmt)
à katabol
vor Mitternacht: geringster ACTH- & Cortisolspiegel (Glucocorticoid) à GH wirkt indirekt (IGF n/ gehemmt)
à anabol
TSH (Thyroidea-stimulierendes Hormon)
TSH-Sekretion: Östrogene, Streß, TRH
Hemmung der TSH-Sekretion: GH, GHIH, Glukocortikoide
Funktion: 1) Proliferation der Thyroidea
2) Produktion des Thyroxin (T3)
3) Freisetzung des Thyroxin (T3)
DIE HORM ONE DER NNR
Cholesterin aus Nahrung und selbst produziert:
AzetylCoA x3à 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA über 3hydroxy3methylglutarylCoA-Reduktase
(NADPHabhängig) zu Mevalonsäure (geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Cholesterinbiopsynthese)
Cholesterin über Pregnenolonsynthetase zu Pregnenolon = geschwindigkeitsbestimmender Schritt der
Steroidhormonsynthese (+ACTH, AgII) à Progesteron
zona reticularis: Androgene (à Östrogene) innen
zona fasciculata: Glucocorticoide (à Cortisol) mitte
zona glomerulosa: Mineralcorticoide (à Aldosteron) aussen
Phasen der Entwicklung:
fetale Phase: Androgene à Wachstum, Differenzierung
kindliche Phase: Cortisol (ab gg. Ende d. Fetalzeit) à bildet aus DHEA (Dehydro-epi-andosteron)
Östrogene in der Plazenta à Uterusmuskulatur wird für Oxytocin
immer empfindlicher à Geburt (durch Fetus eingeleitet)
erwachsener Typ: (ab 11. LJ) Androgene
zona reticularis - innen:
DHEA (Dehydro-epi-andosteron), Androstendion
zona glomerulosa – aussen:
Aldosteron – Ausschüttung durch AgII, AgIII, ACTH, á cK(Plasma), â cNa(Plasma) induciert
Funktion:
fördert Na Rückresorption (durch vermehrte Synthese der Na-Pumpen) aus:
Harn (distaler Teil des Nephrons & Sammelrohre)- H2O kommt mit
1.
2.
3.
4.
Speichel
Magensaft
Schweiß (hypoton)
zona fasciculata - mitte
Cortisol (95%), Corticosteron (5%)
Stimulus zur Freisetzung: ACTH
Im Plasma gebunden an: CBG (Corticosteroid bindendes Globulin) – wird in der Leber gebildet
In der Leber durch Glucuronsäure inaktiviert à Niere ausgeschieden
CORTISOL
Stoffwechsel:
Gluconeogenese gefördert:
a.
b.
c.
in Leber: Synthese der Enzyme der Gluconeogenese gefördert)
Empfindlichkeit für gluconeogenetische Hormone (Glucagon, Catecholamine) á
Substrate für Gluconeogenese produziert:
Freisetzung von AS. FS, Glyceriin gefördert (Muskel: Proteolyse, Fett: Lipolyse)
Glucoseaufnahme in Muskel- & Fettzelle hemmt
Immunsystem:
Bildung von Lipocortin, das die Phospholipase A2 hemmt, sodaß weniger Prostaglandine aus
a.
Arachidonsäure gebildet werden
b.
c.
Hemmung der Sekretion versch Lymphokine (IL-1, das pos. ouf ACTH –Freisetzung wirkt)
weniger AK gebildet
Blutzellen:
Erys, Thrombos, Neutrophile á
a.
b.
Lymphos, Eosinophile & Basophile â
Bindegewebe:
hemmt Fibroblasten
a.
K nochengewebe:
Proliferationshemmung, Stimulierung der Osteoklasten
b.
c.
weniger Ca aus GI-Trakt resorbiert, mehr Ca aus Niere sezerniert, verminderte tubuläre Reabsorption
von P
Niere:
a.
erhöhte Na-Absorbtion, erhöhte K-Ausscheidung (entsprechend der Aldosteronwirkung)
b.
verstärkte glomeruläre Filtration, Hemmung der Wasserdurchlässigkeit der distalen Tubuli
Fetalzeit:
Surfactant-Synthese
a.
b.
c.
d.
Östrogenbildung in der Plazenta (aus DHEA)
Reifung der hepatischen und gi Enzymsysteme
Hemmung von GH & IGF
K reislaufsystem:
á Auswurfleistung des Herzen
a.
b.
c.
d.
á Gefäßtonus (Potenzierung vasoaktiver Substanzen)
á Expression adrenerger Rezeptoren
á Blutdruck (verm.: á Renin-Bildung in macula densa, á AgII-Bildung in Leber)
ZNS:
a.
b.
Euphorie mit folgender Depression
â Gedächtnis, Konzentration
andere Hormonsysteme:
verminderte TSH-Bildung (ohne Schilddrüsenunterfunktion)
a.
b.
c.
d.
hemmt GnRH-Ausschüttung (und damit FSH, LH)
hemmt GH-Produktion
hemmt IGF-Synthese
K linik:
a.
b.
c.
d.
e.
Substitutionstherapie
Behandlung von Entzündungen (Rheumatismus)
Unterdrückung der Abwehrreaktionen des Körpers (Organtransplantationen)
Blockade überschießender Immunantworten (Allergie)
Chemotherapie einiger maligner Tumoren
*) gefährliche Komplikation ist das zu schnelle Absetzten der Therapie: durch neg. Feedback auf ACTH à
à NNR-Insuffizienz / Addison-Krise
regulative Funktionen:
hemmt im HVL die Freisetzung von ACTH, GH,...
CRH (Corticotropin Releasing Hormon) stimuliert ACTH
Störungen:
Biosynthese der Glucocorticoide in der NNR unterbrochen à erniedrigter Spiegel von Cortisol &
1.
Aldosteron à fehlende neg. feedback ACTH8 à erhöhter Adrogenspiegel (da die Androgensynthese
nicht gestört ist) à Adrenogenitales Syndrom
2.
a.
b.
Bei Enzymdefekt, der die Aldosteronproduktion zuläßt à erhöhter Aldosteronspiegel à erhöhter
Blutdruck, weil viele Salze retiniert werden à Adrenogenitales Syndrom mit Hypertension
Ausfallen der gesamten NNR à M orbus Addison:
Fehlen von Cortisol à Hypoglycämie, Arteriolentonusâ , Volumenregulation der Niere gestört
Morbus Addison auch bei Hypophysenausfall à mangels MSH sehen diese Patienten blaß aus,
während sie bei ACTH-Überschuß stärker pigmentiert sind
1.
a.
b.
c.
d.
i.
ii.
iii.
Überproduktion von Cortisol à M orbus Cushing
Vollmondgesicht, schlanke Extremitäten (Proteolyse aus Muskel), tonnenförmiger Thorax
(Stammfettsucht)
durch Überproduktion in der NNR (Atrophie der anderen NNR à neg. feedback)
Glucocorticoidtherapie (Iatrogenes Cushing Syndrom)
durch ACTH-produzierenden Hypophysentumor (bilaterale NNR-Hyperplasie)
ektopes ACTH-Syndrom (Tumoren außerhalb der Hypophyse)
á Blutzucker (Steroid-Diabetes durch Gluconeogenese)
Eiweisabbau in Muskel und Knochen (Osteoporose)
Blutdrucká (Mineralcorticoid-Wirkung, Angiotensinbildung)
DIE HORM ONE DER SCHILDDRÜSE
T3: Trijodthyronin
T4: Tetrajodthyronin = Thyroxin
allg. Funktion
Beim Heranwachsenden: Differenzierung und Wachstum
Beim Erwachsenen: Stabilisierend in metabolische Prozesse
Regelung der Aktivität der Schilddrüsenhormone
TRH, TSH
a.
b.
c.
d.
e.
rückkoppelnd über freies T4
Balance des Jodhaushaltes
Jodzufuhr aus Nahrung
Aktivierung & Inaktivierung durch Umwandlung von T4 zu T3 oder rT3
Rezeptoren:
TSH-Rezeptoren: -) TSH,
a.
b.
-) sie können auch von AutoAK besetzt werden (LATS long acting thyroidea stimulation)
a -Rezeptoren: Sympathikus
TSH: Stimuliert Thyroxinproduktion
Stimuliert SD-Wachstum
Thyroxinproduktion: hängt ab von der Menge an wirksamen TSH
hängt ab von der Menge an verfügbarem Jod
Die normale SD produziert nur T4,
bei Jodmangel T3 und weniger T4. Da T4 neg. auf TSH rückkoppelt à â T4 à á TSH.
Im Extremfall können Klone selektioniert werden, die nicht mehr unter TSH-Kontrolle stehen und alles
verfügbare Jod zu T4 machen à autonomes Adenom. Die Schilddrüse profiliert gleichzeitig à K ropf
Produktion des SD-Hormons
Thyreoglobulin in SD-Zelle synthetisiert
1.
2.
3.
zur apikalen Membran à Jod aus Blut wird angelagert
im Thyreoglobulin entstehen so 2-3 T4 (Throxin)
4.
5.
Thyroxin wird noch immer an sein Trägerprotein gebunden ins SD-K olloid sezerniert
Bei Stimulation der SD, wird aus dem Kolloid der ganze Komplex in die Zelle aufgenommen und dort
gespalten, sodaß T4 und verschiedene Reste entstehen
6.
Abgabe ans Blut (überschüssiges Jod im Jod-Pool gespeichert)
Thyroxin-Transportproteine:
TBG: Thyroxin-Binding-Globulin: durch Östrogene stimuliert (Schwangerschaft) da nun wenig freies
1.
T4
2.
3.
vorhanden à á TSH à passagerer Kropf
TBPA: Thyroxin-Binding-PräAlbumin
Albumin
T4 wird von allen Zielzellen aufgenommen und dort zu T3 dejodiert = aktive Form des Thyroxins. Die
Dejodierung geschieht über eine NADPH-abhängige Dehalogenase. (NADPH entsteht nur bei Metabolisierung
von Glucose in Pentose-Phosphat-Zyklus!!) Bei Hypoglycämie oder NADPH-M angel entsteht aus T4 das
Stoffwechselinaktive rT3
Effekte:
1.
erhöhter M etabolismus
vermehrte Synthese der membrangebundenen Na/K-ATPase
erhöhter O-Verbrauch, Erhöhter Grundumsatz des Körpers
a.
b.
c.
d.
-)
-)
-)
-)
-)
-)
Transportsysteme (Na/K-ATPase abhängig) werden gesteigert (AS, Glucose,...)
mehr Vitamine benötigt (in Leber wandelt T3 Karotin in Vit A um)
alle Schritte des K ohlenhydratmetabolismus werden gesteigert
Absorption imGI-Trakt
Glycolyse
Gluconeogenese
Glucose-Oxidation
Lipogenese
â Cholesterinspiegel im Plasma (Erhöhung der LDL-Rezeptoren in Leber)
Einfluß auf das Kreislaufsystem
1.
a.
b.
1.
a.
b.
1.
a.
b.
Ansteigen der b -Rezeptoren à Herz inotrop, chronotrop, dromotrop
verstärkte Sympathikuswirkung (Thyroxin wird zu einem Nor/Adrenalin-Analogon)
normales Wachstum
Längenwachstum
stimuliert GH
ZNS
erhöhte Aktivität und Aufmerksamkeit
Steigerung der Myeliniseirung der Nervenzellen
K älte führt im BAT zu einer vermehrten T3-Synthese
Hyperthyreose:
Morbus Basedow: Autoimmunkrankheit: Antikörper besetzen TSH-Rezeptoren und führen zu deren
1.
Dauerstimulation. M erseburger Trias: Struma, Tachykardie, Exophtalamus
2.
autonomes Adenom
3.
hypothalamisch ausgelöster TSH-Überschuß
Patienten haben eine gesteigerte Stoffwechselaktivität, verbrennen mehr, á Körpertemperatur, dünn,
Sympathikuseffekte
Hypothyreose:
dick, träge, frierend, Myxödem, Kretinismus (bei Kindern)
Ursachen: Kindern: SD-Aplasie, Enzymdefekte der Thyreozyten, angeborener TSH-Mangel, extremer
Jodmangel à angeborener Kretinismus
ERW: chron. SD-Entzündung, nach Therapie, erworbener TSH-Mangel (Tumoren der
Hypophyse) à erworbenes M yxödem
C-Zellen:
Calcitonin: senkt Plasma-Ca-Spiegel indem es Osteoklasten hemmt und den Ca-Einbau in den Knochen fördert
hemmt Reabsorption von Ca & P in den Tubuluszellen der Niere
hemmt Hungerzentrum im ZNS
I) REGULATION DER SEXUALFUNKTION
Die Gonadotropine
a.
Dopamin: hemmt Prolaktin-Sekretion
hemmt GnRH-Sekretion
Melatonin: hemmt GnRH-Sekretion
FSH/LH à cAMP-Kaskade
M ann: Sertolizellen bilden Blut-Hoden-Schranke. Spermatogonien liegen an der Basis der Sertolizellen –
ausserhalb der Blut-Hoden-Schranke und können sich ständig teilen.
Frau: Granulosazelle. Die Keimzellen wurden in der Entwicklung schon innerhalb der Barriere angelegt.
Sertolizellen & Granulosazellen haben FSH-Rezeptoren:
Wirkungen des FSH:
Proliferation dieser Zellen
1.
2.
3.
4.
Induziert Aromatase: Androgene à Östrogene
Inhibin gebildet (in der Hypophyse neg, feedback auf FSH)
Androgen-bindendes Protein gebildet
Leydig'schen Zwischenzellen, Theka-Zellen besitzen LH-Rezeptoren,deren Bildung Östrogene stimulieren
Produzieren als Antwort auf LH: Androgene
Frau: nach starker LH-Stimulation à Lutealzelle: Diese hat ebenfalls LH-Rezeptoren (à Androgene) und kann
Östrogene herstellen.
Cholesterin à Pregnenolon à Progesteron
ââ
17(OH)Pregnenolon 17(OH)Progesteron
â (1) â (1)
DHEA Androstendion à (2)
â Östrogene
Testosteron à (2)
fett: Androgene
(1) Isomerase
(2) Aromatase: In Granulosazelle, Sertolizelle, Muskulatur, Fettgewebe (à Gynäkomastie)
Cholesterin über Pregnenolonsynthetase zu Pregnenolon = geschwindigkeitsbestimmender Schritt der
Steroidhormonsynthese (+ACTH, AgII)
a.
Das Prolaktin
strukturelle Ähnlichkeiten mit GH, HCS (human chorionic somatomammotropin)
Funktion:
Proliferation der Brustdrüse (+Östrogenen)
Lactation (- Östrogenen)
vermehrte Na-Retention in Niere
Regeneration & Differenzierung der Haut verbessert
8Sekretion: TRH, Östrogene, VIP, Schlaf, Streß, Schwangerschaft, M echanische Reizung der
M amillen
Sekretion: Dopamin (PIF)
In der 2. Hälfte des Zyklus: 8 Östrogene à Dopamin à 8 Prolaktin
b.
Das Oxytocin
Reflexhormon bei Dehnung der Vagina und mechanischer Reizung der mamillen
Empfindlichkeit (=Zahl d Rezeptoren) steigt bei Östrogeneinfluß und Progesteronspiegel
II) SEXUELLE DIFFERENZIERUNG
Androgene koppeln negativ auf die LH-Sekretion zurück
1.
2.
3.
4.
Östrogene hemmen die Dopaminsekretion
Prolaktin aktiviert Dopamin, Dopamin hemmt Prolaktin
Progesteron hemmt die GnRH-Sekretion
Östrogene à â Dopamin à á GnRH à Steigerung der Gipfelsekretion von LH & FSH
Progesteron à â GnRH à konstante Sekretion von LH & FSH
6. Woche: Nach Einwanderung der Urkeimzellen in die Urrinde à Urgonade: Rinde, Mark
bei beiden Geschlechtern gleich
Hodenentwicklung
Aus dem MARK entsteht der Hoden (aufgrund des testis-determining-factor der auf der sex-determining-region
Y (SRY) kodiert wird). Dann Leydig'sche Zwischenzellen à Testosteron, die Sertolizellen bilden den MRF
(Müller'scher Gang regressing factor)
Ovarienentwicklung
Aus der RINDE à follikuläre Struktur (auf grund es Fehlens des Y-Chromosoms). Die Keimzellen werden in
die Follikel aufgenommen. Granulosazellen bilden Falten, die Teilung behindern (Maternitärer Inhibiting Factor)
Embryologie der Genitalien
human Choriongonadotropin HCG aus Plazenta des Kindes besetzt LH-Rezeptoren, die an der Leydig'schen
Zwischenzelle viel häufiger sind als an der Thekazelle. Leydig'sche ZZ. à viel Testosteron, Sertolizelleà MRF
Aus Testosteron à Dihydrotestosteron à äussere & innere männl. Genitale. Ausnahme: Prostata: nicht DHEAabhängig, aber Testosteronabhängig. Fehlt das Enzym zur Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron,
entstehen genetisch männliche Individuen mit Hoden, aber weibl. äusseren Genitalien à testikuläre
Feminisierung.
Testosteron:
Gehirn
a -Fetoprotein à Östrogenbindend à femininisierung des männl. Fetus wird verhindert
kontinuierliche GnRH-Sekretion (fehlendes T: Spikes: pulsartige GnRH-Sekretion)
vor Geburt werden schon Talgdrüsen aktiviert
III) PUBERTÄT
Nach 10J. Adrenarche à Aktivierung von Hodenund Ovar à erster Wachstumsschub
Pubertät Gn-Sekretion á (zB durch â Melatonin) à LH, FSH
K nabe: LH führt zur Proliferation der LZ, Produktion von Androgenen (die zT noch in Östrogene aromatisiert
werden können) Später Hemmung d Aromatase
M ädchen: FSH führt zur Proliferation der Follikel und zur Bildung von Östrogenen à Theka-Zelle LHRezeptoren. LH an gebildete Rezeptoren à Androgne à Östrogene à Regen Schleimhaut des Uterus zur
Proliferation an à Erste Menstruation
M enstruationszyklus
FSH-Sekretion à Follikel zur Reifung
Inhibin hemmt FSH-Sekretion
Theka-Zelle: Androgene à Östrogene à bilden vermehrt LH-Rezeptoren an Theka-Zelle
Basal vorhandene LH-Mengen können so immer mehr stimulieren à mehr Androgene à positiver feedback
Wenn Follikel groß genug ist kommt Östrogen auch in die Blutbahn à â Dopamin à á GnRH à
Gipfelsekretion von LH & FSH. Erst dieser LH-Gipfel löst die Ovulation aus.
leichter Abfall des Östrogenspiegels (Granulosazellen gehen zu Grunde)
LH-abhängige Lutealzelle à á Progesteron, Östrogen
Progesteron à â GnRH à â LH à Corpus Luteum geht zugrunde (unter â von Progesteron und Östrogen)
Uterus: Mensturationsblutung & Abstoßung,
Hypophyse: Enthemmung einer neuen FSH-Periode, Entstehung eines neuen Zyklus
Progesteron:
hemmt Na-Retention, sodaß der Organismus vermehrt Aldosteron produzieren muß. Fällt unmittelbar vor der
Mentruation der Progesteronspiegel ab, überwiegt das überhöhte Aldosteron à Neigung zu Ödemen
IV) DIE GONADENHORM ONE
Androgene, Östrogene, Progesteron
in Keimdrüsen, NNR, Fettgewebe gebildet
Androgene
a.
17(OH)Pregnenolon à DHEA à wirksame Androgen (zB Dihydrotestosteron)
Sekretion der Androgene unter LH-Kontrolle (cAMP-Kaskade)
Androgene können durch eine in Theka-, Leydig- und Fettzellen lokalisierte Aromatase in Östrogene
umgewandelt werden.
Wirkungen:
Differenzierung primärer, sekundärer männlicher Geschlechtsmerkmale
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Reifung der Geschlechtsorgane
Funktionen dieser Organe
Spermiogenese
Wachstum der Skelettmuskeln und des Larynx
Längenwachstum der Epiphysenfugen im Knochen
Sexual- & Aggressionsverhalten
Testosteron im Blut an Testosteron-Bindungs-Globulin gebunden, in Sertolizelle an Androgen-Bindungs-Protein
Besetzung der FSH-Rezeptoren an Sertoli-Zelleà á Biosynthese von ABP
Besetzung der LH-Rezeptoren an Leydig-Zelle à á Biosynthese von Testosteron
Testosteron allein kann die Spermiogenese nicht aufrechterhalten
a.
Östrogene
entstehen durch Aromatisierung von Androgenen
vorwiegend in Ovar, Plazenta und Fettzellen gebildet
Östrogensekretion vor allem durch FSH kontrolliert à cAMP-Kaskade à Bildung der Aromatase induziert à ..
Reifung der primären & sekundären Geschlechtsmerkmale der Frau
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
a.
Menstruationszyklus (zusammen mit Progesteron)
Vermehrte Freisetzung von Glykogen in Vagina à Erhöhung der Milchsäureproduktion à pH-Wert
8 Gerinnungsbereitschaft
8 HDL-Konzentrationen im Plasma à Artheroskleroserisiko
rascher Epiphysenfugenschluß
hemmt Knochenresorption à Schutzfaktor gg Osteoporose
Verschieben der Atem-Antwort-Kurve nach rechts
Synthese versch. Bindungsproteine
Progesteron
gebildet im corpus luteum, plazenta & follikeln
80% an Albumin, 18% an Corticosteroidbindende Proteine
In Leber abgebaut, an Glucuronsäure gekoppelt ausgeschieden
Männer haben einen viel geringeren Plasma-Progesteronspiegel als Frauen
Zunächst: Theka-Zellen bilden Pregnenolon à in GranulosaZelle à Progesteron
Dann: Corpus Luteum à große Mengen an Progesteron (LH-vermittelt über cAMP-Kaskade)
Veränderung der Uterusschleimhaut, Uterusmuskulatur und Vagina während der Sekretionsphase bzw
1.
der Schwangerschaft.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
hemmende Effekte auf Östrogene
stimuliert Wachstum und Differenzierung des Drüsengewebes
hemmt LH-Ausschüttung
Anstieg der Basaltemperatur
Atem-Antwortkurve verschiebt sich nach links
Natiurese
V) SCHWANGERSCHAFT
Trophoblast produziert HCG à durch besetzen der LH-Rezeptoren à Aufrechterhaltung des Corpus Luteum à
Produktion von Progesteron, Östrogen, Relaxin (hemmt Uteruskontraktionen).
Nach 2-3M. sinkt HCG auf normale Werte, da die Plazenta die Synthese der Steroidhormone übernehmen kann
Androgene kommen aus der fetalen NNR
Aus Pregnenolon à fetale NNR à DHEA à Plazenta à Östrogenen
SD-Hormone für Ansteigen der TypII-Alveozyten
Glucocorticoide für Reifen der TypII-Alveozyten à Surfactant (Phospholipide) à Lungenreife
à Infant Respiratory Distress Syndrom (IRDS)
weitere Hormone, die von der Plazenta synthetisiert werden:
1) HCS: human chorion somatomammotrophin à Proliferation der Brustdrüse
2) Relaxin
Oxytocin beeiflußt Uteruskontraktion:
direkt
1.
2.
indirekt: Stimulation der PG-Synthese; PG potenzieren die Oxytocinwirkungen
Pille: Progesteron hemmt GnRH-Ausschüttung, verändert die Schleimzusammensetzung
VI) M ENOPAUSE
abnehmende Zahl der Primärfollikel
weniger Progesteron und Östrogen
weniger Inhibin
Ausschüttung von FSH & LH enthemmt
Uterus & Vagina werden atrophisch
Menopause
Komplikation: Osteoporose
I.
Energiegewinnung
Oxidative Phosphorylierung in der Atmungskette:
a) NADH2 à NAD + H + H [+O à H2O)
b) ADP à ATP
NADH2 à 3ATP FADH2 à 2ATP
ZSZ à 4NADH + 2 FADH2
Glycolyse à 2NADH
b -Oxidation à 1 NADH + 1FADH2
Hauptenergie entsteht indem der ZSZ mit der Atmungskette gekoppelt ist und so aus C2-Bruchstücken
und O CO2, H2O und ATP werden.
II.
Acetyl-CoA
kann aus Glucose, Proteinen und Fetten gebildet werden
diese sind grundsätzlich gegeneinander austauschbar (Isodynamie)
Zucker
a.
b.
KOHLENHYDRATE
â Speichel- & pankreatische AM YLASE
MALTOSE, LACTOSE, SACCHAROSE
â M ALTASE; LACTASE; SACCHARASE in DD
GLUCOSE /GALACTOSE /FRUCTOSE
+ glucose / + glucose / + glucose
Fette
Triacylglyceride (meist langkettige, auch kurz- & mittelkettige)
Cholesterolester
Phospholipide (va Lezithin)
in primären M izellen (aus Gallensäurenmolekülen)
in diesen schon Triglyceride à durch Pankreaslipase à 2-Monoglycerid + 2FS
erst wenn Phospholipid (Lezithin) à durch Phospholipase d Pankreas à Lysolezithin,
lösen sich primäre Mizellen auf und es entstehen kleinere
sekundäre M izellen (FS, M onoglyceride, Gallenbestandteile (Gallensäure, Cholesterin))
lipophil genug um in mucosa aufgenommen zu werden: FS&MAGà Mucosazelle
dort gesättigte FS à Triglyzeride
ungesättigte FS à Phospholipide
Triglyzeride bekommen Eiweismantel à Chylomikronen über Lymphe ins Blut (Triglyzeride, Cholesterin,
Phospholipide und einen Eiweismantel aus Apolipoproteinen
An Fettzellen & Leber durch die am dortigen Endothel befindliche Lipoproteinlipase gespalten
Freie FS kommen so zur Speicherung in Fettzelle oder zur Wiederverwertung in Leber
Chylomikronenreste (=Remnants, enthalten Cholesterinester) werden über rezeptorvermittelte Endozytose in
Leber aufgenommen.
Cholesterinester wird in Leber entweder für
Gallensäuresynthese verwendet, oder
1.
2.
für neuerlichen Transport in VLDL verpackt
VLDL übrig die das Apoprotein C enthalten, welches wiederum die Lipoproteinlipase aktiviert à so bleibt nur
mehr IDL, dann LDL übrig
Über LDL wird hpts. in der Peripherie benötigtes Cholesterin aufgenommen.
Wirkungen in Zelle à
Membranaufbau
1.
2.
3.
a.
b.
c.
Steroidhormonsynthese
Rückkoppelung
Hemmung der HMG-CoA-Reductase (= Schrittmacherenzym der Cholesterinsynthese
Hemmung der LDL-Rezeptor Synthese
á ACAT (verestert Cholesterin à Speicherung im Zytoplasma)
HDL entfernt Cholesterin aus dem Gewebe
entsteht im Plasma aus Lipoproteinresten
extrahiert Cholesterin aus den Membranen der Zelloberflächen und verestert sie durch LCAT
(Lezithin-Cholesterin-Acyltransferase) und
kann Cholesterinester auf IDL bringen
c) Proteine
Magen: Pepsin: Proteine à Polypeptide
Pepsinogen durch HCL und bereits syntheteisiertes Pepsin à Pepsin
Duodenum: Polypeptide à AS
Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Carboxypeptidasen, Aminopeptidasen (aus Pankreassaft)
Trypsinogen durch Enterokinase à Trypsin, welches alle anderen Enzyme aktiviert
Aufnahme der AS mittels Na-Cotransportà a) ZSZ à Energiegewinnung
b) Aufbau wichtiger körpereigener Substanzen
zuwenig Zucker à Fettverbrennung à viel AcetylCoAà
d) Ketonkörper
2 AcetylCoAà Aceto-Acetyl-CoA à $-Hydroxy-Buttersäure oder Acaton
III) Verwertung
Muskelzelle:
1) Glucose: a) als Glycogen speichern
b) zu AS umbauen und als Eiweis speichern
c) zur Energiegewinnung verbrennen
2) AS: als Eiweis speichern
3) FS: zur Energiegewinnung verbrennen
4) K etonkörper: zur Energiegewinnung verbrennen
Fettgewebe: Energie in Form von Triglyceriden gespeichert, in For von FS an Kreislauf abgegeben
Erys: nur Glucose und Glycerin à Lactat
Nervengewebe: kann nur Glucose & Ketonkörper verwerten
Leber: 1) 0Glucose aufbnehmenà in Form von Glycogen speichern und vice versa
2) Glucose à AcetylCoA à FS à Lipide ins Blut
3) AS direkt aufnehmen oder indirekt aus Glucose herstellen à Plasmaeiweiskörper
4) Exogenes Fett in körpereigenes umwandeln
5) bei Überschuß an Fetten Ketonkörper herstellen
UÖS:
Verschlossen durch: hoher intraabdomineller Druck, proteinreiche Nahrung, alkalischer Magen-pH,
Hormone (Gastrin, Motilin, Substanz P, ...)
Geöffnet durch: Alkohol, Nikotin, Fett, Schokolade, CCK, Sekretin, ...
Antrumpumpe:
aktiviert: slow waves, Gastrin über G1-Rezeptoren
inaktiviert: CCK (ß Dehnung, Veränderung der Osmolarität, pH-Abfall in Duodenum)
Valva ileocaecalis:
erschlafft: Vagus, Gastrin
Hyper/o/kaliämie
Verteilungshyperkaliämie: K vom IZR à EZR IZR = Gesamt
renale Hyperkaliämie: 8IZR 8 Gesamt
iz alkalose à fördert luminale K-Sekretion, inhibiert H-Sekretion
ez azidose
renale Hypokaliämie
iz azidose à hemmt luminale K-Sekretion, fördert H-Sekretion
ez alkalose
NIERE
proximaler Tubulus:
isoton
sek. aktiver Na-Cotransport (durch Na/K-Pumpe aufgebaut) resorbiert 100% der wetrvollen Substanzen
Wasser diffundiert passiv mit
absteigender dünner Teil der Henle'schen Schleife:
hyperton, da für Wasser permeabel 50%
aufsteigender dicker Teil der Henle'schen Schleife:
hypoton, da für Wasser impermeabel
Resorption von Na, K, Cl
distaler Tubulus
eigentlich impermeabel f Wasser
ADH à Wasserresorption
Aldosteron à Na-Resorption, H-, K-Sekretion
ANF à Na & Wasser-Sekretion
pH noch 6,4 = pK (HCO3)
medulläres Sammelrohr
kann Harnstoff in großen Mengen resorpieren à HOHE OSMOLARITÄT IM MARK
Teil des Harnstoffs diffundiert in Henlesche Schleife zurück à Rezirkulation
ZELLULÄRE KOM PONENTEN DER FREM DABWEHR
I.
I.1. Zellen der Lymphatischen Reihe
A) T-Zellen
B) Nullzellen
C) B-Zellen
I.2. MPS
A) Makrophagen
B) Granulozyten
I.3. Der MHC-Komplex
I.1.A\ T-Zellen
Spezifische Antigenrezeptoren. Eine T-Zelle hat AG-Rezeptoren nur für einbestimmtes AG.
T4-Zelle: AG-Rezeptor & MHC-II-AG-Rezeptor
T8-Zelle: AG-Rezeptor & MHC-I-AG-Rezeptor
a) Tc-Zellen (c=zytotoxisch) – T8
zunächst durch Th sensibilisiert werden
Lysis-Programm: durch pore-forming-proteins: Loch in Zielmembran à lysosomale Enzyme in Zielzelle
b) Ts-Zellen (s=suppressor) – T8
Können Immunantwort unterdrücken
c) Th-Zellen (h=helfer) – T4
für Immunantwort von B-&Tc-Zellen notwendig
neutrophile Granulozyten phagozytieren à AG werden frei
1.
2.
APCs (antigen präsentierende Zellen) des MPS (mononukleäres phagozytierendes System) nehmen
diese auf und präsentieren sie mit ihrem eignen MHC-II-AG den Th-Zellen und produzieren zudem
noch IL1.
3.
Die Th-Zellen werden zur produktion versch. Botenstoffe (Lymphokine) angeregt:
IL2: aktiviert B-Zellen, alle T-Zellen, NK-Zellaktivität
IL5: aktiviert Stammzellen, B-Zellen, Mastzellen
c -Interferon: aktiviert Makrophagen (werden "angry" à durch respiratory burst), NK-Zellaktivität
d) Tdth-Zellen (dth=delayed type of hypersensibility) – T4
bewirken verzögerte allergische Reaktion
I.1.B\ Null-Zellen
Zellen der dritten Population – LGL –large granular lymphocytes
a) NK - natürliche Killerzellen
Lymphozyten ohne Prägung – töten AGunspezifisch wie Makrophagen
Reagieren auf Tumore
b) Killerzellen
ebenfalls AGunspezifisch
binden aber an AK , die aber spezifisch an AG binden à ADCC (antibody dependent cellular cytotoxity)
I.1.C\ B-Zellen
Produziert AK
spezifische B-Zell-AG-Rezeptoren & MHC-II-AG
Th-Zellen können jene anderen Lymphozyten (Tc & B) aktivieren, die gegen dasselbe AG kodieren à K lone
Gedächtniszellen: T- & B-Zellen, die sich nicht sofort aktiv an einer Immunantwort beteiligen
Effektorzellen: T- & B-Zellen, die sich sofort aktiv an einer Immunantwort beteiligen: Plasmazelle, akt. Tc-Zelle
Primäre lymph. Organe: Thymus, Knochenmark (Fetus: Leber, Milz) – Prägung (auf ein AG spezialisiert)
Sekundäre lymph. Organe: Lymphknoten, Tonsillen, MALT, Milz – Kontakt AG, Proliferation, Differenzierung
In Peripherie nehmen APCs AG auf und präsentieren es den Lymphozyten in den sek. lymph. Geweben
Lymphozyten patroullieren in Gewebe, Lymphsystem und Blut. Verlassen Blut bevorzugt über postkapilläre
Venolen (high endothel venules) die’s in sek. lymph. Organen gibt
I.2\ M PS
Phagozytose
AG-Präsentation
I.2.A\ M akrophagen
Monozyt: Im Blut à
Phagozyt: endothelständig oder wandernd in versch. Geweben
Makrophagen besitzen spezielle Komplement- & AK(IgG)-Rezeptoren (à ADCC). Phagozytose wird also
durch Umhüllen des AG mit AK und Komplement gefördert (Opsonierung). Die Phagozyten heften sich an
Zielzelle, ihr Zytoplasma bei der Anheftungsstelle Gel à Sol und umschließt den Partikel à Phagosom à
Phagolysosom
Leichter pH-Abfall à aktiviert Kationenproteine: zerstören Lipidschicht gramneg. Bakterien
a.
b.
c.
Lactoferrin (Fe-bindend) & VitB12-bindendes Protein verhindern Bakterienwachstum
Starker pH-Abfall à Lysozym spaltet Mureinschichte in Bakterienwand grampos. Bakterien
I.2.B\ Granulozyten
Können AGunspezifisch phagozytieren (auch ADCC)
Proliferationspool: Myeloblast, Promyelozyt, Myelozyt
Reifungspool: Metamyelozyt, stabkerniger Myelozyt, segmentkerniger Myelozyt
Zentraler Speicherpool: KM
Peripherer Speicherpool: Randstrom breiter venöser Blutgefäße (mehr!)
Verteilungsleukozytose
Produktionsleukozytose
Durch positive Chemotaxis zum Zielort à Phagozytose à Auflösen der Granulozyten
a) neutrophile Granulozyten
azurophile Granula: Hydrolasen, Peroxidase, Lysozym, toxische Sauerstoffmetaboliten, kationische Proteine
unspezifische Granula: VitB12-bindendes Protein, Lactoferrin
ebenfalls Komplement- & AK-Opsonierung, wie bei Makrophagen
Sehr große Zielstrukturen durch Freisetzen der Granula ins Gewebe zerstört (Regurgitation und umgekehrte Ph.)
Erste Staffel der zellulären Immunantwort.
b) eosinophile Granulozyten
Phagozytose von Mikroorganismen insbesondere von Helminthenlarven (durch MBP)
MBP (major basic protein), ECP (eosinophil cationic protein), Peroxidase, Hydrolasen
Degranulieren auf bestimmte Reize hin (ADCC)
Können durch T-Zellen, Mastzellen und basophile Granulozyten aktiviert werden
·
·
Können Inaktivatoren für Mastzellprodukte (SRSA – slow reacting substance of anaphylaxis,
Histamin,...) sein
c) basophile Granulozyten & Mastzellen
Histamin, Heparin, eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis, neutrophil chemotactic factor, Enzyme,
alkalische Phosphatase (Mastzelle), Peroxidase (basophiler Granulozyt)
Basophile Granulozyten: in Blut und Gewebe
Mastzellen: in Bindegewebe und Schleimhäuten
a) Rezeptoren für IgG&IgE-AK – binden 2 benachbarte IgE an ein AG à á cCa(i) à
b) Komplement (C3a, C5a) à á cCa(i) à
c) Neuropeptide (Substanz P) [Axonreflex!!]à á cCa(i) à
Exozytose der Granula
·
·
Neusynthese von Arachidonsäuremetaboliten und PAF (vasodil & unterstützt ADP bei ThromboAggregat.)
I.3\ M HC (major histocompatibility complex)
HLA (human lymphocyte antigen)
Chromosom 6
MHC-I-AG: HLA-A, -B, -C (an allen kernhaltigen Zellen)
MHC-II-AG: HLA-DR, -D (an B-Lymphozyten & Makrophagen)
MHC-III-AG: Komplementfaktoren, vom MHC codiert
T8 können AG nur gemeinsam mit MHC-I-AG erkennen
T4 können AG nur gemeinsam mit MHC-II-AG erkennen
Toleranz:
Th-Zell-abhängige AG: B-Zellen könne diese nur mit Hilfe der Th-Zellen erkennen. Fehlen diese,
·
kommt es zu keiner AK-Produktion
·
Th-Zell-unabhängige AG: unreife B-Zellen können durch sehr hohe AG-Dosen dazu gebracht werden,
ihre Entwicklung abzubrechen (klonale Deletion) und die AK-Produktion einzustellen (high zone
Toleranz)
·
Idiotypen–Antiidiotypen-Netzwerktheorie: Idiotyp ist die spezifische Struktur eines AK , der gegen
ein bestimmtes AG gerichtet ist. Dasselbe AK-Idiotyp kann aber zugleich AG für einen weiteren –
antiidiotypischen – AK sein à neg. Rückkoppelung
·
T-Zell-Toleranz: entweder durch klonale T-Zell-Deletion oder durch Ts-Zell-Aktivierung. Kann durch
niedrige AG-Dosen erreicht werden (low zone Toleranz)
II. HUM ORALE KOM PONENTEN DER IM M UNANTWORT
II.1. AK
II.2. Komplementsystem
II.3. Kallikrein-Kinin-System
II.4. Arachidonsäuremetaboliten & PAF
II.5. Biogene Amine
II.6. Interleukine (IL)
II.7. Interferone
II.8. Reaktive Sauerstoffmetaboliten
II.9. Lysozym
II.1\ Antikörper
AK sind Produkte aktiver B-Zellen (Plasmazellen). Effekte eines AG-AK-Komplexes:
Zerstörung des AG-Trägers
·
·
·
·
·
Neutralisation
Opsonierung à Phagozytoseförderung
Komplementaktivierung
ADCC à Killerzellen, eosinophile Granulozyten
Erkennung durch wenigen AK an Plasmazellen-Zellmembran. Braucht aber Hilfe von Th (IL2)
Eine B-Zelle kann nur AK gegen ein bestimmtes AG (eigentlich Epitop eines AG) bilden.
Das Antigen sucht die zu ihm passenden AK aus = Prinzip der klonalen Selektion
Haptene: AG, die keine Immunantwort auslösen können. Mit körpereigenen Proteinen zu größeren Komplexen
aufgebaut können sie eine Immunantwort auslösen.
IgM : Pentamer, Ig gegen AB0-AG, AK der Primärantwort
Effiziente Komplementaktivierung: kann alleine das Komplementsystem aktivieren, da es Pentamer ist und zur
Aktivierung 2 räumlich benachbarte AK notwendig sind, bei der Erstantwort aber nur wenige AK gegen das
bestimmte AG im Blut zirkulieren.
IgG: 75%, wichtigstes AK der sekundären Immunantwort,
Plazentagängig à wichtiger Infektionsschutz für das Neugeborene
IgA: in Speichel, Tracheobronchialsekret, Urogenitalsekreten à lokale Immunabwehr
IgD: Oberfläche von B-Zellen, verschwindet bei IgG-Sekretion
IgE: AG-Rezeptor an basophilen Granulozyten- & Mastzellen-Membanen. Wichtig bei der
Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp
II.2\ Komplementsystem
Zellaktivierung & Chemotaxis
·
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Zytolyse
Opsonierung
Gebildet in Makrophagen, Monozyten, Histiozyten
Klassischer Reaktionsweg: durch min. 2 AK-AG-Komplexe ausgelöst (IgM!!) à siehe Skizze Skriptum S.143
C4bC2b: C3 Konvertase
C4bC2bC3b: C5 Konvertase
C3a: permeabilitätssteigernder Faktor
C3b: (frei) starke Opsonierung
Alternativer Reaktionsweg: durch spontane Hydrolyse
iC3Bb: Sparflammen-C3-Konvertase à C3b zerfällt schnell
wenn Bakterien da: Aktivatoroberfläche vorhanden à
C3bBb: C3 Konvertase
C3bBbC3b: C5 Konvertase
Gemeinsame Endstrecke:
C5a: Chemotaxis
·
Aktivierung von Phagozyten à Sauerstoffradikale, Komplementrezeptoren, IL1
Leukotrienentstehung aus Arachidonsäuremetaboliten
Mastzelldegranulation
Aktivierung des Blutgerinnunsgsystems
Permeabilitätssteigerung an Kapillaren und Venolen
C5b: bindet C6,7,8,9(à Poly9) à M AC (M embrane Attack Complex)
·
Inhibitoren des Komplementsystems
kurze Halbwertszeit der C3/C5-Konvertasen
a.
b.
c.
d.
C1-Inhibitor (inaktiviert C1qrs und hemmt XIIa, Kallikrein, Plasmin)
Faktor H (inaktiviert Faktor B, baut C3b zu C3e ab à mobilisiert Leukozyten im KM)
CR1 (Rezeptor für C3b an Phagozyten, Lymphozyten und Erys à kann C5 nicht mehr aktivieren)
XIIa aktiviert C1
Thrombin kann C3 à iC3 spalten
Plasmin kann C1,3,5,XIIa, Fibrin spalten
II.3\ Kallikrein-K inin-System (sS16)
Kinine = Bradykinin, Kallidin. Verbindung zwischen Blutgerinnung und Abwehrsystem
a) Präkallikrein à Kallikrein
Prakallikrein/HMW-Kininogen-KOMPLEX
An negativer Oberfläche (Gefäßverletztung) liegt dieser so bei XIIa, daß XIIa Präkallikrein in Kallikrein spaltet
b) Kallikrein: ähnliche Wirkungen: Serinproteasen (Trypsin, Plasmin, Elastase)
HMW-/LMW-Kininogen à Kinine
koppeln positiv auf XII (Hagemann) zurück
·
·
Zur besseren Durchblutung der Drüsenzellen von diesen selbst abgegeben (oben)
·
Umstellung des fetalen Kreislaufs: Kontraktion von Nabelstrangarterie und ductus Botalli (auch á
PGI2)
·
Prorenin à Renin; ->Angiotensin I über Kininase II (=ACE) à Angiotensin II (Vasokontraktion à
verhindert ein Überhandnehmen der Kininwirkungen (Vasodilatation))
c) Kallidin, Bradykinin:
Konstriktion glatter Muskelzellen (MLCK-Aktivierung) und der Bronchien
Dilatation der Blutgefäße (EDRF)
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Aktivierung der Phospholipase A2 à PG
Bradykinin: Konstriktorisch auf glatte Muskelzellen d Uterus & Darm, Katecholausschüttung
Abbau der Kinine: durch Kininase (Kininase I, Kininase II (ACE), Chymotrypsin)
II.4\ Arachidonsäuremetaboliten & PAF (plateled activating factor)
Kinine, C5a à Phospholipase A2
Lipocortin hemmt Phospholipase A2
Phospholipase A2 kann Membranphospholipde in Arachidonsäure und lyso-PAF spalten
Lipoxygenaseweg:
Durch 5-Lipoxygenase und einer Synthase à LTA4 (Leukotrien A4)
LTA4 à LTB4: stark chemotaktisch, fördert Th, Lyososomale Enzyme & Sauerstoffradikale in Phagozyten
verstärkt das entzündliche Geschehen, Gewebsproliferation
à LTC4 à LTD4, LTE4: Cysteinleukotriene, ident mit SRSA, starke Bronchiolokonstriktion,
Histamin kann die Effekte verstärken
Cyclooxygenaseweg:
Durch Zyklooxygenase à PGG2 à PGH2
à Prostaglandinsynthetase à PGD2, PGE2, PGF2
1.
2.
3.
à Prostaglandinsynthetase à PGI2
à Thromboxansynthetase à TXA2
PGE2:
·
·
·
·
·
·
Vasodilatation
Verstärkung der Histamin & kinin Wirkung (pos feedback)
Permiabilitätssteigernd
á Temperatursollwert im Hypothalamus
hemmt Leukotriene und verhindert somit überschießende Th-Reaktion
hemmt Magensaftbildung und fördert Schleimbildung
PGD2: Vasokonstr., Bronchospasmusmediator mit SRSA(=LTD4,LTE4), PAF, PGF2 und Histamin
PGI2 (Prostazyklin): Hemmung der Thrombozytenaggregation, stark vasodilatatorisch
TX: Fördern Aggregation von Thrombozyten, fördern MH-II-AG Expression, vasokonstriktorisch
PAF: plateled activating factor: Aggregation von Thrombozyten und Sekretion
Induziert Bildung von Sauerstoffradikalen in Makrophagen
Dilatiert an peripheren gefäßen
Kontrahiert an Herz & Lungengefäßen
II.5/ Biogene Amine
Serotonin: (produziert in neuroendokrinen Zellen im ganzen Körper)
Förderung der Sekretionstätigkeit der GI-Drüsen
lokale Vasokonstriktion der Gefäße in GI-Trakt, Lunge, Niere, kleine Gefäße der Pia mater
Zunahme der Motilität des GI-Traktes
Bestandteil der e-dichten Granula der Thrombozyten. Bei Adhäsion à Ausschüttung à Vasokonstriktion und
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Histamin
in Mastzellen, basophilen Granulozyten, Thrombozyten, Zellen der Magenmucosa
Axon-Reflex: spielt eine wesentliche Rolle bei Entzündungen: nonizeptive Fasern erregt à geben an periph.
Ende Substanz P & CGRP (calzitonine-gene-related peptide) ab à Vasodilatation und Degranulation der
Mastzellen à Histamin wird abgegeben à vermittelt Schmerzempfindung à nonizeptive Fasern erregt à
Degranulation von Mastzellen durch: Substanz P, IgE-AK, GI-Trakt: CCK (Cholecystokinin), und Gastrin
H1-Rezeptor: 1) IP3-Kaskade à Kontraktion glatter Muskulatur (Gefäße >80m m, Darm-, Uterusmuskulatur)
2) á Permeabilität von Gefäßen (Kontraktion der Endothelzellen!!)
3) á Catecholaminausschüttung in NNM
4) Reizung nonizeptiver Nervenendigungen
H2-Rezeptor: 1) cAMP-Kaskade à Dilatation der Gefäßmuskulatur von Gefäßen <80m m)
2) Herz: positive In-& Chronotropie
3) Belegzellen: HCl-Sekretion
H3-Rezeptor: 1) an Mastzellen selbst à Unterdrückung weiterer Degranulationen (neg. feedback)
II.6\ Interleukine
IL1: T, B, N, Makrophagen, Endothelzellen, Fibroblasten
Hämatopoetische Zellen (myelotische Stammzelle – CFU GEMM, lymphatische Stanmmzellen)
Akute Phase Proteine (CRP – Creaktives Protein, SAA Serum Amyloid A)
Mit PGE2 à Fieber
Durch Aktivierung der T-Zellen à á IL2
IL2: T, NK, B
IL3: Hämatopoetische Zellen (als Multi-CSF), Mastzellen, NK
IL4: B‚ (gene-switch)
IL5: T, B, Mast, Eo: EDF(eosinophildifferentation-factor)
IL6: Hämatopoetische Zellen, B, stimuliert Leberzellen zur Prod v Akute Phase Proteinen, v Makrophagen
IL7: B
Hämato: 1, 3, 5, 6
T: 1, 2, 5
B: 1, 2, 5, 4, 6, 7
NK: 2, 3
Eo: 5
Akut: 1, 6
II.7\ Interferone
Nicht direkt antiviral, aber nachbarzellen werden antiviral gemacht, Tumorbekämpfung
IF I: a , b
IF II: g (makrophagen aktivierender faktor à respiratory burst, angry m.)
IF III: IL6
IF IV: Tumor Necrosis Factor
II.8\ reaktive Sauerstoffmetaboliten
v.a. in Phagozyten gebildet
induziert durch g -Interferon, komplement, opsonierte AG
Viren:
1.
2.
IF
APC à Th à B à AK
3.
Komplement
4.
T8
5.
NK