Einfluss des Vigilanzniveaus während der [ F]FDG-PET
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Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. rer. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig eingereicht von: Dipl.-Psychologe Thomas Günther Geburtsdatum / Geburtsort: 29.01.1976 / Rostock angefertigt an / in: Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Leipzig AöR Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Hegerl Hauptbetreuer: Prof. Dr. med. Ulrich Hegerl Mitbetreuer: PD Dr. med. Peter Schönknecht Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24.09.2013 Inhaltsverzeichnis Bibliografische Beschreibung ..................................................................................... iii 1. Einführung ............................................................................................................. 1 1.1. Entstehungsmechanismen des EEGs ..................................................................................... 1 1.2. Darstellung des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mittels [18F]FDG-PET........... 2 1.3. Zusammenhang von EEG und regionalem zerebralem Energiestoffwechsel ........................ 3 1.4. Veränderungen neuronaler Aktivität im Wachzustand und im Schlaf bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung oder MCI...................................................................................... 4 1.4.1. EEG-Veränderungen bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung ............ 4 1.4.2. EEG-Veränderungen bei Patientinnen und Patienten mit MCI/AD.............................. 5 1.4.3. Veränderungen des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung .................................................................................................. 6 1.4.4. Veränderungen des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels bei Patientinnen und Patienten mit MCI/AD.................................................................................................................... 6 1.5. Vigilanz.................................................................................................................................. 7 1.6. Herleitung der Fragestellung.................................................................................................. 7 1.7. Methoden und Ergebnisse...................................................................................................... 8 1.8. Diskussion.............................................................................................................................. 8 1.9. Methodische Einschränkungen ............................................................................................ 10 1.10. Ausblick ............................................................................................................................... 11 2. Literaturverzeichnis ............................................................................................ 13 3. Publikation ........................................................................................................... 22 4. Zusammenfassung der Arbeit ............................................................................ 32 5. Anlagen ................................................................................................................. 36 5.1. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ..................................................... 36 5.2. Danksagung.......................................................................................................................... 37 5.3. Anmerkungen zur Verwendung des grammatikalischen Geschlechts ................................. 38 5.4. Tabellarischer Lebenslauf .................................................................................................... 39 5.5. Veröffentlichungen .............................................................................................................. 41 5.6. Kongressbeiträge.................................................................................................................. 41 ii Bibliografische Beschreibung Günther, Thomas Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel Universität Leipzig, Dissertation 45 S.1, 104 Lit.2, 6 Anlagen Referat: Einleitung: Die Untersuchung des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mittels [18F]-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose Positronen-Emissions-Tomographie ([18F]FDG-PET) ist ein etabliertes Verfahren der molekularen Bildgebung in der Diagnostik kognitiver und affektiver Störungen. Zwischen verschiedenen Untersuchungen kann es zu intra- und interindividuellen Unterschieden im Vigilanzniveau kommen. Das Ziel dieser ersten Machbarkeitsstudie war die Untersuchung des Zusammenhangs von aktuellem Vigilanzniveau und regionalem Glucosestoffwechsel während der [18F]FDG-PET. Methoden: 14 ältere Patientinnen und Patienten mit depressiver Episode oder leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI, mild cognitive impairment) wurden mit simultaner Elektroenzephalographie und [18F]FDG-PET unter Ruhebedingungen untersucht. Der Zusammenhang von Vigilanzniveau und regionalem Glucosestoffwechsel wurde mittels voxelweiser einfacher linearer Regression analysiert. Ergebnisse: Der Hauptbefund war eine Zunahme des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mit abnehmendem Vigilanzniveau während der [18F]FDG-PETUntersuchung in räumlich ausgedehnten frontalen und temporalen Kortizes. Diskussion: Vigilanzbezogene Veränderungen des Glucosestoffwechsels finden sich in vergleichbaren Hirnregionen und Effektstärken wie Veränderungen des Glucosestoffwechsels bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung oder MCI gegenüber Gesunden. Der Einfluss des Vigilanzniveaus auf den Glucosestoffwechsel während der [18F]FDG-PETUntersuchung sollte in kontrollierten Studien gesunder Personen validiert werden. 1 2 Seitenzahl insgesamt Zahl der im Literaturverzeichnis ausgewiesenen Literaturangaben iii 1. Einführung Die im Mittelpunkt dieser publikationsbasierten Dissertation stehende Veröffentlichung (Guenther et al., 2011) untersuchte an einer Anfallsstichprobe von älteren stationären psychiatrischen Patientinnen und Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI, mild cognitive impairment; Winblad et al., 2004), einem Risikostadium der AlzheimerDemenz (AD) (Schönknecht et al., 2005, Sattler et al., 2012, Toro et al., 2009), beziehungsweise mit depressiver Episode (ICD-10-Diagnose, Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme; www.dimdi.de/static/de/klassi/diagnosen/icd10/ls-icdhtml.htm, 09.07.2012) den Zusammenhang des aktuellen Vigilanzniveaus mit dem regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel während der Routineuntersuchung mittels [18F]-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose Positronen([18F]FDG-PET) Emissions-Tomographie mit zusätzlicher simultaner Elektro- enzephalographie (EEG). Die Aufgabe des Promotionsprojekts war neben dem Aufbau und der Pflege einer Kooperation zwischen der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin und der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Leipzig AöR die Etablierung der simultanen EEG- und [18F]FDG-PET-Untersuchung. Wichtige Arbeitsschritte des Promotionsprojekts waren die Koordination und Qualitätssicherung der EEG-relevanten Untersuchungsteile mit dem ärztlichen und medizinisch-technischen Personal vor Ort, die Rekrutierung und Diagnosesicherung der Patientinnen und Patienten sowie die Vorbereitung und Durchführung der simultanen EEG-Ableitung während der [18F]FDG-PET-Untersuchung. Das simultane Untersuchungsprotokoll und die kombinierte Auswertungsmethode der Imaging-Daten wurden in diesem Rahmen neu entwickelt. Die Schwerpunkte des Promotionsprojekts bildeten die selbstständige Auswertung der Imaging-Daten sowie das selbstständige Verfassen des Publikationsmanuskripts. 1.1. Entstehungsmechanismen des EEGs Die eigentlichen Potenzialquellen des Elektroenzephalogramms (graphische Darstellung der Elektroenzephalographie, ebenfalls mit „EEG“ abgekürzt) sind die synaptischen Verbindungen zwischen den Nervenzellen als elektrisch aktive Elemente des zentralnervösen Gewebes (Zschocke & Hansen, 2012, S. 1-29). Während der synaptischen Erregungsübertragung kommt es nach der Auslösung eines Aktionspotenzials von der 1 präsynaptischen Nervenzelle aus zur Ausschüttung von Neurotransmittermolekülen in den synaptischen Spalt und zu einer durch den veränderten Ionenstrom ausgelösten Potenzialveränderung an der subsynaptischen Zellmembran. Durch den elektrotonischen Stromfluss innerhalb des Nervengewebes baut sich zwischen subsynaptischer und postsynaptischer Membran ein extrazellulärer elektrischer Dipol mit der Ausbildung eines lokalen, räumlich ausgedehnten Feldpotenzials um die Synapse auf. Bei entsprechender räumlicher und zeitlicher Synchronisierung der Aktivität vieler kortikaler Synapsen summieren sich deren lokale Feldpotenziale zu einem Summendipol auf, welcher stark genug ist, den kapazitiven Widerstand der Gewebe bis zur Schädeloberfläche zu überwinden. Die Differenz der Feldpotenziale zweier Summendipole an der Schädeloberfläche lässt sich als Elektroenzephalogramm darstellen. 1.2. Darstellung des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mittels [18F]FDG-PET Glucose ist die Hauptenergiequelle des menschlichen Gehirns und der Nerventätigkeit. Bei einer durchschnittlichen erwachsenen Person entfallen auf das Gehirn mit nur 2 % des Körpergewichts ungefähr 20 % des gesamten Energiehaushalts. Lediglich 25 % der im Gehirn metabolisierten Glucose werden für die grundlegenden Prozesse der Zellerhaltung verwendet, wohingegen 75 % für die Signalgebung verbraucht werden (McKenna et al., 2006). Die [18F]FDG ist das Standardradiopharmakon zur Untersuchung des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mittels PET-Technologie. Die FDG ist ein Glucoseanalog und wird ähnlich der Glucose mittels Hexokinase in der Zelle zu FDG-6-Phosphat phosphoryliert. Im Gegensatz zur Glucose wird das FDG-6-Phosphat für die Dauer der [18F]FDG-PETUntersuchung jedoch nicht weiter metabolisiert und reichert sich in der Zelle an (Trapping). Die Nettoaufnahme von [18F]FDG ins Gewebe ist proportional zur Aufnahme von Glucose und korreliert mit der Dichte und funktionellen Aktivität der Synapsen. Mittels der PET ist eine Lokalisation des angereicherten [18F]FDG-6-Phosphats durch die Markierung mit dem Positronen emittierenden Fluor-Radionuklid 18 F möglich (Phelps et al., 1979, Raichle et al., 2001, Raichle & Mintun, 2006, Reivich et al., 1977, 1979, Sokoloff, 1977, 1991). Die Methode geht auf die Autoradiographie mittels [14C]-2-desoxy-D-glucose zurück (Gallagher et al., 1978, Kennedy et al., 1974, 1975, Sokoloff et al., 1974, 1977). Parallel zur Anwendung und Interpretation der [18F]FDG-PET unter diesen Annahmen wird aktuell die Diskussion geführt, inwieweit auf zellulärer Ebene das zerebrale Gliagewebe, 2 genauer genommen die Astrozyten, einerseits am Glucosestoffwechsel und andererseits an Prozessen der Signalgebung selbst beteiligt ist (Chuquet et al., 2010, Pellerin et al., 2007, Raichle & Mintun, 2006, Smith, 2010). 1.3. Zusammenhang von EEG und regionalem zerebralem Energiestoffwechsel Logothetis et al. (2001) untersuchen in einer wegweisenden tierexperimentellen Arbeit die neuronale Grundlage des BOLD-Signals (blood oxygen level dependent-Signal) mittels fMRT (funktionelle Magnetresonanztomographie) und simultaner intrakortikaler Ableitungen über Mikroelektroden. Während visueller Stimulation finden sie im visuellen Kortex von Rhesusaffen einen direkten Zusammenhang zwischen der Stärke der BOLD-Antwort und der Stärke der lokalen Feldpotenziale. Demzufolge geht ein Großteil des lokalen BOLD-Signals nicht auf die Rate der ausgelösten Aktionspotenziale, also das Ausgangssignal einer Nervenzelle, sondern auf die den lokalen Feldpotenzialen zugrunde liegenden synaptischen Innervations- und lokalen Verarbeitungsprozesse innerhalb der Neuronenpopulation zurück (Attwell & Iadecola, 2002, Magistretti et al., 1999, Pan et al., 2000, Pellerin & Magistretti, 1994, Rees et al., 2000, Rothman et al., 1999, Shulman & Rothman, 1998, Sibson et al., 1998, Takahashi et al., 1995). Raichle (2001) erklärt die metabolischen und elektrophysiologischen Prozesse im Zusammenhang mit der BOLD-Antwort als Effekt des Transmitter-Kreislaufs bei der über glutamaterge präsynaptische Neurone vermittelten exzitatorischen Erregung postsynaptischer Nervenzellen. Der lokale Energieverbrauch erklärt sich aus der vorwiegend durch Glutamat vermittelten synaptischen Kommunikation über den Kreislauf der Umwandlung von Glutamin zu Glutamat in der präsynaptischen Nervenzelle und dessen Ausschüttung in den synaptischen Spalt, der Wiederaufnahme in einen angrenzenden Astrozyten, der Umwandlung unter Energieverbrauch in Glutamin sowie der Rückführung des Glutamins in die präsynaptische Nervenzelle. Unter normalen Bedingungen deckt sich der auftretende Energiebedarf aus dem aeroben Abbau von Glucose zu Adenosintriphosphat (ATP) im Rahmen des Citratzyklus. Bei einem plötzlichen Anstieg des lokalen Energiebedarfs durch eine Zunahme der synaptischen Aktivität reicht die nötige Versorgung mit Glucose und Sauerstoff mittels zerebraler Blutversorgung jedoch nicht mehr aus. In diesem Fall wird über die Astrozyten mittels anaerober Glycolyse zusätzlich sehr schnell ATP zur Verfügung gestellt. Der erhöhte Glucosebedarf wird hierbei aus den Glycogenspeichern der Astrozyten 3 gedeckt. Bisher ist noch unklar, warum der lokale Blutfluss bei erhöhter neuronaler Aktivität ansteigt. Eine mathematische Formulierung der zerebralen Zusammenhänge von neuronaler Aktivität, metabolischen Prozessen, BOLD-Signal und EEG liefern zum Beispiel Sotero und TrujilloBarreto (2008). 1.4. Veränderungen neuronaler Aktivität im Wachzustand und im Schlaf bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung oder MCI Im menschlichen Schlaf-Wach-Rhythmus werden die Hauptstadien Wachheit, Tiefschlaf (non rapid eye movement-Schlaf, NREM-Schlaf) und REM-Schlaf (rapid eye movement-Schlaf) unterschieden (Rechtschaffen & Kales, 1968, Iber et al., 2007; Übersichtsarbeiten von Hobson & Pace-Schott, 2002, Pace-Schott & Hobson, 2002). Bei gesunden Personen zeigt sich im Übergang von Wachheit zu NREM-Schlaf eine ausgedehnte Deaktivierung in den heteromodalen Assoziationskortizes in frontalen, temporalen und parietalen Regionen sowie im Thalamus. Beim Übergang zum REM-Schlaf zeigt sich eine selektive Reaktivierung der Formatio reticularis sowie limbischer (zum Beispiel Amygdala, Hypothalamus) und paralimbischer (zum Beispiel medialer präfrontaler Kortex, ventrales Striatum, anteriores Cingulum) Systeme mit zum Teil über den Wachzustand hinausgehender Aktivierung (Übersichtsarbeit von Nofzinger, 2005). 1.4.1. EEG-Veränderungen bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung Depressive Störungen gehen mit Veränderungen der zerebralen elektrophysiologischen Aktivität einher. In ihrer Übersichtsarbeit zum EEG als Biomarker im Bereich klinischer Studien berichten Alhaj et al. (2011) Frequenz-Änderungen im Ruhe-EEG, eine verzögerte und verringerte kortikale Antwort in ereigniskorrelierten Potenzialen sowie in frontalen Regionen eine erhöhte Hemisphärenasymmetrie im alpha-Bereich mit linksseitiger Hypoaktivierung (Zunahme der alpha-Aktivität) und rechtsseitiger Hyperaktivierung. Pollock und Schneider (1990) finden in einer frühen Übersichtsarbeit eine Zunahme der alpha- und beta-Aktivität bei mehr als der Hälfte der Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung. Hughes und John (1999) berichten eine insgesamt gehäufte Zunahme der theta- oder alphaAktivität sowie in frontalen Regionen eine verringerte Kohärenz und erhöhte Hemisphärenasymmetrie. 4 Mit dem Übergang zum Schlaf zeigen sich bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung umfassende Veränderungen des Schlaf-EEGs im Zusammenhang mit Beeinträchtigungen der Schlafqualität. So finden Pillai et al. (2011) in ihrer Meta-Analyse zum Schlaf-EEG bei Patientinnen und Patienten mit akuter majorer Depression im Vergleich zu gesunden alters- und geschlechtsangepassten Personen eine Veränderung aller untersuchten Schlaf-Parameter mit einer typischen Erhöhung des REM-Schlafanteils und einer Verringerung des Tiefschlafanteils sowie der Schlafeffizienz. 1.4.2. EEG-Veränderungen bei Patientinnen und Patienten mit MCI/AD In ihrer umfassenden Übersichtsarbeit zu möglichen Verlaufsmarkern einer AlzheimerKrankheit finden Drago et al. (2011) bei Patientinnen und Patienten mit MCI während des Ruhe-EEGs mit geschlossenen Augen eine Zunahme der theta- und delta-Aktivität sowie eine Abnahme der beta-Aktivität in temporalen und okzipitalen Regionen. Bei Patientinnen und Patienten mit AD finden sich eine Zunahme der theta- und delta-Aktivität sowie eine Abnahme der alpha- und beta-Aktivität in parietalen und okzipitalen Regionen. Diese Befunde sind konsistent mit früheren Arbeiten und korrelieren mit der Progression der klinischen Symptomatik (Übersichtsarbeiten von Coburn et al., 2006, Jackson & Snyder, 2008, Prichep, 2007). Im progredienten Verlauf der Alzheimer-Krankheit nimmt auch die Schwere von Schlafstörungen zu. Frühe Untersuchungen mittels Aktometrie beziehungsweise Polysomnographie finden bei Patientinnen und Patienten mit AD im Vergleich zu gesunden Kontrollen einen reduzierten Tiefschlaf, einen reduzierten REM-Schlaf und eine erhöhte Fragmentierung des Nachtschlafs (Aharon-Peretz et al., 1991, Martin et al., 1986, Prinz et al., 1982a, 1982b, 1990, Prinz & Vitiello, 1989, Vitiello et al., 1984, 1990). Die Schlafstörungen und die Veränderungen zirkadianer/ultradianer Rhythmen korrelieren mit einer Verschiebung der EEG-Aktivität zu niedrigeren Frequenzen und inkohärenten schnellen Rhythmen (Jeong, 2004). Frühe Störungen der Schlafqualität bei Patientinnen und Patienten mit MCI werden derzeit als Marker für die Entwicklung einer späteren Demenz diskutiert (Übersichtsarbeiten von Beaulieu-Bonneau & Hudon, 2009, Bombois et al., 2010). So entwickelt in einer Untersuchung von Patientinnen und Patienten mit idiopathischer REM-Schlaf- Verhaltensstörung die Hälfte der Personen im Verlauf von 15 Jahren eine neurodegenerative Erkrankung (Iranzo et al., 2006). 5 1.4.3. Veränderungen des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung Im Bereich der depressiven Störungen spielt die [18F]FDG-PET eine wichtige Rolle bei der Aufklärung neurobiologischer Mechanismen und therapeutischer Targets der Erkrankung. Aus früheren nuklearmedizinischen Bildgebungsstudien des regionalen zerebralen Blutflusses und Glucosestoffwechsels von Patientinnen und Patienten mit affektiven Störungen sowie zu zerebralen Effekten pharmakologischer und nichtpharmakologischer Interventionen sind Deaktivierungen in präfrontalen Regionen und Dysregulationen in limbisch-paralimbischen und kortikalen Regionen sowie tiefen Hirnstrukturen bekannt (Übersichtsarbeiten von Mayberg, 2003a, 2003b, Mayberg et al., 2000, Seminowicz et al., 2004). Unter anderem führten die Untersuchungen von Helen S. Mayberg und ihren Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern an Patientinnen und Patienten mit affektiven Störungen zur Etablierung der tiefen Hirnstimulation als Behandlungsoption bei Personen mit therapieresistenter majorer Depression (Mayberg, 2009, Rabins et al., 2009, Ressler & Mayberg, 2007). Im Wachzustand finden Milak et al. (2012) bei Patientinnen und Patienten mit majorer Depression einen positiven Zusammenhang von selbst berichteten Schlafstörungen mit dem Glucosestoffwechsel in ausgedehnten limbischen und paralimbischen Strukturen einschließlich dem medialen präfrontalen Kortex. Auch im Übergang zum NREM-Schlaf und REM-Schlaf bleibt die Hyperaktivierung dieser Hirnregionen bei Personen mit depressiver Störung im Vergleich zu schlafgesunden Personen bestehen (Übersichtsarbeiten von Maquet, 2000, Nofzinger, 2005). 1.4.4. Veränderungen des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels bei Patientinnen und Patienten mit MCI/AD Die Untersuchung des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mittels [18F]FDG-PET ist ein anerkanntes Verfahren der molekularen Bildgebung in der klinischen Diagnostik und Differentialdiagnostik neurodegenerativer Erkrankungen. Im Bereich der AlzheimerKrankheit ist sie nach wie vor das einzige nuklearmedizinische Routineverfahren (Dubois et al., 2007, 2010, Varrone et al., 2009). Im progredienten Verlauf der Alzheimer-Krankheit zeigen sich zunehmende typische Verringerungen des Glucosestoffwechsels mittels [18F]FDG-PET in den temporoparietalen Assoziationskortizes mit den frühesten und schwersten Beeinträchtigungen im Gyrus angularis und Präkuneus/posterioren Gyrus cinguli (Übersichtsarbeiten von Herholz, 2010, 2011, Herholz et al., 2007). Schönknecht et al. (2009, 2011) weisen bei Patientinnen und Patienten mit MCI beziehungsweise AD spezifische 6 Zusammenhänge des Glucosestoffwechsels mit Beeinträchtigungen kognitiver Funktionen nach, die auf eine zunehmende Störung spezifischer funktioneller zerebraler Netzwerke im progredienten Verlauf der Alzheimer-Krankheit hinweisen. 1.5. Vigilanz Das in der Veröffentlichung verwendete Konzept der Vigilanz beschreibt globale Hirnfunktionszustände auf einem angenommenen Kontinuum zwischen entspannter Wachheit nach Augenschluss und Schlafbeginn (Hegerl et al., 2008, Olbrich et al., 2009, Sander et al., 2010). Eine adäquate Regulation des aktuellen Vigilanzniveaus und des damit verbundenen Schlaf-Wach-Rhythmus ist unerlässlich für die Funktions- und Überlebensfähigkeit aller höheren Organismen. Bei der gegenseitigen Anpassung interner und externer Umweltbedingungen bestehen für das Individuum dabei prinzipiell zwei kompensatorische Verhaltensoptionen: (1) Das Individuum passt die Umgebungsbedingungen seinem aktuellen Vigilanzniveau an, oder (2) das Individuum passt sein Vigilanzniveau den Umgebungsbedingungen an. Zum Beispiel ergeben sich bei Müdigkeit als Verhaltensoptionen entweder das Aufsuchen einer ruhigen Umgebung oder die Initiierung einer anregenden Beschäftigung. Die hirnphysiologische Parametrisierung einzelner Vigilanzstadien mittels EEG grenzt das hier verwendete Vigilanzkonzept gegenüber anderen Konzepten von Alertness, Arousal oder (Dauer-)Aufmerksamkeit ab (Übersichtsarbeit von Oken et al., 2006). Zur automatischen Klassifikation der Vigilanzstadien steht der in der eigenen Arbeitsgruppe entwickelte Leipziger Vigilanzalgorithmus (VIGALL) zur Verfügung (Hegerl et al., 2008, Olbrich et al., 2009, Sander et al., 2010). 1.6. Herleitung der Fragestellung Die Untersuchung des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mittels [18F]FDG-PET ist ein etabliertes Verfahren Differenzialdiagnostik der molekularen neurodegenerativer Bildgebung Erkrankungen, in in der der Diagnostik und Untersuchung neurobiologischer Korrelate depressiver Störungen und als Biomarker für die Prädiktion des klinischen Verlaufs, aber auch in der Entwicklung und Erprobung neuer Therapiemethoden psychischer Störungen. Eine Routineuntersuchung mittels [18F]FDG-PET wird unter Ruhebedingungen durchgeführt. Zur Minimierung sensorischer Stimulationen liegt die untersuchte Person etwa 60 min lang 7 mit geschlossenen Augen in einem abgedunkelten, geräuscharmen Raum bewegungslos still. Unter diesen Bedingungen kann es zu inter- und intraindividuellen Unterschieden im Vigilanzniveau kommen. Zum Beispiel könnte während der [18F]FDG-PET-Untersuchung unter identischen Versuchsbedingungen eine Person einschlafen, während eine andere wach bleibt. Ein Zusammenhang des Vigilanzniveaus mit anderen Maßen der funktionellen Bildgebung wird in ersten Arbeiten nachgewiesen: Zwei frühere Arbeiten finden bei gesunden Personen Zusammenhänge des Vigilanzniveaus unter Ruhebedingungen (a) mit dem BOLD-Signal während einer simultanen EEG- und fMRT-Untersuchung (Olbrich et al., 2009) und (b) mit dem regionalen zerebralen Blutfluss mittels simultaner EEG- und H215O-PET-Untersuchung (Kjaer et al., 2002). Diese Befunde lassen einen Einfluss des Vigilanzniveaus bei der Durchführung und Interpretation von Untersuchungen im Bereich des funktionellen Neuroimaging vermuten. Ein unspezifischer Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel würde die regionale Aufnahme von [18F]FDG ins Gewebe beeinflussen und hätte direkte Auswirkungen sowohl auf die Datenerhebung als auch auf die Interpretation der Ergebnisse. Das Ziel dieser ersten Machbarkeitsstudie war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen aktuellem Vigilanzniveau und regionalem zerebralem Glucosestoffwechsel während der [18F]FDG-PETUntersuchung. 1.7. Methoden und Ergebnisse Die Details zu den Methoden und Ergebnissen können dem nachfolgend abgedruckten Publikationsmanuskript in englischer Sprache entnommen werden. 1.8. Diskussion Der Hauptbefund der Untersuchung ist ein negativer Zusammenhang zwischen aktuellem Vigilanzniveau und regionalem zerebralem Glucosestoffwechsel während der [18F]FDG-PETUntersuchung in räumlich ausgedehnten frontalen und temporalen Kortizes. Das heißt, der regionale zerebrale Glucosestoffwechsel steigt mit abnehmendem Vigilanzniveau. Die räumliche Lage und die Effektstärke der vigilanzbezogenen Veränderungen des Glucosestoffwechsels sind dabei vergleichbar mit Veränderungen des Glucosestoffwechsels 8 bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung oder MCI/AD im Vergleich zu gesunden Personen, wie sie in der Literatur beschrieben werden. Eine abschließende Bewertung der veränderten diagnostischen Schärfe der [18F]FDG-PET durch die zusätzliche Kontrolle des Vigilanzniveaus ist aus der vorliegenden Untersuchung noch nicht möglich. Durch die vergleichbare Effektstärke und räumliche Lage beteiligter Kortizes lässt sich jedoch weiterhin ein relevanter Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel bei den entsprechenden Patientenpopulationen vermuten. Dies sollte in nachfolgenden kontrollierten Studien an größeren homogenen Patientenstichproben einschließlich gesunder Kontrollpersonen untersucht werden. Bei der Anwendung kognitiver Paradigmen, in denen eine Aktivitätsbedingung gegen eine Baseline-Bedingung kontrastiert wird, könnte eine Kontrolle des Vigilanzniveaus zur Trennung unspezifischer Vigilanzeffekte von spezifischen kognitiven Effekten unerlässlich sein. Der in der vorliegenden Studie beobachtete negative Zusammenhang zwischen Vigilanzniveau und Glucosestoffwechsel steht in Übereinstimmung (a) mit den Befunden zu den präfrontalen Regionen des default mode network (Übersichtsarbeit von Gusnard & Raichle, 2001) und (b) mit der Zunahme des BOLD-Signals mit abnehmendem Vigilanzniveau im medialen präfrontalen Kortex (Olbrich et al., 2009). Auf der Verhaltensebene lässt sich die zentralnervöse Aktivitätszunahme in ausgedehnten frontalen und temporalen Regionen bei gleichzeitig abnehmendem Vigilanzniveau am ehesten mit der Zunahme introspektiver und assoziativer Prozesse erklären (Gusnard et al., 2001, Muzur et al., 2002). So reagiert zum Beispiel der dorsale Teil des medialen präfrontalen Kortex auf zielgerichtetes Verhalten und fokussierte Aufmerksamkeit mit einer Deaktivierung, während er auf selbstreferenzielle Aufmerksamkeit mit einer Aktivierung reagiert. Einen alternativen Erklärungsansatz für den beobachteten erhöhten frontalen Glucosestoffwechsel bei erniedrigtem Vigilanzniveau liefert Monte Buchsbaum (persönliche Kommunikation, 8.9.2011). Buchsbaum vermutet bei den Patientinnen und Patienten eine frontale Hyperaktivierung mit entsprechend erhöhtem regionalem Glucosestoffwechsel, wie sie bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Episode im Vergleich zu gesunden Personen beschrieben ist (Buchsbaum, 1986, Maquet, 2000, Milak et al., 2012, Nofzinger, 2005). Vergleichbare Untersuchungen bei Patientinnen und Patienten mit MCI/AD liegen derzeit nicht vor. Unter der Annahme eines wahrscheinlicheren Abfalls des Vigilanzniveaus nach einer gewissen Zeit im Wachzustand bei Patienten mit Hyperaktivierung im Vergleich 9 zu Patienten ohne Hyperaktivierung würde ein erhöhter Glucosestoffwechsel in die Hauptaufnahmezeit von [18F]FDG ins Gewebe (0-20 min nach Injektion von [18F]FDG; Guenther et al., 2011) fallen. In der vorliegenden Studie wurde der regionale Glucosestoffwechsel als Summe der radioaktiven Zerfälle über die gesamte Aufnahmezeit gemessen. Demzufolge müssten bei Patientinnen und Patienten mit frontaler Hyperaktivierung gleichzeitig ein in der Summe höherer frontaler Glucosestoffwechsel und nach der Hauptaufnahmezeit von [18F]FDG ein Wechsel aus anfänglich höheren Vigilanzstadien in niedrigere Stadien beobachtet werden als bei Patienten ohne Hyperaktivierung. In Einzelfallanalysen aller Patientinnen und Patienten zeigten sich jedoch keine entsprechenden Verläufe des Vigilanzniveaus, welche diese vermuteten Zusammenhänge erklären könnten. Zum Beispiel fanden sich bei Patienten mit insgesamt niedrigerem Vigilanzniveau eher frühe Vigilanzabfälle und über alle Patienten eher kontinuierliche Vigilanzverläufe ohne systematische zeitliche Variation, was gegen die Hypothese einer frontalen Hyperaktivierung spricht. Die vorliegenden Daten sprechen gegen eine Fehlklassifikation eines mentalen Aktivierungszustands im EEG als Vigilanzminderung. Laufs et al. (2006) identifizieren im Ruhezustand zwei zerebrale Aktivitätsmuster von möglichen Wechseln aus dem entspannten Wachzustand mit vorherrschender alpha-Aktivität heraus in (a) ein frontoparietales Muster bei Wechsel in einen höheren Vigilanzzustand (höhere kognitive Verarbeitungsprozesse) mit vermehrter beta-Aktivität beziehungsweise (b) ein okzipitoparietales Muster bei Wechsel in einen niedrigeren Vigilanzzustand (Leichtschlaf, Dösigkeit) mit vermehrter theta-Aktivität und langsamen Augenbewegungen. Die in der vorliegenden Studie gefundenen Wechsel aus dem entspannten Wachzustand zeigten eine Zunahme der theta-Aktivität und der für Leichtschlaf typischen langsamen Augenbewegungen sowie zum Teil sich anschließende Anzeichen für einen Übergang zum Schlaf (Schlafspindeln, K-Komplexe) und sind deshalb eher mit dem Wechsel in ein niedrigeres Vigilanzniveau vereinbar. 1.9. Methodische Einschränkungen Ein Stichprobenfehler kann bei der zahlenmäßig kleinen Stichprobe trotz Diagnostik nach aktuellem Standard nicht ausgeschlossen werden. Zur Identifizierung und Minimierung möglicher Fehlereinflüsse wurde statistisch mittels SPMd (Statistical Parametric Mapping Diagnosis; http://www.sph.umich.edu/~nichols/SPMd/, 13.07.2010, Luo & Nichols, 2003) eine Validitätsschätzung der Datenreihen und des Modells durchgeführt. 10 Die untersuchte Stichprobe rekrutierte sich aus zwei Patientenpopulationen. Da in der vorliegenden Arbeit das Vigilanzniveau in den beiden Patientenpopulationen nicht unterschiedlich war, lässt sich der Befund eines negativen Zusammenhangs zwischen Vigilanzniveau und regionalem Glucosestoffwechsel nicht als methodisches Artefakt eines Unterschieds im Vigilanzniveau zwischen den untersuchten Patientenpopulationen erklären. Mögliche medikamenteninduzierte Veränderungen des Ruhe-EEGs im therapeutischen Dosisbereich sind Verlangsamungen beziehungsweise Erregungssteigerungen, welche verstärkt bei Dosiswechseln zu beobachten sind (Zschocke & Hansen, 2012, S. 381-396). Die spezifischen EEG-Wirkungen der einzelnen Medikamente sind selbst innerhalb einer Substanzklasse häufig sehr variabel. Ein systematischer Medikamenteneffekt auf das Untersuchungsergebnis kann ausgeschlossen werden, da die eingenommene Medikation keinen systematischen Zusammenhang mit dem Vigilanzniveau während der [18F]FDG-PETUntersuchung aufwies. Weitere Details der Diskussion können dem nachfolgend abgedruckten Publikationsmanuskript in englischer Sprache entnommen werden. Die daran anschließende deutschsprachige Zusammenfassung enthält die Thesen der vorliegenden Dissertation. 1.10. Ausblick In der klinischen Grundlagenforschung wird die Untersuchung der Vigilanz (a) als Biomarker selbst beziehungsweise (b) als zu kontrollierende Einflussgröße bei der Etablierung bestehender sowie Entwicklung neuer funktioneller Biomarker der molekularen Bildgebung eine zunehmende Bedeutung erlangen (Guenther et al., 2011, Hegerl et al., 2008, 2011, Olbrich et al., 2009, 2011, 2012, Sander et al., 2010). Zum Beispiel bietet sich die [18F]FDGPET als routinemäßig verwendeter, transportfähiger und erschwinglicher Biomarker in der (a) Diagnostik und Prognose psychischer Erkrankungen, (b) Auswahl der optimalen Behandlung, (c) Vorhersage des Ansprechens auf eine Behandlung und (d) begleitenden Beobachtung des Behandlungsverlaufs an (Buckler et al, 2011). Derzeit ist sie zum Beispiel im Bereich der neurodegenerativen Erkrankungen hinsichtlich der diagnostischen Aussagekraft anderen bildgebenden Verfahren, wie Computertomographie, Einzelphotonen-Emissions- computertomographie, fMRT, EEG und Magnetoenzephalographie, überlegen (Herholz, 2011, Pasi et al., 2011, Ritchie et al., 2011, Villemagne & Rowe, 2011, Walker & Rodda, 2011, Wattjes, 2011). 11 Bei der Entwicklung und Erprobung neuer Biomarker im Bereich der zentralnervösen Transmittersysteme (Acetylcholin, Noradrenalin, Serotonin, Histamin, Dopamin, Orexin/Hypocretin, Galanin, Melanin-concentrating-Hormon, Gamma-Amino-Buttersäure) wird der Zusammenhang dieser Systeme mit dem Vigilanzniveau zu berücksichtigen sein (Rosenwasser, 2009, Saper et al., 2010, Siegel, 2009, Steiger, 2002, Stenberg, 2007). So werden derzeit zum Beispiel Störungen des cholinergen Systems bei Patientinnen und Patienten mit Alzheimer-Krankheit beziehungsweise mit depressiver Störung mittels Acetylcholinrezeptor-PET als möglicher diagnostischer Marker untersucht (Chopra et al., 2011, Hut & Van der Zee, 2011, Toyohara et al., 2010). 12 2. Literaturverzeichnis 1. Aharon-Peretz J, Masiah A, Pillar T, Epstein R, Tzischinsky O, Lavie P (1991). Sleepwake cycles in multi-infarct dementia and dementia of the Alzheimer type. Neurology. 41(10):1616-9. 2. Alhaj H, Wisniewski G, McAllister-Williams RH (2011). The use of the EEG in measuring therapeutic drug action: focus on depression and antidepressants. J Psychopharmacol. 25(9):1175-91. 3. Attwell D, Iadecola C (2002). The neural basis of functional brain imaging signals. Trends Neurosci. 25(12):621-5. 4. Beaulieu-Bonneau S, Hudon C (2009). Sleep disturbances in older adults with mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr. 21(4):654-66. 5. 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Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel Eingereicht von Dipl.-Psychologe Thomas Günther Angefertigt in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Leipzig AöR Hauptbetreuer Prof. Dr. med. Ulrich Hegerl Mitbetreuer PD Dr. med. Peter Schönknecht Monat und Jahr der Einreichung November 2012 Die im Mittelpunkt dieser publikationsbasierten Dissertation stehende Veröffentlichung (Guenther et al., 2011) untersuchte an einer Anfallsstichprobe von älteren stationären psychiatrischen Patientinnen und Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI, mild cognitive impairment), einem Risikostadium der Alzheimer-Demenz (AD), beziehungsweise mit depressiver Episode den Zusammenhang des Vigilanzniveaus mit dem regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel während der Routineuntersuchung mittels [18F]-2Fluor-2-desoxy-D-glucose Positronen-Emissions-Tomographie ([18F]FDG-PET) mit zusätzlicher simultaner Elektroenzephalographie (EEG). Glucose ist die Hauptenergiequelle des menschlichen Gehirns und der Nerventätigkeit. Die Untersuchung des zerebralen Glucosestoffwechsels und seiner krankheitsbedingten Störungen mittels [18F]FDG-PET ist ein etabliertes Verfahren der molekularen Bildgebung in der Diagnostik kognitiver Störungen, in der Erforschung neurobiologischer Korrelate affektiver Störungen und als Biomarker für die Prädiktion des klinischen Verlaufs, aber auch in der Entwicklung und Erprobung neuer Therapiemethoden psychischer Störungen. Eine Routineuntersuchung mittels [18F]FDG-PET wird unter Ruhebedingungen durchgeführt. Zur Minimierung sensorischer Stimulationen liegt die untersuchte Person etwa 60 min lang 32 mit geschlossenen Augen in einem abgedunkelten, geräuscharmen Raum bewegungslos still. Unter diesen Bedingungen kann es zu intra- und interindividuellen Unterschieden im Vigilanzniveau zwischen verschiedenen [18F]FDG-PET-Untersuchungen kommen. Das in der Veröffentlichung verwendete Konzept der Vigilanz beschreibt globale Hirnfunktionszustände auf einem angenommenen Kontinuum zwischen entspannter Wachheit nach Augenschluss und Schlafbeginn. Die hirnphysiologische Parametrisierung einzelner Vigilanzstadien mittels EEG grenzt das hier verwendete Vigilanzkonzept gegenüber anderen Konzepten von Alertness, Arousal oder (Dauer-)Aufmerksamkeit ab. Ein Zusammenhang des Vigilanzniveaus mit anderen Maßen der funktionellen Bildgebung (blood oxygen level dependent-Signal in der funktionellen Magnetresonanztomographie und regionaler zerebraler Blutfluss mittels H215O-PET) wird in ersten Arbeiten nachgewiesen. Ein Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel hätte direkte Auswirkungen sowohl auf die Datenerhebung als auch auf die Interpretation der Ergebnisse. Das Ziel dieser ersten Machbarkeitsstudie war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Vigilanzniveau und dem regionalen zerebralen Glucosestoffwechsel während der [18F]FDG-PET-Untersuchung. Methoden: 14 Patientinnen und Patienten (neun Frauen) mit depressiver Episode oder MCI im Alter zwischen 43,2 und 75,9 Jahren (Median 66,6 Jahre) wurden mittels [18F]FDG-PET und simultaner 31-Kanal-EEG untersucht. Die Probandenanweisung lautete: „Liegen Sie bitte ruhig und entspannt mit geschlossenen Augen. Sie sollen nicht versuchen einzuschlafen, aber auch nicht versuchen wach zu bleiben.“ Die Patientinnen und Patienten waren nicht unmediziert, verzichteten aber am Untersuchungstag auf Alkohol, Koffein und Nikotin. In der Vorverarbeitung wurde die individuelle regionale zerebrale Intensitätsaufnahme von [18F]FDG ins Gewebe (40-60 min p. i., nach der Bolus-Injektion von [18F]FDG) zur Korrektur der interindividuellen Variabilität an der individuellen Intensitätsaufnahme (40-60 min p. i.) im oberen bilateralen Kleinhirnkortex normalisiert, an einem Standard-PET-Template in einen Standard-Raum normalisiert und mittels isotropem Gauss-Filter (12 mm full width at half maximum) geglättet. Die individuellen EEG-Rohdaten (0-60 min p. i.) wurden in aufeinander folgende 1Sekunden-Segmente aufgeteilt, Artefakt bereinigt und mittels des Leipziger Vigilanzalgorithmus VIGALL automatisch klassifiziert. Das mittlere Vigilanzniveau während der [18F]FDG-PET-Untersuchung (0-60 min p. i.) wurde als der gewichtete Anteil der Segmente mit hoher Vigilanz an allen Segmenten parametrisiert. Die Gewichtung erfolgte 33 entsprechend der zeitabhängigen Aufnahmemenge von [18F]FDG ins Gewebe. Ein hohes mittleres Vigilanzniveau bedeutete, dass die untersuchte Person während der Untersuchung überwiegend wach war. Zur Untersuchung des globalen Zusammenhangs zwischen mittlerem Vigilanzniveau und mittlerer normalisierter zerebraler [18F]FDG-Aufnahme wurde eine einfache Korrelationsanalyse (Spearmans Rho) beider Maße durchgeführt. Für die voxelweise Analyse wurden die Parameter einer einfachen linearen Regression mit dem mittleren Vigilanzniveau als unabhängige Variable und der normalisierten regionalen [18F]FDG-Aufnahme als abhängige Variable geschätzt. Wegen Verletzungen der Annahmen des Allgemeinen Linearen Modells wurde die Signifikanzschätzung mittels nonparametrischer Permutationstests vorgenommen. Die Bewertung der inferenzstatistischen Analysen erfolgte auf Voxel- und auf Clusterniveau. Zur Quantifizierung von Effektstärken wurden der Anteil der durch das mittlere Vigilanzniveau aufgeklärten Varianz sowie die vigilanzbezogene Veränderung der normalisierten regionalen [18F]FDG-Aufnahme in den Cluster-Peak-Voxeln bestimmt. Die entsprechenden zerebralen Strukturen wurden durch die Transformation auf den TalairachAtlas identifiziert. Ergebnisse: Die Patientinnen und Patienten hatten ein überwiegend hohes mittleres Vigilanzniveau zwischen 68,1 und 99,6 % (Median 96,3 %). Die Patientenpopulationen unterschieden sich nicht hinsichtlich des mittleren Vigilanzniveaus. Im Hauptbefund fand die voxelweise lineare Regression auf Cluster- und auf Voxelniveau eine negative Korrelation zwischen normalisierter regionaler [18F]FDG-Aufnahme und mittlerem Vigilanzniveau in beidseitig ausgedehnten präfrontalen und temporalen Kortizes. Das heißt, die normalisierte regionale [18F]FDG-Aufnahme stieg in den entsprechenden Regionen mit abnehmendem mittlerem Vigilanzniveau. Mit einem Anteil der aufgeklärten Varianz zwischen 49,7 und 84,3 % sowie vigilanzabhängigen Veränderungen der normalisierten regionalen [18F]FDG-Aufnahme zwischen 17,1 und 44,4 % fanden sich in den Cluster-Peak-Voxeln starke Zusammenhänge mit dem mittleren Vigilanzniveau. Eine positive Korrelation zeigte sich nicht. Im globalen Zusammenhang fand sich ebenfalls eine negative Korrelation zwischen mittlerem Vigilanzniveau und mittlerer normalisierter zerebraler [18F]FDG-Aufnahme. 34 Diskussion: Der Hauptbefund der vorliegenden Studie ist eine Zunahme des regionalen zerebralen Glucosestoffwechsels mit abnehmendem Vigilanzniveau während der [18F]FDGPET-Untersuchung in räumlich ausgedehnten frontalen und temporalen Kortizes. Die räumliche Lage und die Effektstärke der vigilanzbezogenen Veränderungen des Glucosestoffwechsels sind dabei vergleichbar mit Veränderungen des Glucosestoffwechsels bei Patientinnen und Patienten mit depressiver Störung oder MCI/AD im Vergleich zu gesunden Personen, wie sie in der Literatur beschrieben werden. Eine abschließende Bewertung der veränderten diagnostischen Schärfe der [18F]FDG-PETUntersuchung durch die zusätzliche Kontrolle des Vigilanzniveaus ist aus der vorliegenden Untersuchung noch nicht möglich. Durch die vergleichbare Effektstärke und räumliche Lage beteiligter Kortizes lässt sich jedoch weiterhin ein relevanter Einfluss des Vigilanzniveaus während der [18F]FDG-PET-Untersuchung auf den regionalen Glucosestoffwechsel bei den entsprechenden Patientenpopulationen vermuten. Dies sollte in nachfolgenden kontrollierten Studien an größeren homogenen Patientenstichproben einschließlich gesunder Personen untersucht werden. Bei der Anwendung kognitiver Paradigmen, in denen eine Aktivitätsbedingung gegen eine Baseline-Bedingung kontrastiert wird, könnte eine Kontrolle des Vigilanzniveaus zur Trennung unspezifischer Vigilanzeffekte von spezifischen kognitiven Effekten unerlässlich sein. Ein Stichprobenfehler kann bei der zahlenmäßig kleinen Stichprobe trotz Diagnostik nach aktuellem Stand nicht ausgeschlossen werden. Zur Identifizierung und Minimierung möglicher Fehlereinflüsse wurde statistisch mittels Statistical Parametric Mapping Diagnosis eine Validitätsschätzung der Datenreihen und des Modells durchgeführt. Ein systematischer Medikamenteneffekt auf das Untersuchungsergebnis kann ausgeschlossen werden, da die eingenommene Medikation keinen systematischen Zusammenhang mit dem Vigilanzniveau während der [18F]FDG-PET-Untersuchung aufwies. Zugehörige Veröffentlichung: Guenther T, Schönknecht P, Becker G, Olbrich S, Sander C, Hesse S, Meyer PM, Luthardt J, Hegerl U, Sabri O (2011). Impact of EEG-vigilance on brain glucose uptake measured with [(18)F]FDG and PET in patients with depressive episode or mild cognitive impairment. Neuroimage. 56(1):93-101. 35 5. Anlagen 5.1. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren. ................................. .................................... Datum Unterschrift 36 5.2. Danksagung An erster Stelle danke ich Herrn Prof. Dr. med. Ulrich Hegerl, der mir als Hauptbetreuer die Durchführung des Promotionsprojektes ermöglicht hat und mich im Verlauf des Projektes unterstützt hat. Mein besonderer Dank gilt dem Mitbetreuer Herrn PD Dr. med. Peter Schönknecht für seine stetige und vertrauensvolle Unterstützung und Motivation in jeder Phase des Promotionsprojektes sowie die aktive Förderung meiner wissenschaftlichen Laufbahn. Weiterhin danke ich Herrn Prof. Dr. med. Osama Sabri, dessen Unterstützung als Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin am Universitätsklinikum Leipzig AöR unerlässlich war für die Durchführung und den erfolgreichen Abschluss dieses gemeinsamen Forschungsprojektes. Liebe Koautorin, liebe Koautoren, auch an euch einen herzlichen Dank für die offene und produktive Zusammenarbeit. Weiterhin danke ich meinen Kolleginnen und Kollegen in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Leipzig AöR für ihre freundliche und stetige Begleitung und Unterstützung bei der Realisierung der Arbeit. Ein großer Dank gilt unseren Patientinnen und Patienten für ihre freiwillige und engagierte Teilnahme an der Untersuchung. Meine liebe Katrin, mein lieber Finjas, meine liebe Familie, liebe Freundinnen und Freunde, ich danke euch für eure Ermutigungen, für eure Unterstützungen, für die Geduld und Kraft, die ihr in dieser Zeit für mich aufgebracht habt. DANKE. 37 5.3. Anmerkungen zur Verwendung des grammatikalischen Geschlechts In der vorliegenden Arbeit werden geschlechtsneutrale Formulierungen, wie „Person“ statt „Proband“, beziehungsweise Doppelnennungen, wie „Patientinnen und Patienten“, bevorzugt verwendet. 38 5.4. Tabellarischer Lebenslauf Name: Thomas Günther Geburtsdatum und Ort: 29.1.1976 in Rostock Familienstand: ledig Nationalität: deutsch Beruflicher Werdegang 39 Hochschulausbildung Schulausbildung und Wehrpflicht 40 5.5. 1. Veröffentlichungen Guenther T, Schönknecht P, Becker G, Olbrich S, Sander C, Hesse S, Meyer PM, Luthardt J, Hegerl U, Sabri O (2011). Impact of EEG-vigilance on brain glucose uptake measured with [(18)F]FDG and PET in patients with depressive episode or mild cognitive impairment. Neuroimage. 56(1):93-101. 2. Schönknecht OD, Hunt A, Toro P, Guenther T, Henze M, Haberkorn U, Schröder J (2011). Bihemispheric cerebral FDG PET correlates of cognitive dysfunction as assessed by the CERAD in Alzheimer's disease. Clin EEG Neurosci. 42(2):71-6. 5.6. 1. Kongressbeiträge Vortrag Günther T, Küntzelmann A, Haberkorn U, Essig M, Schroeter ML, Hegerl U, Schröder J, Schönknecht P: Patienten mit prodromaler Alzheimer-Krankheit zeigen Veränderungen des zerebralen Glucosestoffwechsels in Alzheimer-Demenz-typischen Regionen. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, 23.-26.11.2011, Berlin. 2. Vortrag Guenther T, Hesse S, Olbrich S, Sander C, Meyer PM, Becker G, Luthardt J, Hegerl U, Sabri O, Schönknecht P: Einfluss der Vigilanz auf den zerebralen Glucosestoffwechsel während der FDG-PET-Untersuchung. 27. Symposium der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, 5.8.10.2011, München. 3. Posterpräsentation Günther T, Küntzelmann A, Haberkorn U, Essig M, Schröder J, Schönknecht P: Comparison between global and cerebellar intensity normalization of FDG PET images in patients with mild cognitive impairment or Alzheimer’s disease. 27. Symposium der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, 5.-8.10.2011, München. 4. Vortrag Guenther T: Impact of wakefulness regulation as measured by EEGvigilance on the cerebral glucose metabolism during simultaneous EEG and [18F]FDG-PET. Annual Meeting of the International Society for Neuroimaging in Psychiatry, 7.-10.9.2011, Heidelberg. 5. Vortrag Guenther T, Sabri O, Hesse S, Olbrich S, Sander C, Meyer PM, Becker G, Luthardt J, Hegerl U, Schönknecht P: Negative association between EEG-vigilance and brain glucose uptake as measured with [18F]FDG PET – Implications for the 41 routine diagnostic work-up. 10th World Congress of Biological Psychiatry, 29.5.2.6.2011, Prag. 6. Posterpräsentation Guenther T, Küntzelmann A, Haberkorn U, Essig M, Schröder J, Schönknecht P: Impact of global and cerebellar intensity normalization on the detection of reduced cerebral glucose metabolism in patients with MCI and Alzheimer’s disease using [18F]FDG PET. 10th World Congress of Biological Psychiatry, 29.5.-2.6.2011, Prag. 7. Posterpräsentation Guenther T, Küntzelmann A, Haberkorn U, Essig M, Schröder J, Schönknecht P: Global and cerebellar intensity normalization in the detection of reduced cerebral glucose metabolism in patients with MCI and Alzheimer’s disease using [18F]fluorodeoxyglucose PET. 10th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases, 9.-13.3.2011, Barcelona. 8. Vortrag Guenther T, Hesse S, Olbrich S, Sander C, Meyer PM, Becker G, Luthardt J, Hegerl U, Sabri O, Schönknecht P: Negativer Zusammenhang zwischen EEGbasierter Vigilanz Routinediagnostik. und Hirn-FDG-PET – Kongress der Implikationen Deutschen für Gesellschaft die klinische für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, 24.-27.11.2010, Berlin. 9. Vortrag Guenther T, Hesse S, Olbrich S, Sander C, Meyer PM, Becker G, Luthardt J, Hegerl U, Sabri O, Schönknecht P: Negativer Zusammenhang zwischen EEGVigilanz und zerebralem Glucosestoffwechsel – eine simultane EEG/FDG-PETUntersuchung. 19. Deutsches EEG-EP Mapping Meeting, 16.-17.10.2010, Rauischholzhausen. 10. Vortrag Günther T, Hesse S, Kendziorra K, Barthel H, Sander C, Olbrich S, Adamaszek M, Becker G, Sabri O, Hegerl U, Schönknecht P: Negativer Zusammenhang Implikationen zwischen für die EEG-basierter klinische Vigilanz Routinediagnostik. und 7. Hirn-FDG-PET Regionaltagung – der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, 1.2.10.2010, Leipzig. 11. Posterpräsentation Günther T, Hesse S, Kendziorra K, Barthel H, Sander C, Olbrich S, Adamaszek M, Becker G, Sabri O, Hegerl U, Schönknecht P: EEG-based vigilance and cerebral glucose metabolism - a parallel EEG and FDG PET study. 26. Symposium der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, 7.-10.10.2009, München. 42
