Vorgehen für die Praxis
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Nebenwirkungsmanagement neuer Substanzen in der Hämatologie und Onkologie Norbert Meidenbauer Medizinische Klinik 5 Hämatologie & Internistische Onkologie Was sind –inibe, -imabs, -rolimusse? -„zielgerichtete Therapie“? Selektive Hemmung eines oder mehrerer Signalwege durch Angriff auf Rezeptoren Intrazelluläre Signaltransduktionsenzyme Botenstoffe Auswirkung auf 2 Angiogenese Proliferation Resistenz gegenüber Therapie Einsatz von zielgerichteten Medikamenten in der Hämatologie/Onkologie Imatinib: Chronisch myeloische Leukämie, Gastrointestinaler Stromatumor Nilotinib: Chronisch myeloische Leukämie Dasatinib: Chronisch myeloische Leukämie Sunitinib: Nierenzellkarzinom, GIST Zweitlinie Sorafenib: Nierenzellkarzinom, Hepatozelluläres Karzinom Pazopanib: Nierenzellkarzinom Everolimus: Nierenzellkarzinom Temsirolimus: Nierenzellkarzinom Gefitinib: Bronchialkarzinom Erlotinib: Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom Lapatinib: Mammakarzinom Trastuzumab: Mammakarzinom, Magenkarzinom Bevacizumab: Kolonkarzinom, Bronchialkarzinom, Mammakarzinom Cetuximab: HNO-Tumore, Kolonkarzinom 3 Mechanismus der Aktivierung EGF TGF-α R K R R R K K K P P Proteine P P Signaltransduktion 4 Proteine Mechanismus der Inhibierung AK R K R K R R R R K K K TKI Signaltransduktion 5 K AKT ERK MEK Raf STAT JAK Erlotinib Lapatinib VEGFR Sorafenib Motesanib Axitinib Ras Abl Dasatinib Imatinib Nilotinib PDGFR Sunitinib MAPK Raf PI3-K MEK ERK AKT Bevacizumab Tumor Cell 6 Ras Src MAPK EGFR Endothelial Cell Modifiziert aus Clinical Care Options Angiogenesis Vandetanib Gefitinib PI3-K Metastasis Transcription Proliferation/Survival Hemmung von Signalwegen nicht nur im Tumor Denn sie wissen nicht, was sie tun…? -Hemmung multipler Signalwege Sos-1 PI3-K Grb2 Shc MEK Ras Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center 7 clinicaloptions.com/oncology Neue Therapien-anderes Management Orale Therapie Weniger Kontrollen, chronische Therapie Therapiecompliance Unterschiedliche Resorption Wechselwirkungen!!!!!!!! Neue Nebenwirkungen Internistische Nebenwirkungen Kardial Endokrin Pulmonal Dermatologische Nebenwirkungen Betreuender HA/Internist 8 Erkennen von Nebenwirkungen Management der internistischen Nebenwirkungen Hauttoxizität Mechanismus: Hemmung des epithelialen Wachstumsfaktor- (Rezeptors) EGF-(R) Substanzen: Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib, Sunitinib, Sorafenib „Rash“ Hand-Fuß-Syndrom Vorgehen für die Praxis Prophylaxe (Harnstoff) Lokale Steroide, Metronidazol (Rash) Tetrazyklin oral (Rash) Dosisreduktion Frühe Rücksprache 9 Kardiotoxizität I: Arrhythmien Potentielle Medikamente: Sunitinib, Dasatinib, Nilotinib, Imatinib Mechanismus: QT-Zeit-Verlängerung (3%) Torsade de Pointes jedoch sehr selten (<0,1%) Vorgehen für die Praxis Vor Therapiebeginn EKG In den ersten 3 Monaten monatlich (1. Kontrolle nach 1-2 Wochen) CAVE Wechselwirkungen: Makrolide, Keto/Itraconazol (Spiegelerhöhung) Addition mit anderen Medikamenten: Gyrasehemmer… www.qtdrugs.org 10 Bei QT-Zeit > 500 ms Stop der Einnahme Kardiotoxizität II: Hypertonie Mechanismus: Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-(Rezeptor) VEGF-(R)-Inhibition Verminderte NO-Synthese Mikrothromben in kleinen Nierengefäßen Substanzen: Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib Häufige Nebenwirkung: 5%-45% (Grad 3+4: 2-20%) Risikofaktor für Herzinsuffizienz Kann früh (Tage) auftreten Vorgehen für die Praxis 11 1x wöchentliche Messung, bei kardialer Vorbelastung häufiger (Tagebuch) Therapiebeginn ab 150/95 mm Hg Empfohlene Medikamente: Amlodipin/Femlodipin, ACE/AT1-Blocker, Diuretika, Beta-Blocker (Nebivolol), Vasodilatatoren… Kontraindikation: Verapamil, Diltiazem (Wechselwirkung!) Bei hypertensiver Krise: Nitrate (NO-Synthese!) Cave: Blutdruckabfall in Therapiepause (Sunitinib: 4 Wochen/2 Wochen Pause) Kardiotoxizität III: Herzinsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) in 7%-15% Mechanismus Hemmung von Signalwegen für Reparatur Schädigung der Mitochondrien Apoptose der Kardiomyozyten Meist jedoch reversibel: Kein Zelluntergang Substanzen: Trastuzumab, Lapatinib, Sorafenib, Sunitinib Abfall der ventrikulären EF in ca. 20-30% aller Pat. Risikofaktoren Niedriger BMI Vorbestehende Herzerkrankung (z.B. KHK) Vorbestehende Hypertension Di Lorenzo et al, Ann Oncol 20: 1535, 2009 Telli et al, Ann Oncol 19: 1613, 2008 Chu F et al, Lancet 370: 2011, 2007 12 Kardiotoxizität III: Herzinsuffizienz Vorgehen für die Praxis Ausgangsechokardiographie Monatliches Kontrollecho Bei LVEF-Abfall >10% bzw. LVEF<40%: Stop der Therapie Messung von CK und Troponin (Zelluntergang?) BNP-Messung im Verlauf zur Risikoabschätzung nicht etabliert 13 Endokrine Toxizität I: Hypothyreose Häufiger Grund für Fatigue Auftreten bei 30-45% der Patienten Substanzen: Sunitinib, Sorafenib Mögliche Mechanismen Thyreoditis Autoimmun-Prozesse SD-Atrophie durch Antiangiogenese Nicht kompetitive Hemmung der Jod-Aufnahme Hemmung der Thyroxinperoxidase Rini B JNCI 99:81, 2007 14 Desai, Ann Int Med 145:660, 2006 Hypothyreose Vorgehen für die Praxis Messung Tag 1 und 28 in den ersten 4 Zyklen Falls normal: 1x alle 1-2 Zyklen ab Zyklus 5 Falls TSH >4mIU/l <10 mIU/l und FT3, FT4 im Normbereich Weiter häufige Messung Falls TSH >10 mIU/l bzw. niedriges FT3, FT4 Thyroxinbehandlung einleiten Cave: Bei bestehender Substitution erhöhter Bedarf Erniedrigter Bedarf in Therapiepause Wolter B et al, Br J Cancer 99:448, 2008 15 Endokrine Toxizität II: Hypoglykämie Aus der Praxis: 80 jähriger Patient mit metastas. Nierenzell-Ca und IDDM: Sorafenib 2x 400 mg, abendlich seit langem stabile Dosis von Lantus Morgendlicher BZ 45 mg/dl! Dosisreduktion von 12 IE Lantus notwendig 16 Endokrine Toxizität II: Hypoglykämie Beobachtungsstudien Mittlerer BZ-Abfall Imatinib: 9 mg/dl Dasatinib:53 mg/dl Sorafenib 12 mg Sunitinib 14 mg/dl 42% der Patienten: Komplettes Absetzen der antidiabetischen Medikation Cave: Temsirolimus und Everolimus verursachen Hyperglykämie und Triglyceridämie Augostino et al, J Oncol Pharm Pract 2010 Billemont et al. Br J Cancer 2008 17 Vorgehen für die Praxis Initial engmaschige Kontrolle „Lockere“ Einstellung Cave: BZ-Normalisierung in Therapiepause Pulmonale Toxizität: Interstitielle Lungenerkrankung und Pleuraerguß Interstitielle Lungenerkrankung Häufigkeit 2% Temsirolimus, Everolimus Pneumonitis Häufigkeit <1% Erlotinib, Gefitinib Pleuraerguß Häufigkeit 7% Dasatinib Symptome Dyspnoe, Husten Fieber Bergeron et al, Am J Resp Crit Care Med 176:814-816, 2007 18 Vorgehen für die Praxis Bei Symptomen rasche Bildgebung Steroide +/Antibiose + Absetzen Bei Pleuraerguss evtl. zusätzlich Pleurapunktion Vaskuläre Komplikationen unter VEGF-Inhibition - Bevazicumab, Sorafenib, SunitinibZuviel Gerinnung Arterielle Thrombosen Häufigkeit 1,5-3x erhöht Ca. 1-3% aller Patienten V.a. Herzinfarkte Venöse Thrombosen Häufigkeit ca. 15% unter Bevazicumab (Risiko 1,3 fach erhöht) Zu wenig Gerinnung Blutungen erhöht Bevacizumab: 4% (schwere Blutungen 1%) Sunitinib/Sorafenib: 16,7% (schwere 2,4%) Vorgehen für die Praxis Bevacizumab 4-6 Wochen Vorgehen für die Praxis Daran denken Keine prophylaktische Antikoagulation empfohlen Therapeutische Antikoagulation jedoch möglich Sunitinib, Sorafenib 1 19 Absetzen vor Eingriffen Woche Erneute Therapie nach Abschluß Wundheilung Weitere Nebenwirkungen Mukositis Appetitlosigkeit Übelkeit Diarrhoe Fatigue Hämatologische Toxizität Infektneigung Vorgehen für die Praxis 20 Symptomatische Therapie Für zuhause… Zielgerichtete Medikamente: Neue internistische Nebenwirkungen (Dermatologisch) Kardial Vaskulär Endokrin pulmonal Gute Kommunikation zwischen Hausarzt/Internist vor Ort und Onkologen entscheidend Medikamenteninteraktionen beachten! Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 21
