Vortrag auf der Jahrestagung 2010
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DGHO Berlin, 2.10.2010 HPV Pathogenetische Mechanismen und Stellenwert der Impfung Andreas M. Kaufmann Gynäkologische Tumor Immunologie Gynäkologie, Cervixcentrum Charité Campus Benjamin Franklin Berlin, Deutschland [email protected] GTI@CBF © AMK Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Ehrenamtliches Advisory Board der Impfakademie EUMECO/GSK 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Vortragshonorare von SPMSD/GSK (nicht diese Veranstaltung) 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen Kongressreisekostenübernahme HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut „Low-risk“-HPV-Typen (HPV6, 11 et al.) • • Condylomata acuminata in Deutschland ca. 400.000 - 500.000 Fälle/a in >90% der Fälle induziert durch HPV6, 11 Larynxpapillome HPV6, 11 „High-risk“-HPV-Typen (HPV16, 18 et al.) • >99% der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Fälle/a fatal ca. 1700 CIN2/3 ca. 150.000 - 300.000/a 140.000 Konisationen • 35-50% der Penis-, Vagina- u. Vulvakarzinome • 90% der Analkarzinome • 20- >70% der Oropharyngealen Karzinome (insbes. Tonsillenkarzinome) A review of human carcinogens International Agency for Research on Cancer HPV16 ist um 1 log-Stufe höher karzinogen Karzinogenitäts-Gruppen 1 karzinogen für Menschen 2A vermutliche karzinogen für Menschen 2B möglicherweise karzinogen für Menschen 3 nicht klassifizierbar bezügliche der Karzinogenität für Menschen Lancet Oncology 10, 2009 Risiko bei persistenter HPV Infektion Entwicklung: CIN III und HPV Status HPV 20514 Frauen >30 Jahre initial neg. Zytologie 10 Jahre follow-up 16 18 Inzidenz CIN III HPV16+ HPV18+ HR-HPV+ LR-HPV+ 21% 18% 1.5% 0.5% HR LR Khan et al., JNCI 97:1072-9 (2005) © AMK Verlauf von HPV Infektionen 8-18 Monate Infektion! spontane Regression: natürliche Immunität n = 80 HPV Infektion ( n = 100 ) n = 1-2 n = 20 CIN CA (prämaligne Läsion Persistenz Jahre, Progression) Alter Jahre 15 20 erste Infektion: meist transient 22 40 99,7% HPV+ 55 späte Infektion: häufiger persistent Krebsfrüherkennung: CxCa Prophylaxe/Therapie © AMK Transformationszone ist die vulnerable Infektionsstelle normal Zugänglichkeit und Permissivität high-grade Läsion abgerenzte Dysplasie Courtesy by Dr. Mark Schiffman Natürlicher Lebenszyklus des HPV - Immunantworten Infektion produktiver Lebenszyklus Transformation Zytolytische T-Zellen Onkogene E6/E7 => Therapie Antikörper Kapsidprotein L1/L2 => Prophylaxe L1/L2 Y E6/E7 E6/E7 Stammzelle © AMK verändert nach Goodman&Wilbur, NEJM 349:1555 (2003) Progression HPV-induzierter Erkrankung Infektion Persistenz Onkogen Expression, E6/E7 Centromer Beeinträchtigung Virus Integration Onkogen Hochregulation Chromosomenaberrationen Immunoselektion Immunevasion Invasion passive Freisetzung Mikrotrauma, ECM Exposition E2 E2 E6: p53, block Apoptose E7: pRb, aberranter Zellzyklus E5: MAPK, Proliferationstimulus Basallamina Bindung an Heparansulphat, Furinspaltung Transfer auf zellulären Rezeptor, Infektion sich teilender Zelle Day et al., J VIROL 82:4638 (2008) Progression HPV-induzierter Erkrankung Virale Onkogene Infektion Persistenz Onkogen Expression, E6/E7 Centromer Beeinträchtigung Virus Integration Onkogen Hochregulation Chromosomenaberrationen Immunoselektion Immunevasion Invasion häufige Öffnungsstelle E2 ist Repressor von E6/E7 Sensor für Zelldifferenzierung Progression HPV-induzierter Erkrankung Darwin: „survival of the fittest“ Infektion H&E Persistenz Onkogen Expression, E6/E7 Tumor Stroma Centromer Beeinträchtigung Virus Integration Onkogen Hochregulation Chromosomenaberrationen Immunoselektion Immunevasion HPV Persistenz => Tumorprogression Invasion HPV Infektion Proliferation, genetische Aberration Heterogenisierung, Varianten Metastasen Selektionsdruck: • Immunantwort • Immunevasion HLA Färbung Rezidiv mit HLA Verlust HLA Verlust Effektive T Zelllyse ! HLA negativ: Escape Varianten Time matters • Prophylaktische Impfung muss früh kommen • Muss Infektion sicher verhindern (neutralisierende Antikörper) • Muss möglichst viele onkogene HPV Typen verhindern • Kann nicht beliebig nachgeholt werden! HPV-Prävalenz und Alter (11.851 Frauen in Dänemark) HPV Infektion ist eine natürliche Konsequenz sexueller Aktivität 60 HR LR HPV positiv: 33% nach 2 Jahren 60% nach 5 Jahren 40 30 20 10 © AMK + 75 -6 8 66 -6 2 56 54 52 50 48 46 58 60 Alter 44 42 40 38 36 34 32 30 28 26 24 22 20 -1 8 0 15 % untersuchter Frauen 50 Krüger-Kjaer, et al. 2007; Baseman and Koutsky, J Virol:32S, 2005 HPV Prävalenz (jeder Typ) per Altersgruppe bei Männern aus Brasilien, Mexico und USA © AMK Giuliano et al., Vaccine 26 suppl.10 (2008) K17-K28 Prävalenz HPV-induzierter impfpräventabler Erkrankungen des weiblichen Genitale Geschätzte Anzahl von Erkrankungen/Jahr in Europa > 2,000 Vulva- und Vaginalkarzinome 90% •~30,000 schwere Dysplasien der Vulva/Vagina (VIN 3) Pro Jahr CxCa ca. 33,400 invasive Zervixkarzinome 15,000 Frauen sterben jedes Jahr 70%-80% (40 Frauen/Tag, oder ~2/h BRD 80 Mio Einw. 163,000 schwere cervikale Dysplasien (CIN2/3) ~450 pro Tag Neu 6.500 Tode 1.800 40%-50% • leichtgradige Dysplasien der Vulva/Vagina (VIN 1-2) •> 1.000.000 Feigwarzen 90% Vulva Österreich 8,4 Mio Einw. Neu 600 Tode 300 554,000 leichte cervikale Dysplasien (CIN1) 20%-25% Cervix ~1,500 pro Tag •Asymptomatische Infektionen ~ 30 Mio/Jahr 15% © AMK HPV Impfstoffe sind unvergleichlich!!! Vergleich Gardasil® Cervarix® Hersteller Sanofi Pasteur & MSD GlaxoSmithKline Herstellung mittels rekombinanter DNA Technologie in Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895) Hefe Spodoptera frugiperda Sf9, Trichoplusia ni Hi-5 Insektenzellen Zellsubstrat Zusammensetzung 20 µg HPV 6 L1 VLP 40 µg HPV 11 L1 VLP 40 µg HPV 16 L1 VLP 20 µg HPV 18 L1 VLP 20 µg HPV 16 L1 VLP 20 µg HPV 18 L1 VLP Adjuvans AAHS: 225 µg amorphes Aluminium­hydroxyphosphat­sulfat AS04: 500 µg Aluminiumhydroxid 50 µg 3-deacylated monophosphoryl lipid A Impfschema innerhalb eines Jahres Monat 0, 2, 6 Monat 0, 1, 6 HPV Impfstoffe: Gardasil und Cervarix Humanes Papillom Virus HPV Genom gentech. Herstellung von L1 in Bakterien in Hefen o. Insektenzellen L1 immunogenes Hüllprotein Gardasil® (HPV 6/11/16/18) Cervarix® (HPV 16/18) L1 Protein bildet Pentamere („Capsomere“) „Virus Like Particels“ leer (keine viralen Krebsgene E6/E7) immunogen, sicher AM Kaufmann, Charité Rolle der Antikörper im Zervikalsekret Basis für den Schutz vor HPV sind laut WHO neutralisierende Antikörper 1. Stanley M, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S106–S113; 2. WHO Expert Committee on Biological Standardization, 2006,3. Human papillomavirus vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:118–131. Hohe Antikörpertiter im Blut korrelieren mit Antikörpertitern an der Cervix Antikörperkonz. Zervikovaginalsekret HPV 16 und HPV 18 Antikörperkonzentrationen* 1,4 1,4 HPV 16 1,2 HPV 18 1,2 1 1 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Antikörperkonz. Serum * in den Altersgruppen 15 - 55 Jahre, 2 Jahre nach Impfung. T. Schwarz Vaccine 2009 Bestätigung der Sicherheit und Effektivität • Lokale Nebenwirkungen sind impftypisch1 • Keine Erhöhung der Inzidenzen von Erkrankungen in der geimpften Population, nur spontane Inzidenzen2 • In Phase II und III Studien Bestätigung hoher Effektivitäten zwischen 93-100%3 • Indikationserweiterung Vulva, Vaginal, Anal Ca => Fehlinformationen müssen korrigiert werden! 1Einstein et al., Eurogin 2009; 2Siegrist et al., Eurogin 2008; 3Hepburn und Kaufmann, 2009 HPV- Impfeffekte Australien: „Rapid decline in genital warts after national Quadrivalent HPV vaccine program“ (Gardasil) Basis: • Einführung der HPV Impfung 4/2007 (12-18), 7/2007 (bis 26) • organisiertes schulbasiertes Impfprogramm und Allgemeinmediziner • 80% Durchimpfung der Zielpopulation Messung: • STI Klinik Melbourne, 36.055 Patienten • Datenanalyse 1/2004 bis 12/2008 • Anteil der Personen mit neuen Genitalwarzen • 2004-2007 verglichen zu 2008 • monatliche Zahlen für Frauen <28 Jahre und Kontrollgruppen Fairley et al. Sex Transm Infect 2009 Inzidenzen neu-diagnostizierter Genitalwarzen (schematische Darstellung) rel. Inzidenz GW junge Männer (<28) HPV Impfung junge Frauen (<28) Herdenimmunität bei hoher Durchimpfungsrate! 5% !!! homosexuelle Männer ältere Frauen (>28) 48% (25% pro Q.) ⇒Nur bei hoher Durchimpfungsrate ein schneller und hoher Benefit Jahr 2004 2006 2008 Fairley et al. Sex Transm Infect 2009 PATRICIA Phase III Studie: Wirksamkeit von Cervarix® gegen HPV 16/18 bestätigt TVC-naive Kohorte, Wirksamkeit gegen die Impfstofftypen HPV 16/18 Wirksamkeit Endpunkt Gruppe Cervarix® n 95%-Konfidenzintervall 98,9 93,9 - 100 1 CIN2+ durch HPV 16/18 Kontrolle % 93 Paavonen et al., IPvC; Montréal 2010, oral presentation and abstract PATRICIA: Wirksamkeit von Cervarix® gegen Dysplasien unabhängig vom HPV-Typ TVC-naïve Kohorte, Auswertung unabhängig vom HPV-Typ in der Läsion1 Epidemiologie – Dysplasie durch HPV 16/18 HPV Kontrolle Wirksamkeit n n % 96.1% CI CIN2+ 61 172 64,9 52,7 – 74,2 CIN3+ 3 44 93,2 78,9 – 98,7 Endpunkt 52% 71% TVC naiv: entspricht jungen Frauen vor dem ersten Sexualkontakt 1 Paavonen et al., Abstract und oral presentation vom IPVC 2010 Montréal, Canada Erweiterter Nutzen über HPV16/18 hinaus Verwandtschaft der Virustypen: HPV 16 mit HPV 31 und HPV 18 mit HPV 45 ⇒Kreuzprotektion verwandter Typen Kreuzprotektion Wirksamkeit des adjuvantierten HPV-Impfstoffs gegen Krebsvorstufen (CIN2+), die durch andere HPV-Typen als die Impfstofftypen verursacht werden: HPV-Typ Gruppe Impfstoff HPV31 HPV33 HPV45 N n 5466 3 Wirksamkeit in % (95% CI) 89,4 Kontrolle 5452 28 Impfstoff 5466 5 (65,5; 97,9) 82,3 Kontrolle 5452 28 Impfstoff 5466 0 (53,4; 94,7) 100,0 Kontrolle 5452 Romanowski et al., Abstract and oral presentation on IPvC, Montréal, 2010 8 (41,7; 100,0) HPV-Impfung (Cervarix) Abnahme Kolposkopie und Konisationen bei HPV negativen Teilnehmerinnen (TVC-naive) => grosser klinischer und ökonomischer Benefit Paavonen et al., Lancet 374:301 (2009) Zwischen Hype und Hysterie….. Hype? Hysterie! Schaden => 30% Impfrate ist weit unter den Möglichkeiten (z.B. England, Australien) Zusammenfassung • Der pathogenetische Mechanismus der HPV beruht auf hoher Kontagiosität, Immunevasion und anhaltender Persistenz, während der weitere Mutationen in den Wirtszellen zur Tumorprogression beitragen. • Die HPV Impfstoffe sind überaus sicher und effektiv, sodass sehr schnell eine wirkungsvolle Prävention von HPV-assoziierten Dysplasien beobachtet wird. Eine starke Kreuzprotektion schützt vor über 93% aller cervikalen Dysplasien. • Voraussetzung für einen effizienten Schutz sind hohe Durchimpfungsraten, die in Deutschland aufgrund von Verunsicherung der Zielpopulation durch Fehlinformationen leider nicht mehr erreicht werden.
