Parvovirus-B19-Infektionen

M E D I Z I N
DIE ÜBERSICHT
Parvovirus-B19-Infektionen
Michael Schleuning Sind es nur harmlose Ringelröteln?
as humane Parvovirus B19
gehört zu der Gruppe der
Parvoviridae (Grafik 1). Neben den Parvoviren gehören
zu dieser Gruppe die Densoviren und
die Adeno-assoziierten Viren (AAV).
Beim Menschen sind bisher Parvovirus B19 und AAV nachgewiesen worden, wobei letzteres wahrscheinlich
apathogen ist. Parvovirus B19 ist das
kleinste bekannte humanpathogene
DNA-Virus. Es besteht aus einsträngiger DNA (5 176 Nukleotide) sowie
zwei Strukturproteinen (VP1 und
VP2), die das Capsidprotein bilden.
Zusätzlich kodiert die Virus-DNA für
zwei regulatorische Proteine, die bei
der Virusreplikation wichtige Aufgaben erfüllen. Wie alle Parvoviren ist
auch Parvovirus B19 unbehüllt (3).
D
Pathogenese
Infektionsmechanismus
Parvovirus B19 hat einen ausgeprägten Tropismus für erythropoetische Vorläuferzellen, die es lytisch infiziert. Hierzu zählen BFU-E (burst forming unit erythroid), CFU-E (colony
forming unit erythroid), Pronormoblasten und Normoblasten (9). Neuere
Untersuchungen haben gezeigt, daß offenbar das Blutgruppen- P-Antigen als
Rezeptor für Parvoviren fungiert (4).
Menschen, denen das P-Antigen fehlt
(Phänotypen P1k und p), scheinen resistent gegen Parvovirusinfektionen zu
sein. Jedoch können auch megakaryozytäre oder myeloische Zellen von Parvovirus B19 befallen werden, was sich
dann in einer Thrombozytopenie
und/oder Neutropenie manifestiert.
Pathophysiologie
Infektionen mit humanem Parvovirus B19 werden in der Regel durch
Tröpfcheninfektion erworben. Sie
können aber auch durch Blut oder
Blutprodukte übertragen werden. Parvoviren werden nämlich weder durch
Detergenzverfahren (14, 19) noch
Parvovirus-B19-Infektionen sind häufige Erkrankungen. 40 bis 60 Prozent
der Bevölkerung weisen positive
Immunglobulintiter auf. Die bekannteste durch Parvovirus B19 ausgelöste
Erkrankung ist das meist harmlos verlaufende Erythema infectiosum, auch
Ringelröteln genannt. Aufgrund eines
ausgeprägten Tropismus für erythropoetische Vorläuferzellen kann dieses
Virus bei Patienten mit verkürzter
Erythrozytenüberlebenszeit und beim
Föten lebensbedrohliche Erkrankungen auslösen. In jüngster Zeit mehren
sich darüber hinaus Hinweise, daß dieses Virus bei immunsupprimierten Patienten persistieren kann und auch für
nicht-hämatologische Krankheitsbilder, wie Hepatitis oder Myokarditis,
verantwortlich ist.
durch Hitzesterilisation (15, 23, 29)
ausreichend inaktiviert. Inwiefern
neuere Virusinaktivierungsverfahren,
wie die Anwendung von Nanofiltern,
einen sicheren Schutz darstellen, kann
derzeit trotz optimistischer In-vitroDaten (5) noch nicht endgültig beurteilt werden. Schließlich kann die Infektion auch transplazentar von der
Mutter auf den Föten erfolgen. Parvoviren führen binnen einer Woche zu einer ausgeprägten Virämie mit Infektion der erythropoetischen Vorläuferzellen. Diese werden praktisch gänzlich lysiert, so daß in der zweiten Woche post infectionem im peripheren
Blut keine Retikulozyten mehr nachweisbar sind. Diese Retikulozytopenie
hält meist etwa zehn Tage an und führt
Medizinische Klinik III (Direktor: Prof. Dr.
med. Dr. h. c. W. Wilmanns), Klinikum
Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität
München
zu einer mehr oder weniger ausgeprägten Anämie (1). Die verschiedenen klinischen Bilder der Erkrankung sind
zum einen auf die Aplasie der Erythropoese und zum anderen auf den
immunologischen Status des Patienten
zurückzuführen. Beim immunkompetenten Patienten bilden sich etwa zehn
Tage nach Infektionsbeginn spezifische, neutralisierende, gegen VP1 und
VP2 gerichtete IgM-Antikörper. Eine
Woche später bilden sich IgG-Antikörper. Dadurch kann das Virus in aller Regel eliminiert werden, und 25 bis
30 Tage nach Virusinokulation erreichen die Hämoglobinspiegel wieder
ihre Ausgangswerte (Grafik 2). Man
nimmt derzeit an, daß sowohl das etwa
zwei Wochen nach Infektionsbeginn
auftretende typische Erythem als auch
die häufig zu beobachtenden Arthralgien immunologisch ausgelöst werden.
Klinische Bilder
Das klinische Bild einer Infektion mit humanem Parvovirus B19 variiert je nach hämatopoetischer und immunologischer Ausgangslage des infizierten Patienten (Grafik 3).
Normalpersonen
Asymptomatische Erkrankung
Beim gesunden Erwachsenen
verläuft die Parvovirusinfektion häufig asymptomatisch. Durch Studien an
IgM-positiven Schwangeren konnte
gezeigt werden, daß weniger als die
Hälfte der infizierten Frauen symptomatisch wurden und ein Erythem oder
Arthralgien entwickelten (6). In einigen Fällen wurden grippeähnliche
Symptome beobachtet. Da die normale Überlebenszeit der Erythrozyten
120 Tage beträgt und die Infektion bereits nach drei Wochen durch die Bildung von Antikörpern eliminiert wird,
verläuft die sich entwickelnde Anämie
meist mild und wird von den Patienten
nicht wahrgenommen.
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Erythema infectiosum
läuferzellen mit Parvovirus B19 und
das damit verbundene Sistieren der
Das Erythema infectiosum ist eiErythropoese zu einer lebensbedrohne auch als Ringelröteln bekannte
lichen aplastischen Krise (11). AplaKinderkrankheit und befällt typischerstische Krisen wurden auch bei Eisenweise Kinder im Vorschulalter. Nach
mangelanämien beobachtet. Bei dierelativ milden und häufig nicht beachsen Krisen kommt es regelmäßig zu
teten Prodromalsymptomen kommt es
einem Abfall des Hämoglobins, und
nach ein bis zwei Wochen zur
klinisch stehen die SymptoGrafik 1
Ausbildung eines typischen,
me der Anämie im Vordermeist juckenden Exanthems,
grund. Manchmal jedoch
das zunächst an den Wanentwickelt sich auch eine
Adenoassoziiertes
gen beginnt und die NaThrombozytopenie
und/
Parvovirus
sen-Mund-Region ausspart
oder Neutropenie. Norma(AAV)
(slapped cheek appearance).
lerweise sind derartige aplaDas makulopapulöse Exanstische Krisen durch die BilParvovirus
them breitet sich über den
dung von spezifischen AntiParvoviridae
Parvovirus
B19
ganzen Körper aus und bekörpern selbstlimitiert und
fällt insbesondere die Strecknach ein bis zwei Wochen
seiten der Extremitäten sobeendet. Im Knochenmark
wie die Glutealregion und
kommt es zu einem nahezu
Densovirus
zeigt eine Tendenz zur zenvollständigen Verlust der
tralen Abblassung, so daß eierythropoetischen Vorläune retikuläre Zeichnung entferzellen. Bei den wenigen
steht (Abbildung). Gelegent- Familie der Parvoviridae. Parvovirus B19 und Adeno-assoziiertes Parvovirus kom- verbliebenen Vorstufen finlich können auch die Hand- men beim Menschen vor. Pathogen ist nur Parvovirus B19.
den sich häufig Riesenproinnenflächen und die Fußerythroblasten. Bei Patiensohlen befallen sein. Das Exanthem erythematosus wurden mit Parvovi- ten mit hämolytischen Anämien wird
blaßt nach einer Woche ab, kann aber rus-B19-Infektionen in Zusammen- die Inzidenz von Parvovirus-B19-asnach physikalischer Hautreizung sehr hang gebracht. Die ätiologische Rolle soziierten aplastischen Krisen auf
rasch erneut auftreten. Meist besteht von Parvo B19 ist bei diesen Erkran- zwei bis fünf Prozent pro Jahr gekeine generalisierte Lymphadenitis. kungen aber nicht gesichert.
schätzt.
Allgemeinsymptome wie Husten,
Seltene Krankheitsbilder
Hydrops fetalis
Kopfweh, Fieber, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Diarrhö und Arthralgien
In einer kürzlich publizierten StuParvovirusinfektionen können
können auftreten, sind dann aber nicht
die konnte gezeigt werden, daß bei IgM-postiven, IgG-negativen
sehr ausgeprägt.
bei Kindern ein Teil der Fälle von non- Schwangeren transplazentar auf den
Rheumatoide Verlaufsform
A-, non-B-, non-C-Hepatitiden mit Föten übergehen. Aufgrund der kurParvovirus B19 assoziiert war (31). zen fetalen ErythrozytenüberlebensWährend Kinder nur in zehn Pro- Beim Erwachsenen gibt es ledig- zeit während der ersten 20 Schwanzent der Fälle unter Arthralgien oder lich kasuistische Mitteilungen über gerschaftswochen kann die Infektion
arthritischen Beschwerden leiden, Parvo-B19-assoziierte hepatische Dys- zu einer schweren Anämie und Hypokommt dies bei Erwachsenen in bis zu funktionen (27). Außerdem wurde ge- xie des Föten führen. Man nimmt an,
60 Prozent der Fälle vor. Dabei sind legentlich über Fälle von Parvo-B19- daß es dadurch sekundär zu einer
Frauen doppelt so häufig betroffen assoziierter Myokarditis berichtet (16, schweren Herzinsuffizienz kommt,
wie Männer. Die Arthropathie ist 22). Auch bei einigen Fällen von idio- die wiederum zu Flüssigkeitsretentimeist eine akute, symmetrische, pathischer thrombozytopenischer Pur- on führt. Das Vollbild eines Hydrops
periphere Polyarthritis und befällt pura wird das Virus als auslösendes fetalis ist dann gekennzeichnet durch
die Metacarpophalangealgelenke (75 Agens angesehen (26).
Aszites, Pleuraergüsse und HydramProzent), die proximalen Interphanion und führt nicht selten zu Sponlangealgelenke (75 Prozent), die Knie
tanaborten.
(65 Prozent), die Handgelenke (55
Parvoviren können zusätzlich in
Erhöhter
Prozent) und die Fußknöchel (40 Profast
allen
fetalen Organen, einschließErythrozytenumsatz
zent). Die Symptomatik besteht in
lich des Herzens, akut entzündliche
Aplastische Krise
Schmerzen und Schwellung und
Veränderungen hervorrufen (17, 18).
klingt in der Regel nach wenigen WoMißbildungen wurden jedoch nach
Bei Patienten mit hämolytischen Parvo-B19-Infektionen nicht gehäuft
chen ab. Bei einigen Patienten können die Symptome zum Teil jahrelang Anämien, egal welcher Genese, führt beobachtet. Infektionen jenseits des
intermittierend fortbestehen (30). Ein der Befall der erythropoetischen Vor- zweiten Trimesters verlaufen aufTeil dieser Patienten mit chronischer
Arthropathie erfüllt die Kriterien einer rheumatoiden Arthritis. Auch andere Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis wie Polyarteritis
nodosa, Purpura Schönlein-Henoch,
Kawasaki-Erkrankung, Stillistische
Erkrankung und systemischer Lupus
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grund der längeren Erythrozytenzytom, Wilms-Tumor, HIV-Infektion,
Immunsupprimierte
überlebenszeit meist asymptomatisch.
systemischer Lupus erythematodes,
Patienten
Die Inzidenz von akuten Parvo-B19Zytostatikatherapie, OrgantransplanChronische Anämie
Infektionen während der Frühtationen (11). Meist handelt es sich
schwangerschaft liegt bei etwa vier bis
bei diesen chronischen Anämien um
Bei immunsupprimierten Patien- relativ milde Verlaufsformen, und
fünf Prozent, muß jedoch bei Schwangeren, die häufig Kontakt zu Kindern ten kann Parvovirus B19 persistieren auch die Parvovirus-B19-Konzentraim Vorschulalter haben (zum Beispiel und zu einer chronischen Anämie tion im Blut ist deutlich geringer als
Kindergärtnerinnen), höher angesetzt führen (12, 20, 28). Verläufe von bis zu zum Beispiel bei der aplastischen Kriwerden, insbesondere bei endemi- zehn Jahren sind beschrieben (13). se. Der typische Ausschlag und Geschen Ausbrüchen der Erkrankung. Als prädisponierende Faktoren wur- lenkbeschwerden fehlen meist. Da
Bei bis zu zehn Prozent der
bei dieser Patientengruppe
Grafik 2
infizierten
Schwangeren
ein Immundefekt vorliegt,
kommt es zur transplazenist es nicht verwunderlich,
Infektiosität
Exanthem
taren Infektion mit Ausbildaß in der Regel keine spedung eines Hydrops fetazifischen IgM-Antikörper
lis, der unbehandelt häufig
nachgewiesen werden könzum Spontanabort führt.
nen. Dies wiederum erklärt
Schwangere, die Kontakt zu
auch, daß das Virus persiKindern mit Ringelröteln
stieren kann. Die Diagnose
haben, sollten deshalb unmuß sich in diesen Fällen
abhängig von Krankheitsauf den Virusnachweis im
zeichen serologisch (25) unBlut mittels PCR stützen
Virämie
IgM
IgG
tersucht werden, und bei
(24). In Einzelfällen wurde
Nachweis von spezifischen
auch bei Patienten ohne of0
6
12
18
24
30
IgM-Antikörpern muß die
fensichtlichen ImmundeTage
fetale Entwicklung engmafekt eine chronische Parvoschig durch UltraschallunB19-assoziierte Anämie betersuchungen kontrolliert Zeitlicher Verlauf der Antikörperbildung gegen Parvovirus B19 beim immunologisch obachtet (7). Die Therapie
werden, um bei Ausbildung Gesunden. Anti-B19-IgM bleibt 3 bis 5 Monate nach Infektion im Serum nachweisbar. besteht in Bluttransfusioeines deutlichen Hydrops Anti-B19-IgG persistiert dauerhaft. (Modifiziert nach T. F. Schwarz).
nen und in der Verabreifetalis eine intrauterine
chung von ImmunglobuliBluttransfusion durchführen zu kön- den folgende Erkrankungen und The- nen (11). Dabei ist aber sicherzustelnen. Dies ist zur Zeit die einzige gesi- rapiemaßnahmen beschrieben: Thy- len, daß die verwendeten Blutpräpacherte, wenn auch risikoreiche, Thera- musaplasie (Nezelof-Syndrom), Im- rate einerseits nicht selbst kontamipiemaßnahme und bietet zudem den mundefizienz (zum Beispiel SCID), niert sind und andererseits einen
Vorteil, daß auch fetales Blut zur Dia- akute Leukämien, chronisch myelo- möglichst hohen, spezifisch gegen
gnostik, für die Parvo- B19-PCR, ge- ische Leukämie, maligne Lymphome, Parvovirus gerichteten IgG-Antikörmyelodysplastisches Syndrom, Astro- pertiter haben.
wonnen werden kann.
Grafik 3
Normalpersonen
Organmanifestationen
Asymptomatische Erkrankung
Erythema infectiosum
Rheumatoide Verlaufsform
Seltene Krankheitsbilder
Menschen mit erhöhtem
Erythrozytenumsatz
Aplastische Krise
Hydrops fetalis
Immunsupprimierte
Patienten
Chronische Anämie
Organmanifestation
Durch den Parvovirus B19 verursachte unterschiedliche Krankheitsbilder
Bisher wurde bei immunsupprimierten Patienten das Hauptaugenmerk auf die durch Parvo B19 verursachte chronische Anämie gerichtet (2,
8). Eigene Erfahrungen im Rahmen
der autologen und allogenen Knochenmarktransplantation legen jedoch
den Verdacht nahe, daß das Virus bei
dieser Patientengruppe häufiger als
bei immunologisch Gesunden innere
Organe befallen kann. So konnten wir
bei mehreren Patienten mit Hautexanthem (Abbildung) das Virus mittels
PCR teils im Blut und teils in der
Haut, bei einem Patienten mit Kardiomyopathie im Herzmuskel, bei einem Patienten mit Hepatitis in der Leber und bei einem Patienten mit hä-
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DIE ÜBERSICHT/FÜR SIE REFERIERT
molytisch-urämischem Syndrom in
Schlußfolgerungen
der Niere nachweisen. Die während
Da das klinische Spektrum von
eines Jahres beobachtete Inzidenz
von Parvo-B19-Infektionen lag bei Parvo-B19-Infektionen, insbesondere
diesem Patientenkollektiv bei 17 Pro- bei Risikopersonen, nicht auf das
Erythema infectiozent und die mit
sum beschränkt ist,
Parvo-B19-assozimuß diese Infektiierte Mortalitätson sehr ernst gerate bei sieben
nommen werden.
Prozent (eigene
Zu den besondeBeobachtung, zur
ren Risikogruppen
Publikation eingezählen virusexporeicht). Deshalb
nierte Frauen in
sollte bei immunder
Schwangersupprimierten Paschaft,
Patientienten mit ungeklärtem Organ- Abbildung: Typisches Hautexanthem bei Parvovirus- ten mit hämolytiAnämien
versagen immer B19-Infektion. Bei dem abgebildeten Patienten han- schen
auch eine Parvo- delt es sich um einen Erwachsenen nach allogener und immunsupprimierte Patienten.
virus-B19-Infekti- Knochenmarktransplantation.
Während bei den
on ausgeschlossen werden, am besten durch PCR ersten beiden Risikogruppen die
aus Biopsiematerial. Die Behandlung Diagnose meist serologisch gestellt
ist symptomatisch, jedoch kann ein werden kann, ist dies bei immunoTherapieversuch mit hochdosier- logisch kompromittierten Patienten
ten polyvalenten Immunglobulinen, nicht ausreichend. Daher sollten zuwie bereits bei der chronischen sätzlich Blut und relevante Organe
Anämie beschrieben, unternommen auf Parvo-B19-DNA mittels PCR untersucht werden. Eine spezifische antiwerden.
Generalisierte Motilitätsstörung bei
Refluxkrankheit der Speiseröhre
Bei der Refluxkrankheit der Speiseröhre, die bei vielen Patienten zu einer Refluxösophagitis führt, findet sich
eine Reihe von Motilitätsstörungen in
der Speiseröhre, wie Insuffizienz des
unteren Ösophagussphinkters und gestörte peristaltische Aktivität (Clearance). Die Autoren untersuchten bei
105 Patienten mit chronischer Refluxkrankheit vor und nach einer Antireflux-Operation mittels Szintigraphie
und Manometrie die Motorik von
Speiseröhre und Magen. Dabei fand
sich neben einer verzögerten Transitzeit eines radioaktiv markierten Bolus
in der Speiseröhre auch eine Motilitätsstörung des Magens mit deutlich
verzögerter Entleerung. Nach der Antireflux-Operation bestand keine Korrelation mehr zwischen ösophagealer
und gastraler Motilitätsstörung.
Die Autoren kommen zu dem
Schluß, daß die gastroösophageale
Refluxkrankheit meist mit einer Mo-
tilitätsstörung des gesamten oberen
Verdauungstraktes vergesellschaftet
ist.
w
Lundell L, Myers JC, Jamieson GG: Is
motility impaired in the entire upper
gastrointestinal tract in patients with
gastrooesophageal reflux disease? Scand
J Gastroenteral 1996; 31: 131–135
Department of Surgery. Sahlgren´s Hospital, 41345 Gothenburg, Schweden
Risikoprofil der
Antirheumatika
Unter der Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika ist mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, insbesondere Blutungen und Ulkusbildung
zu rechnen.
Die Autoren werteten 12 klinische Studien über gastrointestinale
Komplikationen aus; dabei erwies
sich Ibuprofen als die Substanz mit
A-2784 (64) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 43, 25. Oktober 1996
virale Therapie besteht derzeit nicht.
Bei Anämie und Hydrops fetalis steht
die Transfusionstherapie im Vordergrund. Außerdem kann, besonders bei
Organbefall, ein Therapieversuch mit
hochdosierten polyvalenten Immunglobulinen unternommen werden.
Stets sollte aber bedacht werden, daß
das Virus die üblichen Inaktivierungsverfahren übersteht und daß damit beide Therapiemodalitäten auch potentielle Parvo-B19-Infektionsquellen beinhalten.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-2781–2784
[Heft 43]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf
das Literaturverzeichnis im Sonderdruck,
anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Michael Schleuning
Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität
Marchioninistraße 15
81377 München
dem geringsten Ulkusrisiko, gefolgt
von Diclofenac, während Azapropazon, Tolmetin, Ketoprofen und Piroxicam das höchste Komplikationsrisiko aufwiesen.
Indomethazin, Naproxen, Sulindac und Aspirin nahmen eine intermediäre Position ein. Allerdings gilt
das niedrige Risiko für gastrointestinale Komplikationen von Ibuprofen
nur für Dosen bis 1 200 Milligramm;
bei höheren Dosen nähert sich das Risiko dem der anderen nichtsteroidalen Antirheumatika.
Die Autoren empfehlen, beim
Einsatz nichtsteroidaler Antirheumatika eine möglichst niedere Dosis zu
wählen, um das Risiko gastrointestinaler Komplikationen zu minimieren. w
Henry D, Lim LL-Y, Rodriguez LAG et
al.: Variability in risk of gastrointestinal
complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a
collaborative meta-analysis. BMJ 1996;
312: 1563–6
Centre for Clinical Epidemiology and
Biostatistics, Faculty of Medicine and
Health Sciences, University of Newcastle, New South Wales, Australien