Die Bedeutung eines intakten lrnrnunsysterns fÜr - fdz

TITELTHEMA: IMMUNSYSTEM
Möglichkeiten der Diagnostik bei verschiedenen lmmundefekten
Die Bedeutung eines intakten lrnrnunsysterns fÜr die
lrnr-nuntole ra?z und eine kontrol ierle Entzündungsreaktion
I
Volker von Baehr
Die lmmunregulation ist eine der wesentlichen Herausforderungen an die Medizin im 21. Jahrhundert. Chronisch entzÜndungsbedingte Krankheiten nehmen einen immer höheren Stellenwert ein. Millionen Menschen in Deutschland leiden an
Allergien, Diabeies, Rheuma, entzündlichen Magen-, Darm- oder Schilddrüsenerkrankungen, Osteoporose, Herz-Kreislauferkrankungen und anderen chronischen lnfektionen: Entzündungserkrankungen sind die,,Epidemie" der Moderne. Die Fodschritte der Hochleistungsmedizin haben die Komplikationen der Erkrankungen gemindert, die Zahl betroffener Patienten
aber wächst an, vor allem bei jüngeren Patienten.
Warum werden chronisch entzündliche
Erkrankungen häufiger?
Symptomel
Kränkheit
- das heißt die Aktivierung unseres
lmmunsystems
- stellt den Schlüssel nahezu aller systemischen Erkrankungen dar.
Genetische Veränderungen können innerhalb nur weniger Generationen nicht ursächlich für einen derart rasanten Anstieg entzündlicher Erkrankungen sein. Man weiß heute, dass eine Vielzahl individueller Trigger- und Kofaktoren als Auslöser bedeutsam sind.
ln unserer modernen Gesellschaft müssen wir uns immer häufiger
mit immer komplexeren Fremdstoffen auseinandersetzen, die in der
Summe den Entzündungsauslöser darstellen und somit auf dem
Boden genetischer Prädispositionen und biochemischer VerändeDie Entzündung
Die ,,Karriereleiter" des chronisch kranken Patienten
rungen Erkrankungen bedingen. Auch die moderne Medizin trägt
ihren Teil bei: Eingriffe in die biologische lntegrität der Menschen
sind zur beinahe täglichen Routine geworden. Gemeint sind Fremdmaterialien im Bereich der Zahnmedizin, Orlhopädie oder Chirurgie,
medikamentöse und hormonelle Therapien, immunstimulierende
oder immunsuppressive Behandlungen.
Häufig vergisst man, dass jedes Eingreifen in den Organismus Auswirkungen auf den gesamten Körper hat. Die Spezialisierung in der
Medizin bedingt leider, dass Nebenwirkungen und Folgeerkrankungen oft nicht erkannt werden, wenn diese nicht in unmittelbarem
Zusammenhang zum spezifischen Organsystem der eigenen Disziplin stehen. ln Deutschland haben der Deutsche Berufsverband
der Umweltmediziner (dbu) und die Deutsche Gesellschaft für Umwelt-Zahnmedizin (DGUZ) hinsichtlich interdisziplinär ausgerichteter Fortbildung und dem Aufbau kooperativ arbeitender Netzwerke
Pionierarbeit geleistet. Langsam beginnt ein Umdenken.
Biochsmische und
immunologischs Verändetungen
Allergehe, Toxine, Erreger, Ströhlen
Otidetiv$ und nihosativ€r Sta6s ....
Geo€tische
Prädlgposlllonen
2.8. Enlgiftungskapazitdt,
Allergien .....
Toxische S6hädigungon
1: Die Entwicklung einer chronischen Entzündungserkrankung ist ein
multikausater Prozess. Auf dem Boden von genetischen Prädispositionen
bedingen in der Regel mehrere und unterschiedliche Entzündungstrigger
dauerhafte Veränderungen im lmmunsystem, aus denen chronische Entzün'
d u ngsp roze sse resu lti ere n.
Abb.
Ghronisehe lmmunaktivierung als wichtiger Triggerfaktor
von chronischen lmmundysbalance-Erkrankungen
Triggertaktoren
Enzymschäden durch toxische Umweltbelastungen
Das lmmunsystem
Als lmmunsystem wird das biologische Abwehrsystem höherer Lebewesen bezeichnet, das Gewebeschädigungen durch Krankheitserreger und Fremdeinflüsse verhinderl. Es entfernt in den Körper
eingedrungene Mikroorganismen und fremde Agenzien und ist außerdem in der Lage, entadete oder gealterte körpereigene Zellen
zu zerstören. Das lmmunsystem ist ein komplexes Netzwerk aus
verschiedenen (lmmun-)organen, Zelltypen und im Blut gelösten
Molekülen, welches im unmittelbaren Zusammenspiel mit anderen
Organsystemen agierl.
Abb. 2: Die Abbildung zeigt die immunologischen Triggerfaktoren, die eine
Störung der Immunbalance bedingen. Folge sind einerseits ineffektive lmmunantworten mit der Konsequenz, dass Fremdantigene wie Bakterien und
Viren nicht mehr effektiv eliminiert werden. Andererseits wird aber auch die
wichtige,,Bremsfu nktion" des I mmunsystems durch regulatorische T-Zellen
reduziert, was die Entwicklung chronischer Entzündungen, Allergien und
Auto
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Die *+tx+heilkunde 5/2009
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Die Aufgaben des Immunsystems sind:
'1
.
auf jeden ,.Eindringling" in unseren Organismus kraftvoll mit
einer lmmunantwort zu reagieren,
2. ein immunologisches Gedächtnis aufzubauen, dass es
erlaubt, bei einem Zweitkontakt effektiv und schnell mit einer
lmmunabwehr zu reagieren,
3. sehr empfindlich die Tumorüberwachung zu gewährleisten,
indem entartete, überalterte und veränderte körpereigene
Zellen vollständig eliminierl werden,
Fehlfunktionen des lmmunsystems können dabei in
zwei unterschiedliche Richtungen führen:
1. eine zu geringe lmmunantwort mit der Folge einer
vermindeften lnfektresistenz. Man spricht auch vom
lmmundefekt.
2. eine überschießende lmmunantwort oder eine
lmmunantwort gegen Strukturen, die normalerweise
toleriert werden. Diese Fehlfunktionen des lmmunsystems
haben Allergien. Autoimmunerkrankungen. aber auch
chronische Entzündungen zur Folge.
dabei aber:
4. eine lmmuntoleranz gegenüber körpereigenen Antigenen zu
realisieren, so dass Autoimmunität verhinder.t wird,
Was srnd lmmundefekte?
5. der jeweiligen Situation angepasst zu reagieren, d.h. keine
überschießende Entzündung zuzulassen und die lmmunantwort zeitlich so zu limitieren, wie es biologisch sinnvoll ist.
lm Folgenden ist mit dem Begriff ,,lmmundefekt" allein die ineffi-
6. nur selektiv, d.h. nur auf tatsächlich für den Organismus
gefährliche Agenzien zu reagieren um allergische Reaktionen
nicht zuzulassen.
Januskcpf einei' l:nmunreakitot
Bei Betrachtung der Aufgaben des lmmunsystems wird das entscheidende Problem deutlich, das die Grundlage für viele Erkrankungen und unerwünschte Effekte der lmmunantwort darstellt. Für
die Aufgaben 1 bis 3 kann das lmmunsystem gar nicht stark genug
sein, und es darf keine ,,Lücke" zulassen. Für die Punkte 4 bis 6
dagegen wird vom gleichen lmmunsystem eine eher gezügelte lmmunreaktion verlangt. Es soll zudem unterscheiden zwischen gefährlich und harmlos, nicht überschießend reagieren und körpereigene Strukturen unbedingt schonen.
Wenn man bedenkt, dass dieselben Zellen und lmmunmechanismen sowohl für die positiven (gewollten) lmmunantworten (2.8. lnfektabwehr) wie auch für die krankmachenden Abwehrreakiionen
(Allergie, Autoimmunität, chronische Entzündung) verantwortlich
sind, wird deutlich, dass Regulation und Kontrolle die letztendiich
wichtigsten Aufgaben eines gesunden lmmunsystems darstellen.
Nieu ro- Fn dcki"i no
-
I
m m u n system
ln diesem Regulationsprozess darf man sich das lmmunsystem
nicht isolied vorstellen. Es arbeitet im Zusammenspiel mit dem endokrinen System und dem zentralen Nervensystem. lmmunzellen
tragen Rezeptoren für Hormone und Neurotransmitter genau wie
z.B. nahezu jede Körperzelle Erkennungsstrukturen für Zytokine
trägt. Damit erklärt sich das bisher nur zu Bruchteilen verstandene
komplexe Zusammenspiel dieser drei ,,Organsysteme" und es wird
verständlich, warum jedes Eingreifen in das Regulationssystem
Auswirkungen auf den gesamten Organismus haben kann.
12
Die ::';:,::heilkunde 5/2009
Die Nomenklatur wird in der Literatur nicht einheitlich angewendet.
ziente (vermindede) Antwort auf Reize wie Bakterien, Viren, Pilze
und Hefen, aber auch Tumorzellen und anderweitig ,,entarlete" körpereigene Zellen gemeint. Allergien und Autoimmunerkrankungen
werden dagegen in dieser Arbeit nur andeutungsweise behandelt,
obwohl es sich natürlich oft auch bei diesen verstärkten lmmunreaktionen um Defizienzen, in diesem Fall aber von regulierenden
(bremsenden) lmmunzellen handelt. lmmundefekte können angeboren (primär) oder erworben (sekundär im Rahmen anderer
Erkrankungen) sein. Die Übergänge sind allerdings oft fließend.
Nicht selten treten genetisch determinierte (und somit angeborene)
Antikörpermangelsyndrome oder auch ein MBL-Mangel erst nach
dem 30. Lebensjahr klinisch in Erscheinung. lmmundefekte können sowohl Ursache (2.8. lnfektanfälligkeit), aber auch Folge von
Erkrankungen sein (2.B. Tumorimmunde'fizienz). Die Ursachen sind
ausgesprochen vielfältig. Nachfolgend soll eine Gliederung an Hand
klinischer Gesichtspunkte erfolgen. Die empfohlene Diagnostik wird
genannt, wobei für ausführlichere lnformationen zu den Tests auf
entsprechende Fachliteratur und die Diagnostikinformationen der
immunologischen Speziallabore verwiesen wird.
Eine immunologische Speziallabordiagnostik sollte gezielt nach der
erhobenen Anamnese und der daraus sich ergebenden klinischen
Verdachtsdiagnose durchgefühd werden. Die lmmunabwehr gegen
Viren, Bakterien, Pilze oder Tumorzellen wird durch unterschiedliche
Zellen und Serummoleküle aufrecht erhalten, weshalb sich je nach
Anamnese unterschiedliche diagnostische Wege ergeben.
Gehäufte infektiorren mit intrazellulären Frregern
(Viren, intrazellulär persistierende Bakterien)
Hinweise auf lmmundefizite sind v.a. lange Rekonvaleszenzzeilen
bei lnfekten der oberen Atemwege (>10 Tage andauernde lnfektsymptomatik) und chronische Infektionsverläufe. Dagegen sind
bis zu 3 oder 4 kurz andauernde (banale) virale lnfekte pro Jahr
nicht unbedingt als pathologisch anzusehen. Auffällig sind dagegen
mehrmalige Reaktivierungen von Herpesvirusinfektionen der Haut
insbesondere Herpes genitalis (HSV2) und Herpes zoster (VZV) bzw.
jeder Herpesinfekt der andere Organe (Augen, Darm) betrifft. Dagegen ist der Lippenherpes (HSV-1) bis auf Ausnahmen und schwere
Verläufe (Augenbeteiligung) nicht mit einem systemischen lmmundefekt assoziierl. lm Gegenteil,
er kommt sogar häufiger bei jungen lmmungesunden als bei älteren Patienten vor. Für die lmmunabwehr gegenüber Viren sind insbesondere die T-Lymphozyten verantworllich. Eine untergeordnete Rolle spielen die Antikörper. Das mannosebindende Lektin (MBL) ist allerdings für die Abwehr
von HSV-ll Viren durchaus bedeutsam. Die lmmunabwehr gegen intrazelluläre Bakterien ist der
gegen Viren sehr ähnlich. Gemeint sind Bakterien, die in Körperzellen persistieren (2.8. Chlamydien, Borrelien, Mykoplasmen u.a.)
Empfohlene Diagnostik:
Blutbild und quantitativer lmmunstatus zum Ausschluss quantitativer Defekte (CD4Lymphozytopenie, verminderte CD31-Thymusreserve). ln einem auf diese Fragestellung angepassten quantitativen lmmunstatus sollte auch die akute und chronische T-Zellaktivierung und
das Verhältnis zytotoxischer/regulativer CD8-Lymphozyten bestimmt werden. Die Bestimmung
lediglich der T-, B- und NK-Zellen erbringt selten verwertbare Befunde.
1. Großes
2. LTT-lmmunfunktion zur Beurteilung der funktionellen Eigenschaften der T-Lymphozyten. Bei
diesem Test werden die Lymphozyten des Patienten mit viralen, bakteriellen und Pilzantigenen
stimuliert, auf die eine deutliche T-Zellantwort zu erwarten ist (2.8. Tetanus, Cytomegalievirus,
Candida usw.). Eine zu schwache Antworl auf diese Antigene ist lndiz für einen funktionellen
lmmundefekt. Etwa B0 o/o der lmmundefekte im Erwachsenenalter sind funktionell bedingt und
deshalb nur in funktionellen Tests erkennbar.
'1
3. Mannosebindendes Lektin (MBL). Ein Mangel an diesem Serumprotein betrifft ungefähr bis
2 %o der Bevölkerung. Die Klinik entspricht oft der eines humoralen lmmundfefektes (siehe
nachfolgender Abschnitt), d.h. Bakterien und Pilze sind vorrangig betroffen. Allerdings zeigen
Patienten mit MBL-Mangel auch eine erhöhte lnfektionsrate mit HSV-Il und möglicherweise
auch HPV.
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eine chronische lmmunaktivierung. Der LTT aur EiilsclräUung der lmmunkompetenr folgt.
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Abb.3: Der Befund zeigt den quantitativen lmmunstatus ,,Profil Chronische lnfektionen". Es werden sowohl die
einzelnen Populationen der Abwehrzellen untersucht, wie auch Aktivierungsmarker, die anzeigen, ob und wie
das lmmunsystem auf die Viren oder intrazellulären Bakterien reagieft bzw- reagieren kann.
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nelle Abwehrschwächen aufgedeckt werden, die z.B. bei Diabetes, Tumorleiden oder chronischen lnfektionen vorkommen.
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5. Der Komplement CH 50- Test wird in der Fachliteratur häufig empfohlen, ein auffälliger Befund stellt allerdings eine Rarität dar.
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Abb. 4: Die LTT-lmmunfunktion untersucht die Reaktionsbereitschaft der
Lymphozyten. Im vorliegenden Fall ist eine T-Zellreaktivität auf alle 6 Testantigene messbar, die Stärke der Immunantworten (normalerweise höher als
10) ist aber zu gering. Da es sich um den gleichen Patienten wie in Abb. 3
handelt, wird deutlich, dass ene lmmundefizienz auch mit nahezu normalen
quantitativen Verhältnissen einhergehen kann. Die in diesem Fall durchgefühfte zusätzliche Testung von lmmunpräparaten zeigt, dass lscador M das
bei dieser Patientin am stärksten wirksamste Präparat ist. Einzige Alternative
wäre lscador P.
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Abb. 5: Bei vermehften bakteriellen lnfektion werden im ersten Schritt die
lmmunglobuline, das MBL und die Phagozytoseleistung der Granulozyten
untersucht. lm vorliegenden Fall liegt ein MBL-Mangel vor, der mit einem
deutlichen Phagozytosedefizit der Granulozyten kombiniert ist. Die 34-jährige Patientin litt seit mehr als 6 Jahren an wiederkehrenden Bronchitiden,
Nasennebenhöhlenentzündu ngen und gastrointestinalen I nfektionen
(zuletzt Lambliasis).
Rezidivierende Candidainfektionen
Ursachen und Diagnostik von gehäuften oder auffällig
schwer verlaufenden bakteriellen und mykotischen lnfekten
Rezidivierende bakterielle lnfektionen der Lunge und oberen Atemwege einschließlich der Nasennebenhöhlen (sinubronchiales Syndrom) und des Mittelohrs können auf einen humoralen lmmundefekt
hinweisen. Auslösend sind meist bekapselte Bakterien wie Pneumokokken und Hämophilus sowie Staphylokokken und Strepiokokken. lnsbesondere ungewöhnlich therapieresistente und schwere
lnfektionen (Pneumonie, septische Komplikationen nach Operationen, lange Wundheilungsverzögerungen) sind richtungsweisend
und bedürfen einer Abklärung. Für die antibakterielle und antimykotische lmmunabwehr sind Antikörper (lgM, lgG, lgG-Subklassen,
lgA), MBL, Komplement sowie Granulozyten und Makrophagen
entscheidend. Defekte der T-Lymphozyten oder Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) sind keine Ursache gehäufter bakterieller lnfektionen. Da Eiter aus abgestorbenen Granulozyten besteht, ist bei
verminderten Granulozytenzahlen im Blut (Granulozytopenie) die
lnfektion in der Regel nicht eitrig, sondern nekrotisierend. Das darf
nicht zu falschen Schlüssen führen.
Die chronische mukokutane Candidiasis ist ein Oberbegriff für verschiedene Erkrankungen, denen gemeinsam ist, dass die Patienten
an häufig wiederkehrenden oder persistierenden Candida-lnfektionen der Haut und Schleimhäute leiden. Ursache ist eine selektive
Unfähigkeit des lmmunsystems dieser Patienten, Candida effektiv
zu konirollieren.
Verschiedene lmmundefekte können für eine gestörte Candida-lmmunabwehr verantwortlich sein:
Quantitative Defekte:
'1
. Granulozytopenien (verminderte Granulozytenzahl, < 1000/Ul)
2. lmmunglobulinmangel (v.a. lgA-, aber auch lgG-Antikörper)
3. Mangel an Mannose-bindendem Lektin (MBL) im Serum
Qualitative Defekte:
4. Mangel an Candida-spezifischen T-Zellen
(LTT Candida albicans)
5. TH1 7-Defizienz (nach Candida-spezifischer Aktivierung)
Empfohlene Diagnostik:
6. Verminderte Phagozytose- oder Respiratory Burstaktivität
1. Großes Blutbild zum Ausschluss einer Granulozytopenie
2. lgG, lgA, lgM, lgG-Subklassen.
Die Candida-spezifische TH17-Defizienz ist ein lmmundefekt, der
3. Mannosebindendes Lektin. Bei bakteriellen und mykotischen lnfektionen ist der MBL-Mangel der häufigste und gleichzeitig der
am häufigsten übersehene lmmundefekt.
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erst 2007 beschrieben wurde. Er stellt aber wahrscheinlich die
Respiratory
häufigste Ursache der chronischen Candida-lnfektion bzw. der
chronisch latenten Candida-induzierten Schleimhautentzündung
dar. Die TH17-Zellen scheinen vor allem für die Kontrolle latenter
lnfektionen, d.h. auch von Keimen mit denen wir uns permanent
Bursttest. Mit diesen beiden einfachen Labortests können so-
auseinandersetzen müssen, besonders wichtig zu sein. Die Gruppe
4. Phagozytenfunktionsteste
14
der Granulozyten
{€atrysheilkunde 5/2009
wie Phagozytose- und
V*rges*en \ IE
um Eyerich von der Ludwig-Maximilians-Universität München hat diesen Defekt für die Candidalnfektion erstmals beschrieben (J. lnvest Dermatol. 2008;128:2640-5). Für persistierende Viren wie
CMV oder EBV werden entsprechende Studien aktuell durchgeführt.
Sinkgo;[s5 fI*{ hr5
Daraus ergibt sich die empfohlene Diagnostik bei persistierenden Candida-lnfektionen:
1. Großes Blutbild zum Ausschluss einer Granulozytopenie
2. lgG- und lgA-Bestimmung im Serum, ggf. lgG-Subklassen
3. Mannose-bindendes Lektin-Bestimmung im Serum
4. Candida-spezifische TH 1 7-Sekretion
5. LTT-Candida albicans (pathologische Reaktion der T- Zellen auf candida-Antigen)
6. Phagozytenfunktionsteste
wie Phagozytose- und Respiratory Bursttest
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Was ist allgemein bei der lmmundefektdiagnostik zu beachten?
Die Ursachendiagnostik bei vermehrter lnfektanfälligkeit sollte, wenn möglich, im infektfreien Zeitraum durchgeführt werden. Die leider häufig geübte Praxis, während der aktiven lnfektionserkrankung eine Blutabnahme durchzuführen, erbringt oft kein brauchbares Ergebnis. ln diesem Fall sind
im Laborbefund primäre Defekte nicht von sekundären Veränderungen abzugrenzen, die lediglich
durch die aktuelle lmmunaktivierung bedingt sind. Hüten sollte man sich auch davor, einzelne
pathologische Laborergebnisse als isolierte Ursache anzusehen. Häufig bedingen Kombinationen
einen lmmundefekt. Gleichfalls gibt es auffällige Laborergebnisse auch bei gesunden Patienten,
was bedeutet, dass unser lmmunsystem bei fast allen Zellen und Serummolekülen ,,Reservewege"
einschlagen kann und somit eine klinische Manifestation oft spät oder gar nicht eintritt.
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Ginkgo 405
Allergien und Autoimmunerkrankungen
Duopharm
Zur Diagnostik von Allergien und Autoimmunerkrankungen verweise ich auf die einschlägige Fachliteratur. Diese hier in wenigen Zeilen zu erläutern, wäre unbefriedigend für den Leser. Relativ neu
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ist lediglich die Möglichkeit, über spezifische Zytokinanalysen die verschiedenen funktionellen
Subpopulationen der T-Helferzellen zu untersuchen. Die stark vereinfachende Unterscheidung in
TH1- und T12-Zellen ist heute kaum noch als wissenschaftlich anzusehen. Mit dem TH17-System
(lL1 7 als Markerzytokin) und den regulatorischen T-Zellen [reg) sind zwei Populationen von den
bisherigen fH2-Zellen abzugrenzen, die eine erhebliche Bedeutung für Allergien, Autoimmunerkrankungen und chronisch persistierende lnfektionen haben. lhre Bedeutung bei der Tumorimmundefizienz (l-reg) und bei der Candida-lmmundefizienz (l-H17) wurden im Artikel erläuter1.
Eines muss man sich vergegenwärtigen: Eine Allergie ist eine Uberempfindlichkeitsreaktion des
menschlichen lmmunsystems auf meist harmlose Stoffe der Umwelt. Der Körper bildet dabei vermehrl Abwehrstoffe gegen die vermeintlichen ,,Angreifer". Dieses können lgE-Antikörper Cfyp lAllergie) oder spezifische T-Zellen (lyp lV-Allergie) sein. ln Deutschland leiden inzwischen etwa 20
Millionen Menschen an Allergien. Die Tendenz ist steigend. Autoimmunerkrankungen sind wie Allergien oder einige chronische lnfektionen die Kehrseite dessen, dass wir als hochentwickelte Säugetiere ein hochpotentes spezifisches lmmunsystem entwickelt haben. Die Fähigkeit zur Bildung
von Gedächtniszellen hat neben der besseren lnfektabwehr auch zur Folge, dass wir auf Allergene
oder Autoantigene lmmunmechanismen im Sinne von Sensibilisierungen entwickeln können. Ob
das geschieht und wenn ja, ob es dann auch zur Gewebedestruktion (Autoimmunerkrankung, Allergie) kommt, ist von der toleranzerhaltenden Kontrollfunktion eines intakten lmmunsystems abhängig. lmmundefizienzen sind somit auch die Wegbereiter von Allergien und Autoimmunerkrankungen. Die neuen Erkenntnisse über regulatorische T-Zellen und Toleranzinduktion geben uns
Hoffnung, bei den vielen betroffenen Patienten in der Zukunft auch kausal therapieren zu können.
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Autor:
Dr. Volker von Baehr, lnstitut für Medizinische D agnostik Berlin
Nicolaistrasse 22, 12247 Bedtn
Te.: (O3O) 77AA1-220, Fax (030)-77001 236
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