Ausgabe 9/1999

Vom Kräutertrank
zum Analgetikum
CHEMIE
IM KOPF
MATERIALIEN ZUM FILM
Ausgabe 9/ 99
Acetylsalicylsäurekristalle unter dem Mikroskop. In polarisiertem Licht leuchten
sie in allen Farben. Dem bloßen Auge erscheinen die Kristalle als weißes Pulver
chmerz ist Teil eines lebenswichti-
S
Schmerzmittel aus der Natur
der Weidenzweige bald unter hohe Stra-
gen Warnsystems, das den Orga-
Schon im alten Griechenland wusste der
fen gestellt, da sie in der Korbflechterei
nismus vor Schäden schützen soll. Es
Urvater aller Ärzte, Hippokrates von
dringend gebraucht wurden. So geriet
löst in dem Moment Alarm, also
Kos (460 – 377 vor Christus), um die
dieses Naturarzneimittel zunächst in
Schmerzempfindungen aus, wenn im
schmerzstillende Wirkung eines Saftes,
Vergessenheit. Zu dieser Zeit entdeck-
Körper etwas nicht in Ordnung ist. Aber
der aus der Rinde von Weidenbäumen
ten die Kräuterfrauen auch, dass Ex-
nicht immer war und ist es ohne weite-
gewonnen wurde. Im Mittelalter bereite-
res möglich, die Ursachen des Schmer-
ten Kräuterfrauen aus der Weidenrinde
zes kurzfristig zu beseitigen. Beispiele
einen bitteren Sud, den sie Kranken zur
dafür sind Schmerzen nach chirurgi-
Linderung von Schmerzen verabreich-
schen Eingriffen oder bei Krebserkran-
ten. Wie man heute weiß, beruht diese
kungen. Deshalb ist es bis heute ein Ziel
Wirkung auf Salicin (von lat. salix =
der Pharmaforschung, Schmerzen zu
Weide), einem Bestandteil des Weiden-
lindern und auszuschalten.
saftes. Allerdings wurde das Pflücken
trakte aus den Blüten der Spierstaude
Salicin
CH 2OH
O
Glucose
(Wiesengeißbart) ebenfalls eine schmerz-
beruht in ihren Grundzügen noch heute
und fiebersenkende Wirkung wie Salicin
auf der Kolbe-Schmitt-Synthese. Hierbei
zeigten. Die Spierstaude enthält, wie
handelt es sich um eine Reaktion
man später herausfand, unter anderem
von Metallphenolaten mit Kohlendioxid
Methylsalicylat,
bei höherer Temperatur über eine
Salicylaldehyd
und
Salicylsäure.
elektrophile aromatische Substitution.
Die Verabreichung von Salicylsäure
gegen Fieber und Schmerzen führte bei
Salicylverbindungen
OH
den meisten Patienten zu erheblichen
Nebenwirkungen. Abgesehen von ihrem
O
sehr unangenehmen Geschmack greift
C
O
CH3
sie auch die Schleimhäute von Magen
und Darm an.
Methylsalicylat
Auf der Suche nach einem wirksamen
OH
O
C
und gleichzeitig verträglichen Mittel
gegen Rheuma veränderte der Chemi-
H
ker Felix Hoffmann 1897 geringfügig
die chemische Struktur der Salicylsäu-
Salicylaldehyd
re. In einer Acetylierungsreaktion setzte er Salicylsäure mit Essigsäureanhy-
Als im Jahr 1806 Napoleon seine Kontinentalsperre verhängte, konnte unter
anderem auch kein Chinin, das in dieser
Zeit das bekannteste fiebersenkende
Mittel war, von Südamerika nach
Europa eingeführt werden. Deshalb erinnerte man sich wieder an die heilende
Wirkung der Weidensäfte.
In den folgenden Jahrzehnten gelang es
drid zu Acetylsalicylsäure (ASS) um.
Das erste Aspirin kam 1899 zunächst in
Pulverform in den Handel
Dieser neue Wirkstoff war das erste
Medikament in der Geschichte, das
die Warenzeichenrolle des Kaiserlichen
einer klinischen Prüfung unterzogen
Patentamtes in Berlin eingetragen.
wurde. Die Ergebnisse waren so positiv, dass die Produktion aufgenommen
Dass Schmerzen sich mit ASS wirksam
werden konnte. Unter dem Namen
bekämpfen lassen, ist also schon seit
„Aspirin“ wurde es als Warenzeichen
langem eine bekannte Tatsache. Ant-
angemeldet und am 6. März 1899 in
worten auf die Fragen, durch welche
europäischen Wissenschaftlern in einer
Art Gemeinschaftswerk, den Wirkstoff
Kolbe-Schmitt-Reaktion
der Weidenrinde zu isolieren, seine
Struktur aufzuklären und ihn im Labor
O – Na +
OH
COO – Na +
nachzubauen. Zunächst stellte der
+
Münchner Pharmazieprofessor Johann
CO 2
Andreas Buchner das Salicin aus
Weidenrindenextrakt her. 1838 gelang
Natriumphenolat
Kohlendioxid
Natriumsalicylat
es dem italienischen Chemiker Raffaele
Piria, Salicylsäure aus Salicin zu gewinnen. Der Nachweis der Säure in der
Acetylierung
O
Spierstaude erfolgte 1840. Nachdem
der Marburger Professor Hermann
OH
O
CH3
COOH
COOH
Kolbe ihre Struktur aufgeklärt hatte,
C
Essigsäureanhydrid
H2SO4
konnte 1874 die industrielle Produktion
der Salicylsäure beginnen - zu einem
Zehntel des Preises der aus Naturstoffen gewonnenen Säure. Ihre Herstellung
Salicylsäure
Acetylsalicylsäure
Damit tatsächlich alle Schädigungen im
Körper registriert und die Zentrale
entsprechende Gegenmaßnahmen einleiten kann, hat der Organismus weitere
Sicherheitssysteme eingebaut. Wenn
Körperzellen durch eine Verletzung
oder Entzündung geschädigt oder zerstört werden, erfolgt an dieser Stelle
sofort die Freisetzung chemischer Substanzen. Ihre Aufgabe ist es, die Nozizeptoren so zu sensibilisieren, dass sie
verstärkt Schmerzsignale ans Gehirn
melden. Dabei handelt es sich um hormonähnliche Signalstoffe, die Schmerzmediatoren genannt werden. Es sind
dies unter anderem die Verbindungen
Schmerzmittel werden in den verschiedensten Darreichungsformen angeboten, z.B. als Brausetablette
Histamin, Acetylcholin, Bradykinin und
Serotonin.
biochemischen Prozesse Schmerz aus-
auftritt. Dies kann beispielsweise durch
Eine Schlüsselrolle im körpereigenen
gelöst wird und auf welche Weise
einen Nadelstich, eine Entzündung oder
Warnsystem haben die Prostaglandine.
Schmerzmittel in diese Vorgänge ein-
aber auch das Berühren einer heißen
Dies ist eine Gruppe von Hormonen, die
greifen, wurden jedoch erst in den
Herdplatte der Fall sein.
in fast allen Geweben von Säugetieren
Die Übermittlung der Reize an das
und Menschen gebildet werden. Bei der
Gehirn erfolgt in Form elektrischer
Schädigung von Zellen wird zunächst
Impulse, die mit großer Geschwindigkeit
Arachidonsäure, eine ungesättigte Fett-
Der physiologische Sinn des Schmer-
von Nervenzelle zu Nervenzelle weiter-
säure, aus den Zellmembranen freige-
zes ist der eines Alarmsignals. Deshalb
gegeben werden. Neurophysiologen
setzt. Unter dem Einfluss des Enzyms
ist der gesamte Körper mit einem
haben Geschwindigkeiten von 40 Me-
Cyclooxygenase (COX) werden daraus
dichten Netz von Meldestellen besetzt,
tern pro Sekunde, also über 140 Stun-
in Sekundenbruchteilen die Prostaglan-
die Schmerzsignale in Bruchteilen von
denkilometer, ermittelt.
dine gebildet.
letzten Jahren gefunden.
Schmerzentstehung
Sekunden an das Gehirn übermitteln.
Im Gehirn wird dann durch den Thala-
Diese Aufgabe übernimmt das periphe-
mus umgehend eine Reaktion eingelei-
re Nervensystem. Alle Nervenleitun-
tet, wie zum Beispiel das Zurückziehen
gen zusammen haben schätzungsweise
der Hand von der Herdplatte.
eine Länge von knapp einer Milliarde
Kilometer. Die freien Nerv-Enden sind
jeweils darauf spezialisiert, bestimmte
Reize wie Temperaturen, Druck, Vibrationen oder Schmerzempfindungen aufzunehmen und über die Nervenbahnen an die Zentrale, das Gehirn, zu
schicken.
Die Schmerzsensoren, in der Fachsprache Nozizeptoren genannt, reagieren
auf mechanische, thermische, chemische oder elektrische Reize, sofern
dabei eine Schädigung des Gewebes
Sorgfältige Qualitätskontrolle bei
der Tablettenproduktion
führen kann, ist es in den meisten Län-
Arachidonsäure
und Prostaglandin A2
dern – in Deutschland seit 1986 – nicht
mehr zugelassen. Paracetamol, das
COOH
beim Abbau von Phenacetin in der
Leber entsteht, gilt als der eigentliche
Arachidonsäure
Wirkstoff gegen Schmerzen. Er findet
sich heute in zahlreichen Schmerz-
O
präparaten.
COOH
Auch Schmerzmittel können Nebenwirkungen haben. So kann beispielsweise
bei empfindlichen Menschen die Einnah-
OH
me von ASS und ASS-ähnlichen Sub-
Prostaglandin A2
stanzen zu einer Schädigung des
Diese regen die Schmerzmediatoren
Weiterhin
dazu an, die Schmerzsensoren noch
Schmerzmittel direkt auf das zentrale
höher zu sensibilisieren und verstärkt
Nervensystem einwirken zu lassen.
besteht
die
Möglichkeit,
Verdauungstraktes
mit
nachfolgen-
den Blutungen führen. Wissenschaftler
haben herausgefunden, dass neben
dem für die Hemmung der Prostaglan-
Schmerzimpulse an das Gehirn zu
Peripher angreifende
Schmerzmittel
dinsynthese verantwortlichen Enzym
Entdeckt wurden die Prostaglandine
In der Gruppe der Prostaglandinsynthe-
blockiert wird. Dieses im Körper weit
von dem schwedischen Physiologiepro-
sehemmer ist neben der Acetylsalicyl-
verbreitete Schwesterenzym ist unter
fessor Ulf von Euler bereits im Jahr
säure auch das Ibuprofen ein häufig
anderem für den Schutz der Schleim-
1934. Ihre Entstehung und Wirkungs-
eingesetzter Wirkstoff.
haut von Magen und Darm verantwort-
senden.
(COX-2) ein weiteres Enzym (COX-1)
weise im Organismus blieben aber
lange Zeit rätselhaft.
Erst Anfang der siebziger Jahre gelang
es nach intensiver Forschungsarbeit
dem britischen Pharmakologen John
Ibuprofen
CH3
H3C
HC
CH
H2C
COOH
H3C
Robert Vane, den Wirkmechanismus
von Schmerzmitteln und die Rolle der
Eine ähnliche Wirkung zeigen die Anilin-
lich. Deshalb arbeiten Forscher gezielt
derivate Phenacetin und Paracetamol.
an der Entwicklung von Substanzen, mit
Phenacetin wurde bereits 1887 als
denen das Enzym COX-2 selektiv aus-
fiebersenkendes Mittel (Antipyretikum)
geschaltet werden kann. Die Zulassung
eingeführt. Es war früher wegen seiner
eines
analgetischen Wirkung beispielsweise
Blockers wird in Deutschland noch in
bei Migräne, Ischias und Rheuma in
diesem Jahr erwartet.
Die Schmerzbekämpfung kann grund-
zahlreichen schmerz- und fiebersenken-
Bei kurzzeitiger Einnahme von Para-
sätzlich an unterschiedlichen Stellen
den Präparaten enthalten. Da Dauerge-
cetamol sind nomalerweise keine Ne-
des Nervensystems ansetzen. Einer-
brauch insbesondere zu Nierenschäden
benwirkungen zu erwarten. Allerdings
Prostaglandine aufzuklären. Für seine
Entdeckung wurde Vane, gemeinsam
mit den beiden schwedischen Prostaglandinforschern Sune Bergström und
Bengt Samuelsson, 1982 mit dem
Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.
ersten
sogenannten
seits gibt es Wirkstoffe, die bevorzugt
im Bereich des peripheren Nervensystem angreifen und dort die Prostaglan-
Phenacetin und Paracetamol
CO
NH
CH3
NH
CO
dinsynthese hemmen. Diese Medikamente haben neben den analgetischen
meist auch fiebersenkende (antipyretische) und entzündungshemmende (antiphlogistische) Eigenschaften.
O
C2H5
Phenacetin
OH
Paracetamol
CH3
COX-2-
Morphin
HO
CH3
N
O
HO
kann nach langandauernder Einnahme
in hohen Dosen eine Nierenschädigung eintreten. Bei akuter Überdosierung sind ersthafte Leberschädigungen
möglich.
Über 40.000 Tonnen Acetylsalicylsäure werden jährlich in aller Welt zu Schmerzmitteln verarbeitet
Zentral angreifende
Schmerzmittel
Naloxon und Tilidin
Bei besonders schweren Schmerzzuständen werden Mittel verabreicht, die
auf das zentrale Nervensystem wirken
N
CH2
CH
CH2
O
N
O
CH3
CH3
und im Bereich von Rückenmark und
C
Gehirn die Schmerzempfindung herab-
O
O
HO
setzen. Sie blockieren dort spezielle
Naloxon
Schmerzrezeptoren und unterbinden
CH2
CH3
Tilidin
damit die Schmerzweiterleitung.
schiedene Nebenwirkungen auftreten.
So sind zahlreiche Verbindungen syn-
Insbesondere sind dies Übelkeit und Er-
thetisiert worden, die eine dem Morphin
brechen in der Anfangsphase der The-
ähnliche Wirkung aufweisen. Ein Bei-
rapie sowie Darmverstopfung bei Dau-
spiel ist das Methadon.
eranwendung. Da Opioide dämpfend auf
Es übertrifft Morphin in seiner Eigen-
das Atemzentrum wirken, gilt als selte-
schaft als Schmerzmittel und hat darü-
ne aber potentiell gefährlichste Neben-
ber hinaus den Vorteil, dass es auch
wirkung eine Atemlähmung.
oral verabreicht werden kann. Aller-
Alkaloiden in Opium enthalten ist. Opium
Weiterhin können sie Konflikt- und
dings hat es auch ein suchterzeugen-
lässt sich aus dem Milchsaft des
Angstgefühle beseitigen und euphori-
Schlafmohns (lat.: Papaver somnifer-
sche Stimmungslagen auslösen. Diese
um) gewinnen.
Eigenschaft macht die Opioide zu
Leider können bei dem Einsatz von
potentiellen Rauschmitteln, die bei
Opioiden in der Schmerztherapie ver-
wiederholter Anwendung zu psychi-
Diese Arzneimittel werden als OpioidAnalgetika bezeichnet. Der Name leitet
sich von Opium ab, das früher zur
Schmerzbekämpfung eingesetzt wurde.
Heute wird es allerdings nicht mehr verwendet. Wichtigster Vertreter dieser
Schmerzmittelgruppe ist das Morphin,
das zu etwa 10 Prozent neben anderen
scher und physischer Abhängigkeit
führen können.
Methadon
CH2
N
C
O
doch geringer als bei Heroin. Deshalb
wird Methadon in der Drogentherapie
eingesetzt, um die Entzugserscheinungen von Heroin-Abhängigen in der Entziehungskur zu kompensieren.
Mit der Entwicklung des Wirkstoffs Tilidin hoffte man vor einigen Jahren, ein
CH3
H3C
des Potential. Die Suchtgefahr ist je-
CH3
CH3
Forschung und Entwicklung
starkes Schmerzmittel ohne Suchtpo-
Ein Ziel der Arzneimittelforschung ist,
tential gefunden zu haben.
Substanzen zu finden, die einerseits
Nach einiger Zeit musste man jedoch
die analgetischen Eigenschaften des
auch bei diesem Medikament eine miss-
Morphins besitzen, andererseits aber
bräuchliche
frei von dessen Nebenwirkungen sind.
ten,
und
Verwendung
es
wurde
beobach-
nachträglich
dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt. Heute ist es als Kombinationspräparat in Verbindung mit dem Wirkstoff Naloxon auf dem Markt, um einen
Missbrauch auszuschließen. Naloxon ist
ein sogenannter Opiat-Antagonist, der
keine analgetische Wirkung hat. Er besetzt bevorzugt die Schmerzrezeptoren
und verhindert eine Anlagerung des Tilidins. Wird die Kombination in therapeutischen Dosen geschluckt, gelangen
beide Wirkstoffe über den Darm in die
Leber. Hier wird Naloxon in unwirksame
Bestandteile abgebaut, während Tilidin
in nur leicht veränderter Form in den
Körperkreislauf gelangt und dort seine
schmerzstillende Wirkung entfaltet. In
höheren Dosen, wie sie von Süchtigen
in der Regel verwendet werden, wird die
Abbaukapazität der Leber für Naloxon
überschritten. Es blockiert die Schmerzrezeptoren für das Tilidin und der ge-
In der modernen Arzneimittelforschung werden Tausende von
Substanzen auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft
wünschte Effekt tritt nicht ein. Gleiches
passiert, wenn das Kombinationspräpa-
empfindung zu regulieren. Der Versuch,
idealen starken Analgetikums, das auch
rat direkt in die Blutbahn gespritzt wird.
Endorphine als natürliche Schmerzmit-
bei schweren Schmerzzuständen ohne
Unter Umgehung der Leber werden die
tel zu nutzen, ist allerdings nicht gelun-
Nebenwirkungen und Suchtgefahr ein-
Rezeptoren vom Naloxon besetzt.
gen. Aufgrund ihrer Molekülgröße sind
gesetzt werden kann, bleibt weiterhin
sie nicht in der Lage, die Blut-Gehirn-
ein wichtiges Ziel der Pharmaforschung.
Stoffe mit morphinähnlicher Wirkung
Schranke zu überwinden.
werden im Übrigen auch vom Körper
selbst produziert. Es sind die Endorphi-
Trotz des Einsatzes neuer Substanzen
ne, die neben euphorisierenden auch
hat das Morphin in der Therapie chroni-
analgetisierende Eigenschaften aufwei-
scher Schmerzen seinen hohen Stellen-
sen. Diese körpereigenen Stoffe haben
wert behalten. Die Entwicklung eines
die Aufgabe, die Stärke der Schmerz-
Wir danken Prof. Dr. med. Hartmut Göbel,
Schmerzklinik Kiel, für die wissenschaftliche
Beratung.
VERBAND DER
CHEMISCHEN INDUSTRIE e.V.
Landesverband Nord
Projekt „Chemie und Schule“
Postfach 81 01 52 · 30501 Hannover
Güntherstraße 1 · 30519 Hannover
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Sie uns oder rufen Sie uns einfach an.
Ihr Ansprechpartner:
Gunnar Mitschke
Telefon 05 11/ 9 84 90 - 24
Telefax 05 11/ 83 35 74
E-Mail [email protected]
Herstellung von Acetylsalicylsäure
Kolbe - Schmitt Reaktion
O – Na +
OH
COO – Na +
+
Natriumphenolat
CO 2
Kohlendioxid
Natriumsalicylat
Acetylierung
O
OH
O
C
CH3
COOH
COOH
Essigsäureanhydrid
H2SO4
Salicylsäure
CHEMIE
IM KOPF
Vom Kräutertrank
zum Analgetikum
MATERIALIEN ZUM FILM
Ausgabe 9/99
Acetylsalicylsäure
Strukturformeln
Morphin
HO
N
CH3
Naloxon
N
CH2
O
O
O
HO
HO
Methadon
Tilidin
CH3
CH2
H3C
N
C
CH3
N
CH3
CH3
CH3
O
C
O
CHEMIE
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Ausgabe 9/99
O
CH2
CH3
CH
CH2
Prostaglandinsynthese
O
COOH
COOH
Cyclooxygenase
Arachidonsäure
OH
Prostaglandin A2
CHEMIE
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