Ergänzung

Kursus
Bildgebende
Verfahren/Strahlenbehandlung/Strahlenschutz
Vorlesung Strahlentherapie
Radiochemotherapie
Brachytherapy
Strahlenbiologische Modelle zum Synergismus
von Radio- und Chemotherapie
Räumliche Kooperation
XRT
CTX
Lokale Wirkungsverstärkung
(Radiosensibilisierung)
XRT
CTX
„Systemische“ Tumoren:
Lokalisierte solide Tumoren:
NHL, SCLC, adj. Mamma-Ca
H&N, Zervix, Harnblase, Anus
SF, Überlebende Zellen (log)
1,0
0,1
Dosiseffektkurve, nur RT
SF = e-(αD +βD2)
0,01
0,001
RT + Chemo: Addition
RT + Chemo: Synergismus
RT + Chemo: Sensibilisierung
Dosis (Gy)
Chemo-Radiotherapie-Sequenzen
adjuvant
Radiotherapie
CT
neoadjuvant
CT
Radiotherapie
simultan
CT
CT
CT
Radiotherapie
CT
Tumorart
Operation
Prä- oder
postoperative
Bestrahlung
Alleinige
Strahlentherapie
Brustkrebs
++
++
Prostatakrebs
++
+
++
Lungenkrebs
+
+
+
++
+
Kleinzelliger
Lungenkrebs
(+)
(+)
(+)
++
++
RachenKehlkopf-Ca
++
++
(+)
++
Speiseröhre
+
+
(+)
++
Magenkrebs
+
(+)
(+)
Enddarmkrebs
++
++
++
Chemo- oder
Hormontherapie)
++
Afterkrebs
Gebärmutter
Strahlenchemotherapie
+
+
++
++
+
+
Gebärmutterhals
++
+
+
Blasenkrebs
++
Hirntumoren
++
Hauttumoren
++
+
Muskel und
Weichteile
++
+
(+)
+
++
(Korpuskarzinom)
Blutkrebs /
Lymphome
++
++
++
+
+
Radiotherapie + simultane Chemotherapie
Prinzip:
• Chemotherapie verstärkt Strahlenwirkung im Tumor (nur bei simultaner
Gabe)
• Wirkungsverstärkung (geschätzt aus Zellkulturexperimenten): ca. 10-20%
• Geringere Wirkungsverstärkung auch am gesunden Gewebe (mehr akute
Nebenwirkungen)
• Insgesamt deutliche Steigerung der lokalen Tumorkontrolle
Therapieprotokolle:
• Normale Strahlentherapie
• Zusätzlich Medikamente während der Bestrahlung (meistens stationäre
Behandlung)
• Wichtigste Substanzen: Cisplatin, 5-FU, Paclitaxel, Mitomycion C
• Spezielle Zeitintervalle/Dosierungsregime (anders als bei alleiniger// 114/14
Chemotherapie)
Oropharynx-Ca cT3 N2 M0
• OP (Resektion, mod. ND) + adj. Radiochemotherapie (66Gy + Cispl.)
• primäre Radiochemotherapie (70Gy + Cisplatin) + ggf. selektive ND
• Induktionschemotherapie + Radio(chemo)therapie
definitive RT vs. simultane RCT bei lokal fortgeschr.
Kopf-Hals-Tumoren (Phase III-Studien)
Konventionelle RT vs. konventionelle, simultane RT/CTX
n
Tumor
Lokale Kontrolle
RT vs. RT/CTX
p
Überleben
RT vs. RT/CTX
p
295
Oro-Hypopharynx
33%
51%
0,01
23% 37% (3 J.)
0,01
Adelstein 2003
226
Oro-Hypopharnyx
25%
48%
0,04
16% 22% (5 J.)
0,04
Denis 2004
221
Nasopharynx
13%
30%
0,002
78% 85% (2 J.)
0,006
Wee 2005
Unkonventionelle RT vs. unkonventionelle, simultane RT/CTX
n
Tumor
Lokale Kontrolle
RT vs. RT/CTX
p
Überleben
RT vs. RT/CTX
p
116
Oro-Hypopharynx
44%
70%
0,01
37% 55% (3 J.)
0,01
Brizel 1998
224
Oro-Hypopharnyx
33%
51%
0,03
32% 46% (5 J.)
n.s.
Huguenin 2004
384
Oro-Hypopharynx
37%
50%
0,01
24% 29% (5 J.)
0,023
Budach 2005
Adelstein DJ et al., J Clin Oncol 2003;21:92-98, Denis F et al., J Clin Oncol 2004;22:69-76, Wee J et al., J Clin Oncol 2005;23:6730-6738, Brizel
DM et al., N Engl J Med 1998;338:1798-1804, Huguenin P et al., J Clin Oncol 2004;22:4613-4621, Budach V, J Clin Oncol 2005;23:1125-1135
ARO 95-6: HART 77Gy vs. HART 70Gy + MMC/5-FU
OS
Fernmetastasen
Lokale
Kontrolle
PFS
Budach et al., J Clin Oncol 2005
Primäre Radiotherapie ± Chemotherapie
Vergleich der Grad 3/4 Toxizitäten:
Nausea
Mukositis
Leukopenie
Thrombopenie
Anämie
Nierentox.
Hautreaktion
Alle
Todesfälle
RT
RCT
p
6
32
1
0
0
1
13
51
2
15
43
40
3
17
8
7
85
4
0.03
0.08
< 0.01
--< 0.01
0.01
--< 0.0001
---
Adelstein DJ et al., J Clin Oncol 2003;21:92-98
Akute Toxizität (Mukositis) und Überleben
Mukositis Grad 3/4
60%
40%
RT / RCT in rand. ARO-Studien
Wendt, JCO 1998 (3J)
Budach, DEGRO 2007 (3J)
20%
Staar, IJROBP 2001 (2J.)
Halle, Cis/Taxol (3J.)
20%
40%
60%
3J-ÜLR
Cisplatin 100 mg/m2 (d 1, 22, 43) vs.
Cisplatin 5 x 20 mg/m2 + 5-FU 600 mg/m2 (d1-5+29-33)
40
30
% 20
10
0
°2-3 nephrotoxicity
(P=0.001)
°2-3 ototoxicity
(P=0.034)
Group A
°3-4 nausea/vomiting °3-4 hematotoxicity
(P=0.002)
(P=0.049)
Group B
treatment related
death (P=0.89)
Postoperative RCT
Postoperative RCT
Postoperative RCT
Postoperative RCT
Postoperative RCT
Neue biologische Targets für die zielgerichtete
Therapie in Kombination mit RT / RCT
Klin. Studien
Rating in der EORTC RT Gruppe
EGF-Rezeptor Antagonist
+++
Cox-II-Inhibitoren
+++
Angiogenese-Inhibitoren
++
Proteinkinase-Inhibitoren
+
Farnesyl-Proteintransferase-Inhibitoren
+
Präklinisch
Death-Rezeptor-Liganden
+++
Antisense
++
EGFR-Expression korreliert negativ mit Überleben (HNO)
Ang et al., Cancer Res 62, 7350-7356, 2002
EGFR-Expression in soliden Tumoren
Tumor
Kopf/Hals (SCCHN)
EGFR-Expressions-Rate
90–100%
Kolorektales Karzinom
75–89%
Lungenkarzinom
(NSCLC)
40–80%
Mammakarzinom
14–91%
Ovarialkarzinom
35–77%
Nierenzellkarzinom
50–90%
Cunningham et al., N Engl J Med 2004;351:337-345; Grandis et al., Cancer 1996;78:1284-1292; Salomon et al., Crit Rev Oncol
Hematol 1995;19:183–232; Walker, Dearing. Breast Cancer Res Treat 1999;53:167–176
EGFR-Überexpression in 90-100% der HNO-Tumoren
Ang et al., Cancer Res 62, 7350-7356, 2002
EGFR- Expression => Strahlenresistenz
(RT führt zur Hochregulierung des EGFR => vermehrte Zellproliferation)
Abbildung adaptiert von Huang and Harari. Clin Cancer Res 2000;6:2166-2174
RT plus Cetuximab (HNO-Tumoren)
Randomisierung (n=424)
n= 211
n= 213
Woche 1:
Initialdosis
Cetuximab 400 mg/m2
Woche 1 – 8:
Strahlentherapie
(70 – 77 Gy)
Woche 2 – 8:
Cetuximab 250 mg/m2
+
Strahlentherapie (70 – 77 Gy)
Strahlentherapie 1x/d, 2x/d oder als „concomitant boost“
Bonner JA et al., N Engl J Med 2006;354:567-578
Patientencharakteristika
Charakteristika
Geschlecht: M/W
Medianes Alter
Karnofsky-Index:
60–80% / 90–100%
Tumor-Lokalisation:
Oropharynx
Hypopharynx
Larynx
AJCC-St.: III / IV
Stadium: T1-3 / T4
Lymphknoten: N0 / N+
nur RT (%)
Erbitux+RT (%)
79 / 21
58 Jahre
81 / 19
56 Jahre
34 / 66
30 / 70
63
13
24
24 / 76
69 / 31
18 / 82
56
17
27
26 / 74
70 / 29*
20 / 81
*TX für einen Patienten.
Die beiden Behandlungsarme waren bezüglich Strahlungsdosis, verabreichte Teildosen, post-RT-Hals-Dissektion
und sekundärer Tumortherapie gut ausbalanciert
Bonner JA et al., N Engl J Med 2006;354:567-578
Toxizität
nur RT
(%)
Erbitux +
RT (%)
p-Wert
Mukositis
52
56
0,44
Strahlungsdermatitis
18
23
0,27
Dysphagie
30
26
0,45
Asthenie
5
4
0,64
Xerostomie
3
5
0,32
1
17
<0,001
–
3
0,01
Relevante Grad 3–5
Nebenwirkungen
Akne-ähnlicher
Ausschlag
Infusionsbedingte
Reaktionen
Bonner JA et al., N Engl J Med 2006; 354:567-578
Wirksamkeit – Lokoregionale Kontrolle
Log-Rank
p = 0,005
Hazard Ratio
0,68 (CI: 0,52-0,89)
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006; 354:567-578
Wirksamkeit - Überleben
Log-Rank
p = 0,03
Hazard Ratio
0,74 (CI: 0,56-0,97)
Months
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006; 354:567-578
Subgruppen-Analyse: Larynxerhalt
%
100
RT +
95
RT +
Cetuximab
Cetuximab
90
85
RT
80
RT
75
70
65
60
55
50
2 Jahres- Larynxerhalt
3 Jahres- Larynxerhalt
Adaptiert nach Bonner JA et al., Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23(16S):Abstr. #5533
Brachytherapie
Zervixkarzinom:
•
obligat in Kombination mit externer Bestrahlung
Korpuskarzinom:
•
postop. vaginale BT + externe RT;
•
alternativ intrakavitäre Brachytherapie (statt OP)
Prostata-Ca:
•
HDR-Brachytherapie-Boost
•
LDR-Brachytherapie (Jod-125-Permanent-Implanation mit Seeds) als
Alternative zur OP
Mamma-Ca:
•
Brachytherapie als Boost nach brusterhaltender OP in Kombination mit
externer RT
•
alleinige Brachytherapie (Teilbrustbestrahlung)
Weichteilsarkome, HNO-Tumore
// 114/14
Brachytherapie =
Bestrahlung von innen
Beispiel: endobronchiale
Brachytherapie bei
stenosierendem
Bronchialkarzinom als
palliative Maßnahme
Brachytherapie
Afterloading = Nachladeverfahren
• Einbringen von leeren Applikatorschläuchen in den Körper
• in präformierte Körperhöhlen (Zervix,
Corpus uteri, Ösophagus, Bronchus):
intrakavitäre Brachytherapie
• Operativ ins Gewebe implantiert:
interstitielle Brachytherapie (z.B.
Prostata, Brust)
• Strahlenquelle wird ferngesteuert in die
Schläuche ein- und ausgefahren
Zervixkarzinom:
• Vorteil: optimaler Strahlenschutz für
Personal
// 114/14
Ring-Stift-Applikation
Applikatorvielfaltfür
fürHDR-Afterloading
HDR-Afterloading
Applikatorvielfalt
Quellenaufbau und Quellengeometrie
3.5
Stahlmantel
1
0,9
0,8
7
0,6
0,5
Relative Dosis
100%
25%
11%
6%
0,3
0,1
5.0mm
Ir-192 Quelle
0,6
1.1
Abbildung 2: Aufbau der Ir-192
Afterloading-Quelle (Maßangaben in mm)
Abbildung 3: Anisotropie der Ir-192
Luft (schematisch)
Afterloading-Quelle in
Isodosenverlaufbei
beieiner
einerintrauterinen
intrauterinenSonde
Sondemit
mitWichtung
Wichtungim
imZervixbereich
Zervixbereich
Isodosenverlauf
beiZervixkarzinom
Zervixkarzinom
bei
Abstandsquadratgesetz
Abstandsquadratgesetz:
Abstandsquadratgesetz:
1
1
0,9
0,9
0,8
0,8
Relative Dosis
Relative Dosis
0,7
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
0,3
0,2
0,2
0,1
0,1
0
0
0
0
20
20
40
60
40
60
Abstand von der Quelle
Abstand von der Quelle
Oberfläche des Brachytherapie-Applikators
80
80
100
100
Prostata-Ca: TRUS
Prostata-Ca: TRUS
Treatment Plan
Brachytherapy
Brachytherapy
CT-gesteuerte HDR-Brachytherapie
von Lungentumoren und Lungenmetastasen
•
Imamura et al. 1994:
CT-guided HDR-brachytherapy for NSCLC,
erster Patient
•
Ricke et al., Charité, Chest 2005:
Phase-I-Studie,15 Patienten mit 30 Läsionen
•
Pech et al., Strahlenklinik Magdeburg,
Strahlenther Onkol 2008
18 Patienten mit 36 Metastasen von met.
CRC, Matched-pair-Analyse von CT-geführter
Brachytherapie versus ILT (Laser); bessere
lokale Kontrolle nach CTBT, 72% versus 44%
progressionsfrei
aus: Ricke et al., Chest 2005
CT-gesteuerte HDR-Brachytherapie
von Lungentumoren und Lungenmetastasen