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ZNS Manifestationen: Was bedeutet die chronische Hepatitis C für das Gehirn? Interessenskonflikte des Autors • Honorare/Reisekostenunterstützung (2 Jahre): – BMS, Servier, AbbVie, Janssen-Cilag, Hexal • Forschungsförderungen: – BMBF (ERANET-EURON) • Mitgliedschaften und politische Aktivitäten: – Vorsitz/Vorstand: DGBS, LLPP, Essener Bündnis Depression, Essener Palette – DGPPN, AGNP, ECNP, DGBP Hintergrund: Chronische Hepatitis C • • • • • • • 3-4 Millionen Hepatitis C Virus Infektionen pro Jahr weltweit Ca. 85 % sind chronische Infektionen Viele extrahepatische Manifestationen, die auch das Nervensystem betreffen Psychisch belastend sind sekundäre Probleme wie Infektiosität und die gesellschaftliche Stigmatisierung Obwohl neue antivirale Substanzen mit guter zentralnervöser Verträglichkeit und einem sehr hohem langfristigen Ansprechen entwickelt wurden, wird in einigen Ländern eine Kombinationsbehandlung mit pegyliertem Interferon-alpha und Ribavirin noch verwendet Einige Patienten zeigen unabhängig von einer Viruseradikation langfristige Auswirkungen aufgrund früherer Behandlungen mit Interferon-alpha („Postinterferon-Syndrom“) Unklar ist wie sich gerade auch bei vorhandenen zentralnervösen Veränderungen im Rahmen der chronischen Hepatitis C eine erfolgreiche Viruseradikation (mit IFN-α oder als Interferonfreie Therapie) auf das psychische Befinden auswirkt Extrahepatische HCV-Manifestationen Organsystem Manifestation Endokriner Formenkreis autoimmune Schilddrüsenerkrankungen (insbesondere Hashimoto-Thyreoiditis), Insulinresistenz / Diabetes mellitus*, Wachstumshormon(GH)-Insuffizienz Rheumatischer Formenkreis gemischte Kryoglobulinämie*, kryoglobulinämische Vaskulitis*, periphere Neuropathie*, membrano-proliferative Glomerulonephritis (GN)*, membranöse GN*, rheumatoide Gelenkbeschwerden / Oligo-Polyarthritis, Rheumafaktor-Positivität*, Sicca-Syndrom Hämatologischer Formenkreis lymphoproliferative Erkrankungen / Non-Hodgkin-Lymphome*, idiopathische Thrombozytopenie, monoklonale Gammopathie*, autoimmun-hämolytische Anämie Dermatologischer Formenkreis palpable Purpura, Porphyria cutanea tarda, Lichen planus, Pruritus Sonstiges Einschränkung der Leistungsfähigkeit (Müdigkeit, Abgeschlagenheit)*, subklinische kognitive Störungen, psychomotorische Verlangsamung, depressive Symptome*, Myopathie, Kardiomyopathie / Myokarditis, idiopathische Pulmonalfibrose, Schilddrüsenkarzinom, Prostatakarzinom * Kausaler Zusammenhang mit der HCV-Infektion als gesichert angesehen. Sarrazin et al. Z Gastroenterol 2010. Extrahepatische Manifestationen bei der chronischen Hepatitis C • • Bei bis zu 50% neuropsychiatrische Probleme Manifestationen im peripheren und zentralen Nervensystem Neurologisch Neuropsychiatrisch • • • • • • Reduzierte Lebensqualität • Schlafstörungen • kognitive Störungen (Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen) • “Brain fog” • Depressionen • Ängste • Müdigkeit (Fatigue) Zerebrovaskuläre Probleme, Schlaganfälle Enzephalopathie Myelitis Enzephalomyelitis Motorische und sensorisch periphere Neuropathien • (Gemischte) Kryoglobulinämie • Vaskulitis • Hepatische Enzephalopathie Adinolfi et al. World J Gastroenterol 2015 February 28; 21(8): 2269-2280 Ist die Hepatitis C eine neuro-psychiatrische Erkrankung ? Feray C. Gastroenterology 2012 • Bindungsstellen/Rezeptoren für HCV existieren auf den Hepatozyten und den Endothelzellen der BBB (Blut Hirn Schranke) • Extrahepatische Manifestationen der cHC könnte mit Interaktionen zwischen dem HCV und den extrahepatischen Zielen/ Wirkorten der Infektion zusammen hängen Die chronische HCV-Infektion und psychische Auswirkungen Chronische HCV-Infektion - Fatigue Keine psychischen Symptome - Resilienz? - fehlende ZNS Beteiligung? - keine systemische Immunreaktion? (Müdigkeit) - Erhöhte Erschöpfbarkeit -„Sickness Syndrom“ - Systemische Immunbeteiligung Depressive Symptome - Systemische ImmunAktivierung - Psychosoziale Belastungen, Stigmatisierung Kognitive Beeinträchtigung - Starke systemische Immunaktivierung mit ZNSBeteiligung? „PostInterferonSyndrom“ (Stimmungsschwan kungen, kognitive Störungen, Leistungsverlust) - dauerhafte Veränderungen der Immunantwort - Immunaktivierung Unabhängig bestehende psychische Erkrankung Erhöhtes HCVInfektionsrisiko HCV-Prävalenz bei Risikogruppen Population Prävalenz Allgemeinbevölkerung bis zu 1.8% Psychiatrische Populationen 6.7% - 8.5% Intravenöse Drogenkonsumenten 30.0% - 98.0% • Patienten mit Substanzmißbrauch und/oder psychischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für eine HCV-Infektion. • Patienten mit psychischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für risikoreichen Drogenkonsum (e.g. Depression, Bipolare Störungen, Schizophrenie) 1. Williams I. Am J Med. 1999;107:2S-9S. 2. Dinwiddie SH, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:172-174. 3. Diamantis I, et al. J Hepatol. 1997;26:794-797. 4. Yates WR et al. Depress Anxiety. 1998;7:188-193. 5. Loftis JM, et al. Drugs. 2006;2:155-178. HCV und Psychiatrische Komorbidität Schaefer M et al. Journal of Hepatology 2012, 57:1379–1390 Psychiatrischer Komorbidität bei Opiatabhängigen mit oder ohne Hepatitis C Virus (HCV) Infektion Schaefer M et al. Clin Infect Dis. 2013;57:S111-S117 Symptome einer chronischen HCV Infektion Symptom Prävalenz (%) körperliche Müdigkeit 86 Irritabilität 74 Depression 70 geistige Müdigkeit 70 Bauchbeschwerden 68 schlechtes Gedächtnis 65 Schlafstörungen 65 Gelenkbeschwerden 64 Konzentrationsstörungen 62 allgemeine Schmerzen 57 Kopfschmerzen 56 Muskelbeschwerden 54 Übelkeit 52 Lang CA et al. J Pain Sym Manage. 2006;31:335--‐344. Chronische Hepatitis C und Lebensqualität SF-36 Score 100 93 80 79 60 91 91 86 66 57 86 75 60 59 20 0 Kontrollen Foster et al. Hepatology 1998 HCV-Patienten 79 64 48 40 73 53 Prävalenz neuropsychiatrischer Symptome bei unbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Chron. Hepatitis Depression Angststörungen Fatigue* Normalbevölkerung 23-44% 15-37% 20-80% bis 12% 6% 11-45% (* Starke Variation in Abhängigkeit von der Erhebungsmethode) Neurokognitive Defizite (Konzentration, Gedächtnis) Reduktion der mit Gesundheit assoziierten Lebensqualität bei Drogenabhängigen Patienten mit Hepatitis C mehr Depressionen als bei nicht infizierten Ca. 25% behandlungsbedürftig mit Antidepressiva Coughlan et al. 2002, Dieperink et al. 2000 Schlafstörungen und HCV • Prävalenz Schlafstörungen bei unbehandelten Patienten ca. 60% • Prävalenz von Tagesmüdigkeit: ca. 70% • Schlafstörungen häufig assoziiert mit: – psychiatrischen Komorbiditäten (Depression, Suchterkrankungen, Angststörungen, Psychosen,…) – Leberzirrhose (Aszites, veränderter Melatoninmetabolismus) – hepatische Enzephalopathie – HIV-Koinfektion Sockalingam et al. J Clin Gastroenterol 2010;44:38–45 Carlson et al. Curr Hepatitis Rep (2010) 9:25–29 Suizidalität und HCV • Generell erhöhte Suizidrate bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion 1,2,3 • Norwegische Studie mit 1010 HCV-positiven Patienten3 standardized mortality ratio of 6.72 for suicide among patients with HCV infection when compared to the general population higher mortality rates observed in patients under the age of 45 years • Riskofaktoren1 – – – – HIV Ko-Infektion als Risikofaktor für erhöhte Suizidalität Intravenöser Drogenkonsum Depressionen Andere psychiatrische Komorbiditäten (Persönlichkeitsstörungen, Psychosen) 1Sockalingam 3Kristiansen et al. J Viral Hepatitis 2010; 2Guiltinan et al. Am J Epidemiol 2008: et al. J Viral Hepatitis 2010 Hepatitis C und Kognition • HCV-Patienten zeigten gegenüber gesunden Kontrollen Defizite in der neurokognitiven Testung (Abb.: Wechsler Adult intelligence Scale). Bei Patienten mit Fatigue waren die Unterschiede stärker. Weissenborn et al., J Hepatology 2004 HCV Koinfektion verschlechtert Neurokognition bei HIV Infizierten * * * * Note: * denotes p ≤ .05. MCMD = Minor Cognitive Motor Disorder. HAD = HIV Associated Demetia Hinkin et al. J Addict Dis. 2008;27(2):11-7 Gibt es eine HCV-Enzephalopathie? • ZNS-Invasion des Virus? • Unspezifische Reaktion auf zirkulierende Zytokine? • Autoimmunreaktion? Reduktion der Serotonintransporter-Bindung in der Mittelhirn-Region bei der HCV-Enzephalopathie (123I-β-CIT SPECT) Mittelhirn/Cerebellum – 1: Weissenborn K, et al. Gut. 2006;55:1624-1630. Patient mit Hepatitis C Kontrollen (n = 16) 0,71 0,85 – 1,20 Reduktion der Serotonin- und Dopamintransporter bei HCV-infizierten Patienten Effekt einer HCV Infektion auf Transporter Bindung Controls HCV-Infected Patients P Value DAT 9.39 6.91 < .0006 SERT 3.02 2.58 < .0001 Outcome DAT, dopamine transporter binding; SERT, serotonin transporter binding. • veränderte Dopamintransporter Bindung bei 60% (12/20) und Serotonintransporter Bindung bei 50% (8/19) der HCV Patienten HCV-assoziierte Veränderungen der Transportermolekühle waren mit einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen verbunden Weissenborn K, et al. Gut. 2006;55:1624-1630. Hepatitis C und EEG • HCV-Patienten weisen gegenüber gesunden Kontrollen eine leichte, aber signifikante Verlängerung der P300 Latenzen und eine Verminderung der P300 Amplituden auf. HCV infection Healthy subjects P-Value 357 ±36 344 ±27 0.01 12 ±7 18 ±7 < 0.001 355 ±35 342 ±25 0.007 P300 amplitude (Fz, µV) 14 ±8 19 ±7 < 0.001 Mini-mental state score 29,7 ±0,6 29,6 ±0,7 0.29 P300 latency (Cz, ms) P300 amplitude (Cz, µV) P300 latency (Fz, ms) Hinweis auf subklinische neurokognitive Beeinträchtigung und Beteiligung des serotonergen Systems Kramer et al., Hepatology 2002 Verschlechterte Kognition und ZNS Veränderungen bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion HCV vs. Kontrollen: schlechtere Kognitive Leistungsfähigkeit und mehr Müdigkeit (Fatigue) Thames et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015;2:e59; doi: 10.1212 MRI results: • greater fractional anisotropy in the striatum - greater mean diffusivity in the fronto-occiptal fasciculus and external capsule • lower levels of Nacetylaspartate in bilateral parietal white matter • elevations in myo-inosital (mI) in bilateral frontal white matter compared to HCV− controls (all p values < 0.05). Reduzierter ZNS-Glukoseverbrauch bei einer Hepatitis C Virus Infektion assoziierten Encephalopathie • Kognitive Störungen • Veränderte Dopamin und Serotonin Stoffwechsel Glukoseumsatz reduziert im: • superior and medial frontal gyri • anterior cingulate gyrus • hippocampus • parahippocampal gyrus • part of the cerebellum Cerebral glucose utilisation in HCV-associated encephalopathy. CMRglc is significantly decreased in the superior and medial frontal gyri, the anterior cingulate gyrus, the hippocampus and parahippocampal gyrus, and part of the cerebellum in patients compared with controls. CMRglc, cerebral metabolic rate of glucose; HCV, hepatitis C virus. Heeren et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2011) 31, 2199–2208 HCV und ZNS-Metaboliten Veränderung Quantification and localization of brain metabolite concentrations in hepatitis C virus patients exhibiting neuropsychological and neurocognitive dysfunction. The regional distribution of proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS) abnormalities suggests that only cortical and subcortical telencephalic areas, but not the thalamus or posterior fossa structures, are involved in hepatitis C virus associated neurocognitive disorder (HCV-AND). Monaco et al. World J Gastroenterol 2015 November 14; 21(42): 11974-11983 Hepatitis C Virus Neuroinvasion? Identification of infected cells Kryoschnitte des frontalen Kortex und der subkortikalen weißen Substanz wurden zweifach mit spezifischen Antikörpern für den Zell-Phänotyp und HCV-NS3 angefärbt. NS3+ CD68+ NS3+: viral nonstructural protein NS3+ GFAP+ Mikroglia Astrozyten Wilkinson et al. J Virol 2009 Hepatitis C Virus Neuroinvasion? Publications Findings Vargas et al., 2002, Liver Transpl HCV RNA–negative strand (the viral replicative form) determined in brain tissue Laskus et al., 2002, J Virol HCV detected in CSF Forton et al., 2004, J Virol Identification of HCV variants in brain tissue similar to lymph nodes. Fishman et al., 2008, J Infect Dis HCV RNA in the brain Wilkinson et al., 2009, J Virol HCV infects microglia/macrophages and, to a lesser extent, astrocytes. Wilkinson et al., 2010, Gut Activation of brain macrophages/microglia in post mortem brain tissue from HCV infected patients. HC-Virus (RNA) gelangt möglicherweise ins Gehirn, kann sich dort replizieren und Immunreaktionen auslösen. Hepatitis C virus (HCV) interaction with astrocytes: nonproductive infection and induction of IL-18 Primäre humane Astrozyten (PHA) produzierten zwar zahlreiche Hepatitis C Rezeptoren, waren aber unempfindlich gegenüber einer Invasion/Infektion. Sie wurden aber stimuliert IL-18 zu bilden, was neurotoxisch sein kann. Liu et al. J. Neurovirol. 2014, 20:278–293 HC-Virus und Kognition Hinweise für Virusreplikation insbesondere bei HCVinfizierten Patienten mit kognitiven Störungen Tully et al. Liver Int. 2016 Rolle der Mikrogliazellen? Erhöhte mikrogliale Aktivierung bei Patienten mit weniger kognitiven Störungen wird als Hinweis auf eine neuroprotektive Funktion der Mikroglia gegen die zentrale Mitbeteiligung bei HCV-Infektion gedeutet. Pflugrad et al. Journal of Viral Hepatitis 2016 Die chronische HCV-Infektion: Folgen der Interferontherapie und das „Postinterferonsyndrom“ Interferon-alpha assoziierte Depressionen Depression Schaefer et al. Journal of Hepatology 2012, 57:1379–1390 Estimated Prevalence Neuropsychiatrische Nebenwirkungen von Interferon-alpha Side effect Prevalence Schaefer et al. Journal of Hepatology 2012, 57:1379–1390 Publications Risikofaktoren für IFN-alpha assoziierte Depressionen Psychiatrische Probleme nach einer IFN-Therapie: das “Post-Interferonsyndrom” Therapieende PEG-Interferon ± Ribavirin Rückbildung psychiatrischer Symptome bzw. Nebenwirkungen meist nach 3-12 Wochen gelegentlich: • persistende Symptome (Depressionen, Fatigue, kognitive Störungen) • Wiederauftreten depressiver Symptome • Neues Auftreten depressiver Schwankungen oder kognitiver Defizite Meyers, CA. Neurology. 1991. Dieperink E, et al. Am J Psychiatry. 2000. , Reichenberg et al. AIDS 2005; Nickel et al. Pharmacopsychiatry 2005 (letter); Gohier et al. World J Biol Psychiatry 2003; Rifflet al. Gastroenterol Clin Biol 1998; Schmidt F et al. & Schaefer M. Aliment Pharmacol Ther 2009: 30, 1049–1059 Therapie der HCV-Enzephalopathie? SVR und psychische Veränderungen Mehr Patienten mit SVR zeigten auch eine psychische Besserung Schmidt F. …& Schaefer M. Aliment Pharmacol Ther 2009: 30, 1049–1059 Kognition nach erfolgreicher Hepatitis-C Virus-Eradikation (Interferon basierte HCV-Therapie) TAP- Subtest „Arbeitsgedächtnis“ TAP-Arbeitsgedächtnis (ms) n = 168 HCV-Patienten Patient mit SVR (n = 116) Patient ohne SVR (n = 52) p < 0,001 700 500 47 16 300 Vor Therapiebeginn Kraus et al., Hepatology 2013 58:497-504 1 Jahr nach Therapieende Effekt eines Therapieansprechens (SVR) auf die Patienten-bezogene Lebensqualität (ADVANCE trial) SVR signifikant assoziiert mit besserer HRQL bei Woche 72 (n = 722, cHC, Genotyp 1, 12 Wochen Telaprevir mit 24 oder 48 W Peg-IFN-alpha-2a/ribavirin) Change from baseline in patients reporting problems (%) SVR+ (n=382) SVR-(n=201) 10.0 7.5 5.0 2.5 0 –2.5 –5.0 –7.5 –10.0 Mobility Selfcare HRQL: health-related quality of life Vera-Llonch M et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(2):124-33. Usual activities Pain/ discomfort Anxiety/ depression Treatment with Ledipasvir and Sofosbuvir improves patientreported outcomes: Results from the ION-1, -2, -3 clinical trials SF-36 Gesundheitsbezogene Lebensqualität FACIT-F Fatigue-specific instrument: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue CLDQ-HCV Disease-specific HRQL instrument: Chronic Liver Disease QuestionnaireHCV WPAI:SHP Work Productivity and Activity Index: Specific Health Problem Younossi et al. HEPATOLOGY 2015;61:1798-1808 Fazit: Therapieeffekte auf neuropsychiatrische Probleme Folgen der HC-Virusinfektion • Extrahepatische Manifestationen auch im Nervensystem • Psychische Veränderungen (Depression, Fatigue, kognitive Störungen, etc. ) Mögliche Ursachen: • Virale Inflitration und Replikation: “The brain is a suitable site for HCV replication” • Metabolische Veränderungen im Nervensystem (Glukosestoffwechsel) • Änderungen im Bereich der Neurotransmission (v.a. Dopamin, Serotonin) • Zerebrale und systemische Inflammation • Autoimmune Erkrankungen (Vaskulitiden ?) • Neurotoxizität ? Adinolfi et al. World J Gastroenterol 2015 28; 21(8): 2269-2280 Fazit: HCV-Infektion und neuropsychiatrische Folgen “Postinterferonsyndrom”: • Stimmungsschwankungen, Depressionsneigung, Fatigue, kognitive Störungen, reduzierte Leistungsfähigkeit • Häufigkeit? • Langzeitverlauf? Viruseradikation: • Hinweise für Verbesserungen der Kognition und Befindlichkeit nach Viruseradikation • Mehr/bessere Effekte durch neue antivirale Substanzen? Einfluß auf neurobiologische bzw. metabolische Veränderungen und langfristige Besserungen neuropsychiatrischer Probleme durch eine Viruseradikation noch unklar Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
