Kurzinformation

Kurzinformation zur molekulargenetischen Untersuchung
Olaparib (LynparzaTM)-Behandlung bei Ovarialkarzinom (OMIM #167000),
BRCA1-Gen (OMIM *113705) und BRCA2-Gen (OMIM *600185)
Material
Tumorgewebe (>20 % Tumoranteil; FFPE oder tiefgefroren) und/oder Normalgewebe (5-10 ml EDTA-Blut oder 1 μg
DNA), Einwilligungserklärung gemäß Gendiagnostikgesetz, Einsendeformular „BRCA1 und BRCA2 vor OlaparibTherapie“
Methode
Zunächst werden die DNA aus dem eingesandten Material isoliert und die kodierenden Bereiche der Gene BRCA1
und BRCA2 amplifiziert. Anschließend erfolgt die Hochdurchsatz-Sequenzierung auf der HiSeq2500 Illumina
Plattform. Nach einem Abgleich der Sequenz zu einem Referenzgenom werden die detektierten Varianten von
einem Expertenteam aus Bioinformatikern und Humangenetikern mit verschiedenen Datenbanken verglichen und
interpretiert. Abschließend wird von unseren erfahrenen Humangenetikern ein Befund erstellt.
Zeitdauer
10-12 Arbeitstage für Optionen 1-3, 20 Arbeitstage für Option 4
Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom (OC) ist mit knapp 8.000 Neuerkrankungen
pro Jahr eine der häufigsten Tumorerkrankungen von Frauen.
Die Mortalitätsrate ist relativ hoch und die Prognose mit einer
5-Jahres-Überlebensrate von 42 % schlecht. Die Ursache
dafür liegt darin begründet, dass die Symptome oft erst im
Spätstadium auftreten.
Histologisch unterscheidet man epitheliale und nicht-epitheliale
OC. Epitheliale OC, die 90 % der OC ausmachen, werden in
fünf Subtypen unterteilt: hochgradig-serös, niedriggradigserös, klarzellig, endometrisch und muzinös. Obwohl sich
jeder Subtyp klinisch individuell präsentiert (z.B. Ansprechen
auf Chemotherapie), besteht die Standardtherapie aus der
Kombination einer zytoreduktiven Operation und platinbasierter Chemotherapie. Dabei besteht ein signifikantes
Risiko eines Rezidivs bzw. einer Therapieresistenz.
Genetische Ursache - BRCA1 und BRCA2
Die beiden Gene BRCA1 und BRCA2 sind wichtig für die
Reparatur von DNA-Schäden. Während bis zu 17 % aller
epithelialen OC eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder
BRCA2 tragen, finden sich in etwa 6 % der OC auf den Tumor
beschränkte (somatische) Mutationen in einem der beiden
Gene. Da auch in sporadischen OC mit einem hohen Anteil von
Keimbahnmutationen zu rechnen ist, sollten alle Patientinnen,
für die eine Olaparib-Therapie in Frage kommt, eingehend über
die möglichen Konsequenzen eines Mutationsnachweises in
der Keimbahn aufgeklärt und genetisch beraten werden. Der
Nachweis einer Keimbahnmutation bedeutet ein zusätzliches,
erhöhtes Tumorrisiko sowie ein Risiko für Nachkommen und
Verwandte, selbst auch Mutationsträger zu sein und somit ein
erhöhtes Erkrankungsrisiko zu haben.
Wirkungsweise Olaparib
Eine intakte DNA ist Voraussetzung dafür, dass sich eine
Zelle teilen kann und überlebt. Das Arzneimittel Olaparib ist
ein PARP1 (Poly(ADP-Ribose)Polymerase1)-Inhibitor und
inhibiert die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen. Diese
Einzelstrangbrüche werden bei PARP1-Inhibition durch den
Zusammenbruch der Replikationsgabel zu Doppelstrang-
brüchen, welche wiederum durch die homologe Rekombination
(HR) oder das nicht-homologe End-Joining (NHEJ) repariert
werden. Fällt HR durch Mutation in den Reparaturgenen
BRCA1 oder BRCA2 aus, erfolgt eine Reparatur über
das fehleranfällige NHEJ. Dadurch entstandene Fehler
akkumulieren und führen schließlich zum Zelltod.
In der Folge ist die Einnahme eines PARP1-Inhibitors bei
Ovarialkarzinomen mit einer Mutation in BRCA1 oder BRCA2
effektiv und hemmt dort die unkontrollierte Vermehrung von
Tumorzellen.
Therapievoraussetzungen
Für eine Therapie mit Olaparib müssen alle der folgenden
Kriterien erfüllt sein:
▪▪ hochgradig-seröses Ovarialkarzinom (HGS-OC)
▪▪ platin-sensitiv
▪▪ rezidivierter Tumor
▪▪ Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation in
BRCA1 oder BRCA2
Vergleichende Sequenzierung bei CeGaT
Aufgrund neuester Erkenntnisse in der humangenetischen
Diagnostik und der Heterogenität eines Tumors ist die
Vergleichsanalyse von Tumorgewebe zu Normalgewebe
(Blutprobe) notwendig, um eine lückenlose Untersuchung
der genetischen Mutationen zu gewähren. Nur mit Hilfe
dieses Vergleiches können Keimbahnmutationen sicher von
somatischen Mutationen unterschieden werden.
Deswegen gehört es bei uns zur Routine sowohl das
Tumorgewebe als auch das Normalgewebe mit modernsten
Sequenziertechnologien
zu
untersuchen.
Wir,
die
CeGaT und Praxis für Humangenetik, bieten Ihnen vier
Untersuchungsoptionen unterschiedlichen Ausmaßes an.
Dabei beschränken sich die Optionen 1, 2 und 3 nur auf die
Regionen der Gene BRCA1 und BRCA2, während bei Option
4 zusätzlich weitere 647 krebsrelevante Gene untersucht
werden. In all diesen Genen sind Mutationen bekannt, die
zur Tumorentstehung beitragen können. Dadurch kann eine
Therapieentscheidung auf der Grundlage einer umfassenden
Charakterisierung des Tumors getroffen werden.
CeGaT GmbH | Paul-Ehrlich-Str. 23 | 72076 Tübingen | Tel: 07071 565 44 00 | Fax: 07071 565 44 22 | [email protected] | www.cegat.de
Amtsgericht Stuttgart - HRB 729958 | Ust-IdNr: DE265504070 | Geschäftsführer: Dr. Dr. Saskia Biskup, Dr. Dirk Biskup
Volksbank Tübingen | Kto.-Nr.: 21289 000 | BLZ: 641 901 10 | IBAN: DE14 6419 0110 0021 2890 00 | SWIFT / BIC: GENODES1TUE
Praxis für Humangenetik Tübingen | Paul-Ehrlich-Str. 23 | 72076 Tübingen
Dr. med. Dr. rer. nat. Saskia Biskup, Fachärztin für Humangenetik | Dr. med. Konstanze Hörtnagel, Fachärztin für Humangenetik
Akkreditiert nach
DIN EN ISO 15189:2007
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Kostenabrechnung
Option 1, Option 2 oder 3:
Option 4:
Die Kostenübernahme durch die Krankenkasse wird über EBM
Kapitel 11.4 (wenn familiär) oder GOÄ 4872 analog 21x (wenn
nicht familiär) abgerechnet.
Mit Hilfe eines von uns erstellten Kostenvoranschlags sollte
die Kostenübernahme mit der Krankenkasse abgeklärt
werden. Gern stehen wir Ihnen bei Fragen hierzu jederzeit zur
Verfügung.
Ovarialkarzinom
(Platin-sensitiv, rezidiviert, hochgradig-serös)
Familienanamnese erheben;
Genetische Beratung empfohlen!
Anamnese
unauffällig
Option 1: BRCA1/2 Analyse
nur aus dem Tumorgewebe;
Nicht empfohlen!
BRCA1/2 nicht mutiert
Anamnese
auffällig
Option 2: BRCA1/2 Analyse
nur aus dem Blut, wenn
Tumorgewebe nicht zugänglich
Option 3: BRCA1/2 Analyse aus dem
Tumorgewebe und dem Blut
Option 4: Somatisches
Tumor-Panel
BRCA1/2 mutiert
Mögliche Mutationen
in anderen Genen
Genetische Beratung und
weitere Therapieoptionen
Genetische Beratung
Therapie mit Olaparib
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