Neue Konzepte in der Therapie hepatobiliärer Tumore

Abstract für die Sitzung „Neues aus Gastroenterologie und Hepatologie“
Neue Konzepte in der Therapie hepatobiliärer Tumoren
Vortragender: Prof. Dr. M. Ebert
II. Medizinische Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München, Ismaninger Straße 22,
81675 München
Die Therapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms ist sehr differenziert zu betrachten,
wenngleich die Fortschritte in der systemischen Therapie den Entwicklungen in anderen
gastrointestinalen Tumore deutlich hinterherhinken. Entsprechend den Richtlinien verschiedener
internationaler Fachgesellschaften richtet sich daher die Therapie des hepatozellulären Karzinoms
nach dem klinischen Zustand des Patienten , der Leberfunktion und der Größe bzw. Lokalisation
des Tumors in der Leber. Dabei kommen verschiedene Therapiemodalitäten zum Einsatz, die von
der Resektion, der Lebertransplantation, lokal ablativer Verfahren bis zur Chemoembolisation und
systemischen Therapie reichen. Während die Resektion und Lebertransplantation einen klaren
Benefit für Patienten mit lokal begrenztem hepatozellulärem Karzinom erbringen, so ist die
Wertigkeit der lokal ablativen Verfahren und der Chemoembolisation immer noch Gegenstand
aktueller Diskussionen. Dies gilt auch für die systemische Chemotherapie, für die bislang kein
Standard in der Therapie des fortgeschrittenen, nichtresektablen hepatozellulären Karzinoms
definiert wurde. Entsprechend findet sich im Jahre 2006 keine randomisierte Phase-III-Studie, die
klar einen Überlebensvorteil einer Chemotherapie beim hepatozellulären Karzinom erzielt hat.
Generell wird dieser Tumor daher als wenig chemosensitiv angesehen, dennoch zeigen erste,
bislang vorläufige, Daten aus Phase-II-Studien, dass die Kombination von Chemotherapie mit
Biologicals eine Verbesserung im Tumoransprechen und progressionsfreien Überleben erreichen
könnte. In aktuellen Untersuchungen, die auf dem diesjährigen ASCO präsentiert wurden, konnte
ein möglicher Benefit der Kombination von Angiogeneseinhibitoren, wie dem Bevacizumab in
Kombination mit Cabecitabine und Oxaliplatin beim hepatozellulären Karzinom nachgewiesen
werden (Sun et al. Abstractnr. 4574). In Analogie dazu zeigte die Arbeitsgruppe von Louafi et al.
(Abstractnr. 4594) ein progressionsfreies Überleben von 4,5 Monaten und ein medianes
Gesamtüberleben von 9,2 Monaten in der Kombination von Cetuximab, einem EGF-RezeptorAntikörper und der Kombination mit Gemcitabine und Oxaliplatin. Das Hauptinteresse des
diesjährigen ASCO lag jedoch auf der Analyse der SHARP-Studie, eine Phase-III-Studie die die
Wirksamkeit der Therapie mit Sorafenib, einem Multityrosinkinaseinhibitor (RAF, VEGFR) beim
hepatozellulären Karzinom untersuchte. Sorafenib hemmt dabei einerseits verschiedene
Tyrosinkinaserezeptoren und zusätzlich die Aktivierung der RAF-Kinase und hat dabei hemmende
Einflüsse auf die Angiogenese, die Invasion, Metastasierung und Tumorzellproliferation. Auf der
Basis der Phase-II-Studie von Abou-Alfa et al. (JCO 2006), mit einem medianen Überleben von 9,2
Monaten bei tolerabler Toxizität wurde eine Phase-III-Studie initiiert, die die Effektivität der
Therapie von Sorafenib versus Placebo beim hepatozellulären Karzinom bei Patienten mit Child-AZirrhose untersuchte. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom Child-A-Stadium, erhielten 2 × 400
1
mg Sorafenib bzw. Placebo. Hinsichtlich der Patientencharakteristika (Alter, Geschlechtsverteilung,
Ätiologie, Leberfunktion, Vortherapie) zeigte sich kein Unterschied in der Verum- bzw.
Placebogruppe. Interessanterweise wiesen die Patienten mit Sorafenib jedoch ein deutlich
verlängertes
progressionsfreies
Überleben
auf
(median
24
Wochen)
gegenüber
der
Patientengruppe, die mit Placebo behandelt wurden (median 12,3 Wochen; Hazard Ratio 0,58,
95% Konfidenzintervall 0,44,0,74; p=0,000007). In Analogie dazu zeigte sich auch eine deutliche
Verbesserung des Gesamtüberlebens in der Gruppe von Patienten mit Sorafenib (median 46,3
Wochen) gegenüber der Patientengruppe, die Placebo erhalten hatte (median 34,4 Wochen;
Hazard Ratio 0,69, 95% Konfidenzintervall 0,55,0,88; p=0,00058). In der Subgruppenanalyse
wiesen alle Patienten, die Sorafenib erhalten hatten einen Benefit gegenüber der Placebo
behandelten Gruppe auf, dies galt für die Subgruppenanalyse hinsichtlich des klinischen
Zustandes der Patienten, der extrahepatischen Manifestation, der Gefäßinfiltration oder der
Kombination von Gefäßinfiltration und/oder extrahepatischer Manifestation. Auf der Basis dieser
Daten und des günstigen Nebenwirkungsprofils wird daher die Therapie mit Sorafenib beim
fortgeschrittenen
hepatozellulären
Karzinom
derzeit
als
Standard
der
Erstlinientherapie
angesehen. Hinsichtlich der Weiterentwicklung der Therapiestandards des hepatozellulären
Karzinoms werden nun verschiedene Kombinationstherapien auf der Basis von Sorafenib beim
hepatozellulären Karzinom evaluiert. In der II. Medizinischen Klinik am Klinikum rechts der Isar
wird dazu die Kombination von Sorafenib und dem mTOR-Inhibitor Rad001 in dieser
Patientengruppe im Rahmen einer prospektiven klinischen Studie evaluiert.
Die systemische Therapie des nichtresektablen cholangiozellulären Karzinoms ist ähnlich wie die
Therapie des hepatozellulären Karzinoms in der Vergangenheit als wenig erfolgreich angesehen
worden. Entsprechend der Fortschritte bei anderen gastrointestinalen Tumoren, wird daher die
Kombination von Chemotherapie mit targeted therapy in dieser Tumorentität analysiert. In einer
Phase-II-Studie von Clark et al. (Abstractnr. 4637) wurde die Therapie von Gemcitabine/
Oxaliplatin in Kombination mit Bevacizumab beim fortgeschrittenen cholangiozellulären Karzinom
und Gallenblasenkarzinom untersucht. Dabei zeigte sich ein medianes progressionsfreies
Überleben von 7,6 Monaten. In einer Phase-II-Studie mit Sorafenib als Monotherapie bei
fortgeschrittenem cholangiozellulären Karzinom und Gallenblasenkarzinom (Abstractnr. FF3)
zeigte sich ein ähnliches medianes Gesamtüberleben von 9 Monaten, jedoch auch eine erhebliche
Grad 3 und Grad 4 Toxizität mit Auftreten einer Thrombose mit tödlichem Verlauf, deutlicher
Anstieg von Transaminasen und eine gastrointestinale Perforation und Blutung. Eine mögliche
Therapieoption bei dieser Tumorentität stellt auch die photodynamische Therapie dar, die im
Rahmen von zwei prospektiv angelegten Studien einen wesentlichen Benefit hinsichtlich der
Lebensqualität und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit cholangiozellulärem Karzinom
erzielen konnte. In Zukunft sollte daher die multimodale Therapie in Kombination von
photodynamischer Therapie und Chemotherapie bei dieser Tumorentität weiter untersucht werden.
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