VL Das Imunsystem im Alter

Werbung
Medizin des Alterns: Das Immunsystem
Google Earth, 2006
Alterspyramiden in Deutschland
Entwicklungen seit 1950
Quelle: Bundesministerium für Arbeit und Sozialordnung
Medizin des Alterns:
Definitionen
Gerontologie
= Erforschung physiologischer
Alterungsprozesse
Geriatrie
= medizinische Behandlung
alter Menschen
„immunosenescence“
= pathologische
Alterungsprozesse
des Immunsystems
Hypothese:
chronische Infekte (CMV?, HZV?)
Medizin des Alterns:
Es finden sich auffällige Häufungen:
fatale Infektionen, v.a.:
→ durch Streptococcus pneumoniae
→ durch Myxovirus influenzae
- Pneumonien
- Influenza
endogene Re-Infektionen, v.a.:
- Herpes-Viren
- Tuberkulose
→ durch Varizella zoster
→ durch Mycobacterium tuberculosis
Bildung von Auto-Antikörpern gegen div. Organe,
in der Regel ohne größere klinische Relevanz
Tumor-Erkrankungen
kumulatives Auftreten (pro 100,000)
Auftreten von malignen Tumoren
nach Nierentransplantation
Jahre
nach CTS, 2006
Molekulare Mechanismen des Alterns
Dorshkind et al, 2009
Veränderungen des Immunsystems
im Laufe des Lebens
Rückbildung des Thymus (v.a. des Cortex),
- eher quantitativ als qualitativ ?
z.T. Veränderungen der KnochenmarkStammzellen
Altersabhängige Involution des Thymus
Aw et al, 2007
Einfluß des Alters auf die Lymphozyten-Produktion
Dorshkind et al, 2009
Veränderungen des Immunsystems
im Laufe des Lebens
Fragen:
- was ist physiologisch bedingt?
- was bewirken Begleiterkrankungen?
Antwort: Studien entsprechend den SENIEUR-
Kriterien, d.h. Ausschluss von älteren Personen wg.
- Infektionen
- chronischen Entzündungen
- Autoimmunerkrankungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Malignomen
- Erkrankungen einzelner Organe
- Medikamenten-Einnahme
- fehlender körperlicher Betätigung
betrifft
ca. 90%
aller Menschen
über 65 Jahre
Funktionsänderungen bei T-Lymphozyten
im Alter (nach Pawelec, 2002 )
vermindert u.a. :
erhöht u.a. :
Mitogen-Proliferation
TCR-Signaltransduktion
IL-2 Sekretion
Sekretion lösl. IL-2R (CD25)
IL-10 Sekretion
IL-6 Sekretion
IL-2R Expression nach Aktiv.
CTL-Produktion
TNF-α Sekretion
Hochregulation von CD40L
(CD154) → B-Zell-Hilfe
Länge der Telomere
DNA-Reparatur
Mutationen: hprt*, HLA;
DNA-Schäden
* hypoxanthine phosphoribosyl transferase
Molekulare Mechanismen des Alterns
Dorshkind et al, 2009
Veränderungen bei T-LymphozytenSubpopulationen im Alter (nach Pawelec, 2002 )
vermindert u.a.:
erhöht u.a.:
CD3+ T-Zellen
γδ TCR+ Zellen
CD3+ DR+ T-Zellen
γδ u. αβ TCR-Oligoklonalität
CD4+CD7+ T-Zellen
CD4+ Zellen
TCR Varianten (Mutanten)
CD4+ CD8+ T-Zellen
CD45 RA+ T-Zellen (naiv)
CD45 RO+ T-Zellen (Memory)
CD28-pos. T-Zellen
CD28-neg. T-Zellen
CD94+ T-Zellen (Apopt.-Res.)
CD152+ T-Zellen (CTLA-4)*
* Inhibitorisches Signal („anti-CD28“)
CD28 als Biomarker bei T-Lymphozyten
im Alter (nach Pawelec, 2003 )
alt
jung
Ko-Stimulation von T-Zellen: Signal 1 plus Signal 2
Signal 1
Antigenerkennung
TZR
Signal 2
Kostimulation
T-Zell-Status
MHC
T-Zelle
APZ
+
-
Anergie
APZ
-
+
Ignoranz
+
+
Aktivierung
CD28
TZR
MHC
T-Zelle
CD28
TZR
CD80/
CD86
MHC
APZ
T-Zelle
CD28
CD80/
CD86
Altersabhängige Abnahme der CD28-Expression
CD4
22 J.
75,1
CD28
98,3
CD8
23,7
70,8
54,9
55 J.
CD28
0,7
42,6
58,1
25,7
77 J.
40,2
CD28
26,2
72,2
nach Vallejo,
Vallejo, 2005
CD28-negative T-Lymphozyten
sind funktionell aktiv, nicht anerg
können - wie NK-Zellen KIR-Rezeptoren exprimieren und damit gleichzeitig
wie Zellen der angeborenen Abwehr fungieren
werden – unabhängig vom Alter bei vielen Erkrankungen gefunden, v.a. bei
- entzündlichen Syndromen
- autoimmunen Erkrankungen
- chronischen Infektionen (TNF- α)
entstehen wahrscheinlich durch chronische Aktivierung:
→ vorzeitiges Altern der Immunabwehr
→ circulus vitiosus:
Entzündung/Infektion - Altern - Entzündung/Inf. - Altern usw. usw.
nach Vallejo,
Vallejo, 2005
Suche nach klinisch relevanten Markern
für das Altern des Immunsystems
Alters - assoziierte Änderungen
bei 100-Jährigen
häufiger :
seltener :
↑ Serum-Immunglobuline
↑ organ-spezifische Auto-Ak
↑ Interleukin 6
↓ NK-Zell-Aktivität
↑ klonale Expansion T u. B
↓ oxidat. Stress- Resistenz
↓ T-Zell-Proliferation
↑ Tumor-Nekrose-Faktor α
nach Pawelec,
Pawelec, 2002
Die „klonale Expansion“ von T-Zellen des Menschen ist begrenzt
Pawelec et al, 2006
Gibt es Assoziationen zwischen immunologischen Markern und Langlebigkeit?
keine Assoziationen bei
Zytokin-Polymorphismen
>100-jährige Sardinier
> 90-jährige Finnen
Rezeptoren auf NK-Zellen
> 80-jährige Iren
Gibt es Assoziationen zwischen Genen
der HLA-Region und Langlebigkeit?
z.T. sehr grosse Studien bei alten Menschen:
- widersprüchliche Ergebnisse
- keine Hinweise auf konkrete Assoziationen
- unterschiedliche Populationen
- z.T. schlechtes Studien-Design
positive Assoziation zwischen HFE-Gen-Mutation
und Langlebigkeit bei alten Frauen auf Sizilien
HFE = hereditäre Hämochromatose
(Lage: erweiterte HLA Region)
Gibt es genetische Kopplungen zwischen
anderen Genen und Langlebigkeit?
Hinweise aus Familien- und Zwillingsstudien
- bisher wenige Kandidatengene beschrieben,
v.a. Allele (Varianten) des Gens für Apolipoprotein E (ApoE)
- e4 Allel erhöht das Krankheitsrisiko für
- Morbus Alzheimer,
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Schlaganfall
- e4 Allel bei Hundertjährigen signifikant erniedrigt
- e2 Allel überrepräsentiert
Gibt es genetische Kopplungen zwischen
anderen Genen und Langlebigkeit?
Europäische Studie „Genetik des Gesunden Alterns“
(Genetics of Healthy Aging, GEHA)
- 2800 neunzig-jährige Geschwisterpaare aus Europa
- genomweite systematische Kopplungs-Analyse
von Genen auf Chromosom 4, 11, 19
Neue genetische Assoziationsstudien:
Bestimmte „single nucleotide polymorphisms“
(SNPs) im FOXO3A Gen sind mit Langlebigkeit
assoziiert.
FOXO3A ist ein evolutionär konservierter Regulator
des Insulin growth factor-1 (IGF-1) Signalwegs
Sekundäre Einflüsse auf das Immunsystem
im Alter:
falsche Ernährung
zuviel
- Kalorien
- Mineralien
- Vitamine
zuwenig
(Diabetes u.a.)
(v.a. Zn)
(v.a. C, E)
- Eiweiß
- Mineralien
- Vitamine
(v.a. Zn, Se)
(v.a. A, C, E )
Häufig fehlendes Mineral im Alter:
Zink
Zink: essentieller Bestandteil
von Transkriptionsfaktoren
„Zinkfinger“
3 Zinkfinger
Zink im Körper: ca. 2 Gramm
DNA
Tagesbedarf :
(= ca. 1/100)
20 Milligramm
Zink muss in der Nahrung verfügbar sein
Finnischer Haferbrei oder englisches Porridge
Antikörperspiegel vor und nach Tetanus- bzw.
Diphtherie-Auffrisch-Impfung bei 55-65jährigen Probanden
Markus Both, Institut für Immunologie, UKSH, Campus Kiel
Ausschluss-Kriterien:
- Probanden mit chronischen Grunderkrankungen
- insgesamt: SENIEUR-Kriterien sind nicht praktikabel
Vergleich von Sport- und Kontrollgruppe:
- kurzfristiges aerobes Training bei älteren Probanden
hat keinen statistisch signifikanten Einfluss auf den Impferfolg
- Trend : deutlich bessere Antikörperspiegel bei der Sportgruppe
Fazit
- zusammen mit publizierten Daten - :
- nur langfristige körperliche Betätigung kann einen
positiven Einfluss auf das Immunsystem ausüben
Prophylaktische Maßnahmen,
um Schädigungen des Immunsystems
im Alter zu minimieren
ein bisschen Glück bei der Auswahl der Eltern
- genetische Ausstattung u.v.a.m.
Lebensweise
- Vermeidung von chron. Stress, Rauchen u.v.a.m.
- Ernährung: z.B. „Mittelmeer-, Eskimo-Diät“
- lebenslange, moderate körperliche Betätigung
(„exercise“)
Impfungen (cave CD28!)
- Influenza, Pneumokokken
- Herpes zoster
Vielen Dank!
Dorshkind Box 1
Dorshkind Fig 1
Dorshkind Box 2
Signaltransduktion via T-Zell-Rezeptor (TCR):
der Kostimulator CD28 leitet das 2. Signal weiter
antigenpräsentierende
Zelle
HLA-II
+
Peptid
CD80, CD86 (B7)
α β
TCR
naiver
T-Lymphozyt
CD4
CD28
nach Uhrberg,
Uhrberg, 2004
Herunterladen