Methylphenidat

Dr. med. Hans-Dieter Hüwer
Kinder- und Jugendarzt
PRAXIS
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Arbeitsbereich Lernen
Verhalten Aufmerksamkeit
Verhaltenstherapie nach Dr. Jansen
œ Spessartstraße 25
Pharmazeutische Daten und Monographie zu Methylphenidat*
Methylphenidat*
Sonstige Bezeichnungen:
a-Phenyl-2-piperidinessigsäuremethylester,
(RS)-Phenyl-[(RS)-(2)-piperidyl]-essigsäuremethylester,
Methyl-2-phenyl-2-(2-piperidyl)acetat.
Eigenschaften:
Methylphenidat*
Summenformel: C14H19NO2
Mr = 233,31
CAS: 113-45-1
HN: 1219400
Schmelzpunkt: 74 bis 75"C
pKa = 8,9; nach anderen Angaben: 9,0.
Löslichkeit: löslich in EtOH, Essigsäureethylester, Et2O; praktisch unlöslich in
H2O, Petrolether.
Methylphenidat*-Hydrochlorid:
Summenformel: C14H20ClN02
Mr = 269,77 CAS: 298-59-9
Schmelzpunkt.: 224 bis226 °C
Löslichkeit: leichtlöslich in H2O, MeOH,
CHCI3 (jeweils > 100 g/L), EtOH (25 g/L),
löslich in Acetonitril (5,3 g/L), schlecht löslich in Aceton (0,9 g/L), praktisch unlöslich
in Et2O und Petrolether.
Analytik:
Schnelltest: Methylphenidat bildet mit 1,2Naphthochinonsulfonsäure einen gelben
Komplex; dieser wird mit CHCl3 extrahiert
und photometrisch bei 400 nm quantitativ
1
bestimmt.
Dünnschichtchromatographie:
Beispiel:
Stationäre Phase: Silica Gel G; Mobile
Phase: CHCl3/MeOH/NH4OH (190:10:1);
Detektion: Anfärbung nach Dragendorff. 1
Gaschromatographie: Je nach vorliegender Matrix (Urin, Plasma) ' wurden verschiedene Arbeitstechniken ausgearbei-
tet. Bei Nachschaltung eines Massenspektrometers wird eine Derivatisierung
mit Trifluoressigsäureanhydrid vorgeschlagen. 2
HPLC: Stationäre Phase: µ Bondasphere
C18; mobile Phase: MeCN/MeOH/ 0,01
mol/L H2SO4 (20:20:60); elektrochemische
Detektion nach Derivatisierung mittels bNaphthochinon-4-sulfonat (BNQS); Nachweisgrenze bei direkter Anwendung (ohne
Derivatisierung): 100 ng/ml (Urin) bzw.
50 ng/ml (Plasma). 3
Verwendung:
Pharmazie/Medizin. Methylphenidat zeigt
ein ähnliches Anwendungsmuster wie
Amphetamin (Appetitzügler mit Anwendung gegen Fettleibigkeit, Behandlung
von Narkolepsie und Behandlung hyperaktiver Kinder); die mißbräuchliche
Einnahme (oft i.v.) ist möglich. Psychotonikum, Antihypotonikum. 4, 6
Vorkommen:
Inhaltsstoff in Ritalin®. 1
Synthese:
Die 5-Stufensynthese geht von a-Phenyl2-pyridin-acetonitril aus. Nach Umwandlung in das entsprechende Amid wird der
Pyridinring hydriert und das Amid in die
Carbonsäure überführt. Die a-Phenyl-2piperidinessigsäure wird in das Säurechlorid umgewandelt, um anschließend
mit MeOH den Ester zu bilden. 1'
Toxikologische Eigenschaften:
Toxikokinetik:
Peak-Plasma-Level werden nach ca. 3
Stunden erreicht; Plasmaprotein-Bindung:
15%; sehr großes Verteilungsvolumen (11
bis 33 l). 4
Rasche Umwandlung in Ritalinsäure (aPhenyl-D-piperidinessigsäure).
Ritalinsäure oder 6-Oxyritalinsäure wird
über den Urin ausgeschieden (insgesamt
80% der aufgenommenen Menge); nur
ca. 1% wird als Methylphenidat* ausgeschieden. 4 Im Urin von Hunden und Ratten wurde auch 4-Hydroxyphenyl-2-pipe-
ridinessigsäure und sein Methylester gefunden. 5
Wirkungsmechanismus:
Sympathikomimetikum das gegen Hypotonie eingesetzt wird und dabei als effektiver und weniger gefährlich als andere
Amphetamine eingestuft wird. Bei Kindern
wird im Gegensatz zu Erwachsenen keine
Stimmungsanhebung und Euphorie beobachtet; dies erfolgt auch nicht zu Beginn
einer Therapie. 4, 6
Akute Toxizität:
Eine i.v. Applikation von 110 zerstoßenen
Ritalin®-Tabletten führte zu Tachypnoe,
Hypotonie, metabolischer Azidose und einem niedrigeren cardiac output. 7
Nach i.v. Anw.: Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie, Hyperpyrexie, intravaskulären
Koagulationen, Azotämie. 4
Therapeutische Dosen an Methylphenidat*
werden als hepatotoxisch angesehen. 4
Verschiedenste Arten von Muskelzuckungen (Augenlid, Kiefer) treten als mögliche
Folge einer dopaminergen Wirkung auf
(Haloperidol* beseitigt diese Symptome). 8
Toxikologische Daten:
LD50 (Maus, p.o.): 190 mg/kg (Hydrochlorid) 9; LD50 (Ratte, p.o.): 350 mg/kg (Hydrochlorid).'
Gesetzliche Bestimmungen,
Klassifizierung, Vorschriften:
Gesetzliche Bestimmungen: In den USA
unterliegt Methylphenidat* der gesetzlichen Kontrolle.
Hersteller/Vertreiber: Sigma Chemie GmbH,
Deisenhofen (Hydrochlorid).
Datum der Bekanntmachung der Monographie: 19.12.1991,
veröffentlicht im Bundesanzeiger:
Pharmakologische Eigenschaften,
Pharmakokinetik, Toxikologie:
*
Methylphenidat ist ein Psychostimulans,
chemisch ein basischer Ester der Phenylessigsäure. Das Molekül enthält das
Phenyläthylaminskelett, das für die Amphetamin ähnlichen Wirkungen verantwortlich gemacht wird.
Methylphenidat* wirkt tierexperimentell indirekt sympathikomimetisch durch Freisetzung von Noradrenalin aus intraneuronalen Speichern adrenerger Neurone und
Hemmung der Wiederaufnahme. Dosisabhängig, d.h. mit steigender Konzentration im Zentralnervensystem (ZNS), setzt
2
Methylphenidat* auch Dopamin frei und
hemmt dessen Wiederaufnahme. Anders
als bei Amphetamin setzt Methylphenidat*
Katecholamine aus Gewebe mit Reserpin
vorbehandelter Tiere nicht frei. So können
mittels Methylphenidat* induzierte Stereotypen durch Reserpin unterbunden werden. Zu möglichen Wirkungen auf das
Serotoninsystem liegen nur indirekte
Messungen vor. Die indirekt sympathikomimetische Wirkung des Methylphenidat*
kann beim Menschen peripher Blutdruckanstieg, Pulsfrequenzbeschleunigung und
Verminderung des Tonus der Bronchialmuskulatur auslösen. Diese Wirkungen
sind in der Regel nicht sehr stark ausgeprägt. Die zentral stimulierende Wirkung
äußert sich u.a. in einer Steigerung von
Konzentrationsfähigkeit, Leistungs- und
Entscheidungsbereitschaft, psychophysischer Aktivität sowie in Unterdrückung
von Müdigkeit und körperlicher Abgeschlagenheit und in gehobener Stimmungslage. Die Grenzen des Leistungsvermögens werden häufig nicht mehr erkannt; insbesondere bei mißbräuchlicher
Anwendung kann es zu einem Zusammenbruch physiologischer Funktionssysteme kommen, bei Überdosierung bis
zum Tode.
Methylphenidat* vermindert den Appetit
und die Nahrungsaufnahme. Insbesondere bei hoher Dosierung kann es zu
Körpertemperaturanstieg kommen. Ebenfalls bei hoher Dosierung oder längerem
Gebrauch werden Verhaltensstereotypien
ausgelöst.
Die Molekülstruktur des Methylphenidats
zeigt zwei Asymmetriezentren und tritt
daher in vier Stereoisomeren auf. Die
pharmakodynamisch aktive Konfiguration
ist die threo-Form.
*
Methylphenidat wird rasch und vollständig
resorbiert und überwindet die Blut-HirnSchranke leicht. Bei Erwachsenen wurde
nach einer 20-mg-Dosis der Gipfel der
Plasmakonzentration nach zwei Stunden
erreicht; die Halbwertzeit beträgt zwei bis
vier (in einer Studie 2-7) Stunden. Die
Metaboliten waren im Verlauf von 72
Stunden ausgeschieden. Bei Kindern mit
hyperkinetischen Syndrom (HKS) wurde
der Gipfel der Plasmakonzentration nach
oraler Gabe von 0,35 mg/kgKG nach
2,5±0,65 Stunden und nach Gabe von
0,65 mg/kgKG in 1,9±0,82 Stunden er-
reicht. Hier betrugen die Halbwertzeiten
2,5±0,6 bzw. 2,6±0,3 Stunden und die
maximalen Plasmakonzentrationen 11,2
±2,7 ng/ml bzw. 20,2±9,1 ng/ml. Diese
Daten wurden mit gewissen Variationen in
anderen Untersuchungen bestätigt.
Die absolute Bioverfügbarkeit ist niedrig.
Sie beträgt zwischen 10% und 50% bei
Kindern. Daher ergeben sich beträchtliche
inter- und intraindividuelle Variationen der
Plasmakonzentration, jedoch ohne prädikativen Aussagewert für die therapeutische Wirksamkeit. Die relativ kurze Halbwertzeit korreliert gut mit der Wirkdauer
von 1 bis 4 Stunden.
Methylphenidat* wird vornehmlich zu Ritalinsäure abgebaut. Die renale Ausscheidung von Ritalinsäure erfolgt langsam, so
daß eine Akkumulation bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion möglich
ist. Da Ritalinsäure geringe oder gar keine
pharmakodynamische Aktivität besitzt,
spielt dies therapeutisch eine untergeordnete Rolle, toxikologisch mag dies im Einzelfall bedeutsam sein. Ein kleinerer Anteil wird zu p-Hydroxymethylphenidat und
der Rest zu Oxyritalinsäure und Oxymethylphenidat hydroxyliert. Die Substanz
wird nahezu vollständig metabolisiert und
erscheint im Urin unverändert nicht. Diese
Reaktion scheint nicht pH-abhängig zu
sein.
Klinische Angaben:
Anwendungsgebiete:
Hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters im Rahmen einer therapeutischen
Gesamtstrategie.
Exzessive Schläfrigkeit über Tag bei Narkolepsie im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie.
Gegenanzeigen:
Methylphenidat* ist absolut kontraindiziert
bei endogener Depression, Angsterkrankungen,
Magersucht,
Gilles-de-laTourette-Syndrom bei Erkrankungen des
schizophrenen Formenkreises sowie bei
mittelschweren und schwerem Bluthochdruck, bei arterielle Verschlußkrankheit
und schwerer Angina pectoris, tachycarden Arrhythmien und Zustand nach
Schlaganfall, ferner bei Schilddrüsenüberfunktion, bei erhöhtem Augeninnendruck, vergrößerter Prostata mit Restharnbildung und bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber sympathiko-
mimetischen Aminen, während oder innerhalb von 14 Tagen nach Einnahme
von MAO-Hemmstoffen; bei Patienten mit
einer zurückliegenden Drogenabhängigkeit bzw. mit Arzneimittel- oder Alkoholmißbrauch. Es besteht eine relative Kontraindikation für Methylphenidat* bei familiärem Vorkommen von motorisch-verbalen Tics. Für die Behandlung von Kindern
unter sechs Jahren liegen ausreichende
klinische Daten nicht vor.
Nebenwirkungen:
Als häufige Nebenwirkungen treten auf:
Schlaflosigkeit, Inappetenz und Magenbeschwerden. Diese unerwünschten Wirkungen klingen mit steigender Therapiedauer meist ab.
Darüber hinaus werden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Bei Kindern (mit hyperkinetischem Syndrom):
Übererregbarkeit, Müdigkeit, Traurigkeit,
Ängstlichkeit,
Weinerlichkeit,
Kopfschmerzen, Schwindel, Gewichtsverlust,
Mundtrockenheit, Durchfall und Verstopfung: in Einzelfällen psychotische Reaktionen (speziell paranoid-halluzinatorischer Art) sowie Auslösung von Tics und
Verhaltensstereotypien, orofazialen Dyskinesien, ferner Hypersensitivitätsphänomene wie Konjunktivitis, Kribbelgefühl,
Hautausschläge, angioneurotische Ödeme und Urtikaria, Arthralgien und Thrombozytopenie.
Bei Erwachsenen (mit Narkolepsie):
Häufig: Kopfschmerzen, Konzentrationsmangel, Geräuschempfindlichkeit, Mundtrockenheit, Herzjagen, Herzklopfen, pektanginöse
Beschwerden,
ventrikuläre
Rhythmusstörungen, Schwitzen. Gelegentlich: Unruhe, Übererregbarkeit, Aggressivität,
Verfolgungsideen,
Angst,
Stomatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen.
Selten oder vereinzelt: psychotische Reaktionen speziell paranoid-halluzinatorischer Art, vermehrtes Träumen.
Methylphenidat* kann die Krampfbereitschaft erhöhen. Beim plötzlichen Absetzen können Rebound-Phänomene in
Form von erhöhtem Schlafbedürfnis,
Heißhunger, Dysphorie, Depressionen,
psychotischen Reaktionen und Kreislaufregulationsstörungen auftreten.
3
Besondere Vorsichtsmaßnahme für
den Gebrauch:
Methylphenidat* hat bei nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch ein stark ausgeprägtes psychisches Abhängigkeitspotential. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch in den zugelassenen Anwendungsgebieten ist die Abhängigkeitsgefahr gering bzw. praktisch nicht vorhanden. Es muß jedoch die Möglichkeit des
Arzneimittelmißbrauchs oder der Drogenabhängigkeit im Umfeld der Patienten berücksichtigt werden. Voraussetzung für
die Anwendung ist ein striktes Dosierungsregime mit medikationsfreien Intervallen bei Kindern z.B. in den Schulferien,
bei Narkolepsie-Patienten z.B. arbeitsfreien Tagen. Auf diese Weise kann die
Gefahr der Toleranzentwicklung besonders bei Narkolepsie-Patienten verringert
werden. Da in Einzelfällen ausgesprochen
individuelles Ansprechen auf ganz spezifische zentral stimulierende Substanzen
beobachtet wird, sollte bei ausbleibendem
oder unbefriedigendem Therapieerfolg
(Non-Response) spätestens bei Erreichen
der maximalen Tagesdosis, der Wechsel
auf ein anderes zentral stimulierendes
Medikament erwogen werden. Die Frage
der klinischen Relevanz der Verminderung des Längenwachstums und der Gewichtszunahme bei Kindern ist nicht endgültig geklärt. Daher sollten ggf. mehrmonatige Medikationspausen in den Therapieplan eingebaut werden und regelmäßig
Längen- und Gewichtskontrollen sowie
regelmäßig eine strenge Überwachung
weiterer Wachstumsphasen durchgeführt
werden.
Verwendung bei Schwangerschaft und
Laktation:
Beobachtungen beim Menschen und
tierexperiementelle Daten, die eine Risikoabschätzung ermöglichen würden, liegen nicht vor. Daher sollte Methylphenidat* während der Schwangerschaft nicht
angewendet werden. Zur Frage des
Übergangs von Methylphenidat* in die
Muttermilch liegt kein adäquates Erkennt*
nismaterial vor. Methylphenidat sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Medikamentöse und sonstige
Verbrauchswirkungen:
Methylphenidat* kann im Zusammenwir4
ken mit MAO-Hemmstoffen zu adrenergen
Krisen führen (s. Kontraindikation), da
MAO-Hemmstoffe durch Blockierung der
Inaktivierung der Katecholamine den stimulierenden Effekt des Methylphenidat*
verstärken.
Methylphenidat* kann die Wirkung von
blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere
von Guanethidin, herabsetzen, andererseits die initiale sympathikomimetische
Aktivität von Guanethidin und Amantadin
verstärken.
Methylphenidat* beeinträchtigt den Metabolismus von Antikoagulanzien des
Cumarintyps, von Antikonvulsiva (wie z.B.
Phenobarbital, Diphenylhydantoin oder
Primidon), von Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva (insbesondere Imipramin und Desipramin) und Phenylbutazon. Eine entsprechende Reduzierung der Dosis dieser Arzneimittel kann
daher erforderlich werden.
Antazida verschlechtern die Resorption
von Methylphenidat* erheblich. Die Bioverfügbarkeit von Methylphenidat* kann
bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme
deutlich verschlechtert werden.
Dosierung und Art der Anwendung:
Die Dosierung muß aufgrund der erheblichen interindividuellen Variabilität der Bioverfügbarkeit und des Ansprechens auf
die Substanz individuell bestimmt werden.
Die medikamentöse Therapie mit Methylphenidat* sollte mit einer niedrigen Dosis
begonnen und in kleinen Stufen gesteigert werden bis zum Erreichen einer genügend wirksamen Dosis unter Berücksichtigung sowie Verträglichkeit. Hierbei
gilt der Grundsatz, die Dosis so klein wie
möglich zu halten.
Hyperkinetisches Syndrom im
Kindesalter:
Der übliche Dosisbereich ist 0,3 bis
1,0 mg/kg Methylphenidat* morgens und
mittags, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 0,6 bis 2,0 mg/kg, maximal
60 mg Methylphenidat/Tag. Man startet
mit 5 mg morgens, addiert eine zweite
mittägliche Dosis, wenn notwendig, und
erhöht in wöchentlichen Schritten von 5
bis 10 mg. Der Effekt tritt bei genügend
hoher Dosis innerhalb einer Stunde nach
Medikation ein. Dadurch ist im Auslaßversuch eine Überprüfung der Notwendigkeit
weiterer Therapie möglich. Wegen Beein-
trächtigung des Nachtschlafes ist die
letzte Gabe vor 16.00 Uhr angezeigt.
Narkolepsie:
Der übliche therapeutische Dosisbereich
beträgt 10 bis 65 mg/Tag. Diese Dosen
gelten auch für Kinder mit Narkolepsie.
Die Patienten müssen angehalten werden, einen an allen Tagen gleichen TagNacht-Rhythmus mit festen Zeiten einzuhalten und dahinein die Medikation einzupassen. Wegen der krankheitsverschlechternden Wirkung von Nachtschlafstörungen muß die letzte Dosis vor 16.00
bis 18.00 Uhr eingenommen werden. Bei
Toleranzentwicklung ist der Wechsel auf
ein anderes Psychostimulanz zu erwägen,
bevor die wirksame Dosis exzessiv erhöht
wird (Dosen bis 80 mg/Tag können notwendig werden.)
Hinweise:
*
Die Resorption von Methylphenidat wird
durch Mahlzeiten beeinträchtigt. Daher
sollte die Gabe eine Stunde vor oder nach
den Mahlzeiten erfolgen. Zur Vermeidung
von zu starken anorektischen Effekten
(Wachstumsstörungen) wird bei Kindern
die Gabe eine Stunde nach den Mahlzeiten empfohlen.
Überdosierung:
Die Zeichen einer Überdosierung ergeben
sich prinzipiell aus der Stimulierung des
Zentralnervensystems und exzessiver
sympathikomimetischer Effekte, insbesondere: Erbrechen, Agitiertheit, Tremor,
Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Krämpfe
(ggf. gefolgt von Koma), Euphorie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Delirium, exzessives Schwitzen, Kopfschmerzen, Tachykardie, Herzklopfen, Herzarrhythmie, Bluthochdruck, Mydriasis. Der Patient sollte
gegen Selbstverletzung geschützt und
gegen externe Reize abgeschirmt werden, welche die Übererregung verstärken
können.
Ein spezifisches Antidot ist nicht vorhanden. Wenn der Patient bei Bewußtsein
und die Symptomatik schwer ist, sollte
eine Magenentleerung durch induziertes
Erbrechen oder durch Magenspülung erwogen werden. Diese darf nur erfolgen,
wenn vorher eine sorgfältig titrierte Dosis
eines Kurzzeitbarbiturates verabreicht
wurde. Wegen der kurzen Halbwertzeit ist
eine forcierte Entfernung von Methylphenidat* aus dem Organismus nicht erfor-
derlich. Atmung und Kreislauf müssen
ggf. mit intensivmedizinischen Maßnahmen unterstützt werden; ggf. sind externe
Kühlungsmaßnahmen gegen Hyperpyrexie angezeigt.
Besondere Warnungen:
Methylphenidat* besitzt bei nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch ein hohes
primäres Abhängigkeitspotential. Es gibt
jedoch keinen Hinweis, daß eine – auch
jahrelange – Therapie mit Methylphenidat*
Abhängigkeit bei Kindern oder eine vorangehende Therapie im Kindesalter Abusus im Jugend- oder Erwachsenenalter
begünstigt. Auch bei Patienten mit Narkolepsie spielt das Abhängigkeitspotential
praktisch keine Rolle. Auswirkungen auf
Kraftfahrer und die Bedienung von Maschinen. Methylphenidat* kann auch bei
bestimmungsgemäßem Gebrauch das
Reaktionsvermögen so weit verändern,
daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme
am Straßenverkehr oder zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies
gilt insbesondere im Zusammenhang mit
Alkohol. Narkolepsie-Patienten sind unbehandelt unfähig zum Führen von
Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen. Unter der Behandlung mit Methylphenidat* kann das Führen von Kraftfahrzeugen unter Umständen bedingt
möglich sein, wenn bei auftretender Müdigkeit eine sofortige Unterbrechung der
aktiven Teilnahme am Straßenverkehr
gesichert ist und Verkehrssituationen mit
hohen
Aufmerksamkeitsanforderungen
gemieden werden können.
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